P. de Lonlay, S. Dubois, V. Valayannopoulos, S. Romano, P. Hubert, E. Depondt,
G. Touati, D. Rabier La mayora de las enfermedades metablicas se debe a una deciencia enzimtica en alguna de las numerosas vas metablicas derivadas de los carbohidratos, las protenas o los cidos grasos, o del trco intracelular. Una deciencia enzimtica implica la ausencia de una sustancia que se forma tras su intervencin y/o la acumulacin de un compuesto txico situado antes de la misma. Se maniesta en cualquier momento de la vida, sobre todo en el perodo neonatal, pero tambin puede hacerlo en la infancia o en la edad adulta si se trata de una deciencia enzimtica parcial. Todava no se diagnostican de manera suciente, sobre todo en los adultos, en quienes las deciencias enzimticas parciales pueden dar cuadros clnicos muy variados, en especial con manifestaciones digestivas, episodios psiquitricos o retraso mental. Cualquier rgano puede resultar afectado, pero los que ms sufren son el sistema nervioso central, el hgado, el corazn y los riones. Los cuadros clnicos que se maniestan en edades precoces y que pueden recibir tratamiento son el coma neonatal progresivo de las enfermedades por intoxicacin, la insuciencia hepatocelular de las enfermedades por intoxicacin, la insuciencia multiorgnica, una miocardiopata y/o un trastorno del ritmo cardaco y una hipoglucemia relacionados con defectos del uso de las grasas. Los otros cuadros clnicos clsicos de las enfermedades metablicas de presentacin neonatal son la acidosis metablica grave, la encefalopata, en general toda alteracin de un rgano aislada o mltiple (asociacin inexplicable de sntomas) y, rara vez, las convulsiones. Por ltimo, hay que conocer las hipoglucemias neonatales, porque son de origen endocrino o metablico y constituyen urgencias teraputicas. Es posible tratar un gran nmero de enfermedades metablicas. La ausencia de tratamiento provoca secuelas muy graves o la muerte. El tratamiento es diettico, con supresin del compuesto txico asociada a la recuperacin del anabolismo en las enfermedades por intoxicacin, el aporte de un cofactor que el paciente no puede sintetizar o que puede paliar la deciencia sintomtica, una enzimoterapia que aporte la enzima ausente, o evitar el ayuno y las circunstancias que conducen a la descompensacin del paciente. Otras enfermedades metablicas no tienen tratamiento, pero es indispensable llegar a su diagnstico preciso para poder emitir un consejo gentico y un diagnstico prenatal lo ms a menudo posible. En caso de muerte, es indispensable recoger muestras de lquidos y tejidos orgnicos para conseguir el diagnstico. 2006 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados. Palabras Clave: Metabolismo; Urgencia neonatal; Coma; Insuciencia heptica; Hipoglucemia; Miocardiopata; Lactato; Amoniemia Plan Introduccin 2 Enfermedades por intoxicacin 2 Presentacin clnica 3 Estudio metablico en un coma neonatal 4 Interpretacin del estudio metablico 4 Tratamiento de las enfermedades por intoxicacin proteica 6 Enfermedades por intoxicacin por carbohidratos: estudio metablico y tratamiento 8 Consejo gentico 8 Enfermedades energticas 8 Deciencias de la oxidacin de los cidos grasos 8 Deciencias de piruvato carboxilasa, piruvato deshidrogenasa, del ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria mitocondrial 10 Glucogenosis y deciencias de la neoglucognesis 12 Consejo gentico 12 Anomalas de la sntesis y del catabolismo de molculas complejas 13 Enfermedades lisosmicas 13 Enfermedades peroxismicas 13 Anomalas de la glucosilacin de las protenas 14 Sndrome de Smith-Lemli-Opitz 15 Nuevas vas metablicas descritas en los recin nacidos 15 Deciencia de la sntesis de creatina 15 Hipoglucorraquia por deciencia del trasportador de glucosa 1 (GLUT1, gen SLC2A1) 16 Anomalas de los neurotransmisores 16 Aciduria mevalnica 16 Alteracin de la sntesis de purinas y pirimidinas 16 Alteracin del metabolismo de los leucotrienos 16 Deciencia de la sntesis de serina 16 Deciencia de sntesis de glutamina 16 Deciencias de la va de las pentosas-fosfato con acumulacin de polioles 16 E 4-049-K-30 1 Pediatra Hipoglucemia 16 Criterios diagnsticos 18 Etiologas 18 Causas metablicas asociadas a determinados sntomas 18 Introduccin En 30 aos, las enfermedades hereditarias del metabolismo han adquirido una importancia creciente en patologa pedi- trica. Su nmero no cesa de aumentar, debido al progreso de los conocimientos de biologa celular y a los avances en las tcnicas de investigacin [1, 2] . Las enfermedades metablicas se deben a alguna deficiencia enzimtica en una de las numerosas vas metablicas, derivadas de los carbohidratos, las protenas o los cidos grasos. Estas vas metablicas permiten la transformacin bioqumica de una sustancia en otra y, por tanto, la degradacin y la sntesis de molculas necesarias para el organismo. La falta de una de las enzimas implicadas en estas vas metablicas supone la ausencia de una sustancia situada ms adelante en la va bioqumica bloqueada y/o la acumulacin de una sustancia situada antes de la deficiencia enzimtica. Por tanto, la deficiencia enzimtica origina un trastorno celular por carencia de un compuesto o por toxicidad de compuestos acumulados. Aunque el nmero de estas enfermedades es muy elevado (se han descrito casi 500 deficiencias enzimticas que afectan al metabolismo intermediario o al metabolismo de los orgnulos y al trfico intracelular), lo que hace que la frecuencia acumu- lada sea considerable, del orden de 1/5.000 nacimientos, su frecuencia individual es escasa, inferior a 1/100.000 nacimientos en la mayora de los casos. Se manifiestan en cualquier momento de la vida, pero lo ms frecuente es que lo hagan en el perodo neonatal, aunque tambin pueden hacerlo en la infancia o en la edad adulta, cuando la deficiencia es parcial. An no se diagnostican en la medida suficiente, sobre todo en los adultos, en quienes las deficiencias parciales pueden dar cuadros clnicos muy variados, en especial manifestaciones digestivas, episodios psiquitricos o retraso mental. Cualquier rgano puede resultar afectado, ya que toda clula tiene su propio metabolismo, pero los cuadros clnicos ms significativos en el perodo neonatal afectan sobre todo al sistema nervioso central, a la funcin heptica y a la funcin cardaca. Las enfermedades de presentacin precoz y suscepti- bles de recibir tratamiento son el coma neonatal progresivo de las enfermedades por intoxicacin, la insuficiencia multisist- mica, las miocardiopatas y/o los trastornos del ritmo y las hipoglucemias asociadas a los defectos del uso de los lpidos. Los otros cuadros clnicos clsicos de las enfermedades meta- blicas de presentacin neonatal son la acidosis metablica grave, la encefalopata y, en trminos generales, cualquier afectacin de un rgano, aislada o mltiple (asociacin inexpli- cable de sntomas) y, con menos frecuencia, las convulsiones. Por ltimo, hay que conocer las hipoglucemias neonatales porque son de origen endocrino o metablico y constituyen urgencias teraputicas. El neonatlogo debe identificar con exactitud estas enferme- dades, pues se trata de urgencias diagnsticas y gran nmero de ellas puede tratarse. La ausencia de tratamiento provoca secuelas neurolgicas muy graves o la muerte. Muchas otras de estas enfermedades no tienen tratamiento, pero es indispensable llegar a un diagnstico preciso para poder emitir un consejo gentico y hacer un diagnstico prenatal lo ms precoz posible. En caso de muerte, es imprescindible recoger muestras de lquidos y tejidos orgnicos para llegar al diagnstico. Las enfermedades hereditarias del metabolismo, sobre todo las de transmisin autosmica recesiva, pero tambin las autosmicas dominantes, las dominantes y recesivas ligadas al cromosoma X e incluso las de transmisin mitocondrial, pueden clasificarse en tres grupos segn su mecanismo patgeno: enfermedades por intoxicacin de protenas o carbohidratos, deficiencias energticas y anomalas de la sntesis o del catabolismo de molculas complejas, enfermedades peroxismicas, anomalas congnitas de la glucosilacin de las protenas (CDG, congenital disorders of glycosylation), las deficiencias hereditarias de la sntesis endgena de colesterol, etc. El conocimiento de esta clasificacin esquemtica ayuda al diagnstico cuando se sospecha una enfermedad metablica. Enfermedades por intoxicacin Producen un coma neonatal tras un intervalo libre y una insuficiencia hepatocelular. Este grupo est formado por los errores innatos del metabo- lismo intermediario que provocan una intoxicacin aguda o rpidamente progresiva secundaria a la acumulacin de meta- bolitos txicos, retenidos por delante de un bloqueo enzim- tico [3] . Son enfermedades de expresin posnatal (excepto la galactosemia), porque el feto est protegido hasta el nacimiento por su madre, gracias a que la placenta depura la sustancia txica. Las manifestaciones clnicas son posnatales y progresivas, pues hace falta que pase el tiempo necesario para que el metabolito se acumule e intoxique al nio. Este grupo est constituido principalmente por deficiencias enzimticas de las vas de degradacin de las protenas y los carbohidratos. Las deficiencias enzimticas que afectan a la va de degrada- cin de las protenas [4] requieren un tratamiento urgente. Una vez ingeridas, las protenas se absorben en el aparato digestivo en forma de aminocidos y pueden circular as en la sangre. Cada clula capta los aminocidos que necesita. La clula vuelve a ensamblar los aminocidos para reconstruir sus propias protenas. Los aminocidos sobrantes se degradan en cidos orgnicos que, en las personas sanas, son indetectables en el plasma y en la orina. Esta degradacin se efecta gracias a unas herramientas: las enzimas. Una deficiencia enzimtica implica, bien la acumulacin de los aminocidos o de los cidos orgnicos afectados por la deficiencia enzimtica, bien la falta de sntesis de otros compuestos que en condiciones normales se formaran pasado el lugar de la deficiencia, y cuya consecuencia es la acumulacin de sustancias txicas como el amonaco (NH 3 ). El nitrgeno es uno de los elementos qumicos presentes en todos los aminocidos y se libera durante la degradacin de stos. El nitrgeno as producido no queda libre, pues se utiliza para formar la molcula de amonio NH 4 + . ste pasa a la sangre para ser transportado al hgado, donde se necesitan dos mol- culas para formar una molcula de urea, que es la forma de excrecin urinaria del nitrgeno. Por tanto, el ciclo de la urea es indispensable para la eliminacin del nitrgeno txico. Una deficiencia del ciclo de la urea producir una hiperamoniemia Punto importante Tratamiento de las enfermedades metablicas tratables Tratamiento diettico con supresin de una sustancia que el organismo no puede utilizar. Aporte de un cofactor que el paciente no puede sintetizar o que puede paliar la deciencia enzimtica. Aporte calrico suciente para favorecer la recuperacin del anabolismo en las enfermedades por intoxicacin. Enzimoterapia, aportando la enzima ausente. Evitar el ayuno prolongado. Vigilancia de las circunstancias que conducen a la descompensacin del paciente (ebre, infeccin, anestesia general, etc.). E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales 2 Pediatra grave. Los aminocidos proceden de las protenas alimenticias (intoxicacin exgena) y tambin del propio catabolismo del nio, especialmente intenso tras el nacimiento (intoxicacin endgena). Las enfermedades por intoxicacin ms frecuentes y tratables son las aminoacidopatas, sobre todo la leucinosis, las acidurias orgnicas con acidemia metilmalnica, acidemia propinica y acidemia isovalrica, las deficiencias del ciclo de la urea, la fenilcetonuria y la tirosinemia de tipo I. En este grupo se incluyen tambin las anomalas del metabolismo y de la sntesis de folatos y de cobalaminas, la homocistinuria y la intolerancia a las protenas dibsicas, que tambin tienen un tratamiento especfico. Algunas enfermedades por intoxicacin no son tratables, como sucede con la hiperglicinemia sin cetosis y la deficiencia de sulfito oxidasa. Las deficiencias enzimticas que afectan a la va de degrada- cin de los carbohidratos, es decir, la galactosemia y la fructo- semia, son intoxicaciones endgenas que afectan al hgado y cuyos sntomas desaparecen cuando se retira de la alimentacin el carbohidrato responsable. Aqu slo se estudiarn las enfermedades tratables. Presentacin clnica Todas estas enfermedades tratables tienen en comn diversos signos clnicos, entre ellos un intervalo libre entre el nacimiento y la aparicin de los sntomas de intoxicacin aguda. El intervalo libre observado antes de la aparicin de los primeros sntomas depende del tiempo necesario para la acumulacin de las sustancias txicas, ya que la placenta ha actuado como depurador durante el embarazo. Por tanto, estas enfermedades por intoxicacin no producen manifestaciones prenatales. El parto es normal tras un embarazo a trmino y sin peculiarida- des, con un recin nacido eutrfico y una exploracin del primer da que el pediatra registra como normal. Los rganos ms afectados por la intoxicacin son el sistema nervioso central en las deficiencias que afectan a la va de los aminoci- dos, y que pueden provocar secuelas neurolgicas graves debidas al coma neonatal con el que se manifiestan la mayora de estas deficiencias, y el hgado en las enfermedades por deficiencias que afectan a los azcares y en la tirosinemia de tipo I. Leucinosis. Acidurias orgnicas. Deciencias del ciclo de la urea de presentacin neonatal En casi todos los casos se manifiestan por una intoxicacin aguda con coma. Los signos neurolgicos consisten en un deterioro de la conciencia de aparicin progresiva, siempre tras un intervalo libre en el que la exploracin neurolgica resulta normal, con rechazo de la bebida y un estado cada vez ms sooliento que, si no se trata, evolucionar hacia el coma profundo. Este coma es distinto de los dems porque, a pesar del grave trastorno de la conciencia, el nio sigue siendo hiperestimulable, y su gran hipotona central contrasta con la hipertona perifrica. La menor estimulacin de las extremidades del paciente basta para causar sacudidas o mioclonas de los cuatro miembros, as como movimientos especficos de pedaleo y boxeo. Los miembros pueden permanecer suspendidos respecto al plano de la cama. Durante la estimulacin puede presentarse tambin una hiper- tona generalizada con crisis de opisttonos. Esta hipertona perifrica asociada a los trastornos de la conciencia y a una hipotona axial considerable (de instauracin progresiva) debe hacer pensar de inmediato en una enfermedad debida a la intoxicacin por protenas y en la instauracin durante la hora siguiente de un tratamiento diettico dirigido a detener el proceso de intoxicacin. En las acidurias orgnicas, los sntomas neurolgicos van acompaados de deshidratacin por rechazo de la bebida, de hiperosmolaridad (deshidratacin intracelular) y, a veces, de vmitos e intolerancia digestiva. La enfermedad comienza a los 2-15 das de vida en las deficiencias graves, siendo las del ciclo de la urea las de presentacin ms precoz. Sin embargo, una deficiencia parcial puede manifestarse a cualquier edad con toda clase de manifestaciones neurolgicas y/o hepticas (retraso mental, acceso de somnolencia, sndrome de Reye), digestivas (episodios de vmitos) o psiqutricas (trastorno de la conducta), de forma crnica o con crisis agudas recidivantes. La expresin clnica de estas deficiencias parciales guarda relacin con el entorno (situaciones de catabolismo que implican protelisis, cambios de la alimentacin con aporte excesivo de protenas). Esta descripcin clnica se refiere a una enfermedad por intoxicacin que constituye una urgencia teraputica. El tratamiento de todas estas enfermedades por intoxicacin es casi idntico. Sin embargo, algunos signos clnicos, y sobre todo biolgicos, pueden orientar hacia una etiologa precisa. As, un olor de la orina que recuerda al jarabe de arce o al curry orientar hacia una leucinosis, mientras que el olor a pies sudados orienta hacia una aciduria isovalrica o a una aciduria glutrica II. Es importante distinguir estos diagnsticos, porque algunos tratamientos son especficos (administracin de glicina en la aciduria isovalrica, mezcla de aminocidos en la leucino- sis, contraindicacin de las grasas en la aciduria glutrica de tipo II, cf infra). Tirosinemia de tipo I. Galactosemia. Fructosemia Se manifiestan por insuficiencia hepatocelular. La afectacin heptica se traduce en una insuficiencia heptica progresiva, precedida a veces de colestasis, intolerancia digestiva con vmitos, diarrea y deshidratacin. Se inicia entre los 15 das y los 2 meses de vida, siendo raro que lo haga antes de la primera semana. La insuficiencia heptica de la tirosine- mia de tipo I va acompaada de una tubulopata que puede ser la primera manifestacin. La fructosemia y la galactosemia pueden asociarse tambin a una tubulopata proximal o mani- festarse con hipoglucemia. Fenilcetonuria La fenilcetonuria asociada a una deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, enzima que interviene en la degradacin de la fenilalanina, produce, en ausencia de tratamiento, un retraso psicomotor que se detecta en el primer ao de vida. Esta enfermedad es objeto de deteccin sistemtica debido a su frecuencia y a su carcter tratable. No produce episodios de intoxicacin aguda neonatal como las dems aminoacidopatas, lo que retrasara su diagnstico si no se efectuara la deteccin sistemtica (instaurada en todos los pases desarrollados). Es urgente normalizar la concentracin de fenilalanina debido al riesgo de retraso mental a largo plazo. Los hijos de las madres fenilcetonmicas corren un alto riesgo de embriofetopata cuando no siguen una dieta estricta pobre en fenilalanina antes de la concepcin y durante la gestacin. Las lesiones consisten en crecimiento intrauterino retardado, microcefalia, malforma- ciones cardacas y retraso mental. Las mujeres con riesgo son las nacidas antes de 1970, las nacidas en pases donde no existe deteccin selectiva, las fenilcetonmicas tratadas, pero en las que no se ha efecuado seguimiento o mal informadas y, de forma general, todas las mujeres fenilcetonmicas en edad frtil. Homocistinuria. Anomalas de los folatos y las cobalaminas Las deficiencias de cobalaminas se manifiestan a menudo en el perodo neonatal. La presentacin clnica es hematolgica (anemia microctica megaloblstica), neurolgica y digestiva (diarrea con atrofia de la mucosa digestiva). Una anemia microctica arregenerativa obliga a buscar tambin estas defi- ciencias, as como una citopata mitocondrial y una anemia sensible a la tiamina (cf infra), una anomala de la sntesis o del metabolismo de los folatos, de las cobalaminas (vitamina B 12 ) o de ambos, especialmente las deficiencias de metionina sintetasa, dihidrofolato reductasa, metilcobalamina y adenosilcobalamina (coenzima de la metilmalonil CoA mutasa, implicada en la Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30 3 Pediatra acidemia metilmalnica). La observacin de un hematoma subdural o de una hidrocefalia asociados a una anemia macro- ctica tambin debe hacer pensar en el diagnstico de una deficiencia de cobalaminas. El diagnstico de homocistinuria es mucho ms infrecuente en el perodo neonatal. Siempre hay que pensar en ella ante un morfotipo marfanoide, una ectopia del cristalino, una miopa grave no familiar, una deformidad esqueltica y accidentes vasculares trombticos, sobre todo porque un tratamiento diettico evitar los accidentes vasculares si la concentracin de homocistena total se mantiene por debajo de 50 mol/l. El cuadro neurolgico puede complicarse con trombosis vasculares precoces relacionadas con la homocistinuria y con una retinitis pigmentosa. Intolerancia a las protenas dibsicas La intolerancia a las protenas dibsicas es una enfermedad rara, pero probablemente subdiagnosticada, pues sus sntomas suelen estar incompletos en los primeros aos de la vida y presenta la dificultad de su diagnstico bioqumico. Se debe a una deficiencia del transporte intestinal de los aminocidos dibsicos (lisina, arginina y ornitina) y a un defecto de su reabsorcin en los tbulos renales. Los sntomas clnicos de intolerancia a las protenas dibsicas pueden ser metablicos, con aparicin de trastornos neurolgicos relacionados con la hiperamoniemia, inmunohematolgicos con incremento de la sensibilidad a las infecciones debido a la diarrea crnica o una neumopata intersticial grave. Los sntomas hematolgicos consisten en una anemia arregenerativa asociada, en la mayora de los casos, a neutropenia y trombocitopenia. En la anamnesis hay que preguntar por la aversin a las protenas o por los trastornos alimenticios en los nios mayores. Hiperglicinemia sin cetosis y deciencia de sulto oxidasa Las convulsiones neonatales de origen metablico son infrecuentes, salvo en los casos de crisis sensibles a la vitamina B 6 , las enfermedades peroxismicas y dos enfermedades llama- das intoxicaciones: la hiperglicinemia sin cetosis y la defi- ciencia de sulfito oxidasa. En la hiperglicinemia sin cetosis, las crisis son fundamentalmente de tipo mioclnico, mientras que en la deficiencia de sulfito oxidasa son polimorfas. Estas enfermedades deben entrar a formar parte (con las convulsiones dependientes de la piridoxina) del diagnstico diferencial de las epilepsias rebeldes que aparecen antes de los 12 meses de edad. El registro electroencefalogrfico es peridico, con intervalos de actividad paroxstica explosiva que contrastan con fases de aplanamiento considerable del trazado (suppression-burst). Estudio metablico en un coma neonatal El diagnstico de las enfermedades por intoxicacin proteica se realiza mediante la demostracin de las sustancias acumula- das por delante de la deficiencia enzimtica [5] . Cuando la deficiencia radica en el citosol, la cromatografa de los aminocidos (CAA) plasmticos revela la acumulacin de uno o varios de ellos, dependiendo de la va metablica afectada. Si la deficiencia se encuentra ms lejos en la va metablica, no se observar acumulacin de uno o varios aminocidos en el plasma, sino una acumulacin anormal de las sustancias derivadas de ese metabolismo, los cidos orgni- cos, que se eliminan por la orina (cromatografa de los cidos orgnicos urinarios [CAO]). Adems de la CAA plasmtica y urinaria y de la CAO urinaria, el estudio deber incluir pruebas que permitan orientar el diagnstico: un ionograma sanguneo para detectar una posible acidosis metablica (inducida por la acumulacin de compues- tos cidos) y el clculo del desequilibrio aninico, la bsqueda de cuerpos cetnicos en la orina (tiras reactivas o comprimidos de nitroprusiato), la determinacin de la amoniemia (lo ideal es obtener la muestra sin torniquete, con facilidad, y transportarla rpidamente en hielo), un punto redox (lactato, piruvato, cuerpos cetnicos), un estudio heptico (alanina y aspartato aminotransferasas, concentracin de protrombina, tiempo de tromboplastina activada, fibringeno, factores de la coagulacin, bilirrubina), una prueba de dinitrofenil hidralazina (DNPH), concentracin de cido ortico en orina, concentracin plasm- tica de carnitina y, cuando proceda, concentracin plasmtica de homocistena. Si existe acidosis, el ionograma sanguneo mostrar la presen- cia de un desequilibrio aninico asociado a la acumulacin de un cido orgnico. El desequilibrio aninico es la diferencia entre la suma de los aniones (cloro en mmol/l, bicarbonatos en mmol/l, protenas en g/l dividido por 4,5) y la suma de los cationes (sodio en mmol/l, potasio en mmol/l y calcio en mmol/l). Cuando la diferencia entre los aniones y los cationes es superior a 15, se habla de desequilibrio aninico. La acidosis metablica suele ir acompaada de hipocloremia (el cloro sanguneo disminuye para compensar la acumulacin de un anin). La prueba de la DNPH permite detectar los a-cetocidos generados en la degradacin de los aminocidos ramificados (leucina, valina e isoleucina). Para realizarla, hay que poner en contacto determinada cantidad de orina con el producto qumico (DNPH) en las mismas proporciones. Si este contacto no produce reaccin alguna (el color de la orina no vara), se dir que la prueba es negativa. Cuando el contacto provoca la formacin inmediata de un precipitado turbio y blanquecino que puede cambiar a un amarillo fluorescente, se dice que la prueba es positiva e indica una concentracin de leucina elevada, superior a 15 mg/100 ml en la sangre, lo que permite hacer el diagnstico de leucinosis. El diagnstico etiolgico de un coma neonatal puede efec- tuarse de forma rpida, incluso en ausencia de cromatografas, mediante el ionograma sanguneo, la determinacin de cuerpos cetnicos en la orina, el pH de la sangre, la amoniemia, el lactato sanguneo, las pruebas hepticas y la prueba de DNPH (Cuadro I). Todos estos estudios sencillos deben poder hacerse durante las 24 horas del da en todos los hospitales. Interpretacin del estudio metablico Cuadro clnico de intoxicacin proteica con coma neonatal Una hiperamoniemia considerable sin acidosis metablica ni aumento de la concentracin del lactato debe hacer pensar en una anomala del ciclo de la urea. A menudo se constatan tambin alcalosis respiratoria e insuficiencia con histlisis Cuadro I. Anlisis bioqumico simple en el coma neonatal por intoxicacin. Leucinosis Exploracin fra: NH 3 , lactato, pH, HCO 3 , reaccin del nitroprusiato Olor de la orina: jarabe de arce Prueba de DNPH Diagnstico: CAA plasmtica Ciclo de la urea NH 3 que asciende sin cesar Alcalosis respiratoria Lactato, reaccin del nitroprusiato: normal Diagnstico: CAA plasmtica, oroticuria Acidurias orgnicas Acidosis metablica Desequilibrio aninico positivo NH 3 elevado Lactato elevado Reaccin del nitroprusiato muy positiva Aciduria isovalrica: olor a pies sudados Diagnstico: CAOurinaria CAA: cromatografa de aminocidos; CAO: cromatografa de cidos orgnicos; DNPH: dinitrofenil hidralazina. E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales 4 Pediatra hepticas. La hiperamoniemia se agrava de hora en hora. La CAA plasmtica y la oroticuria detectada de forma semicuanti- tativa dirigen despus el diagnstico enzimtico. Una acidosis metablica con aumento del desequilibrio aninico e hiperamoniemia (moderada, pero a veces signifi- cativa y que puede simular una deficiencia del ciclo de la urea), una prueba de nitroprusiato positiva con presencia de cuerpos cetnicos y, a veces, una acidosis lctica indican aciduria orgnica. Puede haber lisis de los hepatocitos, pero la insuficiencia heptica es infrecuente. La CAO urinaria dirige el diagnstico preciso, pues revela los cidos orgnicos elevados: cido metilmalnico, cido 3-hidroxibutrico, cido 3-hidroxipropinico, cido metilctrico en el caso de la acidemia metilmalnica; 3-hidroxipropionato, prolionilgli- ceina, triglicina y metilcitrato en la acidemia propinica, isovalerilglicina, cido 3-hidroxiisovalrico en la acidemia isovalrica. La determinacin de aminocidos demuestra la hiperglicinemia, mientras que los aminocidos de los que derivan los cidos orgnicos (valina, isoleucina, metionina y treonina) son normales. Un resultado bioqumico normal (sin acidosis ni alcalosis, con amoniemia normal o moderadamente elevada, una prueba de nitroprusiato negativa o dbilmente positiva) y una prueba de DNPH positiva orientan hacia una leucinosis. La leucinosis es una deficiencia enzimtica que afecta a la va de degradacin de la leucina, la valina y la isoleucina. La CAA plasmtica orienta el diagnstico, pues demuestra el exceso anormal de leucina, valina, isoleucina y aloisoleucina en el plasma. La leucina, un aminocido neutro, no produce acidosis metablica, por lo que la ausencia de acidosis no excluye una enfermedad metablica. Cuadro clnico de intoxicacin proteica sin coma neonatal Una anemia macroctica y un cuadro digestivo con diarrea y retraso ponderoestatural en un lactante deben hacer pensar en una anomala de las cobalaminas. La CAA plasmtica revela una elevacin de la homocistena, y en la CAO urinaria se identifica un aumento del cido metilmalnico. Una hiperamoniemia con hiperoroticuria (deficiencia secun- daria del ciclo de la urea) y disminucin de las concentraciones plasmticas de arginina, lisina y ornitina indica una intolerancia a las protenas dibsicas. La hipoaminoacidemia contrasta con el aumento de estos aminocidos en la orina. La hiperamone- mia explica los trastornos de la conciencia. Una hiperglicinemia observada en la CAA plasmtica asociada a una hiperglicinorraquia con un cociente entre el lquido cefalorraqudeo (LCR) y el plasma superior a 0,04 indica una hiperglicinemia sin cetosis. Una insuficiencia heptica debe hacer buscar la presencia de succinilacetona y fumarilacetoacetato en el plasma y la orina, as como la de cido delta-aminolevulnico en la orina para diagnosticar una tirosinemia de tipo I. La elevacin de la alfaprotena es constante en la fase aguda, y la CAA plasmtica revela la elevacin de la tirosina y de otros aminocidos azufrados. Estos estudios deben solicitarse con urgencia extrema, porque, si se tratara de una tirosinemia de tipo I, habra que instaurar un tratamiento especfico con 2-(2-nitro-4-trifluoro-metilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona (NTBC) lo antes posible. Una insuficiencia heptica debe hacer buscar una tirosinemia, pero tambin una intoxicacin por carbohidratos (galactosemia, fructosemia, cf infra). Una hiperfenilalaninemia descubierta durante un estudio de deteccin selectiva sistemtico obliga a buscar una defi- ciencia de cofactores de la fenilalanina hidroxilasa (tetra- hidrobioptenina-BH4) que intervienen en el metabolismo de la fenilalanina, as como en la sntesis de los neurotransmiso- res dopamina y serotonina. Aunque el estudio metablico sugiere con facilidad el diagnstico, ste debe confirmarse con las determinaciones enzimticas de la enzima pertinente en el tejido de eleccin, que puede consistir en linfocitos, fibroblastos o hepatocitos, sobre todo en las deficiencias del ciclo de la urea y mediante la determinacin del complejo de divisin de la glicina responsable de la hiperglicinemia sin cetosis. El estudio del lactato puede ser una alternativa diagnstica. Punto importante Tcnicas de obtencin de las muestras Las muestras para las CAA sanguneas pueden obtenerse con micromtodos (que no necesitan sangre venosa), en un microtubo que contiene heparina de litio (tubo de tapn verde) o incluso en papel secante (tipo Gthrie, llenos correctamente de sangre: tres crculos de papel secante). Para las CAO urinarias se remite una muestra de orina al laboratorio, anotando con precisin el volumen total de la muestra y la duracin de la recogida. La orina y la sangre se remiten lo antes posible al laboratorio, conservadas en hielo. Si el laboratorio est cerrado (n de semana), habr que congelar el plasma (tras la centrifugacin) y la orina a -20 C y enviarlas en nieve carbnica cuando sea posible. El estudio metablico permite el diagnstico cuando se efecta en el momento del coma neonatal, porque la deciencia enzimtica es total. El estudio metablico (CAA sangunea, CAO urinaria) puede ser normal en estado bsico y no permite descartar una enfermedad metablica de presentacin tarda. Hay que saber repetirlo, en especial durante los perodos de descompensacin (plasma y orina congelados a -20 C). Punto importante Muestras en caso de coma neonatal La calidad de las muestras requiere la colocacin de un mini catter venoso perifrico. El reujo sanguneo debe obtenerse de forma natural, sin torniquete. Lactato, piruvato y cuerpos cetnicos (punto redox): 0,5 ml de sangre en contacto con 1 ml de cido perclrico al 10%, todo ello en un tubo seco; la mezcla produce de forma instantnea un precipitado oscuro. La muestra para cidos grasos libres se recoge en un tubo con heparina de litio. Amoniemia: tubo de tapn verde con heparina de litio. La peticin del anlisis debe hacerse siempre con urgencia. Determinacin de lactacto solicitada de urgencia: se efecta fuera del punto redox, a partir de un microtubo de tapn gris. Todas estas muestras deben colocarse de inmediato en hielo y han de enviarse lo antes posible a los distintos laboratorios. Si stos estn cerrados en el momento de la recogida de las muestras, el tubo para cidos grasos libres (tubo verde) se centrifugar en el mismo servicio, se recuperar el plasma y se congelar a -20 o C . El tubo de los cuerpos cetnicos, del lactato y el piruvato (tubo seco que contiene el precipitado oscuro) se congelar directamente a -20 C. CAA, CAO (cf infra). Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30 5 Pediatra Tratamiento de las enfermedades por intoxicacin proteica La instauracin del tratamiento de las enfermedades por intoxicacin aguda es una urgencia teraputica. Bases fundamentales Evitacin de las protenas En las enfermedades por intoxicacin proteica es necesario interrumpir el aporte de los aminocidos implicados en la va metablica defectuosa. Bloqueo del catabolismo El tratamiento esencial consiste en la recuperacin del anabolismo mediante un aporte considerable de energa en forma de carbohidratos y lpidos. El recin nacido se encuentra en estado catablico a causa tanto de la interrupcin de los aportes maternos tras el nacimiento, como de la interrupcin de los aportes alimenticios debido al coma neurolgico y, con frecuencia, a un aporte insuficiente de caloras por infusin. La recuperacin del anabolismo es el medio ideal para depurar los aminocidos acumulados en la leucinosis o en la fenilcetonuria, ya que sern reutilizados para sintetizar protenas siempre que se aada una mezcla de aminocidos desprovista de los que son txicos. En las dems enfermedades por intoxicacin, la recuperacin del anabolismo significa el final de la produccin endgena del txico (procedente del catabolismo proteico), que a menudo perdura hasta mucho despus del comienzo del aporte exgeno de las protenas de la alimentacin. Si la tolerancia digestiva lo permite, la va ideal ser la digestiva, mediante una nutricin enteral de flujo continuo (NEFC) isocalrica (1 kcal = 1 ml), ya que, a igualdad de volmenes, es ms energtica. La va digestiva se iniciar de manera progre- siva. Puede utilizarse insulina en dosis pequeas para aprove- char sus propiedades anabolizantes. Hidratacin Los recin nacidos con signos de enfermedad por intoxica- cin suelen estar deshidratados, hipovolmicos y en estado de insuficiencia renal funcional, debido al rechazo del alimento asociado a los trastornos neurolgicos, a la polipnea de la acidosis y al aumento de prdidas renales en algunas de estas situaciones. La rehidratacin constituye uno de los pasos esenciales del tratamiento. Adems, los estados de cetoacidosis (acidurias orgnicas) suelen causar deshidratacin intracelular. En estos casos, una rehidratacin demasiado agresiva o en la que se utilicen solutos hipotnicos y una alcalinizacin inoportuna podran provocar o agravar un edema cerebral previo. Por tanto, la rehidratacin debe planificarse a lo largo de 48-72 horas sin superar las cantidades de 150 ml/kg/da en los recin nacidos y 3 l/m 2 /da en los nios mayores (enterales y parenterales). El lquido de la perfusin debe ser lo ms isotnico posible, con una concentracin de sodio superior a 70 mmol/l. Los dems electrlitos deben adaptarse a los resultados del ionograma plasmtico. Hay que aumentar de manera progresiva la NEFC con el fin de conservar la va digestiva, disminuyendo al mismo tiempo la va parenteral. En el Cuadro II se ofrece un ejemplo: hay que tener en cuenta tanto los aportes enterales como los parenterales. Correccin de la acidosis La acidosis debe respetarse en la medida de lo posible, no corrigindola de forma inoportuna con bolos de bicarbonato de sodio. Es importante sealar que la toxicidad del amonio es menor en medio cido, pues impide su disociacin en NH 4 + . Lucha contra la infeccin Debe ser una prioridad en estos recin nacidos fragilizados por su deterioro clnico y por las numerosas puertas de entrada iatrognicas, pues el catabolismo inducido por las infecciones puede ser una de las causas principales del fracaso del trata- miento. Lo mismo sucede con cualquier agresin innecesaria. Conviene recordar la frecuencia de las infecciones micticas favorecidas por la acidosis. Tratamientos medicamentosos En las hiperamoniemias se prescriben dos depuradores: benzoato de sodio, fenilbutirato de sodio o ambos, para depurar el amonio en forma de cido hiprico o de fenilacetil glicina; el otro es la L-carnitina, usada para depurar los compuestos txicos de las acidurias orgnicas en forma de acilcarnitinas. El N-carbamilglutamato tambin puede corregir la hiperamo- niemia de las acidurias orgnicas asociadas a deficiencias secundarias del ciclo de la urea por bloqueo de la N-acetil glutamato sintetasa (NAGS) y a las deficiencias primitivas de NAGS. El clorhidrato de arginina es un tratamiento sustitutivo til en la mayora de las deficiencias del ciclo de la urea (deficien- cias de ornitina transcarbamilasa [OTC], citrulinemias, argino- succinato liasa, CPS, NAGS, arginosuccinato sintetasa). La citrulina es un tratamiento sustitutivo que se utiliza en la deficiencia de ornitina transcarbamilasa. Tambin se prescriben cofactores, dependiendo de la presunta deficiencia en las raras formas sensibles a las vitaminas: vitamina B 8 en las acidurias propinicas y vitamina B 12 en las acidurias metilmalnicas. En la leucinosis se prescriben mezclas de aminocidos desprovistos de precursores (leucina, valina, isoleucina) por va oral para favorecer la sntesis proteica (y eliminar las concentra- ciones de leucina demasiado elevadas). Tambin se administran cpsulas de valina e isoleucina para favorecer la sntesis proteica cuando las concentraciones de estos dos aminocidos son bajas. La L-glicina administrada por va intravenosa continua o por va oral constituye un mtodo muy sencillo de depuracin del cido isovalrico gracias a su gran afinidad por la isovaleril- CoA. La isovalerilglicina as formada se excreta masivamente por la orina. El NTBC, medicamento administrado por va oral en la tirosinemia de tipo I, ha sustituido al trasplante heptico. Su objetivo es inhibir la va metablica de la tirosina en el paso de la tirosina hidroxilasa, es decir, antes de la deficiencia de fumarilacetoacetasa, con lo que se disminuye la toxicidad heptica de los metabolitos producidos. Sus principales limita- ciones son su elevado coste y los escasos datos de seguimiento mdico (riesgo de hepatocarcinoma). No obstante, es el trata- miento curativo de las tirosinemias de tipo I. Depuracin extrarrenal Deber considerarse si el estado clnico y metablico no mejora en las horas siguientes al inicio del tratamiento nutri- cional y medicamentoso, es decir, si la amoniemia se mantiene por encima de 300 mol/l (aciduria orgnica o deficiencias del ciclo de la urea) o si la concentracin de leucina es superior a 500 mol/l (leucinosis). Las tcnicas de depuracin extrarrenal en el recin nacido son la exanguinotransfusin, la dilisis peritoneal y la hemofiltracin o hemodiafiltracin venovenosa. La exanguinotransfusin no es una tcnica de depuracin eficaz, por lo que no se discutir. La eficacia de la dilisis Cuadro II. Ejemplo de rehidratacin. Aporte energtico (kcal/kg) Nutricin enteral continua (ml/hora) Nutricin parenteral (ml/hora) 110 = x ml/hora 5 = x 1 17 = x 2 120 7 15 125 10 12 130 12 10 140 15 7 x =x 1 +x 2 E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales 6 Pediatra peritoneal es limitada y, adems, causa problemas de alimenta- cin debido al leo intestinal. Sus ventajas son los escasos requisitos tcnicos, la rapidez de su instauracin y el respeto del rbol vascular del nio. Su inconveniente radica en que su rendimiento es mucho menor que el de la hemofiltracin, de manera que slo permite la depuracin de 6-12 ml/min/m 2 para el amonio, la leucina, el cido propinico y el cido metilma- lnico. La depuracin renal espontnea de cido metilmalnico es dos veces mayor que la de la dilisis peritoneal, lo que excluye este mtodo de depuracin en esta enfermedad. La hemo(dia)filtracin venovenosa es el mtodo de depuracin ms rpido y rentable. Permite obtener una leucina plasmtica inferior a 1.000 mol/l en 8-12 horas. La depuracin del amonio es de 8-21 ml/min/m 2 y la de la leucina, de 8-50 ml/ min/m 2 . Esta tcnica necesita un equipo entrenado y un material complejo adaptado al recin nacido, y la demora de su instauracin no es despreciable. En la prctica En todo coma neonatal sospechoso de enfermedad por intoxicacin y a la espera de traslado a un servicio especializado donde se adapte el tratamiento, ste consistir en: Aportes energticos y evitacin de las protenas Aporte hdrico: 70 ml/kg/da si la edad es inferior a 24 horas, 100 ml/kg/da entre 24 y 48 horas, 125 ml/kg/da entre 48 y 72 horas, 150 ml/kg/da en los recin nacidos mayores de 3 das, sumando los aportes venosos y enterales. Aporte energtico: 110 kcal/kg/da. Aportes venosos: suero glucosado al 15% si se dispone de una va central, y al 10% si la va es perifrica; lpidos, 1-2 g/kg/ da; NaCl: 4 g/l. Si la tolerancia intestinal lo permite, la perfusin venosa se reducir de forma progresiva a favor de la nutricin enteral. Aportes enterales: NEFC isocalrica, bien con 500 ml de volumen total, 75 g de dextrina maltosa, 25 g de aceite y 425 ml de agua o PFD1 (polvo glucolipdico enriquecido con vitaminas y minerales) al 20%, bien 100 g de polvo + 430 ml de agua, o 330 ml de Duocal lquido (solucin glucolipdica dbilmente enriquecida en minerales) + 170 ml de agua. Hay que vigilar la buena tolerancia digestiva y aumentar progresivamente los aportes enterales; por ejemplo, se puede comenzar con 3 ml/hora, aumen- tando 2 ml/hora cada 3 horas. En caso de hiperglucemia, se aadir insulina. Depuradores L-carnitina: 200-400 mg/kg/da por va intravenosa en las acidurias orgnicas. Si la hiperamoniemia se debe a una anomala del ciclo de la urea: si es superior a 150 mol/l, se prescribir benzoato de sodio a dosis de 250 mg/kg/da; si es superior a 500 mol/l, se prescribir benzoato de sodio, 250 mg/kg en 2 horas, seguido de 400 mg/kg/da en cuatro veces por va intravenosa o por nutricin enteral; si es superior a 600 mol/l o si no se dispone de benzoato de sodio, se administrar respectivamente adems o en su lugar, fenilbutirato de sodio, 250 mg/kg en 2 horas, seguido de 250 mg/kg/da en cuatro veces por va intravenosa o como nutricin enteral (si es posible, se vigilar la glicina plasm- tica); si es superior a 1.000 mol/l, el pronstico ser sombro, y la decisin de proseguir la reanimacin deber tomarse de forma colegiada; hay que tener cuidado con las sobredosis del depurador cuando no se prev una hemofiltracin, as como con la sobrecarga de cloruro sdico, pues su aporte con la perfusin y los depuradores es considerable; se prescribir clorhidrato de arginina, 200 mg/kg en 1-2 horas seguido de 200 mg/kg/da; se administrar tambin citrulina, 100-200 mg/kg/da, pero slo en los casos de deficiencia de ornitina transcarbamilasa. Si la hiperamoniemia se debe a una aciduria orgnica, ser preferible el N-carbamil glutamato, 50-100 mg/kg/da, aa- diendo un cofactor como vitamina B 12 , 1 mg/24 horas por va intramuscular o intravenosa en la acidemia metilmalnica o vitamina B 6 (biotina), 10 mg/24 horas en la acidemia propi- nica. Estos cofactores se administran una sola vez al da. En la leucinosis se prescribir una mezcla de aminocidos sin leucina, valina e isoleucina, 2 g/kg/da en administracin continua por va oral nicamente. Hay que tener en cuenta las caloras aportadas por la mezcla de aminocidos, por ejemplo, para 2 g de aminocidos/kg y un peso de 3,2 kg: 8 g de MSUD2secunda (Milupa) + 40 ml de agua = 23 kcal = 2 ml/hora en paralelo con los aportes energticos. Otras mezclas son energticas (sustituyen en parte a los aportes energticos antes citados): 40 g de Analog MSUD (SHS) + 160 ml de agua = 190 kcal = 8 ml/hora; o 65 g de MSDU1mix (Milupa) + 290 ml de agua = 335 kcal = 14 ml/hora; o 35 g de BCAD1 (MeadJohnson) + 150 ml de agua = 175 kcal = 7 ml/hora. En caso de intolerancia digestiva, el ms interesante es MSUD2secunda (Milupa), porque es poco energtico y muy concentrado, 8 g de polvo + 40 ml de agua = 23 kcal = 2 ml/ hora para 6,5 g de aminocidos como los antes citados. Hay que vigilar las concentraciones sanguneas de valina e isoleucina y prever con rapidez un suplemento medicamentoso (cpsulas de 50 mg de valina y cpsulas de 500 mg de isoleu- cina) en caso de carencia (<3 mg/100 ml), con el fin de facilitar el anabolismo proteico (nico medio de reducir la concentra- cin de leucina, que no puede eliminarse por la orina o con un quelante). El mejor criterio para el pronstico inmediato es la duracin de la intoxicacin. Si sta ha sido prolongada, se propondr de manera sistemtica una depuracin extrarrenal, dado el riesgo de hipertensin intracraneal y de enclavamiento repentino. En la aciduria isovalrica hay que dar preferencia al trata- miento con glicina en lugar de a la depuracin extrarrenal, asociado a la administracin de carnitina a dosis de 250 mg/ kg/da en cuatro administraciones intravenosas u orales. Puntos importantes Estos tratamientos han de instaurarse antes del traslado a un hospital especializado, ya que cada hora que pasa es importante. En un recin nacido con diagnstico prenatal de enfermedad metablica hereditaria (enfermedad por intoxicacin proteica que produce coma neonatal), que se sabe est afectado y cuyos padres han rehusado la interrupcin del embarazo, es imperativo bloquear el catabolismo desde el momento del nacimiento e instaurar de inmediato una nutricin enteral de ujo continuo (compuesto glucolipdico sin protenas). Se comenzar con un ujo escaso, de 70 ml/kg/24 horas en el primer da de vida, y se aumentar de manera progresiva por estratos de 24 horas, dependiendo de la tolerancia digestiva. Esta nutricin limita los efectos negativos del catabolismo posnatal. No hay que olvidar que el nio neurolgicamente normal debe mamar. La carnitina se administra de manera sistemtica en las acidurias orgnicas, al igual que la mezcla de aminocidos especca de la leucinosis en esta ltima enfermedad. Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30 7 Pediatra Insuciencia heptica Toda insuficiencia heptica neonatal grave obliga a evitar las protenas (por la posibilidad de una tirosinemia y por el hecho de la propia insuficiencia heptica), as como la galactosa y la fructosa (cf infra), a administrar vitamina K, plasma fresco, una perfusin de glucosa y disminuir o interrumpir el aporte de lpidos a causa de la insuficiencia heptica. La tirosinemia de tipo I puede tratarse de manera eficaz con NTBC (2 mg/kg/da en dos tomas) por va oral, asociada a un tratamiento diettico hipoproteico. Durante el seguimiento de la tirosinemia, la concentracin de tirosina debe mantenerse por debajo de 600 mol/l. Intolerancia a las protenas dibsicas El tratamiento de la intolerancia a las protenas dibsicas es diettico, con evitacin de las protenas y administracin oral de arginina y citrulina para paliar las deficiencias secundarias del ciclo de la urea. La administracin de lisina por va paren- teral es controvertida. Hiperglicinemia sin cetosis y deciencia de sulto oxidasa (SO) Las formas neonatales de hiperglicinemia y de deficiencia de sulfito oxidasa tienen mal pronstico, con problemas de supervivencia, y no existe un tratamiento curativo para ellas. Enfermedades por intoxicacin por carbohidratos: estudio metablico y tratamiento El diagnstico de las enfermedades debidas a intoxicacin por carbohidratos se realiza mediante la bsqueda especfica de los productos acumulados: galactosa y galactosa-1-fosfato eritrocticas, seguida de determinacin de la actividad enzimtica de la galactosa-1- fosfato uridiltransferasa a partir de una muestra en papel secante para la galactosemia o de 5 ml de sangre en hepari- nato de litio, transportadas al laboratorio a temperatura ambiente (laboratorio previamente informado). El anlisis no podr efectuarse si se ha practicado una transfusin; fructosa-1-fosfato y, sobre todo, una prueba teraputica (evitacin de la fructosa alimenticia) en la deficiencia de aldolasa B para el diagnstico de la fructosemia. Las activida- des enzimticas se determinan en el hgado, el aparato digestivo o el rin. Hoy en da, el estudio preferente es el molecular. La galactosemia y la fructosemia necesitan un tratamiento diettico en el que se eviten todos los alimentos que contengan estos carbohidratos. En la prctica, las leches autorizadas para la galactosemia son los hidrolizados de leche o las leches sin lactosa. En todos los casos de insuficiencia heptica precoz, hay que descartar una deficiencia de la sntesis de cidos biliares. El tratamiento de las insuficiencias hepticas de la primera semana de vida debe incluir la posibilidad de un trastorno de la sntesis de los cidos biliares (cido ursodesoxiclico), de una hemocro- matosis neonatal (tratamientos antioxidantes) y de una infec- cin herptica. Consejo gentico En la mayora de los casos, estas enfermedades enzimticas se transmiten con carcter autosmico recesivo, salvo la deficiencia de ornitina transcarbamilasa (la deficiencia ms frecuente del ciclo de la urea), cuyo gen se encuentra en el cromosoma X. Aunque el consejo gentico y la posibilidad de diagnstico prenatal no plantean grandes dificultades, efectundose este ltimo sobre todo mediante las determinaciones enzimticas, el estudio molecular es indispensable en determinadas deficiencias del ciclo de la urea, cuya enzima slo puede medirse en el hgado (en especial, la deficiencia de ornitina transcarbamilasa). Lo mismo sucede en la galactosemia y la hiperglicinemia sin cetosis. Tambin es indispensable prever la realizacin de una biopsia de la piel para cultivo de fibroblastos (dejndola a temperatura ambiente en el medio de cultivo RPMI o en suero fisiolgico) y una biopsia de hgado (conservada en un tubo seco y congelada de inmediato en nitrgeno lquido) en caso de que el coma neonatal se agrave o inmediatamente despus de la muerte por insuficiencia heptica, si an no se dispone de un diagnstico definitivo. Enfermedades energticas En el perodo neonatal se manifiestan por insuficiencia multiorgnica, acidosis metablica grave sin intervalo libre o sbita, miocardiopata asociada o no a un trastorno del ritmo cardaco, hipoglucemia intensa e insuficiencia hepatocelular sin intervalo libre o grave y rpidamente progresiva. Las enfermedades energticas corresponden a errores innatos del metabolismo intermediario que implican una deficiencia de la produccin o del uso de la energa. Son las glucogenosis hepticas y las deficiencias de la neoglucognesis de expresin heptica, las acidosis lcticas congnitas por deficiencia de piruvato carboxilasa (PC), piruvato deshidrogenasa (PDH), enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial o enzimas del ciclo de Krebs y, por ltimo, deficiencias de la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos con defectos de la cadena respiratoria mitocondrial [6] . Presentaremos primero las anomalas de la oxidacin de los cidos grasos, que constituyen urgencias neonatales significati- vas, tratables y que requieren una actuacin teraputica inme- diata. Luego se expondrn las deficiencias de la piruvato carboxilasa, la piruvato deshidrogenasa, las deficiencias del ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria que, por desgracia, no tienen tratamiento salvo en el caso de las deficiencias de quinonas. Sin embargo, en las deficiencias de piruvato carboxi- lasa y piruvato deshidrogenasa se recomienda una actitud teraputica. Por ltimo, comentaremos brevemente las glucoge- nosis y las anomalas de la neoglucognesis. Deciencias de la oxidacin de los cidos grasos Metabolismo La betaoxidacin de los cidos grasos permite la sntesis de acetil-CoA, cuyo empleo directo o indirecto por las vas de los cuerpos cetnicos facilita la provisin de adenosintrifosfato (ATP) mitocondrial. Todas las clulas del organismo necesitan uno o varios sustratos energticos para garantizar su integridad funcional. Junto a la glucosa, indispensable para los rganos estrictamente glucolticos, algunos rganos utilizan los cidos grasos de forma preferente. Almacenados en forma de triglicri- dos, los cidos grasos constituyen la fuente principal de energa utilizada por el corazn y los msculos en reposo o durante el ejercicio prolongado. El ATP necesario para las clulas muscula- res, cardacas y hepticas durante la neoglucognesis (para mantener una glucemia normal durante el ayuno) procede de la oxidacin de los cidos grasos. El hgado constituye tambin un importante lugar de uso de los cidos grasos, porque el acetil- CoA producido en la oxidacin de aqullos es el punto de partida para la sntesis de los cuerpos cetnicos en este rgano. Los cuerpos cetnicos vertidos a la circulacin, se utilizan despus como fuente de energa por numerosos tejidos perifri- cos (encfalo, msculo, rin, etc.), que los degradan a acetil- CoA (lo que permite la sntesis de ATP y la neoglucognesis). As pues, la oxidacin de los cidos grasos, la cetognesis heptica y la cetlisis aumentan de forma considerable en todas las situaciones en las que el organismo precisa ahorrar glucosa (ejercicio fsico, ayuno, fiebre, infeccin, etc.). E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales 8 Pediatra En la oxidacin de los cidos grasos interviene un conjunto de enzimas y de protenas, muchas de las cuales han sido identificadas en los ltimos aos. De forma esquemtica, los cidos grasos entran en las clulas gracias a una o varias protenas especficas. A continuacin, son transportados hacia las mitocondrias por protenas fijadoras (fatty acid binding proteins). La oxidacin de los cidos grasos se efecta en dos fases metablicas importantes, cada una de las cuales puede ser asiento de deficiencias especficas. La primera se refiere al transporte mitocondrial de los cidos grasos de cadena larga y la segunda, a la betaoxidacin intramitocondrial. La transferen- cia de las acil-CoA de cadena larga (14-20 tomos de carbono) se inicia en el citoplasma con la activacin a acil-CoA, catali- zada por la acil-CoA sintetasa. En su transferencia a la mitocon- dria interviene la accin concertada de la carnitina, la carnitina- palmitoil transferasa 1 (CPT1) y la acilcarnitina translocasa 2 (CPT2). A su vez, los cidos grasos de cadena media (6-12 tomos de carbono) y de cadena corta (2-4 tomos de carbono) penetran en las mitocondrias por difusin simple. En la matriz mitocondrial, las acil-CoA se oxidan a acetil-CoA a travs de una sucesin de cuatro reacciones enzimticas (hlice de Lynen). En cada giro de la hlice se libera un residuo de acetil- CoA. En estas reacciones interviene un sistema de transporte de electrones y existen varias isoenzimas especficas, que actan segn la longitud de las cadenas de tomos de carbono de los cidos grasos. A partir de la primera demostracin de una deficiencia de oxidacin de los cidos grasos mitocondriales efectuada en 1973, se han descrito unas quince ms. En cada etapa de estas vas de transporte o de oxidacin puede producirse una defi- ciencia enzimtica [7] . Clnica Sea cual sea el lugar de la deficiencia, una anomala de la oxidacin de los cidos grasos dar lugar a una carencia energtica cuya expresin clnica podr ser aguda o crnica, monovisceral o multivisceral. No obstante, debido a la funcin primordial de los cidos grasos en el metabolismo energtico del msculo, las alteraciones ms frecuentes son las musculares y miocrdicas. Los principales cuadros que pueden afectar al recin nacido son las insuficiencias multiorgnicas con afectacin heptica e hipoglucemia grave sin cetosis, colapso, trastornos del ritmo cardaco y una hiperamoniemia que puede formar parte o no de un sndrome de Reye (estado de catabolismo intenso). En el perodo neonatal ocurren numerosas muertes sbitas por esta causa. Sin embargo, aunque en estos casos no se observa el desarrollo progresivo de un episodio agudo como sucede en las enfermedades por intoxicacin, s existe un intervalo libre de al menos algunas horas antes de que se manifieste la insuficiencia multiorgnica, que corresponde al tiempo en que el lactante se ve privado de su aporte de carbohidratos desde la placenta y en el que est obligado a utilizar sus propias reservas de cidos grasos. As pues, por lo general no se trata de un coma aislado de aparicin progresiva, sino ms bien de una insuficiencia multiorgnica, repentina y grave, a menudo asociada a acidosis lctica y a hiperamoniemia, pero con escasa o nula cetosis. La histologa revela una considerable esteatosis del tejido. El cuadro clnico puede comenzar tambin ms tarde, en los primeros meses de vida o en el transcurso de un episodio de ayuno prolongado o durante una infeccin intercurrente, con insuficiencia multiorgnica, hipoglucemia y coma, una miocar- diopata hipertrfica o dilatada, trastornos paroxsticos del ritmo cardaco responsables de muerte sbita, accidentes agudos de rabdomilisis o de insuficiencia cardaca, debilidad muscular generalizada con hipotona, insuficiencia y/o citlisis hepticas, es decir, con el cuadro clsico del llamado sndrome de Reye [8, 9] . Ante cualquier sndrome de Reye debe sospecharse una anomala de la oxidacin de los cidos grasos (as como una deficiencia del ciclo de la urea). Estas manifestaciones pueden ser bruscas, poniendo el peligro de inmediato la vida del paciente y pueden hacer pensar en un diagnstico de muerte sbita. Otra forma de expresin de algunas deficiencias es una miocardiopata hipertrfica o dilatada, establecida de manera silente, lo que sucede sobre todo en las deficiencias primitivas de carnitina que son perfectamente tratables. Por ltimo, a veces se sospecha una intolerancia al ayuno en los lactantes que han sufrido hipoglucemias mal interpretadas, bien en el perodo neonatal, bien durante infecciones intercurrentes. Todas estas situaciones son urgentes. Otro factor desencadenante es el fro. Diagnstico Sea cual sea el modo de presentacin, un aspecto importante para el diagnstico es la bsqueda de los signos asociados y las alteraciones hepticas, cardacas, neurolgicas o sensoriales, que permiten orientarlo. En el recin nacido o el lactante, la nocin de un sndrome HELLP (haemolysis, elevated liver enzyme, low platelet count: hemlisis, elevacin de las enzimas hepticas, trombocitopenia) o de una esteatosis gravdica materna durante el embarazo pueden orientar hacia una deficiencia de 3-hidroxi- acil-CoA deshidrogenasa (LCHAD) o de protena trifuncional en el hijo. En todo sndrome HELLP del tercer trimestre de la gestacin hay que estudiar el perfil plasmtico de las acilcarni- tinas del recin nacido inmediatamente despus de su nacimiento. El estudio de las concentraciones plasmticas de glucosa, lactato, piruvato, cuerpos cetnicos, cidos grasos libres, amoniemia, carnitina total y libre, completado con una CAO urinaria para buscar una aciduria dicarboxlica y con el perfil de las acilcarnitinas plasmticas, orienta hacia el diagnstico de una deficiencia de la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos. El diagnstico definitivo depende del estudio de la oxidacin de los cidos grasos en los linfocitos o en los fibroblastos a partir de la incorporacin de cidos grasos de cadena corta, media y larga marcados con carbono 14, seguida de las determinaciones enzimticas en los fibroblastos y de la bsqueda de mutaciones que dependen de la longitud de los cidos grasos en cuestin, ya que la mayora de las enzimas son especficas para cadenas de una longitud determinada. La biopsia muscular suele resultar intil, aunque la observacin de una esteatosis masiva puede orientar hacia el diagnstico si no se haba planteado antes. Las indicaciones de las pruebas de ayuno con fines diagnsticos, con objeto de desencadenar una hipoglucemia de ayuno reveladora, son muy escasas y slo deben efectuarse en un entorno muy especializado, pues pueden ser muy peligrosas. Jams se deben realizar en el domicilio del recin nacido. La aciduria glutrica de tipo II corresponde a una deficiencia de transporte de los electrones a la cadena respiratoria. Afecta a la oxidacin de los cidos grasos y tambin al metabolismo de determinados aminocidos. A veces se encuentran malforma- ciones faciales y cerebrales, as como quistes renales. Este trastorno puede manifestarse por un sndrome de Reye, una acidosis metablica, una hipoglucemia o una encefalopata progresiva. Se constatan elevacin de las acilcarnitinas de C4 a C18 y anomalas de la CAO urinaria. Tratamiento Estas enfermedades exigen la instauracin inmediata de un aporte de glucosa suficiente para hacer frente a las necesidades energticas y bloquear la liplisis, junto a vigilancia y preven- cin de la insuficiencia renal en caso de mioglobinuria asociada. El nio puede evolucionar hacia la muerte, la recuperacin parcial o total, o a un cuadro de miopata crnica. Una gran insuficiencia cardaca en un nio de pocos meses debe hacer pensar en una deficiencia primaria de carnitina, que puede tratarse de manera eficaz aportando el aminocido. As pues, en los casos agudos, la urgencia consiste en aportar una cantidad suficiente del nico sustrato energtico disponible, es decir, de glucosa: 10 mg/kg/minuto en los lactantes y nios. La glucemia debe mantenerse por encima de 6-8 mmol/l. El descenso de los cidos grasos libres circulantes confirma la Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30 9 Pediatra inhibicin de la liplisis. En caso de hiperglucemia, es preferible recurrir a la insulinoterapia en lugar de reducir los aportes de glucosa. Un suplemento de 50-100 mg/kg/24 horas de L-carnitina permite compensar la carencia de este aminocido que acom- paa a la mayora de estos trastornos. La L-carnitina a dosis altas (100-300 mg/kg/da) permite salvar la vida del paciente en las deficiencias primitivas de la sustancia que, en la mayora de los casos, se manifiestan por una miocardiopata y una miopata en el segundo ao de vida. Es la nica deficiencia tratable mediante el aporte oral de carnitina. El tratamiento bsico descansa en la prevencin de las situaciones de ayuno prolongado, sobre todo durante las infecciones intercurrentes, y en un aporte energtico adecuado. El tratamiento diettico consiste en una alimentacin con lpidos controlados en las deficiencias de oxidacin de los cidos grasos que afectan a los de cadenas largas, a los de cadenas cortas y en las deficiencias generalizadas: el bajo porcentaje de triglicridos de cadena larga slo sirve para cubrir las necesidades de cidos grasos esenciales (que el organismo no puede sintetizar). En las deficiencias de la oxidacin de cidos grasos que afectan a los de cadena larga y corta, se emplean triglicridos de cadena media (por ejemplo, liprocil), con un aporte total de lpidos normal en relacin con la racin calrica (en forma de triglicridos de cadena media). En la aciduria glutrica de tipo II o en las deficiencias generalizadas, el aporte de cidos grasos se limita al 10% de la racin calrica, sin aadir triglicridos de cadena media. En las deficiencias de acil- CoA deshidrogenasa de los cidos grasos de cadena media (inexistentes en la alimentacin), el aporte de lpidos en la dieta es libre. El ayuno nocturno se sustituye por una alimentacin nocturna continua con un aporte constante de glucosa que depende de la edad, seguido de almidn de maz cuando el nio crece. Hay que prever suplementos de vitaminas liposolubles. En la aciduria glutrica de tipo II se administra vitamina B 2 (ribofla- vina) a dosis de 150 mg/da. La inmensa mayora de estas deficiencias es tratable, siempre que el diagnstico sea rpido y que en las situaciones de riesgo (infecciones, gastroenteritis) se aadan aportes masivos de glucosa. En las deficiencias que se manifiestan en el perodo neonatal se aconseja utilizar un catter central permanente o con reservorio subcutneo implantable (tipo port-a cath), con el fin de administrar enseguida glucosa en caso de infeccin intercurrente, pues la tolerancia al ayuno de estos nios es muy escasa y las situaciones de riesgo de catabolismo son muy frecuentes durante la primera infancia. Se estn efectuando ensayos teraputicos con tratamiento anaplertico mediante triheptanona y uso de fibratos en las deficiencias de oxidacin de los cidos grasos. Deciencias de piruvato carboxilasa, piruvato deshidrogenasa, del ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria mitocondrial Estas deficiencias producen graves acidosis lcticas neonatales, episodios neurolgicos agudos, una grave insuficiencia heptica sin intervalo libre o de evolucin rpidamente mortal, miocar- diopatas o cualquier otra alteracin orgnica. Clnica Las deficiencias de la cadena respiratoria mitocondrial pueden expresarse en numerosos tejidos, originando manifestaciones clnicas diversas [10] . Las deficiencias de piruvato carboxilasa, piruvato deshidrogenasa y de las enzimas del ciclo de Krebs son enfermedades fundamentalmente neurolgicas, con encefalopa- ta en el primer ao de vida, sndrome de Leigh o ambos procesos. En las deficiencias de piruvato carboxilasa es frecuente la hipoglucemia, pues esta enzima participa en la sntesis de glucosa en la va de la neoglucognesis, as como la hepatome- galia. Por el contrario, la encefalopata aislada es la nica manifestacin en las deficiencias de piruvato deshidrogenasa y de las enzimas del ciclo de Krebs. Las deficiencias energticas suelen manifestarse antes del nacimiento, al contrario de lo que sucede en las enfermedades por intoxicacin. En consecuencia, la hiperlactacidemia de una deficiencia de la cadena respiratoria y de una deficiencia de piruvato carboxilasa puede presentarse sin intervalo libre, ya en la sala de dilatacin. Adems, el crecimiento intrauterino retardado, una alteracin presente en el 20% de las deficiencias de la cadena respiratoria, es un factor que puede servir de orientacin ante un cuadro de acidosis lctica, cuando se duda entre una deficiencia de la cadena respiratoria y una aciduria orgnica en ausencia de historia clnica, de CAA y de CAO, por ejemplo, en un fin de semana (el intervalo libre tras el naci- miento puede ser difcil de establecer y la hiperlactacidemia o la manifestacin caracterstica pueden aparecer de forma secundaria). La amoniemia es otro elemento de orientacin, pues se eleva en las acidurias orgnicas (con cetosis) y en las deficiencias de la oxidacin de los cidos grasos (sin cetosis), as como en las raras deficiencias de piruvato carboxilasa, mientras que es normal en las deficiencias de la cadena respiratoria. Tcnica de recogida de las muestras La obtencin defectuosa de las muestras puede falsear fcil- mente una hiperlactacidemia (torniquete, dificultades de obtencin como en el recin nacido con acceso vascular difcil) o puede ser secundaria a una situacin de anoxia (hipoperfusin del tejido por anemia, estado de shock, insuficiencia cardaca. hemorragia intraventricular, ejercicio muscular intenso en nios mayores). Por tanto, ante una lactacidemia hay que mantener una actitud crtica y considerar siempre el contexto. La calidad de la muestra requiere la colocacin de un minica- tter venoso perifrico. Hay que extraer el reflujo sanguneo de forma natural, sin torniquete, y el lactante debe estar lo ms tranquilo posible. Para las determinaciones de lactato, de piruvato y de cuerpos cetnicos (punto redox), se extraen 0,5 ml de sangre que se ponen en contacto con 1 ml de cido perclrico al 10%, todo ello en un tubo seco. La mezcla produce instantneamente un precipitado oscuro. La muestra para cidos grasos libres se recoge en un tubo con heparina de litio. Si hay que determinar tambin la amoniemia, se utilizar un tubo de tapn verde con heparina de litio. Si se solicita una determinacin urgente de la concentracin de cido lctico, se efectuar fuera del punto redox, en una muestra recogida en un microtubo de tapn gris. Debido a su gran fragilidad, todas estas muestras deben obtenerse de la manera ms rpida posible, colocndolas de inmediato en hielo y envindolas cuanto antes a los distintos laboratorios. Si stos estn cerrados en el momento de la extraccin, habr que acondicionar los tubos de manera precisa mientras se espera a su posterior envo. El tubo para cidos grasos libres (tubo verde) se centrifuga en el mismo servicio, se recupera el plasma y se congela a -20 C. El tubo de los cuerpos cetnicos, el lactato y el piruvato (tubo seco que contiene el precipitado oscuro) se congela directamente a -20 C. En las acidosis metablicas graves basta con una sola muestra. A veces se necesitan varias para demostrar una hiperlactacide- mia y, en estos casos, se recogen en los perodos preprandial y posprandial (antes y una hora despus del inicio de la alimen- tacin) en una o varias tomas si el nio se alimenta. Si la obtencin de la muestra es difcil, ser preferible determinar el lactato en el LCR y la orina. Una tubulopata puede enmascarar una lactacidemia, de ah el inters de dosificar la concentracin de lactato en la orina (CAO urinaria). Diagnstico Un estudio completo del punto redox (determinacin simul- tnea de lactato, piruvato, betahidroxibutirato, acetoacetato, cidos grasos libres y glucemia) permite orientar el diagnstico hacia una u otra deficiencia energtica, estudiando el estado de E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales 10 Pediatra oxidorreduccin de la clula. Los valores de lactato, piruvato y cuerpos cetnicos dependen de la acumulacin de equivalentes reducidos como el dinucletico de nicotinamida y adenina reducido (NADH), que permite la transformacin del acetoace- tato en 3-hidroxibutirato en las mitocondrias y la transforma- cin del piruvato en lactato en el citosol. As pues, el ascenso del NAHD mitocondrial implica una elevacin del cociente entre 3-hidroxibutirato (3OHB) y el acetoacetato, mientras que un incremento de NADH en el citosol permite la transforma- cin de piruvato en lactato, con el consiguiente aumento del cociente lactato/piruvato. Los valores de NADH en los compartimentos citoslico y mitocondrial varan segn la deficiencia enzimtica, y lo mismo sucede con los cocientes lactato/piruvato y 3-hidroxibutirato/ acetoacetato. El punto redox permite, pues, orientar el diagns- tico en las hiperlactacidemias neonatales primarias (Cuadro III), sobre todo en el perodo posprandial, cuando la oxidacin de los sustratos glucolticos conduce a una mayor produccin de piruvato. De esta forma, la deficiencia de piruvato carboxilasa se asocia a un aumento de NADH en el citosol, pero no en el comparti- miento mitocondrial de la clula, lo que explica la grave acidosis lctica con elevacin de los cocientes lactato/piruvato (>15), con cuerpos cetnicos normales o altos y un cociente 3-hidroxibutirato/acetoacetato bajo, inferior a 1. La CAA sangunea revela una hipercitrulinemia y una hipoglutaminemia que orientan hacia un diagnstico que se confirmar con la correspondiente determinacin enzimtica en los fibroblastos. La deficiencia de piruvato deshidrogenasa se asocia a hiperlactacidemia e hiperpiruvicemia con cocientes lactato/ piruvato inferiores o iguales a 10 y cuerpos cetnicos bajos. En la CAO urinaria no aparecen intermediarios del ciclo de Krebs, a diferencia de lo que sucede en las deficiencias de este ciclo. Las deficiencias de la cadena respiratoria mitocondrial se asocian a hiperlactacidemia con cocientes lactato/piruvato elevados (aumento de NADH en el citosol) y una cetognesis con un cociente 3-hidroxibutirato/acetoacetato alto (aumento de NADH en el compartimiento mitocondrial de la clula). Como el lactato procede de la glucosa, la hiperlactacidemia y la cetognesis son mayores en el perodo posprandial, por lo que en las deficiencias de la cadena respiratoria se busca la lactaci- demia posprandial y se habla de cetognesis paradjica (en condiciones normales, nunca hay cuerpos cetnicos circulantes fuera de los perodos de ayuno). La CAO urinaria demuestra los intermediarios del ciclo de Krebs (cido fumrico, cido mlico, a-cetoglutarato). Las distintas deficiencias enzimticas se confirman mediante el estudio enzimtico efectuado en los linfocitos o fibroblastos en las deficiencias de piruvato carboxilasa, piruvato deshidroge- nasa o de las enzimas del ciclo de Krebs [11] . El diagnstico de las citopatas mitocondriales se basa en el estudio enzimtico de los distintos complejos de la cadena respiratoria a partir de mitocondrias aisladas del tejido o tejidos afectados con tcnicas de polarografa y espectrofotometra. Es indispensable congelar las muestras de inmediato y mantenerlas siempre en nitrgeno lquido (o, en el peor de los casos, a -80 C), ya que las enzimas de la cadena respiratoria se degradan con mucha rapidez a temperatura ambiente. De igual forma, las muestras deben tomarse inmediatamente despus de la muerte, introducindolas enseguida en nitrgeno lquido. Sea cual sea el rgano afectado, es esencial hacer una biopsia de piel de los pacientes (incluso inmediatamente despus de la muerte) para futuros estudios enzimticos o moleculares en cultivo de fibroblastos, pues de dicho estudio depender la posibilidad de un futuro diagnstico prenatal en los siguientes embarazos. Sin embargo, no conviene olvidar que, en alrededor de la mitad de los casos, las deficiencias de la cadena respiratoria se expresan en los fibroblastos, y que este cultivo debe realizarse de manera obligada en presencia de uridina y piruvato. La presencia de uridina (200 M) y de piruvato (5 mM) permite que las clulas deficitarias se desarrollen con normalidad. La uridina es indispensable para la sntesis de los cidos nucleicos y se encontrara en cantidades limitadas a causa de la deficiencia secundaria de la dihidro orotato deshidrogenasa acoplada a la cadena respiratoria. La caracterstica histolgica de las miopatas mitocondriales es la presencia de fibras rojas desmenuzadas (ragged red fibers [RRF]), que se observan con la coloracin de Gomori y que muestran acumulacin de mitocondrias anormales en la perife- ria. No obstante, la ausencia de RRF no excluye el diagnstico y, por el contrario, su presencia no parece especfica de las deficiencias de la cadena respiratoria mitocondrial. As pues, los estudios histoenzimolgicos del tejido afectado por medio de anticuerpos dirigidos contra las subunidades de succinato deshidrogenasa o de citocromo oxidasa constituyen un criterio diagnstico de citopata mitocondrial ms fiable que la presen- cia de RRF. La espectroscopia de resonancia magntica permite asimismo estudiar in vivo el metabolismo energtico en el msculo y en el cerebro. Tambin pueden determinarse el fosfato inorgnico, la fosfocreatina, el monofosfato, el difosfato y el trifosfato de adenosina y el pH intracelular. El cociente ms utilizado, el de fosfato inorgnico/fosfocreatina, asciende en estos pacientes. Estas alteraciones resultan tiles para el diagnstico y el seguimiento de la enfermedad, pero no son especficas de las deficiencias de la cadena respiratoria. Tratamiento Deficiencias de la cadena respiratoria Por el momento no existe ningn tratamiento curativo de las deficiencias de la cadena respiratoria, salvo en el caso de la ataxia de Friedreich (enfermedad no neonatal que no se estu- diar aqu) y de la deficiencia de quinona. En las deficiencias de la sntesis de las quinonas, la adminis- tracin oral de coenzima Q10 es un tratamiento sustitutivo de la deficiencia que posee una eficacia real, salvo en las formas neurolgicas, porque este producto no atraviesa la barrera hematoenceflica. Los tratamientos de las dems deficiencias de la cadena respiratoria son sintomticos y slo modifican en muy pequea medida la evolucin de la enfermedad. No obstante, se han propuesto algunas recomendaciones. La acidosis metablica neonatal grave asociada a intensa hiperlactacidemia se trata con dicloroacetato o 2-cloro- propionato (50 mg/kg/da). Este tratamiento mantiene activa de forma permanente a la piruvato deshidrogenasa y permite reducir la hiperlactacidemia con mayor eficacia que el aporte Cuadro III. Punto redox en una acidosis lctica. Dficit de piruvato deshidrogenasa Hiperpiruvicemia + hiperlactacidemia, cociente lactato/piruvato bajo ( 10) Ausencia de cuerpos cetnicos Ausencia de intermediarios del ciclos de Krebs (CAOurinaria) Dficit de piruvato carboxilasa Hiperlactacidemia con cociente lactato/piruvato alto (>20) Presencia de cuerpos cetnicos con cociente 3-hidrobutirato/acetoacetato bajo (<1) Hipercitrulinemia e hipoglutaminemia (CAA plasmtica) Dficit de la cadena respiratoria mitocondrial Hiperlactacidemia con cociente lactato/piruvato alto (>15) Presencia de cuerpos cetnicos con cociente 3-hidrobutirato/acetoacetato alto (>1) Intermediarios del ciclo de Krebs (CAO urinaria) CAA: cromatografa de aminocidos; CAO: cromatografa de cidos orgnicos. Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30 11 Pediatra masivo de bicarbonatos. Sin embargo, es un tratamiento que se utiliza en perodos cortos, y su uso en ciclos largos es contro- vertido a causa de sus posibles efectos secundarios. La acidosis metablica crnica se trata con bicarbonato a largo plazo cuando su concentracin en la sangre es inferior a 18 mmol/l, debido al riesgo de osteoporosis futura. En las deficiencias de CI con hiperlactacidemia se recomienda tambin una dieta pobre en carbohidratos y rica en lpidos (60- 70% de la racin calrica). No se aconseja un aporte masivo de glucosa, pues el bloqueo enzimtico impide su uso. En las deficiencias de CI y CII se aconseja la administracin de riboflavina (vitamina B 2 , 100 mg/da), debido al enlace covalente de la flavina en estos complejos. Algunos frmacos estn contraindicados por su accin inhibidora sobre la sntesis de protenas mitocondriales, como sucede con el cloranfenicol, las tetraciclinas y algunos anestsi- cos (halotano, isoflurano). Tambin estn contraindicados formalmente la depaquina y los barbitricos por el riesgo de insuficiencia heptica que conllevan. En los cuadros neurolgicos se discute la conveniencia de las vacunaciones, pues podran favorecer los brotes del sndrome de Leigh. Deficiencia de piruvato carboxilasa La deficiencia de piruvato carboxilasa se manifiesta por una hiperlactacidemia con un cociente lactato/piruvato elevado, cetognesis con un cociente 3-hidroxibutirato/acetoacetato bajo, hiperamoniemia, hipoglutaminemia e hipercitrulinemia. Causa una deficiencia de neoglucognesis que hace que el paciente no pueda tolerar el ayuno. La hipoglucemia se corrige aportando glucosa. Una dieta rica en glucosa agrava la hiperlactacidemia, mientras que una dieta rica en grasas agravar la hipercetone- mia. Se recomienda administrar citrato, porque esto permite compensar la acidosis y mejorar el funcionamiento del ciclo de Krebs. Un nuevo tratamiento con triheptanona, ya utilizado en los defectos de la oxidacin de los cidos grasos de cadena larga, permite administrar acetil-CoA y succinato para mejorar la funcin del ciclo de Krebs (anaplerosis). Este frmaco, asociado a la administracin de citrato, permite equilibrar de manera espectacular pero transitoria el estado metablico de los nios con deficiencia grave de piruvato carboxilasa de presentacin neonatal. Adems, este tratamiento (triheptanona asociada a citrato) podra utilizarse mientras se espera el eventual trasplante heptico en las formas neonatales graves. La biotina (vitamina B 8 ) se utiliza como cofactor de la piruvato carboxilasa (10 mg/da). Deficiencia de piruvato deshidrogenasa La deficiencia de piruvato deshidrogenasa se caracteriza por hiperpiruvicemia y un cociente lactato/piruvato bajo (de alrededor de 10) y se trata con una dieta rica en grasas y administracin de su cofactor, la tiamina (vitamina B 1 , 100 mg/da). Deficiencia de biotinidasa La deficiencia de biotinidasa se caracteriza por la ausencia de mltiples carboxilasas, lo que determina una hiperlactacidemia con acumulacin de los derivados de la 3-metilcrotonil- coenzima A y de propionil-CoA en la CAO urinaria. El trata- miento curativo consiste en la administracin de 10 mg/da de biotina (vitamina B 8 ) durante toda la vida. Esta deficiencia, muy grave si no se trata, es perfectamente curable, por lo que se debe pensar en su diagnstico ante una hiperlactacidemia con episodios neurolgicos agudos, alopecia y erupciones cutneas. Glucogenosis y deciencias de la neoglucognesis Entre las deficiencias energticas, la hiperlactacidemia puede asociarse a un trastorno de la neoglucognesis y de la glucogenlisis. En estos casos, la hiperlactacidemia va acom- paada de hipoglucemia despus de un ayuno breve (gluco- genosis de tipo I) o prolongado (deficiencia de neo- glucognesis). La glucogenosis de tipo Ia, la ms frecuente, se caracteriza por hipoglucemias tras perodos de ayuno cortos, hepatomegalia progresiva en el primer mes de vida y acidosis lctica coinci- diendo con las hipoglucemias. El diagnstico descansa en la hipertrigliceridemia, la hiperuricemia y la ausencia de respuesta de la hipoglucemia a la inyeccin de glucagn. La glucogenosis Ib se asocia a neutropenia. En los otros tipos de glucogenosis existen sntomas hepticos, musculares o de ambos tipos junto a una miopata crnica o aguda y elevacin de las enzimas musculares. Las hipoglucemias de estos otros tipos van acompaadas de disminucin del lactato en la sangre. La glucogenosis de tipo II o enfermedad de Pompe es una enfermedad de sobrecarga lisosomial con afectacin exclusiva- mente cardaca y muscular. Su diagnstico debe hacerse con absoluta urgencia, pues en la actualidad se est evaluando una enzimoterapia. Las biopsias demuestran una sobrecarga de glucgeno en el tejido. Las deficiencias de la neoglucognesis se manifiestan con hipoglucemias aisladas que aparecen tras ayunos prolongados (mayores de 6 horas) y asociadas a hiperlactacidemia e hipera- laninemia, por la imposibilidad de usar el lactato y determina- dos aminocidos que en condiciones normales se utilizan durante los perodos de ayuno para generar glucosa. En el momento de las hipoglucemias puede haber hepatomegalia. Las distintas deficiencias enzimticas se confirman mediante estudios enzimticos en linfocitos, eritrocitos o en una biopsia de hgado en las glucogenosis y en las alteraciones de las enzimas de la neoglucognesis [11] . El diagnstico de las gluco- genosis Ia y Ib se basa en la secuenciacin del gen causal. Las glucogenosis de tipo I, las ms frecuentes y que entraan un riesgo de hipoglucemia grave tras un ayuno corto, requieren un aporte regular de glucosa, cada 2-3 horas durante el da y mediante nutricin enteral por la noche, con el fin de asegurar un aporte de carbohidratos suficiente en los primeros meses de vida. A partir de los 12-18 meses puede utilizarse almidn de maiz crudo, que permite prolongar el ayuno. El tratamiento diettico se completa con la supresin de la lactosa, que se almacena con gran rapidez en el hgado en forma de glucgeno y no permite mantener una glucemia normal, as como de sacarosa y fructosa. En la actualidad, la enfermedad de Pompe (miocardiopata, miopata) est siendo objeto de un protocolo de ensayo con enzimoterapia. El tratamiento de las deficiencias de la neoglucognesis es preventivo (evitacin de los episodios de ayuno). Consejo gentico Las glucogenosis hepticas, las deficiencias de neoglucogne- sis, los defectos de la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos y los de la piruvato carboxilasa se transmiten de forma autosmica recesiva (a excepcin de un tipo de glucogenosis rara, la deficiencia de fosforilasa heptica). Su diagnstico prenatal no plantea problemas tcnicos. Las deficiencias de piruvato deshidrogenasa pueden transmi- tirse con carcter recesivo o, lo que es ms frecuente, ligadas al cromosoma X. La piruvato deshidrogenasa es un gran complejo enzimtico en el que una de las subunidades est codificada por un gen localizado en el cromosoma X, que es el responsable de la mayora de las deficiencias de este complejo enzimtico en los varones. Las deficiencias de la cadena respiratoria mitocondrial pueden transmitirse de todas las formas posibles: transmisin materna en el 10-20% de los casos, autosmica dominante, asociada al cromosoma X o, lo que es ms comn, autosmica recesiva. En todos los casos, es indispensable la biopsia cutnea para cultivo de fibroblastos en presencia de uridina a fin de considerar el diagnstico prenatal en ausencia de una mutacin identificada. E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales 12 Pediatra El diagnstico prenatal slo ser posible si se conocen la deficiencia expresada por los fibroblastos o las bases moleculares de la enfermedad. Anomalas de la sntesis y del catabolismo de molculas complejas Este grupo comprende las enfermedades hereditarias del metabolismo que alteran la sntesis o el catabolismo de mol- culas complejas, como son las enfermedades lisosmicas y peroxismicas, los sndromes de hipoglucosilacin de las protenas y las deficiencias hereditarias de la sntesis endgena de colesterol tales como el sndrome de Smith-Lemli-Opitz y la deficiencia de mevalonato cinasa. Al grupo pueden sumarse las deficiencias del metabolismo de los neurotransmisores y otros defectos que, en la actualidad, se sabe intervienen en encefalo- patas, como los de creatina, leucotrienos, serina y de la va de las pentosas fosfato, etc. De forma esquemtica, los trastornos de los orgnulos intracelulares provocan alteraciones neurolgicas, alteraciones hepticas y, segn los casos, una hiperecogenia renal, hepatoes- plenomegalia y anomalas esquelticas. Enfermedades lisosmicas Manifestaciones clnicas Las enfermedades lisosmicas dependen de la acumulacin de molculas complejas no hidrolizadas, glucolpidos, glucoprote- nas y mucopolisacridos, causada por deficiencias de enzimas lisosmicas o por anomalas que interfieren con alguna enzima. Esta acumulacin tiene lugar en tejidos especficos como el sistema nervioso central, las clulas de recambio rpido (clulas sanguneas) y los macrfagos. Las manifestaciones son sobre todo neurolgicas, hepatoesplnicas y seas. Las principales deficiencias que producen hepatoesplenome- galia y anomalas hematolgicas en los nios pequeos (panci- topenia) son la enfermedad de Gaucher [12] , con mucho la ms frecuente (deficiencia de glucocerebrosidasa, sobrecarga de glucocerebrsido), y la enfermedad de Niemann-Pick (deficien- cia de esfingomielinasa en los tipos A y B y de colesterol libre en el tipo C, sobrecarga de esfingomielina). La presencia de una oftalmopleja orienta hacia el diagnstico de estas dos enferme- dades en su forma neurolgica en los recin nacidos o nios pequeos con hepatoesplenomegalia y afectacin hematol- gica [13] . Por otra parte, el hallazgo de una ictericia neonatal congnita orienta hacia la enfermedad de Niemann-Pick C. La enfermedad de Volman, en la que existe una hepatoesplenome- galia mucho mayor asociada a un cuadro digestivo grave, es mucho ms rara (deficiencia de lipasa cida, acumulacin de colesterol y triglicridos) y puede sospecharse por la presencia de calcificaciones suprarrenales. Una anemia hemoltica neonatal con anasarca que simula un cuadro de incompatibilidad fetomaterna tambin debe hacer pensar en una enfermedad lisosmica (de Gaucher o de Niemann-Pick, mucopolisacaridosis de tipo VII, gangliosidosis de tipo I, enfermedad de Landing). Las alteraciones seas son tpicas de las mucopolisacaridosis, salvo en el tipo III. Tambin se observa dismorfia facial con rasgos toscos de aparicin progresiva, hipertricosis, hepatoesple- nomegalia de sobrecarga, cifosis lumbar, dedos en garra y trastornos del crecimiento. Las radiografas del esqueleto revelan osteofitos en las vrtebras lumbares y una falta de modelado de los huesos largos y los metacarpianos. Sin embargo, el diagns- tico pocas veces se realiza en el primer mes de vida. En las dems oligosacaridosis, y neurolipidosis [14] predomina la afectacin nerviosa con deterioro neurolgico, retraso psicomotor, epilepsia, ataxia, distona, trastornos psiquitricos, demencia, leucodistrofia, retinitis pigmentosa, mancha rojo cereza en el fondo de ojo y un sndrome de sobrecarga con hepatoesplenomegalia e infiltracin medular con anemia, trombocitopenia y leucopenia. Estudio celular y bioqumico Las clulas de sobrecarga pueden encontrarse en la sangre y la mdula sea. La tincin con Sudn negro de las clulas de la mdula sea revela la presencia de lpidos, pero no permite definir la sustancia acumulada. En la sangre se reconocen linfocitos vacuolados en un gran nmero de enfermedades lisosmicas, pero su presencia no es constante, faltan en la enfermedad de Gaucher y hay que solicitar de manera especfica su bsqueda al laboratorio. Tambin pueden identificarse linfocitos de Gasser en la sangre, pero stos indican ms bien una mucopolisacaridosis. En la mdula sea, los histiocitos anormales adoptan aspectos variables, dependiendo de la sustancia acumulada, y su aspecto, ms o menos especfico, puede orientar hacia un diagnstico. Las clulas de Gaucher son histiocitos caracterizados por el aspecto de papel de seda arrugado de su citoplasma. En la enfermedad de Niemann- Pick (tipo A) hay histiocitos vacuolados y, en el tipo B, histio- citos azul marino cuando se tien con May-Grnwald-Giemsa. Los histiocitos llenos de mucopolisacridos se denominan histiocitos de Gasser y su citoplasma est totalmente ocupado por numerosas granulaciones negro-violeta con la tcnica de May-Grnwald-Giemsa. El estudio bioqumico consiste en la bsqueda de sulfatos y cido silico en la orina y determinaciones de los glucosamino- glucanos (mucopolisacridos y oligosacridos urinarios). Este estudio se efecta en una muestra de orina de 24 horas (10- 15 ml) o en la orina nocturna (primera miccin de la maana). Si la demora hasta el momento del anlisis es inferior a 48 horas, la orina se conservar a 4 C y si es mayor, se congelar a -20 C y se remitir en nieve carbnica. Un resul- tado anmalo debe conducir al estudio enzimtico en linfocitos (10 ml de sangre en un tubo con etileno-diamina-tetra-actico enviado a temperatura ambiente a un hospital especializado) o en fibroblastos. Las distintas deficiencias enzimticas se clasifican como glucolipidosis (GM1, Tay-Sachs, GM2, Sandhoff, Fabry, Gau- cher), mucopolisacaridosis (Hurler, Hunter, Sanfilippo, Morquio, Maroteuax-Lamy, Sly), oligosacaridosis por anomalas de las glucoprotenas (manosidosis, fucosidosis, asparilglucosaminuria, sialidosis, galactosialidosis, enfermedad de Schindler), anomalas del transporte de enzimas lisosmicas (mucolipidosis II o de clulas I, mucolipidosis III), anomalas del transporte intramem- branoso de los lisosomas (cistinosis, enfermedad de Salla, transporte de cido silico), enfermedades por almacenamiento de lpidos: Niemann-Pick C y D, enfermedad de Wolman, ceroido-lipofuscinosis. Gentica La transmisin de las enfermedades lisosmicas es autosmica recesiva en la mayora de los casos, con un riesgo de recidiva del 25%, salvo en la enfermedad de Hunter, que se transmite con carcter recesivo ligada al cromosoma X, y determinadas ceroido-lipofuscinosis de transmisin autosmica dominante. Tratamiento Son muy pocas las deficiencias lisosmicas que tienen tratamiento curativo, y las que lo tienen son un modelo actual para la teraputica enzimtica, como sucede con las enfermeda- des de Gaucher, Fabry y Scheie. En determinadas mucopolisa- caridosis, como la enfermedad de Hurler y la de Maroteaux- Lamy, el trasplante de mdula sea muy precoz de un donante con antgeno leucoctico humano compatible es una alternativa teraputica interesante. Enfermedades peroxismicas Los peroxisomas son orgnulos intracelulares que intervienen en el metabolismo de los lpidos a travs de la oxidacin de los Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30 13 Pediatra cidos grasos de cadena muy larga y la sntesis de glicerolpidos, de plasmalgenos (mielina, factor activador plaquetario, etc.) y de los cidos biliares a partir del colesterol [15] . Tambin participan en la oxidacin del cido rico, de los aminocidos y de otros compuestos diversos. Las manifestaciones clnicas de las enfermedades peroxismi- cas son neurolgicas, hepticas, seas, dismrficas y renales. La dismorfia consiste en una fontanela grande, frente alta y epicanto, y la bsqueda de malformaciones puede revelar quistes renales y anomalas de la formacin de las circunvolu- ciones cerebrales y de la emigracin neuronal. La alteracin neurolgica consiste en una gran hipotona generalizada, encefalopata progresiva con desmielinizacin, neuropata perifrica, retinitis pigmentosa y sordera. La alteracin heptica comprende citlisis, insuficiencia y/o colestasis. Los huesos muestran, sobre todo, epfisis punteadas. La gravedad del cuadro clnico depende de la edad de apari- cin de los primeros sntomas y del tipo de deficiencia. Puede tratarse de un dficit generalizado de las funciones peroxismi- cas por una anomala de la organizacin de los peroxisomas o de un dficit enzimtico nico o mltiple, con o sin anomala de la estructura del peroxisoma. El diagnstico bioqumico depende de la determinacin de los cidos grasos de cadena muy larga, de los cidos fitnico y pipeclico, de los cidos biliares y de la sntesis de plasmalgenos, as como del estudio de los peroxisomas con microscopia electrnica en una biopsia heptica. La transmisin es, a priori, autosmica recesiva, pero con gran heterogeneidad gentica. Anomalas de la glucosilacin de las protenas Los sndromes de hipoglucosilacin de las protenas se deben a defectos de la sntesis de las cadenas de glucanos de las glucoprotenas. Las glucoprotenas desempean mltiples funciones en el organismo, y su ausencia provoca perturbacio- nes que pueden parecer tan variadas como en las de las altera- ciones de la cadena respiratoria mitocondrial [16, 17] . Los glucanos estn formados por osas, en especial manosas, galactosas, fucosas, N-acetilglucosaminas y cidos silicos. La manosa es un elemento esencial de estos glucanos y se forma por accin de la guanosina difosfato-manosa en el citosol a partir la manosa intracelular y de la glucosa y fructosa alimen- ticias. La sntesis del precursor de la cadena de glucanos comienza en el citosol y prosigue en el retculo endoplsmico. Una vez unida a la porcin proteica, la cadena sigue madurando en el aparato de Golgi. Los distintos grupos de sndromes de hipoglucosilacin de las protenas se clasifican segn la localizacin del paso donde se produce el bloqueo. Se han descrito dos tipos: el tipo I, en el que la deficiencia afecta a la sntesis del precursor de la cadena de glucano en el citosol o en el retculo endoplsmico, y el tipo II, debido a anomalas de la maduracin de esta cadena en el aparato de Golgi (IIa) o en el retculo endoplsmico (IIb). En el tipo I pueden faltar una o varias cadenas de glucanos debido a la ausencia de produccin de guanosina difosfato-manosa. El tipo Ia, el ms frecuente, corresponde a una deficiencia de fosfomanomutasa con ausencia de sntesis de manosa 1-fosfato, mientras que el tipo Ib consiste en una deficiencia de fosfoma- nosa isomerasa con ausencia de sntesis de manosa 6-fosfato a partir de la fructosa. Slo tiene tratamiento el sndrome de hipoglucosilacin de las protenas de tipo Ib, en el que la administracin de manosa libre exgena permite a la clula completar su dotacin de manosa 6-fosfato. Las dems deficiencias responsables del sndrome de hipoglu- cosilacin de las protenas I afectan al retculo endoplsmico. En condiciones normales, la cadena de glucano aumenta de tamao a partir de su precursor oligosacrido en la cara externa del retculo endoplsmico mediante adicin de manosas. A continuacin, penetra en el retculo endoplsmico, donde se aaden manosas y glucosas. Se han descrito varios tipos I, que corresponden a deficiencias de adicin de manosa y glucosa en este orgnulo celular. Despus, la glucoprotena es transportada y modificada en el aparato de Golgi, con sustitucin de mano- sas por residuos N-acetil-glucosaminil, una molcula de galac- tosa y otra de cido silico. Los sndromes de hipoglucosilacin de las protenas de tipo II expresan la ausencia de modificacio- nes de estas cadenas glucadas. Manifestaciones clnicas El tipo Ia produce alteraciones neurolgicas neonatales asociadas a trastornos multiviscerales. Aunque algunos sntomas pueden hacer sospechar un sndrome de hipoglucosilacin de las protenas de tipo Ia, como sucede con la hipoplasia y la atrofia cerebelosa, el estrabismo y la inversin de los pezones no siempre se encuentran. Se conocen dos presentaciones clnicas: una forma de predo- minio neurolgico que no compromete el pronstico vital, y una forma multivisceral de pronstico grave, en la que la afectacin neurolgica se asocia a diversas lesiones orgnicas. Sea cual sea la presentacin clnica, los primeros sntomas son precoces y siempre hay manifestaciones neurolgicas. Entre los signos neurolgicos destacan una hipotona generalizada que a menudo contrasta con un buen contacto, estrabismo con abduccin e hipoplasia cerebelosa que aparecen en los primeros meses de vida, mientras que la arreflexia osteotendinosa, la retinopata y las convulsiones son ms tardas y se manifiestan tras el primer ao. El retraso psicomotor es constante y con frecuencia grave. Se han descrito varios casos de accidentes cerebrovasculares por hemorragia o trombosis. Las alteraciones cutneas de rodetes adiposos subpbicos o en las caderas, el aspecto de esclerema de los muslos y la inversin de los pezones, que deben hacer pensar en este diagnstico, pueden, sin embargo, estar ausentes. Por ltimo, en los nios mayores se describen deformidades esquelticas, en especial cifoescolio- sis, proyeccin del trax hacia delante y anquilosis articular. En las adolescentes suele haber ausencia de pubertad asociada a displasia ovrica. Sin embargo, los varones s desarrollan los caracteres sexuales secundarios, aunque con atrofia testicular. Por ltimo, los adultos experimentan un envejecimiento prematuro. Las manifestaciones multisistmicas son precoces y aparecen en el primer mes de vida. A los signos neurolgicos se suma una afectacin multivisceral que lleva a la muerte en la mitad de los casos. El sntoma cardinal de la enfermedad es muy variable de unos pacientes a otros, lo que explica que estos nios puedan ser hospitalizados en servicios peditricos muy especializados como cardiologa (pericarditis, miocardiopata), nefrologa (tubulopata proximal, sndrome nefrtico), hepatologa (insufi- ciencia heptica) o endocrinologa. Es frecuente encontrar hiperecogenia renal debida a microquistes. El cuadro clnico del sndrome de hipoglucosilacin de las protenas tipo Ib consiste en hepatopata (hepatomegalia, a veces insuficiencia heptica, fibrosis, esteatosis, cirrosis), enteropata (vmitos, diarrea, esteatorrea, atrofia microvellosita- ria, enteropata exudativa) e hipoglucemias hiperinsulinmicas. Se han descrito accidentes tromboemblicos en la mitad de los casos (en total, una decena de casos publicados) y la nica manifestacin neurolgica es la hipotona asociada a retraso ponderoestatural. Tambin es frecuente encontrar hiperecogenia renal en la evolucin del tipo Ib. Varios pacientes murieron por insuficiencia heptica o a causa de un episodio infeccioso antes de que se conociera la deficiencia enzimtica de fosfomanosa isomerasa como responsable del sndrome, pues hoy en da es posible paliarla mediante el aporte exgeno de manosa. La manosa por va oral debe administrarse a dosis progresivamente crecientes con objeto de obtener valores de manosemia superio- res a 100 mol/l, preferiblemente situados alrededor de 150 mol/l. Para ello se utilizan dosis de 0,17 g/kg cada 4 horas al comienzo del tratamiento. Los efectos secundarios posibles son diarrea osmtica, distensin abdominal y posible torpeza con concentraciones superiores a 200 mol/l. La concentracin mxima de manosa en la sangre se logra 1-2 horas despus de E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales 14 Pediatra la ingestin oral. En conjunto, un cuadro de diarrea, hepatopa- ta, hipoglucemia y/o trombosis vasculares sin afectacin neurolgica es muy sospechoso de este diagnstico. Los dems tipos de sndrome de hipoglucosilacin de las protenas se presentan como una enfermedad neurolgica con retraso psicomotor y convulsiones. Tambin se han descrito microcefalia, estrabismo, hipsarritmia, atrofia ptica, coloboma del iris, retinopata, un defecto de la mielinizacin e ictiosis, pero son inconstantes. Otra posible manifestacin es un sndrome dismrfico. Los signos caractersticos del tipo Ia no existen, en especial la hipoplasia cerebelosa. Debido al escaso nmero de pacientes descritos, an no se conoce bien el fenotipo. Presentacin y diagnstico bioqumico Las alteraciones biolgicas son casi constantes y consisten en afectacin heptica, trastornos de la coagulacin y anomalas hormonales. La asociacin de citlisis heptica determina el alargamiento del tipo de cefalina+activador debido a la dismi- nucin del factor IX, caracterstica que permite pensar rpida- mente en este diagnstico. El diagnstico bioqumico depende de la demostracin de las anomalas de la glucosilacin, para lo que pueden seguirse dos estrategias distintas: la isoelectrofocalizacin de la transferrina srica, que muestra las diferencias de carga elctrica debidas sobre todo al cido silico terminal de las cadenas de glucanos, y el western-blot, que permite la demostracin directa de la ausencia de cadenas de glucanos por disminucin de la masa molecular. Esta prueba puede realizarse en una muestra de sangre en papel secante. Si el resultado es positivo, el estudio proseguir con las determinaciones de las actividades enzimticas antes citadas en los fibroblastos cultivados o en los leucocitos circulantes y con la bsqueda de mutaciones del gen de la enzima deficitaria. Gentica y diagnstico prenatal La transmisin de los distintos tipos de sndrome de hipoglu- cosilacin de las protenas es autosmica recesiva. Los estudios genticos familiares de los pacientes con el tipo Ia han permi- tido localizar e identificar el gen PMM2, que codifica una actividad fosfomanomutasa en 16p13. Casi todos los pacientes con el tipo Ia (forma neurolgica o multivisceral) son heteroci- gotos compuestos por la mutacin R141H. Esta mutacin no se ha observado nunca en los homocigotos, a pesar de su frecuen- cia (1/60-1/80), y se considera que el estado homocigoto de esta mutacin es letal. Asimismo, en los pacientes con el tipo Ib, la deficiencia enzimtica de fosfomanosa isomerasa se asocia a mutaciones del gen PMI localizado en 15q22. Tambin se conocen los genes de los dems sndromes de hipoglucosilacin de las protenas identificadas. El diagnstico prenatal se hace mediante dosificacin enzi- mtica de la enzima en cuestin en cultivo de clulas amniti- cas obtenidas mediante la biopsia de trofoblasto o por la bsqueda de las mutaciones observadas en el propsito. Por tanto, slo puede realizarse en las variantes de las que se conocen la deficiencia enzimtica y/o la base molecular. Sndrome de Smith-Lemli-Opitz El sndrome de Smith-Lemli-Opitz es un cuadro polimalfor- mativo que se transmite de forma autosmica recesiva y que se debe a la deficiencia de 7-deshidrocolesterol reductasa, una enzima que interviene en la sntesis del colesterol [18, 19] . Manifestaciones clnicas Este sndrome se caracteriza por retraso psicomotor grave, dismorfia facial, (narinas en anteversin, frente estrecha, nariz corta con raz ancha, microrretrognatia, ptosis, epicanto, cuello corto a veces con pterygium colli, orejas de implantacin baja y anomalas del paladar), alteraciones de las extremidades, de las que la ms tpica es la sindactilia de los dedos segundo y tercero del pie o polidactilias, anomalas de los rganos genitales en el varn (criptorquidia, hipospadias, micropene, hipoplasia escrotal) y a veces en la mujer (tero bicorne, hipertrofia o hipoplasia de los labios menores, seno urogenital), y retraso ponderoestatural intrauterino y posnatal con microcefalia. Las malformaciones asociadas son frecuentes, sobre todo las cere- brales (agenesia del cuerpo calloso, hidrocefalia, anomalas de las circunvoluciones), cardacas (de todo tipo), renales (agenesia o hipoplasia renal, anomalas pieloureterales, displasia renal, rin en herradura), pulmonares (hipoplasia pulmonar o anomalas de la segmentacin), digestivas y oculares (glaucoma, cataratas, microftalma, opacificaciones corneales). El creci- miento intrauterino retardado es frecuente, aislado en la mayora de los casos, y seguido de una hipotrofia que se observa al nacer en cerca del 70% de los pacientes y que se asocia a microcefalia. El retraso ponderoestatural posnatal (-2 a -4 desviaciones estndar) y las dificultades para la alimentacin son constantes. El pronstico es malo, con un nmero elevado de muertes en los primeros meses de vida por problemas cardiorrespiratorios, neurolgicos o digestivos. Estudios bioqumicos y moleculares La concentracin plasmtica de colesterol es baja (paso posterior a la deficiencia), mientras que la concentracin de deshidrocolesterol es elevada (paso anterior a la deficiencia). La 7-deshidrocolesterol reductasa (DHCR) es una protena del retculo endoplsmico; su gen se conoce y su estudio molecular es posible. Antes del nacimiento, deber sospecharse el diagns- tico de sndrome de Smith-Lemli-Opitz ante la asociacin de crecimiento intrauterino retardado con una anomala morfol- gica de cualquier tipo (polidactilia, aumento del grosor de la nuca, malformacin visceral), efectuando una determinacin de deshidrocolesterol si el cariotipo es normal. La demostracin por espectrometra de masa de 7 y 8-deshidrocolesterol (los dos ismeros producidos por el feto) es un criterio fiable. Nuevas vas metablicas descritas en los recin nacidos Deciencia de la sntesis de creatina La creatina se sintetiza en el hgado y el pncreas a partir de la arginina. Se fosforila por accin de la creatina cinasa y cede a las clulas cerebrales sus fosfatos para la sntesis de ATP. Las deficiencias de guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT), de arginina-glicina transamidasa (AGAT) y de transportador de la creatina producen un retraso mental [20] que puede ser aislado o asociado a autismo, a un sndrome extrapiramidal o a convul- siones. Las pruebas de imagen cerebral son normales o muestran una hiperdensidad del ncleo plido (T2). La creatinina plasm- tica determinada en el ionograma sanguneo puede ser baja o normal, segn el mtodo bioqumico utilizado. La espectrosco- pia por resonancia magntica revela la ausencia del pico de creatina. Las determinaciones de guanidoacetato y de creatina orientan hacia el diagnstico (Cuadro IV). Las determinaciones enzimticas se efectan en linfocitos, tejido heptico o fibroblastos. La administracin oral de creatina a dosis de 350 mg/kg/da a 2 g/kg/da mejora el estado neuro- lgico en las deficiencias de guanidinoacetato metiltransferasa y arginina-glicina transamidasa. Tambin se recomienda una dieta pobre en arginina y rica en ornitina en la deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa, a causa de la toxicidad cerebral del guanidinoacetato. La falta de transportador de la creatina no puede tratarse con el simple aporte de creatina al nio. Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30 15 Pediatra Hipoglucorraquia por deciencia del trasportador de glucosa 1 (GLUT1, gen SLC2A1) Recientemente se han descrito unos veinte pacientes con retraso psicomotor precoz y grave, convulsiones, microcefalia adquirida e hipoglucorraquia que contrasta con una glucemia normal. En los distintos rganos y tejidos existen diversos transportadores de glucosa, de los que el trasportador 1 (1p35- p31) se expresa sobre todo en los eritrocitos y el encfalo. En estos pacientes existe un defecto del trasporte de glucosa en los eritrocitos. Se han identificado varias mutaciones heterocigticas del gen que codifica el transportador de glucosa 1. Una dieta cetgena mejora el estado neurolgico de estos pacientes [21] . Anomalas de los neurotransmisores Los pacientes presentan retraso mental, ms o menos aso- ciado a un sndrome distnico, convulsiones, movimientos anormales y movimientos oculares anmalos [22] . La cromato- grafa de los cidos orgnicos urinarios permite demostrar una alteracin en la va del cido gamma-amino-butrico (GABA). La CAO urinaria revela tambin una deficiencia de succinil semialdehdo deshidrogenasa. Por el contrario, las alteraciones del metabolismo de las monoaminas (tirosina hidroxilasa, L-dopa descarboxilasa, monoamino oxidasa-A, B) no se detectan con los mtodos habituales y requieren estudio con cromato- grafa lquida de alta resolucin (HPLC) para el cido homo- vanlico (HVA), el 3-metoxi-4-hidroxifeninglicol (MHPG), el cido 5-hidroxiactico (5HIAA), la L-dopa y el cido vanillil- mandlico (VMA), 5-hidroxitriptfano (5-HTP) en el LCR, la orina y el plasma. Las muestras deben conservarse a -80 C. Dos de estas deficiencias, la de tiroxina hidroxilasa y la de guanosina trifosfato ciclohidroxilasa-I, pueden tratarse con L-dopa. Aciduria mevalnica La aciduria mevalnica se debe a una deficiencia de mevalo- nato cinasa, una de las primeras enzimas mitocondriales implicadas en la sntesis del colesterol y de las quinonas. El cuadro clnico es muy variable. La deficiencia completa produce un trastorno multisistmico que asocia retraso psicomotor con diarrea, retraso ponderoestatural, hepatoesplenomegalia, gan- gliones, catarata, dismorfia facial y pancitopenia variable, con diseritropoyesis, trombocitopenia y neutropenia. La deficiencia parcial simula una fiebre peridica o un sndrome de hiperin- munoglobulinemia D con hepatoesplenomegalia, gangliones y episodios cclicos de fiebre, artralgias, erupcin morbiliforme y, a veces, hiperinmunoglobulinemia D. Aunque el mecanismo de la inflamacin no se conoce bien, se recomienda la administra- cin de anticitocinas. Alteracin de la sntesis de purinas y pirimidinas La alteracin de la sntesis de cidos nucleicos puede originar cuadros clnicos variables, en especial retrasos mentales. Slo la deficiencia de adenilosuccinato liasa se busca de forma habitual mediante la dosificacin de ACIAR y SACIAR en la orina. La determinacin de la uricemia (enfermedad de Lesch-Nyhan) y las cromatografas tambin permiten detectar la acumulacin de determinados sustratos. Sin embargo, ante un retraso mental, podra estar justificado el cribado sistemtico mediante HPLC de las dos vas metablicas (timina, uracilo, otros metabolitos). Alteracin del metabolismo de los leucotrienos Los leucotrienos son compuestos lipdicos sintetizados en pocos tejidos, entre ellos el sistema nervioso central, que intervienen en las enfermedades alrgicas. En dos pacientes con retraso psicomotor grave, hipotona central y muscular, microcefalia, hiporreflexia osteotendinosa y disminucin de los movimientos y de la velocidad de conduccin nerviosa, se ha encontrado una alteracin de la va metablica de estas sustan- cias. Ambos pacientes murieron a los 6 meses de edad. Tambin se han descrito otros dos casos de retraso mental. La deteccin sistemtica de esta va metablica se efecta mediante HPLC. Deciencia de la sntesis de serina Se han publicado otras encefalopatas con microcefalia congnita, consistentes en estados relacionados con deficiencias de serina en el LCR. El estudio de una encefalopata debe incluir, pues, la CAA del LCR, en especial si la deficiencia puede corregirse mediante el aporte de serina. Deciencia de sntesis de glutamina Se ha descrito una deficiencia de la sntesis de glutamina en recin nacidos con epidermlisis ampollosa y encefalopata. El trastorno podra responder al aporte de glutamina. Deciencias de la va de las pentosas-fosfato con acumulacin de polioles Los polioles proceden del metabolismo de los azcares. Los polioles ms interesantes son el galactitol, que se acumula en la galactosemia, y los equivalentes reducidos implicados en la va de las pentosas-fosfato. La acumulacin de eritritol, arabitol y ribitol est relacionada con una deficiencia de transaldolasa que se observa en pacientes que presentan insuficiencia heptica con fibrosis y cirrosis, y anemia hemoltica. Se est describiendo una nueva familia caracterizada por una presentacin multivis- ceral con anasarca fetoplacentario, insuficiencia hepatocelular, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, cutis laxa y una alteracin renal an no definida. La deficiencia de ribosa-5-P epimerasa con acumulacin de ribitol, arabitol y xilitol produce leucodis- trofia. La diversidad clnica de las deficiencias de ribosa- 5 fosfato isomerasa y transaldolasa confirma que las anomalas de la va de las pentosas-fosfato constituyen un grupo nuevo de enfermedades multiviscerales que debera caracterizarse mejor. Hipoglucemia La hipoglucemia en el perodo neonatal puede ser de origen endocrino o metablico. Nunca es normal y siempre debe estudiarse, porque su tratamiento es esencialmente preventivo. Algunas causas metablicas se han estudiado ya: deficiencias de la oxidacin de los cidos grasos, glucogenosis y deficiencias Cuadro IV. Diagnsticos de los defectos de la sntesis de creatinina. Deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa Deficiencia de arginina-glicina transamidinasa Dficit del transportador de creatina Creatina baja Baja alta E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales 16 Pediatra de la neoglucognesis (cf supra). Sin embargo, los hiperinsuli- nismos son, con mucho, las causas ms frecuentes. Las caracte- rsticas de cada una de estas hipoglucemias se recogen en el Cuadro V, as como los criterios clnicos que permiten su diagnstico etiolgico. Todas ellas son tratables. La ms rebelde es la asociada a un hiperinsulinismo (nica causa de hipogluce- mia difcil de corregir con un aporte estndar de glucosa equivalente a la produccin heptica de la misma) y hay que sospechar enseguida este diagnstico para poder administrar glucagn, nico tratamiento que normaliza la glucemia en la Cuadro V. Etiologas principales de las hipoglucemias metablicas y sus caractersticas. Hiperinsulinismos Hipoglucemia pre y posprandial Necesidades de glucosa >10 mg/kg/min Prueba del glucagn positiva Ausencia de cuerpos cetnicos Hiperinsulinemia y ascenso del pptido C en la hipoglucemia Glucogenosis Hipoglucemia 2-6 horas despus de una comida Heptomegalia lisa, indolora, de consistencia blanda Prueba del glucagn negativa Hiperlactacidemia en hipoglucemia (antes de la comida) en el defecto de la neoglucognesis de tipo I Hipolactacidemia en hipoglucemia (antes de la comida) en los otros tipos (neoglucognesis funcional) Hipertrigliceridemia Hiperuricemia Neutropenia (glucogenosis Ib) Creatinfosfocinasa Defecto de la sntesis de glucgeno = dficit de glucgeno sintetasa Hipoglucemia 2-6 horas despus de una comida Hepatomegalia ausente o moderada Prueba del glucagn negativa Hiperlactacidemia despus de las comidas (en normoglucemia) (como la glucosa no puede transformarse en glucgeno, se convierte en lactato) Hipolactacidemia en hipoglucemia (antes de las comidas) por neoglucognesis funcional Cetosis Anomalas de la neoglucognesis Hipoglucemia despus de 8 horas de ayuno Hepatomegalia durante la crisis Acidosis Hiperlactacidemia Ascenso de la alanina Presencia de cuerpos cetnicos en el ayuno prolongado Citlisis heptica durante la crisis Defecto de la oxidacin de los cidos grasos Hipoglucemia de ayuno de ms de 12 horas o en el perodo neonatal Insuficiencia multiorgnica, trastornos del ritmo cardaco Ausencia de cuerpos cetnicos, con presencia de cidos grasos libres Acidosis lctica leve e hiperamoniemia, citlisis heptica El perfil de los cidos orgnicos urinarios puede ser caracterstico El perfil de las acilcarnitinas puede ser caracterstico Trastorno del uso de las cetonas Hipoglucemia de ayuno de ms de 8 horas Cuerpos cetnicos permanentes Dficit de hormona del crecimiento Hpoglucemia de ayun variable, con estudio endocrinolgico normal Hipogonadismo, panhipopituitarismo Ausencia de cidos grasos libres Ausencia de cuerpos cetnicos Deficiencia de cortisol Ayuno prolongado casi siempre en el perodo neonatal, con estudio endocrinolgico normal Hipoglucemia funcional Hipoglucemia de ayuno de ms de 15 horas Macrocefalia Cuerpos cetnicos presentes durante la hipoglucemia Hipolactatemia, hipoalaninemia durante la hipoglucemia Perfil de los cidos orgnicos urinarios normal Perfil de acilcarnitinas normal Anomala del transportador de glucosa 2 = sndrome de Fanconi-Bickel Simula una glucogenosis sin deficiencia enzimtica Hepatomegalia Problemas de alimentacin Hipoglucemia antes de las comidas; hiperglucemia con las comidas Glucosuria constante Tubulopata Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30 17 Pediatra fase aguda. Las ms graves en cuanto al pronstico vital son las hipoglucemias asociadas a las deficiencias de oxidacin de los cidos grasos o del cortisol. Criterios diagnsticos Permiten hacer un diagnstico rpido de la hipoglucemia en el 90% de los casos. En lneas generales, una hipoglucemia muy grave y perma- nente (que aparece incluso cuando el nio est alimentado) y que responde a la inyeccin de glucagn indica hiperinsuli- nismo. Estos casos requieren una actuacin rigurosa, dada la gravedad de las hipoglucemias, y precisan la administracin urgente de glucagn cuando persisten despus de un considera- ble aporte de glucosa. Una hepatomegalia que aparece en las primeras semanas de vida con hipoglucemia tras un ayuno corto y que no responde al glucagn indica glucogenosis. Una hipoglucemia grave tras un ayuno prolongado obliga a buscar de forma sistemtica una anomala de la oxidacin de los cidos grasos (sobre todo en ausencia de cuerpos cetnicos), una deficiencia de neoglucognesis y una deficiencia de cortisol o de hormona del crecimiento. Si una hipoglucemia de estas carac- tersticas aparece en el primer ao de vida, habr que agotar las pruebas antes de que el nio abandone el hospital, para asegurarse de que todas las vas metablicas funcionan con normalidad. Si la hipoglucemia aparece despus del primer ao, el nio podr ser dado de alta tras haberse asegurado de que ya no tiene hipoglucemia y despus de que los resultados bsicos hayan sido normales (cortisol, CAO urinaria, acilcarnitinas plasmticas por la maana si la determinacin no se hizo en el momento del la hipoglucemia) antes de disponer de los estudios especializados, con la consigna de evitar los ayunos estrictos, sobre todo si el nio haba estado expuesto ya al ayuno (gastroenteritis, infecciones, etc.) y lo haba soportado bien. Las muestras obtenidas durante la hipoglucemia permiten a menudo evitar otros estudios (a partir de los 2 aos), por lo que son importantes y, en consecuencia, es imprescindible recoger muestras de plasma, suero y orina durante los episodios. La presencia de cuerpos cetnicos en las hipoglucemias tras ayunos largos es tranquilizadora, porque indica que se mantiene la oxidacin de los cidos grasos. Etiologas Las etiologas de las hipoglucemias metablicas y de los hiperinsulinismos, as como sus principales caractersticas clnicas y bioqumicas, se recogen en el Cuadro V. Causas metablicas asociadas a determinados sntomas Se han descrito los sntomas siguientes que aparecen en el perodo neonatal: coma neonatal y acidosis metablica, insufi- ciencia multivisceral y acidosis lctica. Las grandes insuficiencias hepatocelulares, las colestasis y las miocardiopatas tambin tienen etiologas metablicas. Agradecemos al profesor Saudubray su contribucin al tratamiento de los errores innatos del metabolismo. Bibliografa [1] Saudubray JM. The metabolic basis of inherited disease. New York: McGraw-Hill; 1994. [2] Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G. Inborn metabolic diseases. Berlin: Springer-Verlag; 2001. Punto importante Criterios diagnsticos de hipoglucemia Horario de la hipoglucemia en relacin con la ltima comida. Hepatomegalia. Necesidades de glucosa para corregir la hipoglucemia. Contexto de gravedad. Permetro ceflico. Prueba del glucagn (slo en la hipoglucemia de ayuno corto). Cuerpos cetnicos (en la hipoglucemia de ayuno largo). Acidosis, hiperlactacidemia en hipoglucemia, estudio hormonal en hipoglucemia. Puntos esenciales Insuciencia hepatocelular en el primer mes de vida C Causas tratables: galactosemia, tirosinemia, fructosemia, sndromes de hipoglucosilacin de las protenas Ib, deciencia de oxidacin de los cidos grasos, deciencia del ciclo de la urea, deciencia de la sntesis de cidos biliares. No hay que olvidar las causas infecciosas (herpes). C Causas no tratables: deciencias de la cadena respiratoria, hemocromatosis neonatal (se ha propuesto el tratamiento antioxidante del recin nacido), enfermedades lisosmicas (Niemann-Pick de tipo C), anomalas de la va de las pentosas-fosfato (acumulacin de polioles). La galactosemia y la tirosinemia se maniestan de forma excepcional antes de la primera semana de vida, al contrario que las deciencias de la cadena respiratoria, la hemocromatosis neonatal y las deciencias de los cidos biliares. Es probable que las hemocromatosis neonatales tengan una causa autoinmunitaria, para la que se propone un tratamiento con inmunoglobulinas a la madre durante el embarazo. Colestasis C Deciencia de a1-antitripsina C Niemann-Pick tipo C C Anomalas de la sntesis de cidos biliares C enfermedades peroxismicas C Sndromes de hipoglucosilacin de las protenas C Deciencia de oxidacin de los cidos grasos (3- hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa) Miocardiopata neonatal C Tratables: deciencias de oxidacin de los cidos grasos, enfermedad de Pompe C No tratables: deciencia de la cadena respiratoria mitocondrial, sndrome de Barth, sndromes de hipoglucosilacin de las protenas, glucogenosis musculares, enfermedades lisosmicas (mucopolisacaridosis) La deciencia primaria de carnitina no se maniesta a priori en el perodo neonatal. . E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales 18 Pediatra [3] Saudubray JM, Ogier H, Bonnefont JP. Clinical approach to inherited metabolic diseases in the neonatal period: a 20-year survey. J Inherit Metab Dis 1989;12:25-41. [4] Chalmers RA, Lawson AM. Disorders of propionate and methylmalonate metabolism. In: Organic acids in man. London: Chapman and Hall; 1982. p. 296-331. [5] Beaudet AL, SlyWS, Valle D. The metabolic basis of inherited disease. NewYork: McGraw-Hill; 1994. [6] MunnichA, Rustin P. Clinical spectrumand diagnosis of mitochondrial disorders. Am J Med Genet 2001;106:4-17. [7] Roe CR, Ding J. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited diseases. NewYork: McGraw-Hill; 2001. p. 2297-326. [8] Saudubray JM, Martin D, de Lonlay P, Touati G, Poggi-Travert F, Bon- net D, et al. Recognition and management of fatty acid oxidation defects: a series of 107 patients. J Inherit Metab Dis 1999;22:488-502. [9] Wanders RJ, Vreken P, den Boer ME, Wijburg FA, van Gennip AH, Ijlst L. Disorders of mitochondrial fatty acylCoA-oxidation. J Inherit Metab Dis 1999;22:442-87. [10] Munnich A, Rustin P, Rtig A. Clinical aspects of mitochondrial disorders. J Inherit Metab Dis 1992;15:448-55. [11] Rustin P, Chretien D, Bourgeron T, Gerard B, Rotig A, Saudubray JM, et al. Biochemical and molecular investigations in respiratory chain deciencies. Clin Chim Acta 1994;228:35-51. [12] Beutler E. Gauchers diseases. N Engl J Med 1991;325:1354-60. [13] Bohlega S, Kambouris M, Shahid M, Al Homsi M, Al Sous W. Gaucher disease with oculomotor apraxia and cardiovascular calcication (Gaucher type IIIC). Neurology 2000;54:261-3. [14] Vanier MT, Suzuki K. Niemann-Pick diseases. In: Moser HW, editor. Neurodystrophies and neurolipidoses. Handbook of clinical neurology, vol 66. Amsterdam: Elsevier Science; 1996. p. 133-62. [15] Baumgartner MR, Poll-The BT, Verhoeven NM, Jakobs C, Espeel M, Roels F, et al. Clinical approach to inherited peroxysomal disorders. A series of 27 patients. Ann Neurol 1998;44:720-30. [16] Jaeken J, Carchon H, Stibler H. The carbohydrate-decient glycoprotein syndromes: pre-Golgi and Golgi disorders? Glycobiology 1993;3:423-8. [17] Jaeken J, Matthijs G, Barone R, Carchon H. Carbohydrate-decient glycoprotein (CDG) syndrome type I. J Med Genet 1997;34:73-6. [18] Cunniff C, Kratz LE, Moser A, Natowicz MR, Kelley RI. Clinical and biochemical spectrum of patients with RSH/Smith-Lemli-Opitz syn- drome and abnormal cholesterol metabolism. Am J Med Genet 1997; 68:263-9. [19] Tint GS, Irons M, Elias ER, Batta AK, Frieden R, Chen TS, et al. Defective cholesterol biosynthesis associated with the Smith-Lemli- Opitz syndrome. N Engl J Med 1994;330:107-13. [20] Stockler S, Hanefeld F, Frahm J. Creatine replacement therapy in guanidinoacetate methyltransferase deciency, a novel inborn error of metabolism. Lancet 1996;348:789-90. [21] Vannucci RC, Vannucci SJ. Glucose metabolism in the developing brain. Semin Perinatol 2000;24:107-15. [22] De Lonlay P, Nassogne MC, van Gennip AH, van Cruchten AC, Billatte de Villemeur T, Cretz M, et al. Tyrosine hydroxylase deciency unresponsive to L-DOPA treatment with unusual clinical and biochemical presentation. J Inherit Metab Dis 2000;23:819-25. P. de Lonlay, Matre de confrences universitaire, praticien hospitalier (pascale.delonlay@nck.ap-hop-paris.fr). S. Dubois, Ditticienne. V. Valayannopoulos, Chef de clinique assistant. S. Romano, Chef de clinique assistant. P. Hubert, Professeur, praticien hospitalier. E. Depondt, Ditticienne. G. Touati, Praticien hospitalier. D. Rabier, Matre de confrences universitaires, praticien hospitalier. Dpartement de pdiatrie, unit de mtabolisme, Hpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Svres, 75743 Paris cedex 15, France. Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: de Lonlay P., Dubois S., Valayannopoulos V., Romano S., Hubert P., Depondt E., Touati G., Rabier D. Urgences mtaboliques nonatales. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Pdiatrie, 4-049-K-30, 2006. Disponible en www.emc-consulte.com/es Algoritmos Ilustraciones complementarias Vdeos / Animaciones Aspectos legales Informacin al paciente Informaciones complementarias Autoevaluacin Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30 19 Pediatra