ABSORCIN, DISTRIBUCIN Y ELIMINACIN

DE LOS TXICOS EN EL ORGANISMO

Toxicologa ambiental y salud pblica
Licenciatura en ciencias ambientales
Curso 2010-2011
Dr. Ana Ruiz Nuo
Dpto. Farmacologa Clnica
Hospital Universitario de la Princesa
Universidad Autnoma de Madrid
BIOTRANSFORMACIN DE LOS TXICOS: EL
SISTEMA DEL CITOCROMO P450
Clasificacin general de los txicos
1) Naturaleza , estr. qumica y estado fsico
2) Usos y aplicaciones u objeto de su estudio:
Medicamentos
Productos industriales
Productos domsticos
Productos uso agrcola
Contaminantes Contaminantes
Etc.
3) Accin fisiopatolgica segn:
Lugar de accin (local, sistmica)
Efectos
4) Mecanismos de accin celular y subcelular
(toxicologa molecular)
5) Mtodos para su anlisis y determinacin
1.- ABSORCION
Toxicocintica
El trnsito de un producto por el organismo capaz de originar intoxicaciones
sistmicas incluye la concatenacin de una serie de procesos: absorcin,
distribucin, fijacin y excrecin a lo largo de todos los cuales la molcula txica
experimenta numerosas transformaciones bioqumicas. En modo muy simplista es
lo que el organismo hace sobre el txico en contraposicin a lo que el txico hace
en el organismo (txicodinamia).
1.- ABSORCION
Oral, inhalacin, piel, otras
2.- DISTRIBUCION
3.- BIOTRANSFORMACION
(Metabolismo)
4.- ELIMINACION
1 2 3 y 4
1.- Liberacin del principio activo de la formulacin farmaceutica
2.- Absorcin: movimiento de un txico desde el sitio de
administracin hasta la circulacin sangunea
3.- Distribucin: proceso por el que un txico difunde o es
transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y
Procesos toxicocinticos - Definiciones
transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y
clulas corporales
4.- Metabolismo: conversin qumica o transformacin de txicos o
sustancias endgenas en compuestos ms fciles de eliminar
5.- Eliminacin: excrecin de un compuesto, metabolito o txico, del
cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.
Toxicocintica
Absorcin: Definicin.
Movimiento de un txico desde el sitio de administracin hasta
la circulacin sangunea.
Importante
La absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de
frmacos ocurre siempre atravesando membranas
celulares.
Los frmacos generalmente pasan a travs de las clulas en
lugar de entre las clulas, de tal manera que la membrana
celular es la barrera
Membrana plasmtica
Difusin
Pasiva no ionica
Mediada por
transportadores
endocitosis
active passive
Poros
acuosos
Absorcin: Paso de frmacos a travs de
membranas.
ATP
ADP-Pi
Paso de frmacos a travs de membranas:
Transporte mediado por un transportador
Transporte mediado por un transportador:
Transporte pasivo: a favor de gradiente, sin gasto
energtico
transporte activo: gasto de energa (selectivo, competitivo, transporte activo: gasto de energa (selectivo, competitivo,
saturable)
Transportador neutro de aminocidos (LNAA)
levodopa, baclofen, alfametildopa...
Transportador de oligopeptidos (Pept-1)
captopril, otros IECAs y amino betalctamicos
Transportador de cidos monocarboxlicos
pravastatina, cido aminosaliclico
Paso de frmacos a travs de membranas:
Difusin pasiva no-inica
Factores determinantes
tamao (peso molecular)
rea de absorcin
liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de particin
lpido/agua
ionizacin (capacidad de paso) : ecuacin de Henderson- ionizacin (capacidad de paso) : ecuacin de Henderson-
Hasselbalch
concepto de pH y pKa.
Concepto de atrapamiento inico
Absorcin: Ionizacin
La mayora de los medicamentos son de peso molecular pequeo y
de carcter cido o bsico dbil.
Los frmacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada.
Tanto mas cuanto se disuelvan en pH opuesto
Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas
hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.) hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.)
As que ionizada = polar = soluble en agua
no-ionizada = menos polar = ms liposoluble
La fraccin no ionizada depende de su pK
a
, y del pH del medio de
disolucin
Paso de frmacos a travs de
membranas:Difusin pasiva no-inica
Frmaco No ionizado AH
pKa = pH + log --------------------------- ACIDOS pKa = pH + log --------------
Frmaco ionizado A
-
Ecuacin de Henderson y Hasselbalch Ecuacin de Henderson y Hasselbalch
Frmaco ionizado BH
+
pKa = pH + log ---------------------------------BASES pKa = pH + log ----------------
Frmaco no ionizado B
AH A
-
+ H
+
BH
+
B + H
+
Ka
Ka
Ac dbil
a pH gstrico difundir
a pH de la orina no
c. ionizado
c. no ionizado
Atrapamiento inico
Bs dbil
a pH gstrico no difundir
a pH de la orina si
Bs. ionizado
Bs. no ionizado
Atrapamiento inico
Absorcin desde el estmago en 1 hora (%dosis)
52
580
30
40
50
1
barbital
(pKa 7.8)
secobarbital
(pKa 7.9)
tiopental
(pKa 7.6)
0
10
20
Siendo iguales el PM y pKa
las diferencias en la
absorcin se deben a la
liposolubilidad
Paso de frmacos a travs de membranas:
Filtracin
Paso por los poros de las membranas
Por gradiente de concentracin
Limitante: tamao poro
No consumo energtico
Distintos tejidos biolgicos: poros de muy distinto tamao
Paso de frmacos a travs de membranas:
otras 2 formas de absorcin
Fagocitosis: una clula (fagocito) engloba a una partcula slida
Pinocitosis: por invaginacin de la membrana se introduce una
gota de lquido externo
Absorcin:
La absorcin comprende:
-Liberacin de su forma farmacutica
-Su disolucin
-La entrada de los frmacos al organismo desde su lugar de
administracin
-Mecanismos de transporte y eliminacin presistmica
-Caractersticas de cada va de administracin
-Velocidad y cantidad del frmaco que accede a circulacin sistmica
-Factores que puedan alterarla -Factores que puedan alterarla
Depende de las siguientes caractersticas:
-Fisicoqumicas del frmaco
-De la preparacin farmacutica
-Del lugar de absorcin
Absorcin: Biodisponibilidad
Indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un
xenobitico que accede a la circulacin sistmica y, por lo tanto, est
disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.
Intensidad y duracin de sus efectos
Influencia de la v. adm
(A, b y c = AUC)
-Transporte en la sangre y unin a protenas
- Distribucin en los tejidos:
-Distribucin regional
-En reas especiales: SNC, ojo, circulacin fetal, saliva,
Distribucin
Proceso por el que un xenobitico difunde o es transportado desde el
espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales.
Factores determinantes:
-En reas especiales: SNC, ojo, circulacin fetal, saliva,
lgrimas, leche o lquido prosttico
Distribucin de frmacos: Unin a protenas
Propiedades de la unin
Ley de accin de masas (depende
[fco] libre, constante de asociacin,
n sitios de fijacin libres, [protena])
Reversibilidad, uniones inicas
dbiles
cmo circulan los frmacos en el plasma? ?
dbiles
Frmacos cidos y bsicos.
Saturacin
Consecuencias
Fraccin libre y actividad
farmacolgica.
Interacciones
Saturacin en estados patolgicos
Variabilidad en la unin de los frmacos a
las protenas del plasma
Atenolol, litio
Gentamicina
Digoxina
Penicilina G
Teofilina, Fenobarbital
Quinidina
0
20
30
52
60
80
La fijacin a la
albmina es la
ms frecuente e
Quinidina
Fenitoina
Propranolol
Nifedipino
Amiodarona
Clorpromazina
Diazepam
Warfarina
Naproxeno
80
90
93
96
97
98
99
995
998
ms frecuente e
importante
Variabilidad en la unin de los frmacos a
las protenas del plasma
Frmacos cidos----- albmina sitio I (tipo warfarina) o tipo II (tipo diazepam).
Bs dbiles y sust. no ionizables liposolubles---lipoprotenas y
Bs dbiles tambin -glucoprotena y se puede unir de forma simultnea a varias
protenas
Importante en toxicologa las protenas:
Ceruloplasmina (homeostasis Cu y Zn y transporte y eliminacin de Cd y Zn) Ceruloplasmina (homeostasis Cu y Zn y transporte y eliminacin de Cd y Zn)
Ej. Si no se transporta Cu adecuadamente y se acumula en rganospatologa
degenerativa: Enf. De Wilson
transferrina (Fe),
metalotionena (Cd, Zn, Pt, etc), Se incrementa su SS en contaminacin por
Cd.
niquelplasmina (Ni)
Distribucin: compartimientos lquidos del organismo
Agua corporal total
plasma
Volumen
intersticial
15 litros
3 litros (~5%)
Volumen de plasma
Volumen intersticial
extracelular
intersticial
volumen
intracelular
42 litros
27 litros (~35%)
15 litros
12 litros (~16%) intracelular
+ transcelular (~2%):
LCR, intraocular,
peritoneal, sinovial
Distribucin de frmacos a tejidos.
distribucin en los tejidos: Paso de capilares a tejidos:
Caractersticas frmaco (liposolubilidad y grado ionizacin)
Unin a protenas
Flujo sanguneo del rgano (ms irrigados a menos)
Afinidad tisular excepcional (fcos liposolubles en grasas,
tetraciclinas en huesos, griseofulvina en piel, metales pesados en
huesos y rin, arsnico en pelos y uas)
En reas especiales: SNC, ojo, circulacin fetal, saliva, lgrimas, leche o En reas especiales: SNC, ojo, circulacin fetal, saliva, lgrimas, leche o
lquido prosttico
Barreras:
Barrera hematoenceflica:
Dificultad de los txicos de atravesarlas por falta de hendiduras
intercelulares.
Por difusin o transporte activo.
En inflamacin se altera y ms sencillo que pasen frmacos o
xenobiticos
Barrera placentaria:
Liposolubilidad y flujo sanguneo placentario
Flujo regional como determinante de cantidad tisular de frmaco
Distribucin
Distribucin de frmacos a tejidos.
distribucin en los tejidos: Paso de capilares a tejidos:
Caractersticas frmaco (liposolubilidad y grado ionizacin)
Unin a protenas
Flujo sanguneo del rgano (ms irrigados a menos)
Afinidad tisular excepcional (fcos liposolubles en grasas,
tetraciclinas en huesos, griseofulvina en piel, metales pesados en
huesos y rin, arsnico en pelos y uas)
En reas especiales: SNC, ojo, circulacin fetal, saliva, lgrimas, leche o En reas especiales: SNC, ojo, circulacin fetal, saliva, lgrimas, leche o
lquido prosttico
Barreras:
Barrera hematoenceflica:
Dificultad de los txicos de atravesarlas por falta de hendiduras
intercelulares.
Por difusin o transporte activo.
En inflamacin se altera y ms sencillo que pasen frmacos o
xenobiticos
Barrera placentaria:
Liposolubilidad y flujo sanguneo placentario
C = concentracin
D = dosis
V = volumen de distribucin
V
d
=
Cantidad de frmaco
Concentracin plasmtica
= D/C
El volumen aparente de distribucin de un frmaco es el volumen en el
que tendra que haberse disuelto la dosis administrada de un frmaco para
alcanzar la concentracin plasmtica observada.
Relaciona la cantidad de frmaco presente en el cuerpo con su
Distribucin: Volumen de distribucin
Relaciona la cantidad de frmaco presente en el cuerpo con su
concentracin en plasma.
Biotransformacin: modificacin que las molculas
pueden experimentar en un medio biolgico.
Transformar las sustancias txicas en metabolitos
ms polares e hidrosolubles y, por tanto, ms
fcilmente eliminables mediante modificaciones
qumicas.
Metabolismo (biotransformacin)
qumicas.
Eliminar disminuir la toxicidad.
rgano principal: hgado
Txico
REACCIONES DE FASE I
Fase transformadora
Reacciones de biotransformacin
Fase transformadora
REACCIONES DE FASE II
Fase conjugadora
Metabolito(s)
Polaridad
TOXICO
LIPOSOLUBLE POLAR
REACCIONES DE FASE I
ACUMULACION
(+) (+) (-) (-)
Reacciones de biotransformacin
REACCIONES DE FASE I
REACCIONES DE FASE II
ELIMINACION
Reacciones de Fase I
Introducen grupos reactivos como
-OH (hidroxilo)
-COOH (carboxilo)
-NH
2
(amino)
Tipos de reacciones de Fase I:
- OXIDACION
- HIDROLISIS
- REDUCCION
NO MEDIADAS POR CITOCROMO P450:
alcohol DH acetaldehdo DH
CH
3
-CH
2
OH CH
3
-COH CH
3
-COOH
Etanol Acetaldehdo Ac. actico
Reacciones de oxidacin (Fase I)
MEDIADAS POR CITOCROMO P450 :
-Sistema de monooxigenasa de funcin mixta
-18 familias de enzimas CYP con 42 subfamilias A, B, C
Ej: CYP2C9, CYP3A4
-Hemoprotenas (Fe)
-Localizacin: retculo endoplsmico liso
Citocromo P450
O
2
molecular
Txico Metabolito
(Txico-O)
H
2
O O
2
molecular
NADPH NADP+
H
2
O
Citocromo P450
NADPH-P450 reductasa
Reacciones de fase II
Transfieren grupos polares endgenos a los
grupos reactivos formados tras la Fase I
Suelen producir metabolitos inactivos
Tipos de reacciones de Fase II:
Glucuronidacin
Sulfatacin
Acetilacin
O-Metilacin, S-Metilacin
Conjugacin con glutation (GSH)
Conjugacin con aminocidos
Fase 1
Fase 2
Ejemplo:
Biotrasformacin del cido acetilsaliclico
Reacciones de biotransformacin
- Atxico
- Menor toxicidad
Diferente toxicidad (Ej: metanol formaldehdo)
- Mayor toxicidad (Ej: paracetamol)
Toxicidad de metabolitos
Sulfatacin
Glucuronacin
CYP2E1
Fase II
Fase I
Fase II
N-
acetilbenzoquinonimina
MUY TOXICO
NECROSIS HEPATICA
Inhibidores e Inductores de las Enzimas
Enzimas microsomales:
INHIBIDORES: Cimetidina, zumo de pomelo
Prolongan la accin de los frmacos o inhiben la accin de aquellos
biotransformados a agentes activos (profrmaco)
INDUCTORES: Barbitricos, carbamazepina, coles de bruselas, tabaco
Acortan la accin de los frmacos o aumentan los efectos de aquellos
biotransformados a agentes activos
BLOQUEANTES QUE ACTAN SOBRE ENZIMAS NO
MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinestersicos)
Metabolismo: Efecto de 1
er
paso
Se define como la eliminacion de una gran parte del
frmaco administrado durante el primer paso a traves de la
pared intestinal y el higado.
El proceso es saturable.
Ejemplos: Propranolol, imipramina, aldosterona,
ciclosporina, Isoproterenol, Lidocaina, Morfina, Nortriptilina,
Nitratos. Nitratos.
Metabolismo y eliminacin de frmacos
Eliminacin: Definicin
Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no cambiado del
cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.
Aclaramiento renal: cantidad de frmaco que se elimina en la
unidad de tiempo.
Vas de eliminacin:
Renal
Biliar e intestinal
Leche
Saliva, sudor, piel, pulmones
Excrecin renal
Eliminacin de xenobiticos por va renal
Filtracin
glomerular
Secrecin
tubular activa
Reabsorcin
tubular pasiva
Eliminacin = filtracin + secrecin - reabsorcin
Eliminacin de frmacos por va renal
Filtracin glomerular:
a travs de poros intercelulares pasan todas las molculas
excepto las de gran tamao o unidas a protenas
depende de la integridad de la membrana y de la presin de
filtracin
elimina alrededor del 20% de la cantidad total de frmaco
Secrecin tubular activa
en contra de un gradiente de concentracin
puede eliminar el 80% del frmaco
sistema de transporte activo para aniones orgnicos
sistema de transporte activo para cationes orgnicos
competencia entre molculas por el transportador
Eliminacin de frmacos por va renal
Reabsorcin tubular pasiva:
difusin pasiva: a favor de gradiente de concentracin
depende de la liposolubilidad del frmaco y del grado de
ionizacin
compuesto polares no se reabsorben compuesto polares no se reabsorben
importancia del metabolismo a compuestos polares
depende del pH (4,8-8,2): atrapamiento inico
alcalinizar la orina para eliminar cidos dbiles:
fenobarbital, aspirina, sulfamidas
acidificar la orina para eliminar bases dbiles: acebutolol,
anfetaminas, antidepresivos tricclicos, atenolol, cocana,
fenciclidina, quinidina, tocainida
Eliminacin de frmacos por va biliar y e
intestinal
Excrecin biliar
ntimamente relacionada con el metabolismo
secrecin activa con sistemas de transporte para sustancias
cidas, bsicas y neutras
puede aumentar en insuficiencia renal
tipos de frmacos: tipos de frmacos:
compuestos de alto peso molecular (conjugados)
compuestos con grupos polares
compuestos no ionizables: digoxina, digitoxina, hormonas
compuestos organometlicos
Excrecin intestinal
por difusin pasiva de sangre a luz intestinal
Eliminacin de frmacos por va biliar e
intestinal
Recirculacin enteroheptica
Frmacos eliminados a la luz intestinal en forma activa o
conjugados
Absorcin pasiva en el intestino a favor de gradiente de
concentracin
Accin de la flora intestinal Accin de la flora intestinal
Retrasa la cada de concentraciones plasmticas y prolonga la
duracin del efecto
Ejemplos: digoxina, morfina, cloranfenicol
Acelerar la eliminacin con carbn activo
Circulacin enteroheptica
Eliminacin de frmacos por otras vas
Excrecin pulmonar
para anestsicos voltiles
Excrecin a la leche
difusin pasiva y algunos transporte activo
depende de liposolubilidad y unin a protenas
pH de leche cido: concentracin frmacos bsicos
depende de unin a protenas y lpidos de la leche depende de unin a protenas y lpidos de la leche
Excrecin salival
difusin pasiva (principal): = [frmaco libre] en plasma
monitorizar niveles de frmaco libre: fenitona,
carbamazepina.
transporte activo: litio
Paso a saliva depende del pH salival: fenobarbital.
Toxicocintica: Absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos
Bibliografa
Toxicologa fundamental. Manuel Repetto. 3 Edicin. Daz de Santos
Farmacologa humana. Florez. 5 Edicin
Farmacologa. Rang. 5 Edicin
ana.ruiz@uam.es