Prostaglandinas

Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)

NOXA
ACTIVACIN DE LA
RESPUESTA
INMUNE INNATA
REMOCIN DE LA INFECCIN Y
ACTIVACIN DE LA RESPUESTA
ADAPTATIVA
INFLAMACIN
LOCALIZADA
INFLAMACIN
SISTMICA
RESPUESTA AMPLIFICADA Y
DESREGULADA
Infecciones microbianas.
Agentes fsicos
x ej. trauma, luz UV, radiaciones ionizantes,
quemaduras, congelamiento.
Agentes qumicos
x ej. sust. qumicas corrosivas.
Necrosis tisular
x ej. ocasionada por hipoxia
INFLAMACIN
SISTMICA
1991
SIRS
Sndrome de respuesta
inflamatoria sistmica
SEPSIS
fiebre o hipotermia
leucocitosis o leucopenia
taquicardia
taquipnea
confusin mental
hipotensin transitoria
disminucin del volumen urinario
trombocitopenia
Sndrome clnico complejo que resulta de una respuesta
daina / no controlada del husped hacia un patgeno
SEPSIS
disfuncin de rganos
anormalidades en la coagulacin focos
hipotensin severa, sin rta. a tratamiento
SHOCK
SPTICO
Estadio avanzado
irreversible

r
i
e
s
g
o

d
e

m
u
e
r
t
e
Estadio temprano
reversible
30 40 %
60 70 %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
No SIRS SIRS 2 SIRS 3 SIRS 4 Sepsis Severa Shock
%

m
o
r
t
a
l
i
d
a
d
graduacion de la inflamacion
La inflamacin generalizada puede matar
Incluso, la inflamacin confinada puede causar dao severo
RESPUESTA AMPLIFICADA Y DESREGULADA
SEPSIS
SHOCK SEPTICO
ALERGIAS
ASMA
ARTRITIS
REUMATOIDEA
AUTOINMUNES
FARMACOS ANTI-INFLAMATORIOS / INMUNOSUPRESORES
Frmacos anti-inflamatorios
CONVENCIONALES ANTIRREUMATICOS
(modificadores del curso de la
enfermedad)
PRODUCTOS BIOLOGICOS
AINEs
COXIBs
Glucocorticoides
Antagonistas R-H1
Antigotosos (Colchicina)
Talidomida
Metotrexato (dosis menores que
la citotxica).
Hidroxicloroquina
Leflunomida.
Sales de oro, Penicilamina.
Inhibidores del TNF-:
Etanercept, Infliximab.
Anatgonista del R de IL-1:
Anakinra (IL-1ra recombinante
humano).
Proteina C activa
recombinante: Drotrecogin (til
en casos de sepsis).
C
a
s
c
a
d
a

d
e

s
e

a
l
i
z
a
c
i

n

d
e
l

N
F
-
k
B
Mediadores de la inflamacin
Molculas
mediadoras
TNF-
IL-1
IFN-
IL-6
IL-8
HMGB1
PAF
NO
Sp reactivas de O
2
Prostaglandinas E2 y F2
Pro - inflamatorias
Anti - inflamatorias
IL-10
IL-4
TGF-
IL-13
GC
Receptores sb
Prostaglandina J2
Qu son las prostaglandinas (PGs)?
- Son molculas de 20 C.
- Se sintetizan a partir del cido araquidnico (20:4)
hormonas de orgen lipdico
- Deriva de la dieta o se sintetiza a partir del cido
linoleico (18:2, est presente en los aceites
vegetales).
- Se absorbe en el intestino.
- Circula unido a la albmina.
- En la membrana se esterifica en fosfolpidos: PC,
PE, PI.
L
i
b
e
r
a
c
i

n

d
e
l

A
A

d
e
s
d
e

l
a

m
e
m
b
r
a
n
a
DG lipasa
DG lipasa
Fosfolipasa C
Fosfolipasa C
especfica
DG Quinasa
Pi
PLA2+Ca
liso PL
cido Fosfatdico
(PA)
Fosfolipasa
A2
Mono-acil-glicerol

CH2OOC--R1
R2 -COO--C-H
O
CH2O---P-O--R3
O
CIDO ARAQUIDNICO
(AA)
+
Diacilglicerol (DG)
1
20
COOH
R
u
t
a
s

d
e

m
e
t
a
b
o
l
i
z
a
c
i

n

d
e
l

A
A
AA
ciclooxigenasa-peroxidasa
endoperxidos
prostaglandinas
tromboxanos
v

a

m
e
t
a
b

l
i
c
a

c

c
l
i
c
a
lipoxigenasas epoxigenasas
leucotrienos
lipoxinas
HPETES
hidroxicidos
hidroperx. conj.
hidroxic. conj.
v

a

m
e
t
a
b

l
i
c
a

l
i
n
e
a
l
M
e
t
a
b
o
l
i
s
m
o

d
e

P
G
s
PGE2 PGF2
15-ceto-PGs
15-OH-PGDH
13,14-dihidro-15-ceto-PGs
13,14-PG reductasa
Mecanismo de accin de las PGs
Receptores de membrana
Receptores
intracelulares
- PPAR
- Mecanismos
genmicos
IP, DP, EP2, EP4 AMPc RELAJANTE
TP, FP, EP1 Ca
++
CONTRCTIL
EP3 (existen
varias isoformas)
AMPc (las
isoformas tienen
efectos )
????
Mecanismo de accin de las PGs
Caractersticas de las PGs
- Tienen accin evanescente: son metabolizadas rpidamente a
productos inactivos en el tejido que se producen (no circulan en sangre
en altas concentraciones).
- No se encuentran almacenadas ni preformadas: se producen dentro
del minuto posterior a la llegada del estmulo.
- Son autacoides: actan localmente sobre el tejido que las produce o
en las inmediaciones del mismo.
- Actan como mediadores fisiolgicos o producen respuestas
farmacolgicas.
- Generalmente actan de a pares.
Acciones de las PGs
- TXA
2
: activador plaquetario (plaquetas), vasoconstriccin.
- PGI
2
: inhibidor plaquetario (cel. endotelial), vasodilatacin.
- PGE
2
: modula la reactivacin de las plaquetas y los leucocitos, tiene
efecto vasodilatador > que vasoconstrictor, hiperalgia, fiebre,
natriuresis/diuresis, potencia edema.
- PGD
2
: inhibe la activacin de las plaquetas, contraccin/relajacin del
msculo liso vascular y digestivo, broncoconstriccin, inhibe la activacin
de los PMN.
- PGF
2
: constriccin de las vas areas y del msculo liso vascular y no
vascular (ej: miometrio).
Prostaglandinas
AA libre en citosol
Metabolitos
Enzimas
metabolizantes
Accin sobre
tejidos blanco
Receptores
COX-I
COX-I I
S

n
t
e
s
i
s

y

m
e
t
a
b
o
l
i
s
m
o

d
e

P
G
s
COX-1 COX-2
Su expresin es constitutiva.
Est presente en todas las clulas salvo
eritrocitos.
En la mayora de los casos es inducible
por citoquinas, hormonas, factores de
crecimiento y molculas sricas.
Su expresin es constitutiva ppalmente
en cerebro, rin, vesculas seminales,
tero. En menor cantidad en pulmn y
membranas fetales.
Participa en los procesos relacionados
con el funcionamiento y la homeostasis
del organismo y con la proteccin de las
mucosas.
Participa en procesos de tipo
inflamatorio.
Ante estmulos especficos, su actividad
y expresin puede aumentar de 2 a 3
veces.
Su actividad y expresin aumenta entre
20 y 80 veces.
COX-1
COX-2
Y hace poco se descubri COX-3!!!
cc
COX-3 y PCOX-1 retienen el intrn 1 de COX-1 en sus
ARNm.
PCOX-1 tiene adems una delecin en los exones 5 al 8.
Se encontraron por primera vez en la corteza cerebral de los
perros.
En humanos COX-3 ARNm ppalmente en corteza
cerebral y aorta.
Proc Natl Acad Sci USA 99: 13926 (2002)
cc
SNC de ratn el ARNm COX-3 retiene el intrn 1 de COX-1 y no se induce por estmulos
proinflamatorios.
Brain Res Mol Brain Res 119: 213 (2003)
Ppalmente tejidos neuronales, rion, corazn de ratn la protena COX-3.
Inflamm Res 55: 274 (2006)
Clulas epiteliales de intestino humano.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73: 343 (2005)
Adems, se encontr en
1.- Sntesis de PGs est aumentada en los sitios inflamatorios.
2.- Inyeccin intradrmica de PGs produce cambios patolgicos muy
similares a los de un proceso inflamatorio natural.
3.- PGE
2
y PGI
2
promueven edema e infiltracin leucocitaria.
4.-LTs y PGs son los mayores contribuyentes a los sintomas de
inflamacin.
5.- Bloqueo de la ciclooxigenasa con aspirina u otros anti-
inflamatorios alivia o mejora la inflamacin.
Evidencias experimentales
E
v
o
l
u
c
i

n

t
e
m
p
o
r
a
l

d
e

l
a

r
e
s
p
u
e
s
t
a

i
n
f
l
a
m
a
t
o
r
i
a
Agresin por agentes infecciosos
bazo
PMN
-quimiotaxis
-fagocitosis
-O2
-eliminacin del agente
-eliminacin del detritus
LTs
-vasodilatacin
-permeabilidad
vascular
PGs
vasos
macrfagos
-IFN-, TNF-, TGF-
1, MHC-II
-adhesin
respuesta inmune
inespecfica
-fiebre
-dolor
protenas de fase
aguda
linfocitos Th
respuesta inmune
especfica Th1/Th2
citoquinas
PGs
TXs
Produccin de mediadores
inflamatorios
Cmo participan los eicosanoides de la inflamacin?
Los tejidos se
infectan con
microorganismos
1
Los leucocitos
responden liberando
citoquinas, xej: il-1
2
La il-1 estimula la
produccin de PGs
3
Las PGs atraviesan
la BHE y actan
sobre el HT
4
Aumenta la temp
corporal
5

m
o

m
o
d
u
l
a
n

l
a
s

P
G
s

l
a

f
i
e
b
r
e
?
Blancos farmacolgicos en la va de las PGs
PLA2
Liberacin
COX
Biosntesis
PGDH
Catabolismo
Membrana
AA
PGs
AA
Metabolitos Receptores
Accin Biolgica
Isoformas de la COX
COX-1 COX-2
GC No tienen efecto Inhiben proceso
transcripcional y post-
transcripcional
AINEs clsicos:
aspirina, indometacina,
ibuprofeno, piroxicam
Inhibicin Inhibicin
NS-398 (30 ng/ml)
Meloxicam (10
-7_
10
-9
)
Nimesulide
No tienen efecto Inhibicin selectiva
Meloxicam: IC
50
= 3 77
Nimesulide: IC
50
= 5 16
COXIBs:
Celecoxib, rofecoxib
No tienen efecto Inhibicin selectiva
Celecoxib: IC
50
< 300
Rofecoxib: IC
50
< 800
Sitio activo (pos 225) tirosina leucina
Posicin 120 arginina arginina
Posicin 523 isoleucina valina
COX-1 COX-2
- Ejemplos:
1. Dexametasona
2. Salbutamol
3. Formoterol
4. Cortisona
- COX-1
No tienen efecto.
- COX-2
Inhiben tanto la sntesis del
mRNA como de la protena.
Glucocorticoides
P
r
e
s
e
n
t
a
n

g
r
a
n

c
a
n
t
i
d
a
d

d
e

e
f
e
c
t
o
s

a
d
v
e
r
s
o
s
AINEs: Anti-inflamatorios no esteroideos
- Son un grupo de frmacos con una alta variabilidad en su estructura
qumica.
- Actan principalmente inhibiendo las COXs.
- Presentan los siguientes efectos: antiplaquetarios, anticoagulantes, anti-
inflamatorios, analgsicos, antipirticos. Sin embargo, debido a la
diferencia en su estructura qumica, los AINEs ejercen estos efectos con
diferente potencia.
Aspirina: es el prototipo de este grupo
Es la ms usada y es el frmaco de referencia
cuando se estudian otros frmacos anti-inflamatorios
FC de la aspirina
- Administracin y distribucin los salicilatos pueden absorberse a
travs de la piel. Luego de la administracin oral, se absorben en forma
pasiva en el estmago e intestino delgado. Pueden atravesar BHE y
placenta.
- Dosis dosis: efectos antipirticos, analgsicos.
dosis: efectos anti-inflamatorios.
- Eliminacin (a dosis normales 600 mg/da) se metaboliza a cido
saliclico es convertido en el hgado a compuestos ms solubles por
reacciones de conjugacin. Luego se elimina con la orina a travs del
rin.
FD de la aspirina
- ACCIN ANTI-INFLAMATORIA inhibe COX-2 en periferia sntesis de PGs en
los sitios donde se produce el foco inflamatorio.
- ACCIN ANALGSICA inhibe COX-1 en SNC y COX-2 en periferia sntesis
PGE
2
se postula que esta PG aumenta la sensibilidad de las terminales nerviosas a
la accin de la bradiquinina, la histamina y otros mediadores liberados localmente en el
foco de la inflamacin sensacin de dolor.
- ACCIN ANTIPIRTICA inhibe COX-2 en HT PGE
2
en HT.
- Pulmn aumenta la ventilacin alveolar.
- Sistema digestivo lceras GI.
- Plaquetas efecto antiplaquetario efecto anticoagulante
- Rin retencin de sodio y agua.
Mecanismo de accin de la aspirina
Aspirina cido acetilsaliclico inactiva
irreversiblemente las COXs (los otros AINEs inhiben las
COXs de manera reversible) importante en su efecto
anti-plaquetario.
Es rpidamente deacetilada esterasas que se
encuentran en los tejidos y en la sangre cido
saliclico inhibe reversiblemente las COXs
relevante en acciones anti-inflamatorias, antipirticas y
analgsicas.
Por qu se buscaron los COXIBs?
- Entre el 15 20 % de los pacientes que consumen aspirina presentan intolerancia
luego de un perodo prolongado de ingesta.
- La FDA estim que 2 4 % de los pacientes tratados por un ao van a desarrollar una
lcera.
- Estos efectos son ms pronunciados en pacientes mayores de 60 aos.
- La muerte por lceras GI desarrolladas luego de
consumir aspirina u otros AINEs es una de las
causas ppales de muerte.
New England Journal of Medicine 340:1888 (1999)
- 1990 se descubre que la COX son dos
isoformas distintas una constitutiva y otra
inducible se pueden inhibir diferencialmente!!!
Toxicidad GI inhibicin COX-1 en estmago
(-) (-)
AINEs
Sitio de
inflamacin
Tejidos
normales -
P
G
I
2
:

i
n
h
i
b
e

l
a

s
e
c
r
e
s
i

n

d
e

c
i
d
o
s

g

s
t
r
i
c
o
s
.
-
P
G
E
2
/

P
G
F
2

:

e
s
t
i
m
u
l
a
n

l
a

s

n
t
e
s
i
s

d
e
l

m
o
c
o

p
r
o
t
e
c
t
o
r

d
e

l
a

p
a
r
e
d

d
e
l

e
s
t

m
a
g
o

e

i
n
t
e
s
t
i
n
o

d
e
l
g
a
d
o
.
(-)
Inhibidores selectivos
de COX-2: COXIBs
Rofecoxib
Celecoxib
Otros efectos adversos de la aspirina
Dao renal inhibicin de COX-1 y COX-2 fallas agudas y crnicas edema,
hipertensin, hipercalemia, hiponatremia, resistencia a diurticos.
Sindrome de Reye falla heptica, hipertensin endocraneana, degeneracin
grasa en diversos rganos.
Broncoespasmo y episodios de pseudohipersensibilidad hasta verdadera
hipersensibilidad Se desencadena por la inhibicin de COX-1 de eosinofilos y
mastocitos leucotrienos.
Sntomas: rinitis, conjuntivitis, espasmo larngeo e incluso asma.
Ocurre 3% de la poblacin gral y 10% de los asmticos.
Gralmente aparece 30 min luego de la dosis; a veces 3 h despus.
Embarazo a altas dosis puede producir el cierre del ductus arteriosus,
hipertensin portal en el recin nacido, hemorragias endocraneanas por efecto
anticoagulante.
cido acetilsaliclico cido saliclico: en hgado sufre reacciones de conjugacin
y es eliminado por el rin.
La Ve es de primer orden y hay una rpida eliminacin
por el rin (t 3 h).
Se satura el mtb heptico, la Ve pasa a ser de orden
cero y la t 15 h.
COXIBs
VALDECOXIB
CELECOXIB (CELEBREX)
PARECOXIB
ROFECOXIB (VIOXX)
ROFECOXIB (VIOXX)
1999: se lanza el Vioxx en EEUU.
2000: se publica un estudio (VIGOR) que demuestra que si
bien el rofecoxib presentaba menores efectos adversos GI,
haba mayores riesgos cardiovasculares respecto del
naproxeno.
1.7%
0.7%
VIOXX
2003: las ventas del Vioxx ascendieron a U$S 2500 millones.
2004: se publica otro estudio (APPROVe), 2600 pacientes, comienza en el 2000,
tratamiento prolongado (3 aos) con rofecoxib. Observan un aumento del riesgo
cardiovascular luego de los 18 meses.
2004: Vioxx es retirado del mercado.
2005: un jurado en Texas conden a Merck & Co a pagar U$S 253.4 millones por la
muerte de un hombre que consuma Vioxx.
Las PGs como anti-inflamatorios
PGD
2
15-deoxi-delta 12, 14 PGJ
2
Prostaglandina
anti-inflamatoria
PPAR-
+
infiltracin leucocitaria
secresin de citoquinas pro-inflamatorias
induccin de iNOS
induccin de COX-2
activacin de NF-kB
-