Trabajo integrativo

Trastornos Adictivos Y Relacionados Con Sustancias:

Trastornos Relacionados Con Opioides
Psicofarmacologa




Ana Mara Velasco Jaramillo
ID: 000083361


Docente
Gloria Ins Martnez Domnguez










Universidad Pontificia Bolivariana
Escuela de Ciencias Sociales
Facultad de Psicologa
Medelln
2014


1. Cules grupos farmacolgicos (ejemplo: antipsicticos atpicos, antidepresivos
ISRS, benzodiacepinas, etc.)? Se utilizan en el manejo teraputico del trastorno?
Y por qu?

Grupos farmacolgicos opiceos

Las drogas opioides son compuestos extrados de la semilla de la amapola. Estas drogas
abrieron el camino para el descubrimiento del sistema opioide endgeno del cerebro
(Brownstein, 1993). El trmino opioides incluye opiceos, as como compuestos
semisintticos y sintticos con propiedades similares. Las evidencias sobre la existencia de
receptores opioides se basaron en la observacin de que los opiceos (es decir, la herona y la
morfina) interactan con lugares especficos de enlace en el cerebro.

En 1976, se report la primera evidencia de la existencia de varios receptores opioides
(Martin y colab., 1976), y mediante estudios farmacolgicos se clasificaron los sitios de enlace
con opioides en tres clases de receptores, conocidos como receptores mu, delta y kappa. Estudios
posteriores revelaron que existen varios subtipos de cada clase de receptores (Pasternak, 1993).

La existencia de receptores opioides hizo suponer que estos sitios receptores podran ser los
blancos de las molculas opiceas que existen de forma natural en el cerebro. En 1975 se
descubrieron dos pptidos que actan en los receptores opiceos, leu-encefalina y met-encefalina
(Hughes y colab., 1975). Poco despus se identificaron otros pptidos endgenos, y en la
actualidad se conocen ms de 20 pptidos opiceos distintos (Akil y colab., 1997).


Mecanismos de accin

Los tres receptores opioides (mu, delta y kappa) median las actividades de los opioides
exgenos (drogas) y los pptidos opioides endgenos; de ah que sean los principales factores
para comprender las conductas controladas por los opioides.
Los receptores opioides pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados con la
protena G. El enlace agonista con estos receptores causa, en ltima instancia, la inhibicin de la
actividad neuronal. Los receptores y pptidos opioides se expresan con fuerza en el sistema
nervioso central (Mansour y colab., 1995; Mansour y Watson, 1993). Adems de intervenir en
las rutas del dolor, el sistema opioide est muy representado en zonas del cerebro que responden
a sustancias psicoactivas, como el ATV, y en la envoltura del ncleo accumbens (Akil y colab.,
1997).
Los pptidos opioides estn implicados en una amplia variedad de funciones que regulan las
reacciones al estrs, la alimentacin, el estado de nimo, el aprendizaje, la memoria y las
funciones inmunolgicas.

Los opiodes exgenos pueden clasificarse segn su origen (naturales, semisintticos y
sintticos), su estructura qumica y/o su afinidad/ eficacia sobre los receptores opioides. Esta
ltima es la ms utilizada, por la que los frmacos opioides exgenos se dividen en:

1. Agonistas puros :

Opioides agonistas, fundamentalmente del receptor mu, con elevada eficacia (actividad
intrnseca). Pertenecen a este grupo: la morfina, la herona, la petidina, la metadona, el fentanilo
y sus derivados.

Efectos Farmacolgicos De Los Agonistas Puros:

El frmaco prototipo es la morfina. Los efectos pueden dividirse en centrales y perifricos.
Algunos de ellos disminuyen tras la administracin repetida (tolerancia). La administracin
continuada puede producir adiccin (dependencia de opioides) que, cursa con dependencia fsica
y sndrome de abstinencia, tolerancia, deseo irrefrenable de consumo a pesar del dao, as como
el abandono de actividades personales, familiares y sociales diferentes de las relacionadas con la
obtencin y consumo de la sustancia.


Efectos centrales:

Sedacin
Euforia
analgesia
Depresin respiratoria
Supresin de la tos
Miosis
Nuseas y vomito
Acciones neuroendocrinas
Otros efectos centrales


Sedacin: En general, los agonistas puros producen sedacin, que se expresar ms o menos
dependiendo del estado del paciente (grado de dolor e insomnio). A dosis mayores, producen
estupor, sueo profundo y coma. Empeoran, por tanto, el rendimiento psicomotor. Si se
administran dosis muy elevadas pueden aparecer convulsiones. En otras especies (gatos,
caballos, vacas y cerdos) provocan paradjicamente excitacin.

Euforia. Producen euforia, placer y sensacin de bienestar, con reduccin de la ansiedad. Este
efecto es muy intenso por va intravenosa (rush) y, menos por va fumada o inhalada. Es la base
de su abuso, aunque muchas veces no se observa en las primeras administraciones ya que
aparecen nuseas y vmitos. En la abstinencia, sin embargo, aparece disforia, inquietud y
malestar general. Los agonistas-antagonistas producen disforia a dosis altas.

Analgesia. El dolor posee componentes sensoriales y afectivos (emocionales). Los opioides
reducen ambos componentes. La analgesia es la propiedad teraputica ms importante de los
opioides, siendo dosis dependiente. Alivian o suprimen dolores de gran intensidad (agudos o
crnicos) y de cualquier localizacin. Sin embargo, no son tiles en los dolores por
desaferentizacin (ciertas neuralgias). La analgesia se debe a la accin sobre receptores mu que
controlan los sistemas aferentes y eferente nociceptivos. Sobre el sistema aferente, que
vehiculiza la informacin nociceptiva, reducen la actividad ascendente espinal. Sobre el sistema
eferente o descendente, que controla o regula la transmisin de la informacin nociceptiva en la
mdula espinal desde centros corticales, mesencfalo y bulbo, activan el sistema neuronal
inhibidor (sistema off del bulbo) e inhiben un sistema excitador (sistema on del bulbo), ambos de
proyeccin descendente. Ello se expresa como una accin inhibidora descendente en las astas
posteriores de la mdula. Tambin poseen acciones sobre el sistema lmbico y cortical,
atenuando la percepcin del tono desagradable o angustioso del dolor. Ms recientemente, se ha
descrito la accin sobre terminaciones nerviosas perifricas (nociceptores), tras su
administracin local en lugares en los existe un componente inflamatorio, como por ejemplo, en
articulaciones.

Depresin respiratoria. Deprimen la actividad del centro respiratorio bulboprotuberancial.
Reducen la sensibilidad al CO2 y a la hipoxia. Disminuyen el volumen minuto respiratorio,
afectando sobre todo la frecuencia ms que la amplitud. Se observa, por tanto, una reduccin del
nmero de respiraciones por minuto, que puede llegar a la apnea. Como consecuencia, puede
aparecer acidosis respiratoria. Este efecto es dosis dependiente y parece relacionado con la
accin sobre el receptor mu. Puede ser clnicamente relevante en sujetos con patologa
respiratoria crnica.
Supresin de la tos. Suprimen el reflejo de la tos, posiblemente al afectar al conjunto de neuronas
respiratorias que integran y dirigen los movimientos convulsivos de la tos. No se conoce con
exactitud el mecanismo, pero las acciones antitusivas no se correlacionan con las analgsicas o
con la depresin respiratoria. De hecho, uno de los antitusivos ms utilizados, el
dextrometorfano, est casi exento de acciones opioides. La codena reduce la tos a dosis menores
que las analgsicas. La supresin de la tos puede producir un acmulo de las secreciones
bronquiales.

Miosis. La contriccin pupilar es un efecto tpico de casi todos los opioides. Esta miosis se debe
a su accin desinhibidora sobre el ncleo de Edinger-Westphal del oculomotor. Se puede
bloquear por antagonistas opiodes y por antimuscarnicos como la atropina. La miosis no
presenta tolerancia y por ello, es til para predecir el uso reciente de opioides y la intoxicacin
aguda. En casos de hipoxia grave, la miosis se convierte en midriasis paraltica. La petidina por
su accin antimuscarnica no produce miosis.

Nuseas y vmitos. Por activacin de la zona quimioreceptora del rea postrema. Se observan
ms frecuentemente tras las primeras administraciones. En los heroinmanos, los vmitos no son
interpretados como un efecto negativo.

Acciones neuroendocrinas. Por su accin sobre el hipotlamo y la hipfisis, estimulan la
secrecin de ACTH, la hormona del crecimiento, la -MSH y la hormona antidiurtica, e inhiben
la secrecin de la TSH y las gonadotropinas (LH y FSH).

Otros efectos centrales. Pueden provocar hipotermia de origen hipotalmico e hipertona
muscular y rigidez.


Efectos perifricos:

Gastrointestinales
Cardiovasculares
Liberacin de histamina
Renales y urinarios
Otros

Gastrointestinales: Los agonistas opioides provocan un aumento del tono migeno en el tracto
gastrointestinal, incluidos los esfnteres y, una inhibicin de la actividad neurgena con
reduccin de la motilidad. Como consecuencia, se retrasa el vaciamiento gstrico, disminuye el
peristaltismo intestinal y se contraen los esfnteres. Clnicamente se manifiesta con la aparicin
de constipacin y, un aumento de la presin en las vas biliares con hipertona del esfnter de
Oddi, disminuyendo la secrecin biliar y pancretica. Estas acciones tienen un componente
central y otro perifrico e implican fundamentalmente a los receptores mu.

Cardiovasculares: Pueden provocar hipotensin por accin sobre el centro vasomotor, as como
por vasodilatacin arterial y venosa, con reduccin de la postcarga y precarga. Puede contribuir a
este efecto la liberacin de histamina. Tambin puede aparecer bradicardia de origen vagal.
Debido al aumento de la pCO2, se produce vasodilatacin cerebral con elevacin de la tensin
intracraneal. La petidina, por su accin antimuscarnica, puede provocar taquicardia.

Liberacin de histamina: Se produce en zonas de la cara y parte superior del tronco. Como
consecuencia, aparece sensacin de calor, enrojecimiento facial y prurito. La liberacin de
histamina puede producir cierto grado de broncoconstriccin.

Renales y urinarios: Incrementan el tono del msculo detrusor de la vejiga con sensacin de
urgencia miccional y, aumentan el tono del esfnter, por lo que dificultan la miccin (retencin
urinaria). Reducen el flujo renal y poseen un efecto antidiurtico.

Otros. Reducen el tono uterino y por ello, alargan el trabajo del parto. Los opioides
administrados de forma crnica son inmunosupresores.



2. Agonistas parciales:

Actan sobre receptores mu con eficacia inferior a la de los agonistas puros. Son analgsicos
cuando se administran solos, pero antagonizan los efectos de un agonista puro. El frmaco ms
caracterstico es la buprenorfina.

Efectos Farmacolgicos De Los Agonistas Parciales:

El frmaco ms caracterstico es la buprenorfina, que es 25 veces ms potente que la morfina.
Sus acciones son predominantemente de carcter mu, aunque tambin muestra afinidad por
receptores kappa. Se une de forma intensa y duradera a los receptores mu, por este motivo su
accin es ms prolongada. La naloxona no antagoniza totalmente sus efectos. Provoca menos
depresin respiratoria. Puede crear dependencia, aunque su abstinencia es menos intensa y
aparece de forma ms retrasada.

3. Agonistas mixtos:

Actan como agonistas en un receptor (kappa) y como agonistas parciales o incluso
antagonistas en otro (mu). Cuando se administran junto a un agonista mu puro pueden
antagonizar sus efectos y pueden reducir o suprimir su efecto analgsico. En sujetos
dependientes de opioides agonistas (herona) provocan sndrome de abstinencia. Son la
pentazocina, el butorfanol o la nalorfina.

Efectos Farmacolgicos De Los Agonistas-Antagonistas:

El prototipo es la pentazocina. Son opioides que tienen una elevada eficacia sobre los
receptores kappa, pero escasa o nula sobre los mu, en los que actan como agonistas parciales o
antagonistas. Por ello, ejercen menor depresin respiratoria y menos efectos sobre la motilidad
gastrointestinal, pero presentan un techo analgsico que limita su eficacia teraputica. La
activacin kappa produce disforia con sensacin de cansancio, somnolencia, desorientacin,
embriaguez, mareo y vrtigo, nerviosismo y ansiedad. Cuando se administran dosis algo
mayores pueden aparecer pseudoalucinaciones (efectos psicotomimticos). Son capaces de
inducir un sndrome de abstinencia en enfermos que reciban crnicamente agonistas mu puros, al
actuar como antagonistas. Aunque la posibilidad de crear dependencia es menor, tambin existen
casos de adiccin.

4. Antagonistas :

Poseen afinidad por los receptores pero no presentan eficacia. Impiden o revierten la accin
de los agonistas y carecen de efectos analgsicos. Son la naloxona y naltrexona. En la Tabla 2 se
resumen las caractersticas de la accin receptorial de algunos de los opioides ms utilizados en
clnica. La salvinorina A, uno de los principos activos de la planta alucingena Salvia Divinorum
es un agonista de los receptores kappa.

Efectos Farmacolgicos De Los Antagonistas Puros:

Los frmacos ms conocidos son la naloxona y la naltrexona. Son antagonistas de los tres
tipos de receptores. Bloquean tanto la accin de los opiodes endgenos como los exgenos.
Revierten los efectos de los agonistas y de los agonistas-antagonistas.
La naloxona se usa en caso de intoxicacin o sobredosis. En pacientes tratados con dosis altas de
opioides, la reversin aguda de las acciones depresoras puede ocasionar una crisis hipertensiva,
con taquicardia e incluso fibrilacin ventricular y edema agudo de pulmn. Se recomienda, por
tanto, administrar al inicio dosis bajas y vigilar la respuesta cardiovascular. En individuos sanos,
dosis elevadas producen efectos farmacolgicos, que incluyen alteraciones endocrinas
(hipercortisolemia), sudoracin, bostezos, ansiedad y confusin. La naltrexona se utiliza para
bloquear los efectos de los opioides tras la desintoxicacin y en el tratamiento del alcoholismo.


Tipos de efectos desencadenados por sustancias opioides:

Efectos En La Conducta:

La inyeccin intravenosa de opioides produce un rubor clido de la piel y sensaciones que los
usuarios describen como xtasis; sin embargo, la primera experiencia con opioides tambin
puede ser desagradable e incluir nusea y vmito. Los opioides tienen efectos euforognicos,
analgsicos, sedantes y de depresin del sistema respiratorio. Numerosos experimentos en
animales, empleando compuestos opioides selectivos, han demostrado que los agonistas del
subtipo receptor mu, inyectados perifrica o directamente al cerebro, tienen propiedades de
reforzamiento. Los delta agonistas, as como las encefalinas endgenas, parecen producir
recompensa, aunque en menor grado que los mu agonistas. En varios modelos conductuales se ha
mostrado el reforzamiento de los agonistas mu y delta, incluyendo autoadministracin de la
droga, autoestimulacin intracraneal y paradigmas de preferencia condicionada de sitios, lo que
se ha estudiado ampliamente (Van Ree, Gerrits y Vanderschuren, 1999). Por lo mismo, los
estudios farmacolgicos han propuesto que la activacin de los receptores mu y delta es
reforzadora. Tambin es significativo que la inactivacin gentica de los receptores mu aboli
los efectos productores de dependencia y analgsicos de la morfina, as como la accin de otros
frmacos opioides de uso clnico. Esto demostr que los receptores mu son crticos para todos los
efectos benficos y nocivos de los frmacos opiceos clnicamente relevantes (Kieffer, 2002). En
consecuencia, los estudios moleculares destacan a los receptores mu como la puerta de entrada
para la analgesia, tolerancia y dependencia de los opioides.

No obstante, los receptores kappa parecen producir un efecto opuesto a la recompensa. La
hiptesis mejor documentada es la del control mu/kappa de las neuronas mesolmbicas
dopaminrgicas. Es importante hacer notar la observacin de que los animales tambin se
autoadministran herona en ausencia de estas neuronas, lo que apunta hacia la existencia de
mecanismos independientes de la dopamina en el reforzamiento opioide (Leshner y Koob, 1999).


Efectos Indeseables E Intoxicacin

Los principales efectos indeseables estn relacionados con sus efectos farmacolgicos y
son, por tanto, dependientes de la dosis. Para alguno de ellos, especialmente los sedantes, se
desarrolla tolerancia tras la administracin repetida (depresin respiratoria, euforia, sedacin,
hipotensin, analgesia). No parece existir tolerancia para la miosis y la constipacin Las
reacciones adversas ms frecuentes tras el uso agudo de un agonista mu son nuseas y vmitos
(20-60%), somnolencia, sensacin de mareo e inestabilidad y confusin. Tras su uso repetido
efecto indeseable ms frecuente es el estreimiento. Adems, pueden causar depresin
respiratoria, retencin urinaria, sequedad de boca, diaforesis, prurito, hipertona muscular,
mioclonias y euforia. La depresin respiratoria es el efecto ms preocupante, especialmente en
ancianos y pacientes con problemas respiratorios crnicos. Tambin, puede darse hipotensin
postural. El abuso, la tolerancia, la abstinencia y la dependencia deben considerarse como efectos
indeseables 1,7. La administracin de agonistas parciales e incluso de agonistas-antagonistas
puede provocar dependencia.

La petidina, adems de lo anterior, provoca reacciones neurolgicas (como
desorientacin, temblor, delirio, alucinaciones y crisis convulsivas) y cardacas (arritmias
ventriculares). Tambin puede producir efectos anticolinrgicos (sequedad de boca y visin
borrosa). La metadona a dosis elevadas y el l-alfaacetilmetadol (LAMM) pueden incrementar el
intervalo QTc y producir arritmias ventriculares (Torsades de pointes).

El tramadol puede provocar nuseas, vmitos, sedacin, confusin, mareo, sequedad de
boca, irritabilidad, hipotensin ortosttica con taquicardia y molestias gastrointestinales.
Tambin puede causar dependencia, aunque con menos frecuencia que un agonista puro.
Como se ha comentado anteriormente, los agonistas-antagonistas producen reacciones disfricas,
somnolencia, desorientacin, sensacin de embriaguez, mareo e inestabilidad, nerviosismo y
ansiedad. A dosis mayores o en sujetos susceptibles, provocan cuadros pseudoalucinatorios.
Inducen menor depresin respiratoria y espasmo del esfnter de Oddi.


Tolerancia y abstinencia:

Con la administracin repetida de drogas opioides, los mecanismos adaptativos cambian el
funcionamiento de las neuronas sensibles a los opioides y de las redes neuronales. Se desarrolla
tolerancia y son necesarias dosis cada vez ms elevadas de las drogas para obtener el efecto
deseado. Los humanos y animales experimentales generan una profunda tolerancia a los opioides
durante periodos de varias semanas de administracin crnica en aumento. La tolerancia implica
procesos celulares y neuronales distintos. Durante el uso de opioides, la desensibilizacin aguda
o tolerancia del receptor opioide se desarrolla en cuestin de minutos, y disminuye minutos y
hasta horas despus de la exposicin. Tambin existe una desensibilizacin a largo plazo del
receptor, lo que ocurre lentamente y persiste durante horas e incluso das luego de eliminar los
agonistas opioides. Asimismo, existen contraadaptaciones a los efectos opioides de los
mecanismos intracelulares de seales, as como en los circuitos neuronales que contribuyen a la
tolerancia. Estos procesos fueron revisados recientemente.


La suspensin del uso crnico del opioide se asocia con un sndrome de abstinencia
intensamente disfrico, que puede ser un impulso negativo para reiniciar el uso de la sustancia.
La abstinencia se caracteriza por lagrimacin, catarro, bostezos, sudoracin, inquietud,
irritabilidad, temblor, nusea, vmito, diarrea, incremento de la presin sangunea y el ritmo
cardiaco, escalofros, clicos y dolores musculares, cuya duracin es de 7 a 10 das. Antes se
consideraba que esto era suficiente para explicar la persistencia de la dependencia. Es indudable
que el sndrome de abstinencia intensamente disfrico tiene una importante funcin en el
mantenimiento de los episodios de uso de opioides, pero la dependencia de estas sustancias y las
recadas que ocurren mucho despus de la abstinencia no pueden explicarse nicamente sobre
esta base (Koob y Bloom, 1988). Actualmente se piensa tambin que las adaptaciones a largo
plazo en los sistemas neuronales desempean un papel relevante en la dependencia y en la
recada. En conclusin, los datos demuestran cambios complejos y amplios del sistema opioide
endgeno, despus de la repetida estimulacin con opioides de los receptores mu. Las
consecuencias precisas de estos cambios todava no son claras, pero es muy posible que la
desregulacin a largo plazo del sistema opioide influya sobre las respuestas de estrs y conducta
de consumo de droga.

En otras palabras, se manifiesta por una disminucin en la intensidad de la respuesta o por el
acortamiento en la duracin de la accin, lo que obliga a aumentar la dosis o a su administracin
a intervalos menores. En general, se desarrolla con relativa rapidez para las acciones depresoras,
como analgesia, depresin respiratoria, euforia, sedacin e hipotensin y mucho menos, para la
miosis y la accin gastrointestinal. Existe tolerancia cruzada entre los opioides que activan un
mismo receptor, lo que facilita sus intercambios, especialmente en el tratamiento de la
dependencia. La tolerancia que presentan los pacientes heroinmanos a los opioides es muy
importante. Como ejemplo, en los ensayos clnicos en que se ha utilizado herona intravenosa
para el tratamiento de mantenimiento de la dependencia, los pacientes se inyectaron alrededor de
500 mg al da, repartidos en dos o tres ocasiones. En comparacin, para el tratamiento del dolor
en personas no adictas, la dosis recomendada de herona sera de 4-5 mg cada 6 horas. La base
molecular de la tolerancia es de tipo farmacodinmico. Una de las teoras ms reconocidas es la
de la regulacin por incremento del AMPc (up-regulation). Como se ha comentado, de forma
aguda, los opioides disminuyen la concentracin del AMPc y la actividad de la PKA. Tras la
administracin repetida, la actividad de la adenilciclasa y de la PKA se incrementa
progresivamente (up-regulation) y, como consecuencia, van aumentando poco a poco las
concentraciones de AMPc. As, se necesitan cada vez dosis mayores de opioides para mantener
la disminucin de AMPc (tolerancia). Cuando deja de darse el opioide o se administra un
antagonista como la naloxona, se produce un aumento de rebote del AMPc. Este gran incremento
del AMPc aumenta la excitabilidad de las neuronas y es la base molecular de los signos y
sntomas de la abstinencia (ver Figura 1). Este fenmeno se ha demostrado en el locus coeruleus,
el ncleo accumbens, el rea tegmental ventral y la sustancia gris periacueductal. Parece ser que,
el causante de la regulacin por incremento del sistema del AMPc es el aumento de la
produccin de un factor de transcripcin llamado CREB (protena que se une a elementos de
respuesta a AMPc). Adems, el CREB Otra teora de la tolerancia postula que, la administracin
repetida de opioides produce una desensibilizacin de los receptores debido a su fosforilacin
por quinasas (quinasa del receptor de protena G o GRK) y su unin a la -arrestina, que pueden
internalizarlo, con lo que disminuye la densidad de receptores en la membrana. La mayora de
agonistas provocan estas acciones rpidamente, mientras que, la morfina produce una
internalizacin menor y ms lenta. Por ello, no se conoce de forma exacta cul es la base
molecular de la tolerancia a la morfina.
La administracin repetida de opioides puede producir dependencia, que consiste en una falta de
control frente a la sustancia, su uso compulsivo, una conducta de bsqueda de la droga y la
presencia de problemas mdicos y sociales. La suspensin brusca del opioide desencadena un
sndrome de abstinencia (dependencia fsica, ver Tabla 4). La abstinencia se parece a un estado
gripal, con bostezos, midriasis, rinorrea, dolor muscular, sudacin, piloereccin, nuseas y
vmitos, diarrea, fiebre, insomnio. Se sufre inquietud y ansiedad. Adems, se presenta un deseo
muy intenso de consumir la droga (dependencia psquica o craving).

Dependencia:

Adaptaciones neurobiolgicas al uso prolongado

Luego de la exposicin crnica a drogas, las adaptaciones se extienden mucho ms all
de los circuitos de recompensa a otras zonas del cerebro, especialmente las involucradas en las
respuestas de aprendizaje y estrs. Las regiones importantes son la amgdala, el hipocampo y la
corteza cerebral, todas stas conectadas con el ncleo accumbens. Dado que todas estas zonas
expresan receptores opioides y pptidos, se ha revisado la distribucin general de clulas
opioides que expresan pptidos en los circuitos neuronales de la dependencia (Nestler, 2001;
Koob y Nestler, 1997).

La exposicin repetida a opioides induce modificaciones drsticas y posiblemente
irreversibles en el cerebro. La adaptacin al uso crnico de opioides se caracteriza por la
tolerancia, definida como una menor sensibilidad a los efectos de la droga, lo que en general se
refiere a la atenuacin de la eficacia analgsica. La avidez de droga y las manifestaciones
fisiolgicas de la abstinencia tambin indican neuroadaptaciones a largo plazo. Estos fenmenos
son una consecuencia de la estimulacin sostenida de los receptores mu mediante drogas
opiceas, que induce adaptaciones neuroqumicas en las neuronas con receptores opioides
(Kieffer y Evans, 2002).

Tratamiento farmacolgico de la dependencia de los opioides:

El tratamiento de la dependencia de la herona ha sido muy efectivo debido a la terapia de
sustitucin, en particular por el tratamiento de mantenimiento con metadona. La metadona es un
agonista opioide sinttico que acta sobre los mismos receptores de las drogas opiceas, y en
consecuencia bloquea los efectos de la herona, elimina los sntomas de abstinencia y reduce la
avidez. Si se emplea apropiadamente, la metadona no es sedante ni intoxicante, y adems no
interfiere con las actividades normales. La medicacin se toma por va oral y suprime la
abstinencia de los opioides durante 24 horas. No hay reduccin en la cognicin. Su caracterstica
ms relevante es que alivia el ansia asociada con la dependencia de la herona, disminuyendo con
ello las recadas. El tratamiento de mantenimiento con metadona es seguro y muy efectivo para
ayudar a los adictos a dejar la herona, especialmente si se combina con terapias conductuales o
asesora, as como con otros servicios de apoyo. El tratamiento con metadona incluso puede
reducir el riesgo de contraer y transmitir el VIH, la tuberculosis y la hepatitis . Un frmaco ms
reciente, el levo-alfa-acetil-metadol (LAAM), es similar a la metadona. Es un opioide sinttico
que puede emplearse para tratar la dependencia de la herona, y como necesita tomarse
solamente tres veces por semana, resulta an ms fcil aplicar esta terapia.

La buprenorfina es otro frmaco de receta mdica para el manejo de la dependencia de
opioides, cuyo potencial reside en mejorar el acceso al tratamiento de frmacos, al atraer a ms
personas para tratarse en instalaciones de atencin mdica primaria (vase Recuadro 4.2). Se ha
utilizado ampliamente en Francia y actualmente se est probando en Estados Unidos. Asimismo,
se ha propuesto un tratamiento asistido con herona para la dependencia de esta sustancia.

Otras medicaciones, naloxona y naltrexona, tambin bloquean los efectos de la morfina, la
herona y otros opiceos, al actuar como antagonistas a los receptores opioides. Son
especialmente tiles para prevenir recadas porque bloquean todos los efectos de los opiceos.
Sus efectos son relativamente duraderos, de 1 a 3 das. Esta terapia se inicia despus de una
desintoxicacin supervisada mdicamente, ya que la naloxona y la naltrexona no protegen contra
los efectos de la abstinencia y pueden precipitar sntomas de esta ltima en personas
dependientes. La naltrexona no tiene por s misma efectos subjetivos o potencial para el
desarrollo de dependencias. El incumplimiento del paciente es un problema comn. Por
consiguiente, un tratamiento con resultados favorables requiere que se combine con una relacin
teraputica positiva, asesora o terapia efectiva, adems de un cuidadoso seguimiento del
cumplimiento con la medicacin.

Tratamiento farmacolgico para evitar sndrome de abstinencia

Terapia de sustitucin

La terapia de sustitucin se define como la administracin, bajo supervisin mdica, de una
sustancia psicoactiva recetada (farmacolgicamente relacionada con la que produce la
dependencia) a personas con dependencia de sustancias, para alcanzar objetivos de tratamiento
definidos (generalmente bienestar y mejor salud). La terapia de sustitucin se utiliza
ampliamente en el manejo de la dependencia de opioides, a la que con frecuencia se le llama
tratamiento de sustitucin de opioides, terapia de reemplazo de opioides o farmacoterapia
de opioides. Los agentes adecuados para la terapia de sustitucin, en el caso de la dependencia
de estas sustancias, son aquellos con algunas propiedades opioides, de manera que tengan la
capacidad de prevenir el surgimiento de los sntomas de la abstinencia y que reduzcan la avidez.
Al mismo tiempo que disminuyen los efectos de la herona y otros frmacos opioides, dichos
agentes se enlazan con los receptores opioides en el cerebro. En general, es deseable que los
frmacos de sustitucin de opioides tengan una accin ms prolongada que la droga que
sustituyen, para retardar el inicio de la abstinencia y reducir la frecuencia de administracin.
Como resultado, hay menores perturbaciones en las actividades de la vida normal producidas por
la necesidad de obtener y administrar la droga, con lo que se facilita la rehabilitacin. Mientras
que los opioides sin receta mdica generalmente se inyectan o inhalan, estos frmacos recetados
generalmente se administran por va oral en forma de solucin o tabletas. Los agentes utilizados
en la terapia de sustitucin tambin pueden recetarse en dosis decrecientes durante lapsos breves
(generalmente menos de un mes) para propsitos de desintoxicacin. El tratamiento de
mantenimiento de la sustitucin est asociado con prescribir dosis relativamente estables de
agonistas opioides (por ejemplo, metadona y buprenorfina) durante un periodo prolongado
(usualmente ms de 6 meses). Los mecanismos de accin de la terapia de mantenimiento de
sustitucin de opioides incluyen el prevenir la perturbacin de los eventos moleculares, celulares
y fisiolgicos, y de hecho buscan la normalizacin de estas funciones ya perturbadas por el uso
crnico de opiceos de accin generalmente corta, como la herona. El contexto del suministro
de la terapia de sustitucin tiene importantes implicaciones en la calidad de las intervenciones, a
fin de mantener el control adecuado y asegurar una prescripcin mdica responsable. Desde
1970, el tratamiento de mantenimiento con metadona ha aumentado significativamente, hasta
convertirse en la forma predominante de tratamiento de sustitucin de opioides a nivel global.
Dado que el tratamiento fue inicialmente polmico, se ha evaluado ms rigurosamente que
cualquier otro aplicado a la dependencia de los opioides. El peso de las evidencias de beneficios
es relevante.

Uso de buprenorfina en el tratamiento de dependencia de opioides

Aunque gran parte de las investigaciones sobre terapias de sustitucin se ha enfocado a la
metadona, se han investigado muchos otros opioides orales sintticos, como el LAAM (L-alfa-
cetilmetadol), la morfina de liberacin lenta, y la buprenorfina, como agentes teraputicos
potenciales en el tratamiento de la dependencia de opioides. Particularmente la buprenorfina ha
pasado por intensas pruebas clnicas para el tratamiento de la dependencia de opioides, y muy
probablemente se convertir en la medicacin preferida para el manejo de esta dependencia no
slo en clnicas especializadas, sino tambin en la atencin mdica primaria. Sus propiedades
farmacolgicas y caractersticas clnicas resultantes, especialmente su accin relativamente
prolongada y alto perfil de seguridad, parecen asegurar un importante lugar a la buprenorfina en
el tratamiento general de la dependencia de opioides. Farmacolgicamente, la buprenorfina es un
agonista parcial en el receptor mu y un antagonista dbil en el receptor kappa. Puesto que se
enlaza estrechamente a estos receptores y se disocia lentamente de ellos, la buprenorfina presenta
un efecto techo agonista, ms notorio en su efecto de la depresin respiratoria, que da a la
medicacin un alto grado de seguridad clnica. Su estrecho enlace y lenta disociacin de los
receptores tambin proporcionan un bloqueo para los efectos de los agonistas administrados
subsecuentemente, precipita la abstinencia en pacientes mantenidos a dosis suficientes de
agonista completo y proporciona una duracin de accin prolongada, con baja reversibilidad
combinada con naloxona. Adems, el efecto antagonista dbil de la buprenorfina en el receptor
kappa hace que no tenga efectos psicotomimticos. Otras investigaciones han demostrado los
niveles limitados de eficacia de la buprenorfina como reforzamiento, en comparacin con los
opioides y establecen su capacidad de suprimir la autoadministracin de herona en primates y
humanos dependientes de opioides. Recientemente se ha introducido una formulacin que
contiene buprenorfina y el antagonista opioide naloxona para terapia de mantenimiento contra la
dependencia de opioides. La intencin de aadir naloxona a la buprenorfina es reducir el riesgo
de desviar la buprenorfina recetada y usarla para inyectarla. En la ltima dcada, una serie de
estudios clnicos controlados, que emplearon mediciones de resultados como uso ilcito de
opiceos, retencin en el tratamiento, ansia y calificacin global de la mejora, han
fundamentado la seguridad y eficacia clnica de la buprenorfina. Si se emplea el tratamiento de
sustitucin de opioides para mujeres embarazadas dependientes, parece estar asociado con una
baja incidencia de sndrome de abstinencia neonatal. Debido a estas caractersticas, la
buprenorfina es un frmaco til para facilitar la abstinencia de opioides.


Tratamiento de la dependencia de la herona asistido con herona

Recetar herona para el tratamiento de la dependencia de opioides, lo cual se ha
practicado a escala limitada en el Reino Unido durante muchos aos, gan inters
internacional a principios de los aos noventa, al realizarse un estudio de factibilidad en
Australia y un primer estudio nacional de tratamiento asistido con herona en Suiza, iniciado
en 1994. Este estudio dio como resultado el establecer el tratamiento asistido con herona
como una de las opciones disponibles al respecto en Suiza. Los hallazgos del estudio
demostraron que hubo reducciones significativas en el uso de drogas ilcitas, se mejor el
estatus de salud y la integracin social. Los resultados del seguimiento a los 18 meses
documentaron la estabilidad de las mejoras y tambin el alta del programa. Una revisin
llevada a cabo por un grupo experto de la OMS apoy las conclusiones principales del
estudio suizo, aunque tambin recomend efectuar otras investigaciones para identificar
mejor los beneficios especficos de la herona recetada. Estas recomendaciones fueron
atendidas en estudios aleatorios controlados. Uno se instrument en 1998-2001 en Holanda
(Van den Brink y colab., 2002), y otro se inici en 2002 en Alemania (Krausz, 2002). Se
estn preparando otros proyectos de investigacin similares (Fischer y colab., 2002). El
objetivo comn de los estudios es probar una opcin teraputica adicional para los adictos a
la herona en quienes fracasaron otros tratamientos y no estn en contacto con el sistema de
tratamientos. Ha surgido una red internacional de cientficos que participan en estos
proyectos que ha organizado tres conferencias para el intercambio de experiencias y
problemas metodolgicos, teraputicos y prcticos. El debate internacional sobre el
tratamiento asistido con herona para la dependencia de opioides, que inicialmente fue
poltico y polmico, tiende a hacerse ms cientfico y orientado a las evidencias.


2. Cul es el o los objetivos teraputicos que se buscan con el uso de las terapias
farmacolgicas (ejemplo: remisin de tales sntomas, estabilizacin del paciente en
el episodio agudo, terapia profilctica o de mantenimiento, etc.)


Agonistas
Dolor agudo y crnico
Tos
Diarrea
Edema agudo de pulmn
Disnea de enfermos terminales
Analgesia durante anestesia
Desintoxicacin opioides
Prevencin recadas opioides (programas mantenimiento con agonistas)

Agonistas parciales
Dolor agudo y crnico
Desintoxicacin opioides
Prevencin recadas opioides (programas mantenimiento con agonistas parciales)

Antagonistas
Intoxicacin aguda opioides
Prevencin recadas opioides (programas mantenimiento con antagonistas)
Tratamiento alcoholismo


3. Cules son las principales recomendaciones o precauciones que se deben indicar a
los pacientes cuando estn medicados con las distintas terapias farmacolgicas
(ejemplo: no combinar con alcohol, no conducir, no suspender los medicamentos en
forma abrupta, etc.

Principales indicaciones teraputicas de los opioides.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la morfina u otros opiceos.
Depresin respiratoria.
Asma aguda o severa.
Enfermedad heptica aguda.
Pancreatitis.
Feocromocitoma.
Ileo paraltico.
Aumento de la presin intracraneal.
Arritmias cardiacas.
Hipotensin arterial hipovolmica.
Alcoholismo agudo.
Delirium tremens.
Estados convulsivos

Precauciones y Advertencias:
Generales:

La inyeccin intravenosa rpida puede causar reacciones anafilactoideas por lo que debe
tenerse especial cuidado al administrarla. Debe tenerse disponible equipo para ventilacin
artificial y medicamentos antagonistas de los opiceos.
Tener precaucin al utilizar en pacientes: que reciben frmacos que deprimen el Sistema
Nervioso Central, con adenoma de prstata, hipertrofia prosttica o estenosis uretral
(puede provocar retencin urinaria), disfuncin de la vescula biliar (produce
contracciones de la vescula biliar), enfermedad inflamatoria intestinal severa (riesgo de
megacolon txico), hipotiroidismo (mayor riesgo de depresin respiratoria y del Sistema
Nervioso Central), elevacin de la presin intracraneal o lesin cerebral (eleva an ms la
presin del lquido cefalorraqudeo).
La interrupcin brusca del tratamiento en pacientes con dependencia fsica puede
precipitar un sndrome de abstinencia.
Debe tenerse especial precaucin en personas con historia o tendencia al abuso de drogas.
Puede tener un efecto aditivo cuando se usa en conjunto con el alcohol, otros opiceos o
drogas ilcitas que pueden causar depresin del sistema nervioso central porque se puede
presentar depresin respiratoria, hipotensin, sedacin profunda, coma o muerte.
Puede presentarse un cierto grado de sedacin y obnubilacin con el uso de morfina.
Puede afectarse la capacidad fsica y psquica de quienes lo utilizan, lo que puede afectar
de forma adversa la capacidad para conducir vehculos o utilizar mquinas.
La administracin repetida sustancias opiceas puede producir dependencia y tolerancia
que se caracteriza por la necesidad de aumentar progresivamente la dosis, con
dependencia psquica y fsica.
Existe dependencia y tolerancia cruzada entre opiceos que acten en los mismos
receptores del dolor.
La dependencia suele ocurrir despus de 1 a 2 semanas de administrar dosis teraputicas,
aunque puede presentarse a los 2 o 3 das.
La interrupcin
Puede presentarse sndrome de abstinencia al suspender bruscamente el tratamiento y
tambin despus de la administracin de un antagonista opiceo (naloxona) o de un
agonista/antagonista (pentazocina) a pacientes con dependencia a opiceos.
Este sndrome est caracterizado por bostezos, lagrimeo, rinorrea, sudoracin, midriasis,
temblor, anorexia, inquietud, vmito, fiebre, hipernea, hipertensin arterial y diarrea.
Estan sustancias son excretadas en la leche materna lo que puede causar sedacin en los
infantes.
El uso en madres lactantes debe ser individualizada de acuerdo a la situacin clnica.

Efectos secundarios:

El efecto adverso ms serio es la depresin respiratoria.

Los ms frecuentes son sedacin, nuseas y vmitos, estreimiento y sudoracin.
Tambin se pueden presentar palpitaciones, taquicardia, bradicardia, hipotensin ortosttica,
enrojecimiento facial, mareos, vrtigo, confusin, euforia, alucinaciones, obnubilacin, dolor
de cabeza, cambios del humor, ansiedad, boca seca, disfagia, visin borrosa o cambios en la
visin, miosis, disminucin de la libido, rash, prurito, urticaria, espasmo uretral, prdida de
peso, edema, rigidez muscular.





























Referencias

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