SNTESIS ORGNICA

Las causas que pueden llevar al desarrollo de una sntesis las podemos resumir
de la siguiente manera:
- Que sea un producto orgnico que tenga una cierta demanda comercial,
como puede ser la elaboracin de un determinado medicamento.
- Que se trate de un producto natural obtenido a partir de una planta con el
objeto de establecer su estructura y que pueda tener una aplicacin industrial.
- Que se pretenda elaborar un nuevo producto mejorando las caractersticas de
otro ya conocido y que pueda tener aplicaciones industriales importantes.
Al disear una sntesis de un determinado compuesto ay que tener en cuenta
que lo que se pretende es obtener una muestra pura del producto que se desea, utili!ando
para ello el procedimiento que sea ms e"ica! y en todo momento el ms conveniente.
#ara lograrlo ay que recurrir a aquellas reacciones que dan lugar de "orma clara a un
solo producto o que por lo menos sea mayoritario en gran medida y que despu$s sea
posible su separacin de "orma "actible y sencilla, eludiendo en consecuencia aquellas
reacciones que a%n siendo posibles, dan una me!cla de productos. Asimismo una
sntesis para que sea e"ica! debe implicar el menor n%mero de pasos posibles, ya que
por ejemplo, una sntesis en &' etapas, suponiendo un rendimiento por t$rmino medio
del (' ) en cada etapa, tendr como resultado un rendimiento total de solo el &' ).
Al disear una sntesis conviene tener en cuenta tres "actores que estn
relacionados entre s:
1.- Construir el esqueleto carbonado adecuado.
#ara poder construir un esqueleto carbonado adecuado ay que tener en cuenta
aquellas reacciones que dan lugar a la "ormacin de un nuevo enlace carbono*carbono,
que son los que nos permiten construir estructuras cada ve! ms complicadas. +omo
ejemplo de ello tenemos:
,eaccin de los aluros de alquilo &- con los iones acetiluro.
Adicin de .+/ a los aldedos y cetonas 0cianidrinas1.
&
R X R! C C R! C C R
R C
O
R!
R C
O"
CN
R! "CN
,eaccin de los aluros de alquilo &- con el ion cianuro 0/a+/, +u+/,.....1.
Adicin de los iones acetiluro a aldedos y cetonas.
,eaccin de los reactivos de 2rignard con ep3ido.
4na reaccin similar es aquella en la que el nucle"ico es un ion acetiluro para dar
un alcool con un triple enlace.
,eaccin de los reactivos de 2rignard y compuestos de alquil*litio con el grupo
carbonilo en aldedos y cetonas, as como en derivados de los cidos carbo3licos.
en los derivados del cido carbo3lico se requieren dos equivalentes de reactivo
de 2rignard.
Adicin aldlica.
#.- Colocar los $ru%os &uncionales que se deseen en el lu$ar adecuado.
5
R X
CN
R C N
X
R
#
C C R!
O
C R
R
#
C C C
R
R!
O"
R '$X
C"
#
C"
#
O
"

R C"
#
C"
#
O"
R '$X R! C
O
"
"

R C"
O"
R!
R '$X
R '$X
R! C
O
R
1

"

"
" C
O
"

R C
O"
R!
R
1
R C"
#
O"
R C"
#
C
O
"
NaO"
diluido
R C"
#
C"
O"
C"
R
C
O
"
-"
#
O
R C"
#
C" C
R
C
O
"
aldol
#ara ello ay que tener en cuenta como se introducen, eliminan o trans"orman
los di"erentes grupos "uncionales, seg%n los procesos ya estudiados. 6jemplo de ello lo
tenemos en:
a1 7ntroduccin de grupo "uncional:
a su ve! los aluros de alquilo as obtenidos se pueden trans"ormar mediante una
reaccin con 8g en $ter andro, en reactivos de 2rignard los cuales por ataque
nucleo"lico a grupos carbonilo de aldedos y cetonas a su ve! dan lugar a la
"ormacin de alcooles o bien por carbonilacin dar cido carbo3lico, grupos
que a su ve! se pueden trans"ormar en otros grupos "uncionales.
b1 6liminacin de un grupos "uncional.
c1 7nterconversin de grupos "uncionales.
9
R
1
C"
R
R
#

(r
#
)
R
1
C
R
R
#
(r
R C" C"
#

"(r
*er+,ido
ausencia
aire
R C"
#
C"
#
(r
R C"
(r
C"
-
R C
O
R!
.n/"$0
"Cl
R C"
#
R! /Reducci+n de Cle11ensen0
C C
" O"
"

-"
#
O
C C
"
#
*t
C
"
C
"
R C
O
N"
#
(r
#
2 NaO"
/(rONa0
R N"
#
/3e$radaci+n de "o&&1an0
R C"
O"
O,.
Red.
R C
O
alco)ol 14 5cido carbo,6lico
alco)ol #4
O,.
Red.
O,.
Red.
cetona
alde)6do
Red.
O,.
R C N
"
#
O
"

O"
-
R C
O
O"
-.- Control de la estereoqu61ica cuando sea necesario.
+uando se da el caso de que es posible obtener ms de un estereoismero del
producto deseado, ay que plantear la sntesis de "orma que se obtenga solamente el
producto deseado: #ara ello, es necesario tener en cuenta aquellas reacciones que sean
estereoselectivas. #or ejemplo, es el caso de:
A veces no ser posible controlar una sntesis de manera que slo se produ!ca un
estereoismero, debido a que no se dispone de un m$todo adecuado. 6n estos casos la
mejor solucin sera preparar la me!cla de ismeros y separar aquel que se desea por los
procedimientos que ya emos estudiado en el tema de estereoqumica.
*7ANI8ICACI9N 3E :NA SNTESIS.
:upongamos que queremos sinteti!ar un determinado compuesto. 4n
procedimiento para disear una sntesis adecuada consiste en trabajar partiendo del
producto "inal e ir acia atrs, es decir, partiendo del producto que deseamos obtener
vemos que productos pueden ser los precursores y a su ve! que productos nos permiten
obtener estos precursores. ;odo ello implica una serie de reacciones, por lo cual
debemos proceder de tal manera que en cada etapa o paso se produ!ca, siempre que sea
posible, un %nico producto con altos rendimientos o en su de"ecto que el producto
mayoritario sea el producto deseado.
6ste procedimiento de ir acia atrs partiendo del producto "inal se denomina
mtodo retrosinttico o retrosntesis y el resultado de ese proceso de anlisis se
denomina rbol sint$tico.
<
"
#
R! C C R
catali;ador
Si el catali;ador es el de 7indlar
is+1ero cis
R! C C R
Na
N"
-
C
"
R
C
"
R!
/is+1ero Trans0
A
( C 3 E
8 G
"
I < = 7
' N O
* >
R
? %roducto de inter@s industrial
%osibles %recursores de A
%osibles %recursores de (2 C2 3 A E
6n lneas generales podemos decir que el problema se puede resolver mediante
una combinacin del anlisis de las reacciones conocidas en cada caso, basado en el
conocimiento de las reacciones ms caractersticas de los di"erentes grupos "uncionales
y por otro lado en la intuicin.
.ay que tener en cuenta que bsicamente lo que ace el qumico o el ingeniero
qumico es modi"icar una parte de la mol$cula en cada etapa, manteniendo el resto de la
misma intacto, por ello, a la ora de elegir una ruta sint$tica ay que tener en cuenta una
serie de "actores como es la eleccin de materiales de partida que sean baratos y
asequibles 0es el caso de la sntesis industrial1, aunque mucas veces no sea lo ms
lgico desde el punto de vista del qumico, porque ello podra implicar el empleo de
reacciones que pueden ser peligrosas, o bien que los rendimientos no sean los
adecuados lo cual podra suponer que se pierda material de partida, aunque en el caso de
las sntesis industriales es posible reciclar material de partida e incluso los
intermediarios que se puedan ir "ormando.
=tros aspectos que in"luyen en una buena sntesis son por un lado la pure!a, ya
que los materiales de partida y los productos secundarios pueden provocar una
contaminacin del producto y por otro lado la velocidad de cada una de las etapas del
proceso ya que aquellas que sean lentas abr que acelerarlas bien por elevacin de la
temperatura de la reaccin o bien empleando catali!adores, pero ello lleva consigo que
no se a"ecte al producto buscado ni que se produ!can otras sustancias que no interesen.
SNTESIS >:'ICA ASISTI3A *OR OR3ENA3OR.
6l sinteti!ar un compuesto qumico determinado podemos considerarlo como
una obra de arte que el caso de la Qumica =rgnica permite obtener compuestos de
aplicaciones tan variadas como pueden ser, medicamentos, pesticidas, plaguicidas,
per"umes, colorante y un campo tan amplio como es el de los elastmeros y las "ibras
sint$ticas, adems de las aplicaciones qumicas propiamente dicas como son el
comprender mejor el mecanismo de las reacciones.
>
6l primer programa de sntesis asistida por ordenados OCSS 0Organic
Chemistry Synthesis Simulation1 "ue desarrollado por 6.?. +orey y @ipAe,
posteriormente se desarrollaron otros sistemas in"ormticos como es el *ASCO*
0Programme dAide a la Synthse en Chimie Organique et Organo-Phosphore1 que es
utili!ado por la Industria Rhone-Poulenc, y de eco la industria qumica cada ve!
utili!a en mayor medida la sntesis asistida por ordenador.
6n estos sistemas de sntesis asistida por ordenador se emplean dos en"oques
muy distintos. As un primer en"oque consiste en anali!ar de "orma minuciosa todos
aquellos aspectos que un qumico desarrolla cuando trata de disear una va de sntesis
0cuales son las reacciones ms adecuadas, etc.1 al objeto de simular todo este proceso
umano en un ordenador. 6sto permite elaborar un banco de datos sobre reacciones en
qumica orgnica y es el m$todo empleado en programas como el 7"ASA 0Logic and
Heuristic Applied to Synthesis Analysis1 desarrollado en la 4niversidad de .arvard por
el equipo de +orey, as como en los programas SECS 0Simulation and !aluation o"
Chemical Synthesis# desarrollado en la 4niversidad de #rinceton por @ipAe
SBNC"E' 0Synthesis Program1 en :tony BrooA por el grupo de 2elernter.
4n segundo en"oque consiste en un "ormalismo matemtico ms o menos
complejo que pretende describir de un modo no emprico la reactividad qumica
trans"ormando una matri! que contiene los tomos y los enlaces de todos los reactivos
en otra matri! que describe los productos y subproductos. 6s el caso del programa
EROS 0la$oration o" %eactions "or Organic Synthesis1 desarrollado en la 4niversidad
de 8unic por 4gi*2asteiger. #osteriormente se an desarrollado otros programas o
"ormalismos, los cuales se di"erencian por sus caractersticas in"ormticas, pero en la
mayora de los casos utili!an el m$todo retrosint$tico.
Cesde el punto de vista prctico, el procedimiento para obtener la mol$cula
producto empleando por ejemplo el sistema *ASCO*2 tiene lugar en cuatro etapas:
&.* 6l qumico disea sobre la pantalla la estructura de la mol$cula buscada.
5.* 6l programa procede al anlisis de las caractersticas qumicas y topolgicas
del objetivo, reconociendo de "orma particular la naturale!a y el tamao de los
ciclos de la base, los grupos "uncionales presentes, as como la con"iguracin de
los eventuales centros de asimetra.
9.* A continuacin, el mdulo de sntesis e3plora sistemticamente los "iceros que
D
contienen los cdigos de trans"ormacin, selecciona aquellas que contienen las
subestructuras que se detectan en la mol$cula objetivo y a partir de a construye
los precursores adecuados.
<.* 4na ve! que se a procedido a este proceso, la lista de precursores seleccionados
aparece en la pantalla en lo que constituye el primer nivel del rbol de sntesis.
#ara proceder al nivel siguiente, el qumico escoge un nuevo objetivo entre los
precursores que se an seleccionado y el proceso se vuelve a iniciar a partir de la
segunda operacin asta la obtencin de un camino de sntesis que el qumico o el
ingeniero qumico considere que es el adecuado a las necesidades planteadas.
Eeamos un ejemplo de cmo act%a el programa de sntesis asistida #A:+=#.
6ste programa utili!a el m$todo retrosint$tico donde se procede a la b%squeda de
mol$culas que son susceptibles de ser trans"ormadas en una sola etapa y que con ayuda
de reacciones conocidas se trans"orma en la mol$cula que se quiere sinteti!ar, repitiendo
el proceso de "orma que se obtengan productos de partida que sean accesibles. #ara ello,
el sistema elabora un rbol de sntesis.
+ada trans"ormacin que se lleva a cabo es codi"icada por medio de un lenguaje
especiali!ado, de tal "orma que el cdigo que se genera se compone principalmente de:
Cescripcin de la subestructura mnima que deber estar presente en el
objetivo para que la trans"ormacin pueda ser seleccionada y aplicada por el
mdulo de sntesis del sistema.
Las investigaciones a e"ectuar sobre el objetivo, "ijando los lmites de
aplicacin de la trans"ormacin.
La descripcin de las modi"icaciones topolgicas a reali!ar en el objetivo
para alcan!ar la estructura del precursor correspondiente.
La in"ormacin bibliogr"ica adecuada.
Cespu$s de su codi"icacin, las trans"ormaciones son almacenadas en un "icero donde
se reagrupan en cinco categoras 0la "leca indica el sentido retrosint$tico1:
&.* Las trans"ormaciones que puedan ser seleccionadas en vista de un solo grupo
"uncional.
F
"
-
C
C
O
C"
#
C"
#
C"
- "
-
C
C
O
C"
-

XC"
#
C"
#
C"
-
5.* Las trans"ormaciones que requieren dos grupos "uncionales unidos por una cadena
carbonada ms o menos larga.
9.* Las trans"ormaciones seleccionadas con vista a una subestructura compleja
0generalmente un ciclo1 descritas tomo por tomo.
<.* Las trans"ormaciones de intercambio de un grupo "uncional.
>.* Las trans"ormaciones que introducen un grupo "uncional.
Las trans"ormaciones de las categoras &,5 y 9 tienden a la simpli"icacin del
problema de sntesis planteado, por "ragmentacin de la mol$cula objetivo. #ueden ser
directamente seleccionadas y aplicadas por el sistema mediante el simple
reconocimiento en la mol$cula objetivo de la subestructura correspondiente. Las
trans"ormaciones < y >, al dar lugar a nuevas subestructuras o modi"icar las que
aparecen en el objetivo sin "ragmentar a $sta, generan precursores clave.
As, tomando como ejemplo las sntesis del $ster metlico del cido trisporico*B,
las "ases principales de la b%squeda con el sistema #A:+=# la podemos esquemati!ar
de la siguiente manera:
(
"
-
C
C
O
C"
#
C"
#
C"
#
C
O
C"
- "
-
C
C
O
C"
-

"
#
C
C"
C
O
C"
-
C"
#
C"
#

"
#
C
C"
C"
"
#
C
/reaccion 3iels-Alder0
"
-
C
C
O
C"
#
O"
"
-
C
C
O
O
C"
-
"
-
C
C"
#
C"
- "
-
C
C
O
C"
-
&.* 6l qumico disea la estructura de la mol$cula objetivo en la pantalla de su
ordenador.
5.* Luego el sistema muestra un primer nivel del rbol de sntesis, as como un
precursor de este nivel.
9.* Ginalmente se presenta el rbol de sntesis "inal y la estructura de un precursor que
puede servir de producto de partida.
H
"
-
C
O
C
O
C"
C"
C"
-
O
E C ( A 3
ester 1etil6co de 5cido tris%orico-(
O
C"
-
C"
-
C"
-
O
"
-
C
O
C"
-
"
#
C
E 3 C ( A
O
C"
-
O
C"
-
"
-
C
O
C"
-
"
#
C
Al objeto de poder comprender la e"icacia de este erramienta, bastan slo F
minutos de clculo, empleando un ordenador 4/7EA+ &&&', para poder obtener el
rbol de sntesis del $ster metlico del cido triporico*B.
6n un primer paso en la estrategia de diseo de la sntesis, la seleccin de los
precursores que sean coerentes a partir de un conjunto de / precursores que
proporciona el sistema, se obtiene comunicando previamente a este %ltimo un conjunto
de acciones que debe reali!ar para intentar alcan!ar uno o varios de los objetivos
estructurales precisos, los cuales an sido de"inidos por el qumico.
As, en el ejemplo que emos visto del $ster metlico del cido triporico*B, el
qumico o ingeniero qumico puede e3plorar caminos de sntesis cuya %ltima etapa sea
la "ormacin del ciclo o bien la "ormacin de uno de los dobles enlaces etil$nicos de la
cadena carbonada. #ara ello se "ija como objetivo al programa la ruptura retrosint$tica
del ciclo o de uno de los dobles enlaces. Ce esta "orma la ejecucin de la combinacin
lgica de las directrices transmitidas al programa proporciona un primer nivel de
precursores que satis"acen uno u otro de los objetivos de"inidos, mientras que los
restantes son automticamente eliminados por el programa.
6n un segundo paso, la elaboracin del rbol de sntesis es reali!ada por unos
subprogramas denominados autmatas, los cuales se an especiali!ado en aplicar una
reaccin de gran inter$s sint$tico 0como por ejemplo la reaccin de Ciels*Alder1 o bien
en la b%squeda de precursores para mol$culas que contienen una caracterstica
estructural precisa 0como por ejemplo, la dicetona &*<1.
6n este procedimiento, el autmata, una ve! que a detectado la mol$cula a
sinteti!ar, anali!a su entorno qumico y una ve! que a reali!ado este anlisis procede
automticamente a cualquier modi"icacin del objetivo 0proteccin, desproteccin,
introduccin de un grupo "uncional,... etc.1 que crea necesario para alcan!ar la meta
para la que a sido programada.
8ucos de los sistemas que se an mencionado estn siendo en la actualidad
utili!ados por las grandes empresas industriales como &upont du 'emours 0L.A:A1,
&'
Sando() *er+) ,as" y ,ayer 0:6+:1, el programa 6,=: por las empresas ,ayer y
Hoechst y el :I/+.68 por Lederle- 6l desarrollo de programas de sntesis asistida
por ordenador, a determinado la creacin de algoritmos y estructuras de datos
especiali!ados en la manipulacin dialogada y gr"ica de toda estructura molecular,
representada por su "rmula semidesarrollada o por un modelo tridimensional. 6stos
logros de la investigacin "undamental permiten la concepcin de nuevos instrumentos
in"ormati!ados adaptados a distintos aspectos de la sntesis, como la documentacin
automtica, la previsin de la actividad "armacolgica de las sustancias qumicas, etc.
8ucos sistemas son ya operativos y permiten incluso visuali!ar las estructuras
y las interacciones moleculares, la previsin del metabolismo de los compuestos
qumicos o el estudio de las relaciones e3istentes entre la actividad biolgica y la
estructura molecular.
:in embargo, a pesar de todos estos avances en el campo de la teora qumica, la
Qumica =rgnica sigue siendo de eco una ciencia ampliamente e3perimental y, si
bien es posible e3plicar a posteriori el resultado de una reaccin, su previsin es con
"recuencia incierta.
GR:*OS *ROTECTORES.
:uele suceder a veces que cuando diseamos una sntesis, el reactivo que
provoca la trans"ormacin del grupo "uncional que deseamos puede tambi$n reaccionar
con otro grupo "uncional que este presente en la misma mol$cula. #or ejemplo,
supongamos que queremos preparar el &*0&*idro3icicloe3il1*metil"enilcetona. Ce
acuerdo con lo que emos visto en clase, una "orma de acerlo sera a partir de la
ciclopentanona aci$ndola reaccionar con un reactivo de 2rignard adecuado, seg%n se
puede observar en el siguiente esquema:

&&
O

(r'$ C"
#
C
O
C"
#
C
O O"
Aora bien este proceso no sera posible porque el reactivo de 2rignard indicado tiene
un grupo carbonilo que reaccionara con el grupo organometlico, que es nucle"ilo,
por lo cual dico reactivo sera imposible.
6ntonces lo que puede acerse es proteger temporalmente el grupo que no
queremos que se vea a"ectado, trans"ormndolo en otro grupo que no reaccione con el
reactivo que vamos a utili!ar 0o bien con otro grupo dentro del mismo reactivo1. 4na
ve! reali!ada la trans"ormacin adecuada se recupera el grupo "uncional, mediante un
procedimiento sencillo como puede ser una idrlisis. 6n nuestro caso el proceso a
reali!ar sera:
6n resumen, los pasos a seguir para disear una ruta de sntesis podran ser:
1.- Identi&icar los $ru%os &uncionales A obserCar cual es el esqueleto carbonado del
co1%uesto que desea1os obtener.
#.- Conocer los $ru%os &uncionales A el esqueleto carbonado de los co1%uestos de
los cuales %arti1os. Tratar de deducir co1o se %ueden ensa1blar con el &in de
lle$ar al co1%uesto deseado.
-.- A %artir de los conoci1ientos %reCios de las caracter6sticas de los $ru%os
&uncionales identi&icados intentar obtener el 1@todo 15s adecuado %ara ar1ar
el esqueleto de carbono del co1%uesto deseado. *ara ello se buscan aquellos
1@todos que dan un inter1ediario claCe con el esqueleto de carbono A los
$ru%os &uncionales correctos en las %osiciones adecuadas que %er1itan una
%osterior conCersi+n al $ru%o &uncional que %resenta la 1ol@cula buscada.
D.- Co1%robar los 1@todos de s6ntesis de los reactiCos que se necesitan %ara
&5
(r C"
#
C
O
O"
C"
#
C
O
"OC"
#
C"
#
O"
"

(r C"
#
C
O O
'$
@ter
(r'$ C"
#
C
O O
(r'$ C"
#
C
O O
O

C"
#
C
O O'$(r
"
-
O

obtener el %roducto que actEa co1o inter1ediario claCe con el esqueleto de

carbono correcto A el $ru%o &uncional que se Ca a trans&or1ar en la %osici+n
adecuada.
F.- 3iseGar la ruta de s6ntesis donde se incluAan todos los %asos A todos los
reactiCos A co1%robar que no se co1ete nin$En error.
(I(7IOGRA8A.-
- 8c8urry, ?. >u61ica Or$5nica. 2rupo 6ditorial 7nteramericana.
- :treitJeiser, A. y .eatcocA, +... >u61ica Or$5nica. 6ditorial 8c2raJ*
.ill.
- @ade, L.2. >u61ica Or$5nica /#H Edici+n0. 6ditorial #rentice*.all.
- Kau"man,2., y LaurenLo, +. 7a s6ntesis >u61ica asistida %or ordenador.
8undo +ient"ico 0&H(51, Eol. &, /- D, pp. D>9*D>>.
&9