DIAGNOSTICO DE LAS ANEMIAS

Prof. Dr. Vctor Jos Villanueva

La anemia es un sndrome producido por mltiples causas de
significado pronstico y tratamiento diferentes. No es una enfermedad
por si misma aunque con frecuencia es considerada como tal y
medicada en forma automtica, sin ningn estudio diagnstico previo,
con hierro y/o vitamina B12 y/o cido flico con lo cual lo nico que se
consigue es retrasar el hallazgo de su causa y su tratamiento
adecuado. No es privativa de las personas con bajo nivel
socioeconmico (desnutricin, parasitosis, etc.), tambin puede
afectar personas con buen status. No afecta solamente a personas
que se dedican a las tareas agropecuarias como en las parasitosis
sino tambin puede hacerlo a gente que vive en la ciudad y con tareas
puramente intelectuales. Ataca tanto a los nios, como los
adolescentes, adultos y ancianos.
La mayora de las veces, (alrededor del 75% de los casos), con una
buena historia clnica y algunos estudios bsicos de laboratorio es
posible encontrar el mecanismo principal y la causa del sndrome sin
necesidad de recurrir al auxilio del hematlogo.
El diagnstico positivo de anemia se define por medio del
hemograma al encontrar disminucin del valor de la hemoglobina,
hematocrito o de los hemates. Normalmente estos valores son
menores en la mujer que en el hombre y se obtienen con el promedio
de ms o de menos dos desviaciones standard de mediciones
efectuadas en poblaciones sanas.
Hematocrito:
Mujeres: 36-48%.
Hombres: 40-52%.
Hemoglobinemia:
Mujeres: 12-16 g%.
Hombres: 13, 5-17, 7 g%.
Hemates:
Mujeres: 4-5 millones por mm3.
Hombres: 4, 5-6 millones por mm3.
Estos valores deben ser considerados en el contexto clnico del
paciente ya que a veces los valores tomados aisladamente, aunque
normales, pueden indicar una anemia (por ejemplo un paciente que
acostumbra a tener un hematocrito de 49 a 50%, que baja
bruscamente a 40%, puede padecer anemia aunque esta cifra sea
normal). De la misma forma, un individuo que vive en zonas de
grandes alturas es normalmente policitmico o el fumador crnico
igualmente as que en ellos un hematocrito "normal" puede significar
anemia. Debe considerarse que el hematocrito y la hemoglobinemia
relacionan los hemates con el plasma de modo que si por cualquier
motivo aumenta el volumen plasmtico (hemodilucin) puede
encontrarse un hematocrito bajo simulando anemia como sucede en
un hipoproteinmico, insuficiente cardaco, etc. Lo opuesto tambin
puede suceder en un caso de deshidratacin en que la contraccin del
volumen plasmtico aumenta artificialmente el que ocupan los
hemates de modo que una anemia con deshidratacin tiene
posibilidades de tener valores hematimtricos normales.
Respuesta del organismo a la anemia y sintomatologa general:
La funcin primordial del eritrocito es la de transportar oxgeno a los
tejidos por lo que la consecuencia de la anemia es la hipoxia tisular. Si
esta alteracin se desarrolla en forma paulatina permite el desarrollo
de mecanismos que tratan de mantener la oxigenacin de los tejidos.
Uno de ellos es el aumento del volumen plasmtico por pasaje de
agua al compartimiento intravascular para que aumente la perfusin
en la unidad de tiempo. Otro mecanismo es el aumento del
difosfoglicerato eritrocitario que aumenta la capacidad de disociacin
de la oxihemoglobina liberando mayor cantidad de oxgeno en los
tejidos que en condiciones normales. El mecanismo compensador
ms importante es la estimulacin cardaca que aumenta la fuerza de
contraccin ventricular y la frecuencia de la misma al tiempo que se
produce una vasodilatacin arteriolar a nivel visceral con
vasoconstriccin cutnea y muscular esqueltica. Todo ello produce
una hiperkinesia circulatoria que se manifiesta en la clnica
(palpitaciones, taquicardia con pulso saltn, soplos cardacos
funcionales, aumento de la presin arterial diferencial, cefaleas
pulstiles) y que sumada a la disnea, mareos y palidez
cutaneomucosa permiten el diagnstico del sndrome que nos ocupa.
Tambin los pacientes suele aquejar astenia, cansancio fcil con
tareas habituales, torpeza mental y si hay desnutricin, nefropatas o
hepatopatas acompaantes, edema subcutneo.
En los ancianos, la suma de la hipoxemia por la anemia ms la
estenosis de las arterias por arteroesclerosis, puede desarrollar
manifestaciones de isquemia como sucede en la cardiopata coronaria
(angor o infarto de miocardio). Lo mismo puede suceder en la
demencia vascular o en la arteriopata de los miembros inferiores en
que el deterioro cognitivo o el dolor isqumico pueden ser
desencadenados por la anemia.
En las anemias de instalacin aguda como las hemorrgicas, la
hipovolemia brusca origina un cuadro de shock, diferente del sndrome
hiperkintico de la anemia crnica.
Etiopatogenia de la anemia:
Las anemias pueden producirse por tres mecanismos:
1) Prdidas de sangre: anemias posthemorrgicas
2) Destruccin de eritrocticos: anemias hemolticas
3) Falla de la mdula sea en la produccin de hemates:
anemias arregenerativas.
Posthemorrgicas
Anemias: Hemolticas
Arregenerativas
Las anemias del primer y segundo grupo suele ser regenerativas
puesto que la mdula sea incrementa su actividad eritropoytica en
un intento compensador de la hipoxia estimulada por la eritropoyetina.
Las del tercer grupo, por definicin no cursan con esta respuesta
medular. Los conceptos de anemias regenerativas y arregenerativas
son importantes porque se pueden mensurar y nos sirven para
orientar el diagnstico. Estos criterios, si bien tiles, no son absolutos
por cuanto dos o ms mecanismos pueden combinarse en
determinados casos y originar cuadros mixtos.
Anemias post hemorrgicas:
Las enfermedades locales sangrantes o las ditesis hemorrgicas
ocasionan este tipo de anemia. Las hemorragias pueden ser agudas o
crnicas.
Anemias Agudas
post hemorrgicas
Crnicas
Anemias hemolticas:
La destruccin anormal de hemates puede deberse a dos
mecanismos:
1) Defectos intrnsecos de los hemates que los vuelve frgiles:
Anemias hemolticas intracorpusculares.
2) Hemates normales que son destruidos por alteraciones extrnsecas
a ellos: Anemias hemolticas extracorpusculares.
Intracorpusculares
Anemias hemolticas:
Extracorpusculares
1) Anemias intracorpusculares:
Los hemates se vuelven frgiles por :
a) Falla en la funcin de la membrana celular: Anemia
microesferoctica hereditaria de Chauffard Minkovski
b) Defectos enzimticos del citoplasma eritrocitario que alteran
el metabolismo: favismo (anemia por la ingestin de habas),
porfiria.
c) Hemoglobinas anormales, inestables que no se mantienen en
suspensin en el citoplasma celular, precipitan y llevan a la
hemlisis: talasemia, anemia drepanoctica, hemoglobinuria
paroxstica.
2) Anemias extracorpusculares:
Los hemates son normales pero existe un medio ambiente a su
alrededor que los destruye por:
a) Agentes txicos: plomo, venenos de serpientes, toxinas
bacterianas (clostridium perfringens), parsitos (plasmodios del
paludismo).
b) Factores mecnicos: irregularidades y anfractuosidades en el
aparto circulatorio que traumatizan los eritrocitos y los rompen:
anemia hemoltica microangioptica de algunas vasculitis y
anemia hemoltica por prtesis cardacas o vasculares.
c) Anticuerpos que se unen a antgenos eritrocticos y los
destruyen:
Autoanticuerpos como en la anemia hemoltica autoinmune
primaria y anemia hemoltica secundaria a Lupus eritematoso
sistmico.
Anticuerpos inducidos por drogas que funcionan como haptenos
de constituyentes del hemate e inducen la produccin de
anticuerpos: antibiticos betalactmicos o macrlidos, alfa metil
dopa, fenotiazinas, ranitidina, sulfas, isoniazida, etc.
d) Secuestracin de hemates en el bazo: hiperesplenismo.
Cualquier enfermedad que produzca esplenomegalia puede
producir este tipo de anemia como por ejemplo las cirrosis
hepticas.
Anemias arregenerativas:
La mdula sea es incapaz de producir hemates por:
1) Desaparicin de las clulas progenitoras de hemates
nicamente o de todas las lneas medulares (granulocitos y
plaquetas) : Anemia aplstica por: txicos industriales
(benceno), drogas (cloranfenicol, dipirona, AINES, citostticos
antineoplsicos) radiaciones ionizantes) y de causa desconocida
(anemia aplstica primaria).
2) Invasin de la mdula sea por clulas extraas que
reemplazan las clulas progenitoras por: leucemias, metstasis
de carcinomas, granulomas inflamatorios como TBC o
sarcoidosis, tejido conectivo fibroso (mieloesclerosis). Esta son
las anemias mieloptsicas.
3) Las clulas progenitoras proliferan pero no maduran ni se
diferencian a hemates y son destruidas en la misma mdula
sea (eritropoyesis ineficaz). Estas son anemias
mielodisplsicas. Este tipo de anemia se puede producir por
drogas antineoplsicas o radiaciones. En circunstancias se
instalan sin causa aparente, en forma primaria o idioptica.
4) Las clulas eritropoyticas son normales pero no reciben
material suficiente para producir eritrocitos. Son las anemias
carenciales. Las carencias pueden ser de:
a) Hierro: sideropnicas por falta aporte o con aporte normal
pero incapacidad de utilizar el hierro como sucede en algunas
enfermedades crnicas inflamatorias no infecciosas e
infecciosas (artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria
intestinal, TBC, osteomielitis )
b) Vitamina B12 y/o cido flico: Anemias megaloblsticas.
c) Hormonas: hipotiroidismo, hipopituitarismo,
hiposuprarrenalismo, hipogonadismo masculino, eritropoyetina
en la insuficiencia renal.
Aplsticas
Anemias Mieloptsicas
arregenerativas Mielodisplsicas
Carenciales
Sintomatologa particular de las anemias:
Anamnesis:
Fecha de comienzo y antecedentes familiares:
Un cuadro iniciado en la infancia o adolescencia, incluso en la
adultez, y que haya afectado a antecesores y hermanos del paciente
orienta a anemias hemolticas hereditarias (microesferoctica,
drepanoctica, talasemia).
Antecedentes personales:
Episodios de clico heptico, ictericia u operaciones en las vas
biliares llevan a sospechar anemia hemolticas hereditarias.
Ingestin de drogas o exposicin a txicos son sospechosos para
anemias arregenerativas medulares. En el caso de alcoholismo puede
pensarse en anemia posthemorrgica por vrices esofagogstricas,
megaloblstica, hemoltica o crnica simple por hepatopata aunque
no exista vrices sangrantes.
Anemias recidivantes de varios aos de existencia, se ve en los
casos de carencia de hierro, cianocobalamina o cido flico.
Antecedentes de parestesias, ataxia o paresias espsticas existe en
las anemia perniciosa (carencia de cianocobalamina).
Ardor o dolor en la lengua, en el caso de anemias megaloblsticas y
ferropnica.
Pica (deseo de alimentos condimentados o picantes) y malasia
(deseo caprichoso y excesivo por determinados alimentos) existen en
las anemias ferroprivas.
Antecedentes de diarrea grasosa con deposiciones voluminosas
(sprue) orientan a anemias megaloblsticas o ferropnicas.
El interrogatorio se debe completar buscando sntomas de
hepatopatas, nefropatas y endocrinopatas.
Examen fsico:
Lengua roja y despapilada (brillante) indica carencia de hierro, cido
flico o vitamina B12.
Marcha taloneante (por ataxia), hiporreflexia osteotendinosa y
apalestesia (falta de sensibilidad vibratoria) u otra sensibilidad
profunda abolidas (batiestesia=sensibilidad a la posiciones del cuerpo,
barognosia y barestesia=sensibilidad a la presin, y al dolor profundo)
deponen a favor de anemia perniciosa (falta de B12). La
polineuropata distal y simtrica tambin se suele ver en este caso.
Ictericia flavnica (amarillo limn por combinacin de anemia con
ictericia) se ve en las anemias hemolticas. A sta se pueden agregar
lceras crnicas maleolares y esplenomegalia en el caso de las
hemlisis hereditarias. Las orinas suele ser de color marrn claro
(urobilinuria) y las heces marrn negruzco (hipercolia por exceso de
estercobilina).
Petequias y equimosis con fiebre e infecciones por bacilos gram
negativo u hongos oportunistas hablan de aplasia medular.
Laboratorio:
Los anlisis bsicos ms tiles para el diagnstico etiolgico o
patognico de la anemia son:
Hemograma
Recuento de reticulocitos
Recuento de plaquetas
Estudio morfolgico de las clulas sanguneas en un extendido
coloreado
ndices hematimtricos (el ms importante es el volumen corpuscular
medio: VCM)
Ferremia
Transferrina: concentracin y porcentaje de la misma saturado con
hierro (este anlisis se suele llamar capacidad total de unin al hierro
que se abrevia por la sigla inglesa TIBC).
Respuesta hormonal a la anemia:
La hipoxia inducida por la anemia estimula la produccin por el
rin de eritropoyetina que acta sobre la clula madre primitiva
(hemocitoblasto) induciendo su diferenciacin a proeritroblasto y su
proliferacin. Tambin estimula la proliferacin y maduracin de
clulas ms evolucionadas de la serie roja (eritroblastos,
normoblastos).
Otras hormonas (testosterona, cortisol, tiroxina) producen el mismo
efecto aunque con menor intensidad y se cree que lo hacen a travs
de la induccin de descarga de la eritropoyetina renal.
Para que este mecanismo funcione debe haber riones
funcionantes y mdula sea con efectores (clulas progenitoras rojas)
que respondan. Su falla explica la anemia de la insuficiencia renal y la
aplstica.
El indicador ms fiel de la actividad eritropoytica es el reticulocito,
estado previo al eritrocito maduro. Conocer su cantidad en sangre
aporta un dato importante sobre la suficiencia medular. Su valor se
suele expresar en porcentaje de ellos del total de los hemates y sus
valores normales son de 0, 5 al 1% de eritrocitos pero se debe dar
tambin en valores absolutos y lo normal es de 50. 000 a 100. 000 por
ml. Es importante este valor porque si bien el 1% de reticulocitos sobre
los cinco millones de glbulos rojos es normal, el 1% de reticulocitos
en una anemia de dos millones de hemates arroja un resultado de
veinte mil por ml. que es un valor bajo e indica insuficiencia medular
(anemia arregenerativa). En cambio un 10% de reticulocitos equivale a
doscientos mil por ml. y ello significa que hay una buena respuesta
medular (anemia regenerativa).
Orientacin diagnstica:
Ante un paciente anmico solicitamos un contaje de reticulocitos
expresados en valores absolutos y de acuerdo con el resultado
podemos encasillar nuestro paciente en uno de los siguientes grupos:
a) Anemias arregenerativas: con reticulocitos por debajo de 50. 000 o
entre este valor y 100. 000 (se supone que por la hipoxia de las
anemias debe aumentar la eritropoyesis). Existe una insuficiencia
medular como sucede en la anemia aplstica o mieloptsica.
b) Anemias regenerativas: con reticulocitos por encima de 100. 000.
Existe una buena respuesta medular como sucede en las anemias
hemorrgicas y hemolticas.
a) Anemias arregenerativas:
El primer paso es la determinacin del volumen corpuscular medio
(VCM) que nos dir como es el tamao del glbulo rojo del paciente.
El VCM normal oscila entre 80 y 100 micrones cbicos o fentolitros
(fl).
Una anemia cuyos hemates tengan un tamao menor que 80 fl. se
denomina microctica. Si el VCM oscila entre 80 y 100 fl. es
normoctica y si el parmetro es mayor que 100 fl. se trata de una
anemia macroctica.
Resumiendo:
normoctica
Anemia arregenerativa: microctica
macroctica
Anemias arregenerativas normocticas:
Anemias de las enfermedades crnicas: infecciones prolongadas
como TBC, osteomielitis, bronquiectasias. Inflamaciones crnicas no
infecciosas como la artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedad de
Crohn. Neoplasias malignas aunque no haya metstasis medulares.
Hepatopatas crnicas. Insuficiencia renal crnica. Endocrinopatas.
Se postula que estas anemias se producen por incapacidad del
organismo de utilizar el hierro que es aportado y absorvido en forma
normal. En lugar de ser utilizado por los eritroblastos para sintetizar
hemoglobina, es captado y almacenado en los macrfagos medulares
y no son liberados. Se postula tambin una disminucin de la vida
media eritrocitaria y una mala respuesta a la eritropoyetina, aparte de
su falta en el caso de la insuficiencia renal.
Tambin la aplasia medular, la mieloptisis o la mielodisplasia por las
causas que enumeramos anteriormente, pueden producir sta
anemia.
Por ltimo, la carencia de hierro para la eritropoyesis, sobre todo
cuando comienza en cuyo momento el hematocrito y la
hemoglobinemia bajan antes que el tamao de los hemates, se
manifiestan por anemia normoctica. Lo habitual en las ferropenias en
perodo de estado o avanzado es que haya microcitosis e hipocroma
cuando los hemates producidos por la mdula sea son pequeos.
En estas anemias, adems del VCM normal hay normocroma
(Hemoglobina corpuscular media normal: 28 a 32 pg. %).
La carencia de hierro se investiga con la ferremia (normal: 60 a 120
mg%), la transferrinemia (normal: 250 a 300 mg%) y el porcentaje de
saturacin de la transferrina (del 20 al 30% de la misma). En esta
circunstancia habr hipoferremia, la sntesis heptica de transferrina
aumenta para tratar de compensar la carencia de modo que
encontraremos hipertransferrinemia y como el hierro srico est bajo,
hallaremos menos del 20% de saturacin de la protena con hierro. En
caso de tratarse de un aporte normal de hierro pero incapacidad
medular para utilizarlo para la eritropoyesis, encontraremos valores de
hierro normales o altos, transferrina normal o baja y aumento del
porcentaje de saturacin por encima del 30%. La ferritina es una
protena unida al hierro en los depsitos (sistema retculoendotelial), y
una pequea cantidad de ella pasa a la sangre expresando como
estn los depsitos. Su valor normal es de 12 a 325 ng. por ml. Un
valor por debajo de 10 ng. indica carencia de hierro y un valor normal
o alto expresan incapacidad para utilizarlo en la eritropoyesis. Otra
forma de estudiar el papel del hierro en la anemia es efectuar una
puncin aspiracin de mdula sea y colorear el material obtenido con
azul de Prusia que pone en evidencia el hierro intracelular vindosele
como grnulos de color azul oscuro. Si vemos que el hierro es escaso
en los eritroblastos pero abundante en los macrfagos debemos
pensar en un mecanismo de falta de utilizacin de un aporte de hierro
normal a la mdula sea. Si observamos falta de hierro o escasez
tanto en los eritroblastos como en los macrfagos debemos
diagnosticar falta de aporte de hierro a la mdula sea.
El estudio morfolgico de la sangre nos puede aportar datos de
valor, por ejemplo clulas blsticas anaplsicas en las leucemias,
hemates en forma de lgrima y nucleados en la mielofibrosis. En la
puncin de la mdula sea se observar las alteraciones tisulares que
producen anemia normoctica en caso de aplasia, mielodisplasia o
mieloptisis.
El cuadro clnico y los estudios complementarios correspondientes
permitirn el diagnstico de anemia de las enfermedades crnicas.
Anemias arregenerativas microcticas:
Cursan con VCM menor que 80 fl. En general son hipocrmicas
(HbCM menor que 25 pg. ). La causa ms frecuente es la no
disponibilidad de la mdula sea de hierro para la eritropoyesis y esta
alteracin es mucho ms frecuente que la anemia normoctica. Todas
las consideraciones diagnsticas diferenciales hechas en el tema de
anemias normocticas son vlidas para este tipo de anemia pero en la
cual nos encontramos con hemates pequeos y poco teidos. Debido
a su forma de disco bicncavo, los hemates normales, vistos de
frente, aparecen circulares con un color rojo en forma de anillo grueso
en su periferia y un color rosado, ms plido en el centro y de menor
tamao que el anillo rojo. En los hemates microcticos hipocrmicos
se los ve ms pequeos pero adems, con el anillo rojo muy fino y sin
el ncleo rosado central.
La falta de aporte de hierro a la mdula puede ser producida por
falta del mismo en los alimentos (rara), falta de absorcin del hierro
por sndrome de mala absorcin o aquilia gstrica y prdida de hierro
en las hemorragias crnicas (enfermedades sangrantes del tubo
digestivo, metrorragias, etc.).
Otra causa de este tipo de anemia es la no utilizacin del hierro en
las enfermedades crnicas.
Un tercer mecanismo de microcitosis es el de algunas anemias
hemolticas (talasemia, microesferocitosis hereditaria) en las cuales la
mdula es incapaz de reponer los hemates destruidos por
incapacidad de los eritroblastos para sintetizar hemoglobina. Las
anemias hemolticas, en general, cursan con una buena respuesta
medular con reticulocitosis pero si la mdula sea se agota por no
disponer de cantidades suficientes de factores de maduracin
eritroblstica (cido flico y vitamina B12) produce una anemia
arregenerativa microctica. En este tipo de anemia el manejo del hierro
y por lo tanto las determinaciones que lo expresan son normales. Los
hemates, si bien microcticos, suelen ser normocrmicos (entre 25 y
32 pg. de HbCM).
Anemias arregenerativas macrocticas:
Se caracterizan por un VCM mayor que 100 fl. Suelen ser
normocrmicas. Los hemates son gigantes, ovales y frecuentemente
nucleados (megaloblastos). La carencia de vitamina B12 (cobalamina)
o de cido flico interfiere con la sntesis del DNA de los eritroblastos
de modo que falla la maduracin y multiplicacin celular que origina
anemia con hemates deformes. La falta de vitamina B12 puede ser
ocasionado por aquilia gstrica debida a una gastritis autoinmune en
la anemia perniciosa, por gastrectoma total y por mala absorcin
intestinal. La carencia de cido flico puede ser ocasionada por mala
absorcin y alcoholismo crnico. Algunas drogas antineoplsicas del
grupo de los antimetabolitos como para el metotrexate, o
antibacterianas (trimetoprima), compiten con estas vitaminas para la
sntesis de DNA llevando a la produccin de un cido nucleico
anormal y no utilizable. Todas estas anemias macrocticas
arregenerativas se denominan anemias megaloblsticas por que la
clula anormal producida es el megaloblasto
Como la cobalamina es tambin necesaria para la sntesis de
mielina, su carencia ocasiona manifestaciones de desmielinizacin. Si
la prdida de mielina ocurre en la mdula espinal (cordones
posteriores y parte prxima de los laterales) de la mdula se producir
paraparesia espstica, ataxia (marcha taloneante, signo de Romberg),
arreflexia osteotendinosa y alteraciones de la sensibilidad profunda
con dolores intensos superficiales. Adems, se comprueba diversas
alteraciones psiquitricas como depresin, confusin mental,
demencia, paranoia, etc. Si la desmielinizacin predomina en los
nervios perifricos se producir una polineuropata distal y simtrica
de los miembros
Ambas vitaminas son necesarias para el trofismo de la mucosa
lingual de modo que su carencia originar ardor y dolor lingual y el
aspecto del rgano ser de color rojo, liso, brillante, sin papilas.
En el extendido de sangre se observar ovalocitos o megalocitos
(hemates grandes y ovales o hemates redondos u ovales grandes, a
veces con ncleos = megaloblastos). Adems habr granulocitos
hipersegmentados. Normalmente los granulocitos tiene ncleos con
dos tres lbulos mientras que en esta anemia tiene cuatro, cinco o seis
lobulaciones. En el hemograma, adems de anemia, se comprueba
granulocitopenia porque estas vitaminas tambin son necesarias para
la granulopoyesis. Los granulocitos son gigantes. Incluso puede haber
trombocitopenia con macroplaquetas. Si ninguno de estos datos de
sangre perifrica aparece, se puede recurrir a la puncin aspiracin
de la mdula sea en cuyo caso encontraremos una hiperplasia para
las tres series de clulas pero adems en la progenie roja se ver
clulas gigantes (megaloblastos) en lugar de las normales
(normoblastos). Otros elementos de ayuda diagnstica en este tipo de
anemia es la determinacin de la concentracin de cobalamina y folato
en sangre. Los valores normales de la vitamina B12 oscilan entre 200
y 900 pg. /ml. y los de folato, 2, 5 a 20 ng. /ml. En este tipo de anemias
si bien la eritropoyesis est normal o aumentada en cuanto a
intensidad y rapidez, es inefectiva por que las clulas son anormales,
frgiles y se destruyen antes de salir de la mdula sea hacia la
sangre. Este hecho tiene su expresin en forma de hemlisis
intramedular con sus correspondientes manifestaciones en sangre
perifrica (aumento de la bilirrubina indirecta y LDH, disminucin de la
haptoglobina).
Cabe mencionar que el cido flico no es requerido para la sntesis
de mielina de modo que su carencia no produce sintomatologa
neuropsiquitrica.

b) Anemias regenerativas:
Cursan con valores de reticulocitos altos (ms de 100. 000 por ml. ).
El VCM es normal en algunos casos, pero si la reticulocitosis es muy
marcada (los reticulocitos son clulas grandes, mayores que los
eritrocitos) puede haber leve macrocitosis. Igualmente si la
hiperactividad medular consume y agota los dos factores de
maduracin eritroblstica, se producir macrocitosis. En otras
circunstancias (talasemia y anemia microesferoctica) puede haber
microcitosis porque sus hemates son pequeos.
Pueden deberse a hemlisis o hemorragias.
Anemias regenerativas hemolticas:
Ante un paciente anmico, presuntamente hemoltico, debemos
contestar dos preguntas:
a. Existe hemlisis?
b. Cul es la causa de la hemlisis?
a. Diagnstico de hemlisis:
Los hemates se pueden destruir dentro de los vasos sanguneos o
fuera de ellos en las clulas del sistema retculoendotelial.
1) La hemlisis intravascular libera la hemoglobina eritrocitaria que se
une con una globulina alfa del plasma, la haptoglobina, sintetizada por
los hepatocitos. Esta transporta la Hb. hasta el hgado donde es
captada por las clulas de Kupfer (macrfagos) que se encarga de
hidrolizar el pigmento para reutilizar su hierro y globina. Si la liberacin
de Hb. es muy intensa por una hemlisis severa, la unin con
haptoglobina excede la capacidad de sntesis heptica del
transportador con lo que los valores de haptoglobina libre (no unida a
Hb) en plasma disminuye. Sus valor normal es de 100 mg. %. El
remanente de Hb. liberado, no unido a haptoglobina (porque ya no hay
ms) queda libre en el plasma y filtra en el glomrulo renal y circula
por los tubos contorneados. Una parte de sta se excreta con la orina
dando positiva las pruebas de sangre en orina con la particularidad de
que hay hemoglobina en orina pero no se ve hemates en el
sedimento. Si la hemoglobinuria es intensa, la orina aparecer
coloreada de rojo, marrn o negruzco. Otra parte de la hemoglobina
filtrada es captada por las clulas tubulares y metabolizada a
hemosiderina y ferritina. Estas clulas se descaman y se eliminan con
la orina y son evidenciables en el sedimento colorendolo con el azul
de Prusia que tie el pigmento frrico. Los hemates poseen gran
cantidad de lacticodeshidrogenasa (LDH) en el citoplasma y cuando
son destruidos masivamente, liberan la enzima que eleva sus valores
en el plasma (N: 60-160 U. I. /ml. ).
2) En la hemlisis extravascular los hemates anormales son
secuestrados en los capilares sinusoides del bazo e hgado y
fagocitados por los macrfagos donde se los destruye. Una pequea
cantidad de hemoglobina puede pasar a la sangre circulante y unirse a
la haptoglobina (si la hemlisis es prolongada durante semanas o
meses) pudiendo disminuir los valores de sta aunque no mucho
como en el caso anterior. La LDH puede pasar a la sangre y elevar
levemente sus valores en ella si la enfermedad fue prolongada. Otras
veces, la haptoglobina y la LDH son normales (hemlisis de poca
intensidad o intermitente). El hem liberado de la Hb. en el macrfago
es catabolizado a bilirrubina (indirecta) que se une a la albmina y
circula hasta llegar al hgado donde es conjugada y excretada a la
bilis. Todo este proceso induce una hiperbilirrubinemia indirecta o no
conjugada con la correspondiente ictericia que por estar combinada
con anemia es amarillo claro, amarillo limn (ictericia flavnica). Si el
parnquima heptico es suficiente puede captar un exceso de
bilirrubina no conjugada para conjugarla y permitir un pasaje mayor
que lo normal de bilirrubina directa, conjugada, a la sangre
contribuyendo a la ictericia, pero siempre esta fraccin bilirrubnica
ser mucho menor que la indirecta o no conjugada en la sangre.
El exceso de bilirrubina que pasa al intestino con la bilis origina una
sobreproduccin de estercobilina que tie de marrn oscuro, negruzco
las materias fecales (hipercolia).
En las hemlisis extravasculares prolongadas existe una hiperplasia
de las clulas retculoendoteliales con estasis de la sangre que circula
por los capilares todo lo cual determina un agrandamiento de los
rganos hemocaterticos (destructores de glbulos rojos). Su
traduccin es la esplenomegalia.
Cualquiera sea el sitio de hemlisis, la hipoxemia inducida por la
anemia estimula la secrecin de eritropoyetina que a su vez acta
sobre la eritropoyesis produciendo su intensificacin con la
consiguiente hiperplasia eritroide. Esta hiperfuncin eritropoytica, se
traduce en un aumento de la liberacin de reticulocitos a la sangre
circulante con la consiguiente reticulocitosis (ms del 1, 5 % o de 100.
000 de los hemates). A veces la respuesta medular es tan intensa
que no se produce anemia pero siempre habr reticulocitosis. Si la
mdula sea dispone de los materiales para su hiperactividad se
producir los trastornos mencionados pero si hay carencia de los
factores de maduracin o de hierro o hay inhibicin por infeccin, no
habr reticulocitosis y el laboratorio mostrar mayor cada de los
valores del hematocrito, Hb. y hemates.
Otro mtodo para demostrar hemlisis es la determinacin de la
vida media de los hemates incubando sangre venosa del paciente
anticoagulada con cromo radiactivo (Cr51) el cual se introduce en el
hemate y combina con la hemoglobina. Se reinyecta la sangre
marcada con el istopo en su circulacin. Se mide la radiactividad
diariamente de la sangre y se observa que en 29 ms-menos tres das
desaparece el 50% de la misma. En las anemias hemolticas el 50%
de la actividad desaparece en menos de 25 das. Efectuando un
centellograma del bazo e hgado se observar que en ellos se
concentra la radiactividad indicando que son los rganos
hemolizadores predominantes.
Resumiendo, los datos de hemlisis son los siguientes:
Reticulocitosis
Disminucin de la haptoglobina libre en sangre
Aumento de la LDH en la sangre
Hemoglobinuria sin hemates en el sedimento
Clulas con hemosiderina en el sedimento urinario
Ictericia flavnica (con bilirrubina indirecta predominante).
Hipercolia
b) Diagnstico de las causas de hemlisis:
Las anemias hemolticas intracorpusculares se deben a anomalas
de los hemates que los vuelven frgiles y autodestruibles en su
pasaje a travs del bazo u otro rgano. La mayora de ellas son
hereditarias o congnitas de modo que el paciente registra
antecedentes familiares de la misma enfermedad y, l, a su vez, tiene
antecedentes de episodios previos de anemia a lo largo de su vida.
Son ictricos con anemia de varios aos, en forma intermitente o
continua. De la misma forma se recogen antecedentes de litiasis biliar,
esplenomegalia o esplenectoma. Algunas de ellas registran
antecedentes raciales o geogrficos como la anemia drepanoctica o
de hemates falciformes (en media luna) que ataca la raza negra
africana. La talasemia (anemia con hemates en tarjeta de tiro al
blanco o de diana) son frecuentes en individuos que provienen o
tienen antecesores que nacieron en pases que rodean al mar
Mediterrneo (espaoles, franceses, italianos del sur, turcos, griegos,
rabes del norte de Africa).
Los paciente que padecen defectos enzimticos de los eritrocitos
sufren procesos de oxidacin de la hemoglobina que precipita y daa
la membrana celular con la consiguiente hemlisis. Aqu el
interrogatorio revela la ingestin de medicamentos oxidantes como los
antipaldicos de sntesis (primaquina o crinaquina, trimetoprima),
sulfamidas, cloranfenicol, nitrofuranos. Algunos alimentos como los
habas de fava (unos porotos grandes que existen en Italia=lupines)
pueden producir el mismo efecto.
Los pacientes con hemoglobinopatas como la anemia de clulas
falciformes, tienen aumento de la viscosidad de la sangre por la
alteracin de sus hemates que ocasiona trombosis vasculares e
infartos en diversos rganos con frecuencia en los huesos de los
miembros y tronco produciendo cuadros dolorosos dorsales, torcicos
o de los miembros. En la piel ocasionan lceras maleolares crnicas.
A veces son vasos grandes los ocluidos originando cuadros
enceflicos, renales o pulmonares.
Otra hemoglobinopata, la talasemia, cursa con gran hiperplasia del
parnquima eritropoytico que crece a expensas del hueso
ocasionando osteoporosis y tendencia a las fracturas.
Radiolgicamente se comprueba un aumento de la capa esponjosa de
los huesos, y en el crneo, una orientacin radiada de sus trabculas
seas. Si el proceso apareci en la infancia y es de la variedad grave,
se comprueba deformaciones de los huesos del crneo
(oxicefala=crneo alargado, en torre).
El examen morfolgico de los hemates revela que en la anemia de
clulas falciformes estos tienen una forma de medialuna u hoz. En la
anemia microesferoctica los eritrocitos son pequeos e hipercrmicos,
se tien uniformemente de rojo en toda su extensin, no tienen un
halo perifrico rojo y una zona central rosada ms clara como en el
normal. En la talasemia, los glbulos adquieren el aspecto de una
tarjeta de tiro al blanco con anillos concntricos de color rojo
alternando con anillos de color rosado y son tambin de pequeo
tamao.
Los hemates microesferocticos tienen fragilidad aumentada por
debilidad de su membrana celular porque esta es exageradamente
permeable al agua de modo que si son sometidos a soluciones salinas
de diferente osmolaridad se destruyen ms rpidamente que los
hemates normales. La prueba de la resistencia osmtica consiste en
someter hemates centrifugados a soluciones de cloruro de sodio de
diferente concentracin y presin osmtica, comenzando con la
isotnica (9%o) y llegando al agua sin cloruro de sodio. Se busca que
entre agua en las clulas y se "hinchen" hasta explotar para medir la
resistencia a este fenmeno. En los glbulos normales la hemlisis
comienza en la soluciones al 3 o 4 %o. En la anemia microesferoctica
la hemlisis comienza preczmente, a las concentraciones del 6 o
7%o debido a la fragilidad de la membrana.
En las hemoglobinopatas la hemoglobina de los hemates enfermos
son diferentes a la hemoglobina normal (Hb. A) debido a cambios en
su estructura primaria (secuencia de aminocidos de las cadenas de
polipptidos), secundaria o terciaria (disposicin en el espacio de las
cadenas: hlices o tirabuzones, plegamientos). Todo ello hace que
sometidas a un campo elctrico (electroforesis) migren a diferente
velocidad permitiendo su identificacin. As, en la anemia de clulas
falciformes o drepanoctica (hemates en medialuna o de hoz) es
posible identificar la hemoglobina S. "S" es la abreviatura de la palabra
inglesa "sickle" que significa hoz o medialuna. En la talasemia se
identifica hemoglobina "F" (solo existente en el feto y en el recin
nacido hasta el ao de vida) y hemoglobina A2, una variante anormal
de la Hemoglobina. A que es la del adulto normal.
Todos estos pacientes suelen cursar con un estado hemoltico
crnico, leve a moderado, bien tolerado clnicamente. Pero, en
oportunidades, pueden sufrir crisis agudas de agravacin de la anemia
que comprometen la vida. Estas crisis pueden ser de tres tipos:
Crisis hemolticas desencadenadas por infecciones, algunos
alimentos o frmacos.
Crisis aplsticas: por infecciones virales que atacan las clulas
madres medulares progenitoras de las clulas rojas.
Crisis megaloblsticas: por agotamiento de las reservas de
cobalamina o folato.
Cada una de ellas tiene su traduccin clnica, humoral y morfolgica
que permiten su individualizacin.
Todos ellos, en virtud de la hiperproduccin de bilirrubina por la
hemlisis y la consiguiente excrecin del pigmento por la bilis que la
vuelve saturada y ms viscosa, son susceptibles de padecer litiasis
biliar con todas sus complicaciones.
En las anemias hemolticas extracorpusculares los hemates
normales son destruidos por la creacin de un medio ambiente hostil
que los suprime.
Sus manifestaciones generales son las mismas que en el caso
anterior.
En las anemias hemolticas por secuestracin, la causa es el
hiperesplenismo. Enfermedades por estancamiento de sangre en el
bazo (cirrosis trombosis portal) o por hiperplasia de sus macrfagos
(enfermedad de Banti) y que ocasionan esplenomegalia atrapan los
eritrocitos y los destruyen. En estas circunstancias no solo hay anemia
sino tambin neutropenia y trombocitopenia. Los hemates que
escaparon a la hemlisis esplnica suelen ser microesferocticos por
la deformacin que adquirieron al pasar por los capilares sinusoides
del bazo.
En las anemias hemolticas inmunolgicas la destruccin celular
ocurre por la produccin de anticuerpos que se unen a la membrana
del corpsculo con activacin del complemento y la daan llevando a
su ruptura con liberacin del contenido celular. Dichos anticuerpos
pueden ser investigados por la prueba de Coombs. En la reaccin
directa se investiga anticuerpos adheridos a los hemates poniendo en
contacto hemates lavados en suspensin en solucin de cloruro de
sodio con suero de conejo antiinmunoglobulina humana. Si se observa
aglutinacin de los hemates con formacin de precipitados o grumos,
la reaccin es positiva. En la reaccin indirecta, se busca evidenciar
anticuerpos en el plasma sanguneo del paciente, no adheridos a los
eritrocitos. Para practicarla se pone en contacto plasma del paciente
libre de clulas con hemates de un individuo sano del mismo grupo
sanguneo. y se deja un tiempo. Luego se separa los hemates y se
pone en contacto con el reactivo de Coombs (inmunoglobulina de
conejo antiinmunoglobulina humana). Si hay aglutinacin de los
mismos, la reaccin indirecta es positiva. La creacin de anticuerpos
antieritrocitos puede suceder durante el padecimiento de
enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso diseminado,
neoplasias, infecciones, uso de drogas (antibiticos betalctamicos,
sulfamidas Metildopa, l-dopa). Esta es una anemia autoinmune
secundaria. El paciente puede recibir hemates de grupos sanguneos
diferentes, senbilizarse y en posteriores transfusiones destruirlos
creando un sndrome hemoltico que agrava la anemia que padeca y
para la cual fue transfundido. Esta anemia hemoltica es aloinmune.
Por ltimo, un paciente sano, por causas hasta ahora desconocidas,
puede crear inmunoglobulinas antihemates que desencadenan el
proceso. Esta es una anemia hemoltica autoinmune primaria o
idioptica.
Algunos pacientes cursando infecciones (mycoplasma,
mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, paludismo,
tripanosomiasis), leucemia linfoide crnica o linfomas pueden
desarrollar anticuerpos que aglutinan hemates en "fro" (4C) y no en
"caliente". En el organismo pueden hacerlo a los 30- 32C. La
aglutinacin de los hemates crea por un lado, agregados que ocluyen
la microcirculacin, y, por otro, los mismos son captados ms
fcilmente por el bazo y hemolizados. El cuadro clnico aparece con la
exposicin al fro, en el invierno. Se ver acrocianosis (dedos de color
azulado en las zonas distales) con leve anemia e ictericia. Esta
crioaglutininas se investigan incubando suero del paciente con
hemates de una persona sana a 4C durante 24 hs. y observando si
se produce aglutinacin de los hemates. Normalmente no hay
aglutinacin o si la hay es con escasa diluciones del suero (menos de
1/32) indicando que existe poca cantidad de aglutininas. En caso de
enfermedad hemoltica por ellas la aglutinacin se consigue con
grandes diluciones (ms de 1/64) indicando la existencia de gran
cantidad de anticuerpo.
En muchas anemias hemolticas inmunolgicas los anticuerpos que
aglutinan hemates determinan que estos aparezcan en los
preparados de laboratorio agrupados en pilas de moneda.
Existe dos cuadros clnicos muy raros por este mecanismo que son
la hemoglobinuria paroxstica nocturna y la paroxstica a "frigore" (por
fro). Se caracterizan por hemlisis aguda intravascular, que se
manifiestan por la aparicin brusca de escalofros seguidos de
hipertermia, dolor lumbar intenso, orinas color marrn y poco despus
ictericia. Puede haber oliguria o anuria por obstruccin tubular con la
hemoglobina liberada y filtrada en el rin. El cuadro aparece en las
horas de sueo o en la exposicin al fro.
En las anemias hemolticas mecnicas existe alteracin de los
vasos sanguneos pequeos o tienen una prtesis valvular cardaca o
vascular. Todas ellas traumatizan los eritrocitos y los fragmentan
produciendo un sndrome hemoltico, en general intravascular pero
moderado. Su caracterstica es la aparicin en los extendidos de
sangre de esquistocitos (fragmentos de hemates, hemates en forma
de casco, hemates deformados). Las enfermedades microvasculares
son la coagulacin intravascular diseminada o coagulopata por
consumo y la prpura trombocitopnica trombtica. Ambas se
caracterizan por mltiples microtrombosis que crean irregularidad y
anfractuosidades en los vasos contra las que chocan los hemates.
La anfotericina B, la toxina del clostridium perfringens (bacilo de la
gangrena gaseosa), venenos de serpientes o de algunas araas
pueden producir hemlisis por accin directa sobre los glbulos rojos.
El diagnstico se efectua cuando en un contexto de anemia hemoltica
hay antecedentes de estas causas o seales en el cuerpo de ellas
(lesiones en las extremidades por mordeduras o picaduras, un
miembro con gangrena o antecedentes de micosis que exigi el uso
de anfotericina).

Anemias hemorrgicas:
Las hemorragias pueden ser agudas o crnicas.
Anemias por hemorragia aguda:
En muchas circunstancias la hemorragia es evidente (hematemesis,
melena, ginecorragia, hemptisis, epistaxis, hematuria). Pero a veces
la misma no es evidente (hemoperitoneo, hematoma retroperitoneal,
hemotrax, fractura de cadera o pelvis). La respuesta medular de
aumento de la eritropoyesis puede tardar unas horas o das en
manifestarse de manera que es posible no encontrar reticulocitosis en
las primeras hs. de la hemorragia. Por otra parte, la hemoglobina
liberada de los hemates extravasados en los lugares de acumulacin
de la sangre en las hemorragias ocultas, sufre la transformacin que
lleva a la produccin de bilirrubina no conjugada que pasa al sangre y
produce ictericia. Esta, combinada con la anemia y la reticulocitosis
puede simular una anemia hemoltica. Al respecto cualquier seal de
hemorragia como la existencia de una equimosis pequea o grande,
dolor, aumento de la temperatura o una tumoracin puede poner en la
pista de una hemorragia interna oculta. Como no ha habido tiempo de
haber carencia de factores eritropoyticos, los extendidos de la sangre
muestran hemates normocticos normocrmicos. Como no hay
hemlisis no se observar disminucin del nivel de haptoglobina, ni
aumento de la LDH. por lo menos en las primeras hs. Tampoco habr
hemoglobina libre en plasma ni orina ni tampoco hemosiderina en las
clulas epiteliales del sedimento urinario. Todo ello las diferencia de
las anemias hemolticas.
En las anemias por hemorragia crnica, a la prdida de hemates se
agrega la prdida de hierro que se encuentra en la hemoglobina lo
cual produce un agotamiento de sus reservas de manera que sta se
comporta como una anemia arregenerativa sin reticulocitosis,
microctica e hipocrmica.

Estudio de las clulas de la mdula sea:
La puncin y aspiracin de la mdula sea o su biopsia a cielo
abierto puede ser evitada en muchas circunstancias siguiendo la
metodologa indicada en el transcurso de este escrito. Sin embargo,
en alguna circunstancias puede estar indicada. Ellas son:
a) En las anemias arregenerativas por carencia de hierro para
diferenciar falta de aporte de hierro al organismo (ferropnicas) de la
incapacidad de utilizacin del hierro (enfermedades crnicas) cuando
los anlisis para estudiar el manejo del hierro son de resultado
dudoso. Se efectua la tincin con el azul de Prusia.
b) En el mismo tipo de anemia por aplasia medular o por mieloptisis
para descubrir ausencia de clulas eritropoyticas o infiltracin
medular y reemplazo del parnquima por clulas extraas.
c) En las anemias por deficit de factores de maduracin eritropoytica
(anemias megaloblsticas) cuando los estudios son dudosos.
d) En anemias producidas por dos o ms mecanismos combinados

















Anemias Hemolticas

Las anemias hemolticas se caracterizan por: 1) el acortamiento de la supervivencia
normal de los hemates, es decir, la destruccin prematura de los hemates; 2) la
acumulacin de los productos del catabolismo de la hemoglobina, y 3) un notable
aumento de la eritropoyesis en la mdula sea, en un intento de compensar la
prdida de hemates que se manifiesta clnicamente por aumento del ndice de
formacin de reticulocitos a ms del triple de lo normal.
Los hemates viven normalmente de 90 a 120 das en la sangre circulante.
la hemlisis intravascular se manifiesta por: 1) hemoglobinemia; 2)
hemoglobinuria; 3) metahemalbuminemia; 4) ictericia, y 5) hemosiderinuria.
Las pruebas de laboratorio se pueden emplear para demostrar la existencia de
hemlisis y para comprobar su causa. El aumento del nmero de
reticulocitosen un paciente anmico es el indicador ms til de la hemlisis, pues
refleja la hiperplasia eritroide de la mdula sea. (los reticulocitos se elevan
tambin en los pacientes que estn perdiendo sangre rpidamente, en los que
tienen mieloptisis y en los que se estn recuperando de una depresin de la
eritropoyesis). Los frotisde sangre perifrica suele anormales y puede aportar
signos tanto de la propia hemlisis como de su causa. Aunque un frotis de sangre
perifrica casi nunca permite descubrir datos verdaderamente patognomnicos, es
un recurso de bajo coste que muchas veces proporciona pistas importantes para
sospechar la presencia de hemlisis y para el diagnstico.
Los hemates pueden ser eliminados prematuramente de la circulacin por los
macrfagos (bazo e hgado) lisis extravascular siempre que los hemates resultan
lesionados, se convierten extraos o se vuelven menos deformables o, con
menos frecuencia, al romperse su membrana durante su trnsito por la
sangrehemlisis intravascular. Ambos mecanismos producen aumento del
catabolismo del hemo y mayor formacin de bilirrubina no conjugada lo bastante
alta como para producir ictericia fcil de observar. La concentracin de bilirrubina
no conjugada (indirecta) puede elevarse todava ms si existe un defecto del
transporte de la bilirrubina (sndrome de Gilbert). En los pacientes con hemlisis, la
bilirrubina no conjugada nunca supera el nivel de 4 a 5 mg/dL, salvo que haya
deterioro de la funcin heptica.
La haptoglobina es una alfa-globulina que se eleva mucho (aproximadamente 1.0
g/L) en el plasma (y el suero) y que se fija a la protena de la hemoglobina (la
globina). El complejo hemoglobina-haptoglobina es depurado en cuestin de
minutos por el sistema mononuclear-fagoctico. En los pacientes con hemlisis
significativa, sea intravascular o extravascular es caracterstico un descenso de la
haptoglobina srica. La sntesis de haptoglobina est disminuida en los pacientes
con enfermedades hepatocelulares, y aumentada en los procesos inflamatorios. La
hemlisis intravascular provoca la suelta de hemoglobina en el plasma; la
hemoglobinemia aumenta paralelamente a la intensidad de la hemlisis. Si la
cantidad de hemoglobina liberada supera la capacidad de fijacin de la haptoglobina
del plasma, la hemoglobina libre restante atraviesa los glomrulos. Una vez filtrada,
la hemoglobina se reabsorbe en el tbulo proximal y es catabolizada por las clulas
tubulares; el hierro del hemo resultante se incorpora a las protenas de depsito
(ferritina y hemosiderina). La presencia de hemosiderina en la orina, que se
descubre tiendo el sedimento urinario con azul de Prusia, indica que existe una
considerable cantidad de hemoglobina libre circulante que se ha filtrado en el rin.
La hemosiderina aparece 3 a 4 das despus de comenzar la hemoglobinuria y
puede persistir durante semanas despus de haber cesado aqulla. Cuando se
supera la capacidad de absorcin de las clulas tubulares aparece
hemoglobinuria. La existencia de hemoglobinuria es un signo de hemlisis
intravascular intensa.

CLASIFICACIN: Las anemias hemolticas se pueden dividir en tres maneras. La
causa de la destruccin acelerada de los hemates puede considerarse debida a: 1)
un defecto molecular (hemoglobinopata o enzimopata) intrnseco al hemate, 2)
una alteracin en la estructura y funcin de la membrana, y 3) un factor ambiental,
como los traumatismos mecnicos o la accin de un autoanticuerpo. Los procesos
hemolticos se pueden clasificar en hereditarios y adquiridos.

Anemias hemolticas hereditarias

Las anemias hemolticas heredadas se deben a defectos congnitos de alguno de
los tres componentes de los hemates: la membrana, las enzimas o la hemoglobina.
Trastornos de la membrana de los hemates. Estos suelen descubrirse fcilmente
por las alteraciones morfolgicas de los hemates observables en los frotis de
sangre perifrica. Existen tres tipos de alteraciones hereditarias de la membrana
eritrocitaria:
1)Esferoctosis hereditaria: se caracteriza por la presencia de hemates esfricos
debidos a un defecto molecular que afecta a una de las protenas del citoesqueleto
de la membrana eritrocitaria. Este proceso suele tener una herencia autosmica
dominante y una incidencia aproximada de 1:1000 a 1:4500. A veces, el proceso se
manifiesta en la primera infancia, pero es frecuente que su diagnstico no se haga
hasta la vida adulta.
MANIFESTACIONES CLNICAS: Anemia, esplenomegalia e ictericia (ictericia
hemoltica congnita) que obedece al aumento de la concentracin de bilirrubina no
conjugada (de reaccin indirecta) en el plasma. Es frecuente la litiasis por clculos
pigmentarios, incluso en la niez. En los huesos largos se observa hiperplasia
eritroide compensadora de la mdula sea acompaada de expansin de la mdula
hacia el centro de la difisis y, en ocasiones, de eritropoyesis extramedular, lo que
a veces da lugar a la formacin de masas paravertebrales visibles en la radiografa
de trax. Como la capacidad de la mdula sea para aumentar la eritropoyesis es
de seis a ocho veces lo normal y esto supera habitualmente la intensidad de la
hemlisis en esta enfermedad, la anemia suele ser leve o moderada y puede incluso
faltar. La compensacin puede quedar interrumpida por episodios de hipoplasia
eritroide desencadenados por las infecciones (parvovirus). La intensidad de la
hemlisis puede aumentar transitoriamente en infecciones generales que inducen
nuevos aumentos del tamao del bazo. En ocasiones aparecen lceras crnicas de
las piernas parecidas a las que se observan en la anemia de clulas falciformes.
La alteracin eritrocitaria caracterstica es el esferocito. El volumen corpuscular
medio (VCM) suele ser normal o algo bajo, y la concentracin media de
hemoglobina corpuscular (MCHC) aumenta hasta 350 a 400 g/L. La intensidad de la
esferocitosis puede evaluarse midiendo la fragilidad osmtica de los hemates
expuestos a soluciones hipotnicas, las cuales provocan la entrada de agua en el
hemate. Como los esferocitos tienen una superficie disminuida por unidad de
volumen, no tienen mucha capacidad para captar agua y por tanto se usan en una
concentracin de solucin salina ms elevada que los hemates normales. En el
examen microscpico, los esferocitos aparecen como clulas pequeas sin palidez
central. De ordinario no se producen cambios en la fragilidad osmtica salvo si los
esferocitos constituyen ms del 1 al 2 % de toda la poblacin de hemates. La
esferocitosis hereditaria se caracteriza tambin por aumento de la fragilidad
osmtica de los hemates despus de incubar la sangre completa a 37 C en
condiciones estriles durante 24 horas. Tambin es til la prueba de la
autohemlisis, en la que se mide la intensidad de la hemlisis espontnea que
ocurre despus de incubar los eritrocitos durante 48 horas en condiciones estriles.
En la esferocitosis hereditaria se usan alrededor del 10 al 50 % de los hemates
(frente a una lisis de menos del 4 % de los hemates normales). La autohemlisis
de los esferocitos se puede evitar en gran parte aadiendo glucosa antes de la
incubacin.
Patogenia. La alteracin molecular de la esferocitosis hereditaria afecta a las
protenas del citoesqueleto estructural, principalmente a la espectrina que es
responsable de anclar la doble capa de lpidos a la red del citoesqueleto bsico.
Alrededor del 50 % de los pacientes tiene tambin un defecto de ancirina, una
protena que forma un puente entre la protena 3 y la espectrna. Los pacientes con
herencia recesiva del dficit de ancirina tienen una anemia ms intensa que
aquellos otros pacientes, ms frecuentes, que heredan el defecto de forma
dominante. Un 25 % aproximadamente de los pacientes tiene una mutacin que
origina un dficit de la protena 3 una anemia ligera cuya herencia es dominante. La
mayora del 25 % restante tiene mutaciones de la espectrina, lo que ocasiona
menor sntesis o autoasociacin de la misma; el dficit de betaespectrina suele ser
leve y de herencia dominante, mientras que el dficit de alfaespectrina es grave y
de herencia recesiva. Cuando estas protenas son defectuosas, la doble capa de
lpidos no est bien sujeta y parte de ella desaparece por vesiculacin, dando lugar
a una clula ms redonda y menos deformable. Debido a su forma y su rigidez, los
esferocitos no pueden atravesar los intersticios esplnicos, especialmente los que
limitan con los senos venosos del bazo, y quedan expuestos a un ambiente donde
no puede mantenerse su elevado metabolismo basal, lo que provoca nuevas
prdidas de la superficie de la membrana.
Eliptocitosis hereditaria y piropoiquilocitosis hereditaria.

Trastorno que se hereda como un rasgo autosmico dominante y que afecta a 1 por
4000 5000 habitantes. La forma ovalada se adquiere cuando los hemates se
deforman al atravesar la microcirculacin y ya no recuperan su forma bicncava
inicial. En la mayora de los afectados esto se debe a una alteracin estructural de
la espectrina eritrocitaria que da lugar a un ensamblaje deficiente del
citoesqueleto. Algunos tienen dficit de la protena 4.1 de la membrana
eritrocitaria, que es importante para estabilizar la unin de la espectrina con la
actina del citoesqueleto; los homocigotos con ausencia total de esta protena tienen
una hemlisis ms intensa. La inmensa mayora de los pacientes slo tiene una
hemlisis leve, con cifras de hemoglobina de ms de 12 mg/L, menos del 4 % de
reticulocitos, niveles bajos de haptoglobina y supervivencia de los hemates justo
por debajo de los lmites normales. En un 10 a 15 % de pacientes las alteraciones
de hemlisis es considerablemente mayor, la supervivencia media de los hemates
es tan breve como 5 das y los reticulocitos se elevan hasta el 20 %. Los niveles de
hemoglobina rara vez descienden por debajo de 9 a 10 mg/L. Los hemates se
destruyen preferentemente en el bazo, que es de gran tamao en los pacientes con
hemlisis franca. La esplenectoma corrige la hemlisis.
Haya o no anemia, se observa hemates elpticos, con un cociente axial
(anchura/longitud) menor de 0.78. La intensidad de la hemlisis no guarda
correlacin con el porcentaje de eliptocitos. La fragilidad osmtica suele ser normal,
pero puede estar aumentada en los pacientes con hemlisis franca.
piropoiquilocitosis hereditaria
Son hemates microcticos y de morfologa extraa que se rompen a temperaturas
de 44 a 45 C (mientras que los hemates normales resisten hasta 49 C). Se debe
a un dficit de espectrina y a una alteracin del autoensamblaje de la espectrina.
La hemlisis suele ser intensa, se diagnostica en la niez y responde parcialmente a
la esplenectoma.
Estomatocitosis hereditaria
Los estomatocitos son hemates cncavos por una de sus caras y convexos por la
otra. Esto produce una zona central hendida, en forma de "boca de pez", que
aparece plida en los frotis secos. El sndrome de anemia hemoltica hereditaria con
estomatocitos se hereda con carcter autosmico dominante. Los hemates son
ms permeables al sodio y al potasio de lo normal, hecho que est compensado por
el mayor transporte activo de estos cationes. En algunos pacientes hay hemates
hinchados que contienen agua e iones en exceso y una disminucin de la
concentracin de hemoglobina corpuscular media (estomatocitos sobrehdratados,
"hidrocitosis"); falta la protena 7.2 (estomatina) de la membrana eritrocitaria.
En otros pacientes, los hemates estn encogidos, con menor contenido de agua y
de iones, y aumento de la concentracin de hemoglobina corpuscular media
(estomatocitos deshidratados, "desicitosis" o "xerocitosis"). En los frotis secos, los
pacientes portadores de hemates sobrehidratados tienen verdaderos
estomatocitos, mientras que los estomatocitos deshidratados adoptan la morfologa
de los dianocitos. La fragilidad osmtica est aumentada en los estomatocitos
sobrehidratados y disminuida en los estomatocitos deshidratados. Los hemates que
carecen de las protenas Rh son estomatocitos y tienen una supervivencia
abreviada.
La mayora de los pacientes tiene esplenomegalia. La esplenectoma disminuye pero
no corrige del todo el proceso hemoltico.
Defectos enzimticos de los hemates
El hemate tiene que obtener el ATP por la va de Embden-Meyerhof para poder
manejar la bomba de cationes que mantiene el medio inico intraeritrocitario.
Tambin se necesita para manatener al hierro de la hemoglobina en estado ferroso
(Fe2+) y quiz para renovar los lpidos de la membrana eritrocitaria. Un 10 %
aproximadamente de la glucosa que consumen los hemates se metaboliza a travs
de la va de la hexosa-monofosfato.
Defectos de la va de Embden-Meyerhof:
Los pacientes presentan una anemia congnita no esferoctica de intensidad
variable. Los hemates suelen tener un dficit relativo de ATP, considerando su
temprana edad. Como consecuencia de ello, se pierde parte del potasio intracelular.
Las alteraciones morfolgicas se deben a alteraciones secundarias al defecto
enzimtico. Hemates ms rgidos y secuestrados ms fcilmente por el sistema
mononuclear fagoctico. Algunos de estos dficit de las enzimas glucolticas, como
la piruvatocinasa (PK) y la hexocinasa, son exclusivas del hemate. En otros
trastornos, el dficit enzimtico es ms extenso. Las personas con dficit de
isomerasa de triosafosfato tienen niveles bajos de esta enzima en los leucocitos, las
clulas musculares y el lquido cefalorraqudeo. Adems, estn afectados por un
proceso neurolgico progresivo. Algunos pacientes con dficit de fosfofructocinasa
tienen una miopata. Alrededor del 95 % de todos los defectos conocidos de las
enzimas glucolticas se deben al dficit de PK, y un 4 % al dficit de isomerasa de
glucosa-fosfato. Los restantes son extraordinariamente raros. El dficit de PK se
debe a la sustitucin de aminocidos. Algunas de esas sustituciones dan lugar a
reacciones disminuidas con el sustrato (fosfoenolpiruvato) con una molcula
potenciadora (fructosa 1,6-difosfato), o con el ADP. Por eso, las manifestaciones
clnicas y los datos de laboratorio son muy variables dentro de la poblacin de
sujetos afectados por el dficit de PK. La mayora de ellos son heterocigotos
compuestos que han heredado un defecto enzimtico distinto de cada padre.
La mayora de los defectos de las enzimas glucolticas se heredan de forma
recesiva. Por tanto, los padres de los sujetos afectados son heterocigotos. Estos, en
general, poseen la mitad del nivel normal de la actividad enzimtica defectuosa, lo
cual es ms que suficiente para mantener una funcin metablica normal. Por ello,
son individuos completamente asintomticos. Como la frecuencia de los genes de
este grupo de enzimopatas es baja, no es sorprendente que los homocigotos
verdaderos sean muchas veces descendientes de una pareja formada por sujetos
consanguneos. El dficit de cinasa de fosfoglicerato se hereda como un proceso
ligado al sexo. Los varones afectados sufren una anemia hemoltica intensa,
mientras que las mujeres portadoras pueden tener un trastorno hemoltico leve.
Manifestaciones clnicas. Los pacientes con hemlisis intensa suelen consultar en
la primera infancia por anemia, ictericia y esplenomegalia. DATOS DE
LABORATORIO: anemia normoctica (o ligeramente macroctica) y normocrmica
con reticulocitosis. Cuando hay dficit de PK, en sangre perifrica se ven eritrocitos
de formas abigarradas, incluso espiculados. Se ha utilizado el nombre de "anemia
hemoltica congnita no esferoctica" para estos trastornos. A diferencia de la
esferocitosis hereditaria, la fragilidad osmtica de la sangre recin ex-trada suele
ser normal. La incubacin descubre una poblacin de eritrocitos con aumento de la
fragilidad osmtica, trastorno que no se corrige aadiendo glucosa. Para el
diagnstico de este grupo de anemias se necesitan anlisis enzimticos especficos.
La mayora de los pacientes no precisa tratamiento. Quienes tienen hemlisis
intensa deben tomar diariamente suplementos de cido flico (1 mg/da). Se
pueden necesitar transfusiones de sangre durante una crisis hipoplsica.

Debido al defecto enzimtico, los reticulocitos dependen de la respiracin
mitocondrial ms que de la gluclisis para mantener el ATP. Sin embargo, en el
ambiente hipxico del bazo, el metabolismo aerobio queda interrumpido y las
clulas con su ATP agotado se destruyen in situ. Normalmente, los reticulocitos
quedan retenidos en el bazo durante 24 a 48 horas. Los pacientes con dficit de PK
mejoran a veces con la esplenectoma, pues con ella puede verse un marcado
aumento de los reticulocitos circulantes. Los pacientes con dficit de isomerasa de
glucosa-fosfato tambin pueden mejorar despus de la esplenectoma.
Defectos en la va de la hexosa-monofosfato. El hemate normal posee una
dotacin suficiente para estar protegido contra los agentes oxidantes. Durante la
exposicin a un frmaco o agente txico capaz de generar radicales de oxgeno, la
cantidad de glucosa que se metaboliza a travs de la va de la hexosa-monofosfato
aumenta normalmente varias veces. De esta forma se regenera el glutatin
reducido y se protege de la oxidacin a los grupos sulthidrilo de la hemoglobina y a
la membrana de los hemates. Los individuos con defectos heredados de la va de la
hexosa-monofosfato no pueden mantener en sus hemates un nivel suficiente de
glutatin reducido. Como consecuencia de ello, los grupos sulfhidrilo de la
hemoglobina se oxidan, y la hemoglobina tiende a precipitar dentro del hemate
formando los cuerpos de Heinz.
El ms frecuente es el dficit de G6PD, un proceso que afecta a 200 millones de
personas en todo el mundo, y que, lo mismo que la hemoglobina S, es probable
que proteja parcialmente al paciente de padecer el paludismo, al crear un
alojamiento defectuoso para el merozoto. En casi todos los casos de dficit de
G6PD la alteracin consiste en la sustitucin de una o ms bases, lo que va
seguido del cambio de un aminocido por otro, pero no de una delecin de la
protena. Como pruebas de que existen alteraciones estructurales estn las
diferencias en la movilidad electrofortica, la cintica de las enzimas, el pH ptimo
y la estabilidad al calor. Estas diferencias justifican la gravedad clnica tan variable,
que va desde una anemia hemoltica no esferoctica sin estrs oxidante demostrable
(especialmente poco despus de nacer), y pasando por una anemia hemoltica que
slo se manifiesta ante un estmulo oxidante leve a intenso, hasta la ausencia
completa de alteraciones clnicas detectables. La G6PD normal se conoce como tipo
B. Alrededor del 20 % de las personas de origen africano tienen una G6PD (llamada
A+) que se distingue en un solo aminacido y que puede descubrirse por
electroforesis, pero que funcionalmente es normal. Entre las variedades de G6PD
clnicamente importantes, la G6PD A(-) se encuentra principalmente en los
individuos con antepasados originarios de frica central. La G6PD de tipo A- tiene la
misma movilidad electrofortica que la de tipo A +, pero es inestable y su cintica
es anormal. El gen de la G6PD est situado en el cromosoma X. Por eso, este dficit
es un rasgo ligado a X. Los varones afectados (homocigotos) heredan el gen
anormal de su madre, que suele ser una portadora (heterocigota). La mayora de
las mujeres son portadoras asintomticas. Las mujeres en quienes casualmente se
descubre un elevado porcentaje de hemates deficitarios en esta enzima se parecen
a los varones homocigotos. Normalmente, la actividad de la G6PD desciende en un
50 % durante los 120 das que dura la vida de los hemates. Los individuos de la
variedad A- pueden tener en circunstancias normales una supervivencia de los
hemates ligeramente abreviada, pero no presentan anemia. Los problemas clnicos
aparecen solamente cuando las personas afectadas se someten a alguna forma de
estrs ambiental. Lo ms frecuente es que los episodios de hemlisis sean
desencadenados por infecciones virales y bacterianas. Adems, los frmacos y
agentes txicos que amenazan con oxidar a los hemates producen hemlisis en los
individuos con dficit de G6PD. De ellos, las sulfamidas, los antipaldicos y la
nitrofurantona son los que ms a menudo se encuentran como responsables.
Aunque se cita tambin a la aspirina como un probable agente nocivo, carece de
efectos perjudiciales en los individuos A-. La ingestin accidental de agentes
txicos, como el naftaleno (que se encuentra en las bolas de naftalina), puede
causar una hemlisis grave. Finalmente, la acidosis metablica puede desencadenar
un episodio de hemlisis en los sujetos con dficit de G6PD.
Datos de laboratorio. El paciente puede experimentar una crisis hemoltica aguda
horas despus de exponerse a un estrs oxidante. En casos graves, pueden
aparecer hemoglobinuria y colapso vascular perifrico. Como la poblacin formada
por los hemates ms viejos es la nica que se destruye rpidamente, la crisis
hemoltica tiende a cesar espontneamente, aunque contine la exposicin al
oxidante. En los varones de raza negra que tienen la variedad A-, la masa
eritrocitaria desciende un 25 a 30 % como mximo. Durante la fase aguda de la
hemlisis, el descenso brusco del hematcrito se acompaa de elevacin plasmtica
de la hemoglobina y la bilirrubina no conjugada, junto con un descenso de la
haptoglobina del plasma. La oxidacin de la hemoglobina da lugar a la formacin de
cuerpos de Heinz, que se descubren en la tincin supravital, como la del violeta de
genciana. Sin embargo, no suelen verse cuerpos de Heinz pasado un da
aproximadamente, pues esas inclusiones son eliminadas enseguida por el bazo.
Esta eliminacin da lugar a la formacin de hemates mordidos, es decir,
eritrocitos que han perdido una parte perifrica de la clula. Varias mordidas
acaban produciendo fragmentos de hemates. Los individuos con la forma
mediterrnea del dficit de G6PD tienen una enzima ms inestable y, por tanto, una
actividad enzimtca mucho menor en general que los individuos con la variedad A-.
Como consecuencia de ello, las manifestaciones clnicas son ms acusadas.