UNIVERSIDAD DE ESPECIALIDADES ESPRITU SANTO

Facultad Dr. Enrique Ortega Moreira de Ciencias de la Salud

Escuela de Medicina
Ctedra de Inmunologa Bsica
Dra. Sunny Snchez

Ligando CD1d: lo bueno, lo malo, lo feo

Nicole Aguilar, Johanna Granda
RESUMEN
El ligando CD1d es una molcula de MHC de clase I no clsica, debido
a que es codificada por un gen no polimrfico, el gen CD1D, ubicado en el
cromosoma 1. Se expresa en la superficie de las clulas presentadoras
de antgeno como monocitos, clulas dendrticas y macrfagos. Su
funcin consiste en presentar antgenos de tipo lipdico a las clulas T
asesinas naturales, tambin llamadas NKTs, las cuales son un tipo de
linfocitos T que expresan marcadores caractersticos de clulas NKs. La
activacin de NKTs por CD1d unido al glicolpido -GalCer tiene un
potente efecto antitumoral, donde las clulas NKTs activadas adquieren
efectos citotxicos cuando se enfrentan a clulas tumorales que
presentan CD1d, adems producen IL-2 que provoca citotoxicidad
mediada por clulas NK, las cuales actan tambin a las clulas
tumorales. Tambin se recalca la importancia de la activacin de los
receptores de NKT por glicolpidos presentes en la superficie de
patgenos para la estimulacin de la respuesta inmune.

Los diversos mecanismos que el sistema inmune posee para proteger
al organismo de las amenazas externas son llevados a cabo gracias a su

infinidad de elementos que se encuentran distribuidos en todo el cuerpo.
No solo cuenta con clulas T y B, sino con un arsenal de molculas, en
donde la ausencia de solamente una de ellas puede llevar al fracaso del
sistema inmune en la proteccin de tejidos y rganos. Uno de estos
elementos es el ligando CD1d, una molcula presentadora de antgenos
de tipo lipdico a las clulas T. Generalmente, se menciona muy poco
acerca de esta molcula en los libros bsicos de inmunologa, por ello
este ensayo se enfoca especialmente en proporcionar una informacin
bsica acerca de la funcin de este ligando en el sistema inmune, as
como sus ventajas en el tratamiento de enfermedades. Para el mejor
entendimiento del papel de CD1d, ser necesario explicar su origen, es
decir, a qu grupo y subgrupo de molculas pertenece dentro de todos los
elementos que forman parte del sistema inmunitario. Para ello, se
empezar explicando brevemente acerca del complejo mayor de
histocompatibilidad o MHC.
El MHC es una regin multi-loci formada por genes altamente
polimrficos localizados en el brazo corto del cromosoma 6, cuyos
productos estn implicados en la presentacin de pptidos a los linfocitos
T. En los humanos, estos genes se conocen como Antgeno Leucocitario
Humano (HLA), y se clasifican en genes de clase I y II. El producto de
estos dos tipos de genes son glicoprotenas de superficie y se conocen
como molculas MHC de clase I y de clase II. Existen genes HLA de clase
I que codifican para protenas con escaso polimorfismo, por lo que se
denominaron como MHC de clase I no clsico. Tienen estructura similar a
las glicoprotenas MHC I clsico, sin embargo, no todas las molculas
poseen funcin inmunolgica.
Se ha propuesto una clasificacin para esta familia multignica: los
genes HLA de clase I clsicos se agrupan como HLA de clase Ia.
Mientras que los genes de HLA de clase I no clsicos se dividen en tres
subfamilias: los que estn dentro de la regin cromosmica del MHC y
que tienen alta similitud con los clsicos se agrupan como HLA de clase
Ib; los que estn dentro de la regin cromosmica del MHC y que tienen

poca similitud con los clsicos, se agrupan como HLA de clase Ic; y los
que estn fuera de la regin cromosmica del MHC y tienen baja similitud
con los clsicos, como HLA de clase Id. En este ltimo grupo se
encuentra el sistema CD1 (Campos Martn, 2006).
El sistema CD1 est formado por cinco molculas codificadas por
genes muy poco polimrficos: CD1A, CD1B, CD1C, CD1D y CD1E,
ubicados en el brazo largo del cromosoma 1. Las molculas codificadas
por cada uno de estos genes se clasifican en dos grupos: el grupo 1 est
formado por CD1a, CD1b, CD1c y CD1e; y el grupo 2 est formado por la
molcula CD1d. Estas molculas CD1 estn compuestas por una cadena
que se asocia con -2 microglobulina, por lo que se conserva la
estructura tpica de las molculas de clase I del MHC (Geffner &
Fainboim, 2005).
CD1d se expresa en la superficie de clulas presentadoras de
antgeno, como monocitos, macrfagos, clulas dendrticas; tambin en
clulas B y clulas epiteliales del intestino delgado. Su funcin es
presentar antgenos de tipo lipdico a las clulas T CD1d especficas.
stas son las clulas T Natural Killer o NKTs, las cuales constituyen una
subpoblacin de linfocitos T que coexpresan receptores de clulas NK,
NK1.1 y CD122, y que tienen un TCR semi-invariante (Campos Martn,
2006).
Las NKT pueden ser de tres tipos: de tipo I o invariantes (iNKTs), que
expresan un TCR especfico (V24-J18 y V11) y estn restringidas por
CD1d; y de tipo II o no invariantes, que tienen un repertorio ms variado
de TCR y responden de igual manera a los antgenos presentados por
CD1d. Todos los tipos de NKTs estn distribuidos generalmente en
hgado, bazo y mdula sea (Abs Gracia, 2013). Las clulas iNKT, en su
mayora, poseen un fenotipo activado o de memoria, por lo tanto no
requieren haber estado previamente en contacto con antgenos para su
activacin, sino que tienen una autorreactividad controlada que puede

contribuir a mantener la tolerancia inmune (Bendelac, Bonneville et al.
2001) (Yu and Porcelli 2005) (Jiang, Kojo et al. 2007).
Las clulas NKT tienen una actividad citoltica, producen citosinas de
forma muy rpida, en especial INF- y IL-4, por lo que actan sobre otras
clulas, entre ellas, clulas B, T, NK, dendrticas y macrfagos. Esta
produccin de citosinas le ofrece un rol privilegiado en la polarizacin de
respuesta hacia Th1 o Th2. Entre otras funciones que tienen las clulas
NKTs activadas por CD1d, est su potente actividad antitumoral, esto
ocurre siempre y cuando el ligando CD1d presenta -Galactosilceramida
(-GalCer) y estimula el receptor T invariante de las clulas iNKT. Las
clulas NKT activadas por CD1d unidos a -GalCer tienen una actividad
citotxica cuando se enfrentan a clulas tumorales que presentan CD1d,
producen rpidamente citoquinas Th1 y Th2 de manera CD1d
dependiente, adems producen IL-2 que provoca citotoxicidad mediada
por clulas NK, las cuales actan tambin a las clulas tumorales CD1d.
-GalCer es un glicolpido, un ligando CD1d, originalmente aislado de
la esponja marina Agelas mauritanius y que se ha desarrollado como un
agente antitumoral. Se ha evaluado en voluntarios sanos y en pacientes
con cncer y se ha demostrado que tienen un perfil seguro. Debido a que
esta molcula estimula la accin de las clulas T, -GalCer puede ser
usada para tratar enfermedades autoinmunes, infecciones o cncer.
Existen varios modelos sintticos de -GalCer, por ejemplo, el OCH.
Esta molcula tiene mayor capacidad para producir IL-4 que -GalCer,
por lo tanto, es utilizada para disminuir el desarrollo de la encefalomielitis
autoinmune experimental (EAE), ya que provoca un patrn Th protector.
En pacientes que padecen de enfermedades autoinmunes como
esclerosis mltiple y diabetes mellitus tipo 1, la cantidad de clulas NKT
se encuentra notablemente disminuida. En cambio, ciertas patologas
presentan totalmente lo contrario, un aumento desmedido de este tipo de
clulas, como en soriasis y miastenia gravis.

Las clulas NKT tambin inducen la respuesta inmune frente a ciertas
infecciones bacterianas, virales y parasitarias. Esto ocurre porque ciertos
microorganismos poseen glicolpidos en su superficie que son
presentados por CD1d. Uno de los primeros antgenos micobacterianos
que se ha descubierto que son capaces de estimular a clulas NKT fue
fosfatidilinositol manosa (PIM). Ciertos esfingolpidos ubicados en la pared
de Sphingomonas tambin poseen esta actividad. Glucoesfingolpidos,
como la -glucuronosilceramida y la -galacturonosilceramida, en
Esfingomonas y -galactosildiacilglicerol en Borrelia burgdorferi activan
clulas NKT por medio de CD1d. Adems, ltimamente se ha descubierto
que colesteril -glucsido procedente de la bacteria Helicobacter pylori
tambin interviene en la activacin de NKTs. Ciertas molculas presentes
en la superficie de Leishmania, como lipofosfoglicano y fosfolpidos de
glucoinositol pueden unirse a CD1d y estimular la produccin de IFN-
(Abs Gracia, 2013).
Despus de que ya se ha mencionado algunas de las funciones que
tienen las clulas NKT activadas por antgenos lipdicos presentados por
el ligando CD1d, es importante explicar de qu manera es regulada la
expresin de este ligando. Dicha expresin se encuentra controlada por
diferentes vas: el factor de transcripcin PPAR-, a travs de la activacin
de la sntesis de cido retinoico en las clulas dendrticas y finalmente
mediante una serie de pasos incentivan el incremento de la expresin de
CD1d, y al mismo tiempo disminuyen la expresin de CD1a. (Leslie,
Dascher et al. 2008); diversas citoquinas tambin intervienen en la
regulacin, como por ejemplo, la citoquina proinflamatoria IFN-, que
aumenta la sntesis de CD1d de novo a travs de un proceso
postranscripcional, IFN- incrementa la expresin de CD1d en la
superficie de las clulas epiteliales del intestino.
Un proceso llamado ubiquitinacin disminuye la expresin del ligando
CD1d. La ubiquitinacin es el proceso de marcaje de una molcula con
ubiquitina para el acortamiento y degradacin de protenas por medio del
proteasoma (Medicina Molecular, 2008) Para explicar este mecanismo se

pone como ejemplo la infeccin por Herpes virus, cuyas protenas
moduladoras del reconocimiento inmune (MIR) reducen la expresin de
CD1d a travs de la ubiquitinacin del residuo de lisina de la cola
citoplasmtica de CD1d, lo cual conlleva al aumento de la endocitosis de
la molcula.
Finalmente, se concluye que el ligando CD1d es una molcula
presentadora de antgeno que difiere de las dems debido a su limitado
polimorfismo y a la naturaleza de antgenos que presenta, que son de tipo
lipdico. La funcin del ligando CD1d en el sistema inmune es de vital
importancia para la activacin de las clulas NKT mediante la
presentacin a las mismas, de antgenos de origen lipdico. Estas clulas
NKT activadas especficamente por el glucolpido -GalCer a travs de
CD1d ha tenido relevancia en el tratamiento de tumores, debido a que
estas clulas adoptan una actividad citotxica contra las clulas
tumorales, mediante la produccin de IL-2. Asimismo, tanto -GalCer
como sus derivados sintticos se utilizan actualmente para el control de
enfermedades autoinmunes, por ejemplo, para disminuir el desarrollo de
la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), para el control de
diabetes mellitus tipo 1 y esclerosis mltiple, en donde el porcentaje de
NKTs es muy bajo. Estudios recientes tambin han descubierto que las
molculas lipdicas que forman parte de la superficie de ciertos
microorganismos patgenos son capaces de unirse al ligando CD1d y ser
presentados a NKT, induciendo de esta manera una estimulacin de la
respuesta inmune. En cuanto a los mecanismos reguladores de la
expresin de CD1d, se incluyen ciertas citoquinas y factores de
transcripcin, as como un proceso llamado ubiquitina.
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