ENCEFALOPATIAS ESPONGIFORMES EN EL SER

HUMANO
Dr. Marcial Garca Rojo
Servicio de Anatoma Patolgica. Complejo Hospitalario de Ciudad Real

Resumen
Introduccin
Qu son los priones
Cmo puede una protena expresada normalmente ser tambin un
patgeno transmisible?
Cmo se convierte PrPC en PrPSc?.
La protena prin en humanos.
Incidencia
Encefalopata Espongiforme Bovina.
Enfermedad de Creutzfeldt Jacob clsica.
Nueva variante de ECJ.
Caractersticas clnicas de enfermedades prinicas en humanos
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob espordica (ECJ)
Forma familiar de ECJ.
Forma Iatrognica de ECJ.
Enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS)
Insomnio fatal (IF)
Variante de la ECJ.
Tratamiento de las enfermedades por priones
Gentica de las encefalopatas espongiformes transmisibles
Transmisin de EET en humanos
Transmisin por derivados de la sangre.
Medidas a tomar
Perspectivas de futuro
Informacin en Internet
Bibliografa consultada


Resumen
Las Encefalopatas Espongiformes Transmisibles (EET) son
enfermedades raras, con periodos de incubacin largos (meses a aos),
que afectan al sistema nervioso central y progresan lentamente hasta la
muerte del enfermo. En los animales, la EET ms conocida actualmente
es la encefalopata espongiforme bovina (EEB) o "mal de las vacas
locas". En el ser humano de conocen este tipo de enfermedades desde
hace ms de 80 aos y dan lugar a cuadros clnicos conocidos como
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, kuru, insomnio fatal, etc. A pesar de
su rareza en el ser humano, las enfermedades por priones han adquirido
una importancia social elevada debido, por una parte, a la posible
conexin entre una nueva variante de enfermedad de Creutzfeldt-
Jakob (vECJ) que se describi en 1995 en humanos y la encefalopata
espongiforme bovina. En las EET hay bastantes evidencias a favor de
que el agente causal sea una protena resistente a proteasas (prin) y
no un virus, que sorprendentemente existe normalmente en el husped,
con una estructura algo distinta ("prin sano"), aunque hay evidencias
que indican que otras protenas (Dpl o doppel) tambin podra participar
en la patogenia de estas enfermedades.
Hasta el momento, se han declarado 182.507 reses enfermas de
EEB en todo el mundo, la mayora (179.441) en el Reino Unido, y se han
confirmado 13 casos en Espaa. Por otra parte, se han observado 91
pacientes afectados de vECJ, principalmente en el Reino Unido. La
importancia de la aparicin de la vECJ es que el agente causal ha sido
capaz de saltar la llamada "barrera de las especies". Aunque
experimentalmente se ha transmitido en animales, no hay evidencias
directas de transmisin de vECJ a travs de transfusin sangunea o
vacunas en humanos. Desconocemos el nmero de casos de vECJ que
aparecern en los prximo aos, pero conviene destacar que la
incidencia de nuevos casos en el Reino Unido ha permanecido baja
durante estos aos.
Introduccin
Las enfermedades por priones, tambin denominadas Encefalopatas
Espongiformes Transmisibles (EET), son una familia de enfermedades
neurodegenerativas raras, con periodos de incubacin largos, lentamente
progresivas, y universalmente fatales, que afectan a personas y animales
(1)
.
La encefalopata espongiforme bovina (EEB) o "mal de las vacas locas", de
la que se han detectado ms de 180.000 reses enfermas desde su deteccin por
primera vez en Reino Unido en 1986
(2)
, pertenece a este grupo de enfermedades,
junto con el "scrapie", conocida desde hace unos 250 aos. El scrapie slo afecta
a las ovejas y cabras
(3)
su nombre se debe a que la enfermedad se caracteriza
por un intenso prurito que obliga a rascarse (scraping en ingls) a las ovejas, junto
con ataxia
(4)
.
La "enfermedad de Creutzfeldt-Jakob" (ECJ), conocida desde 1920, que
afecta al ser humano, tambin pertenece a este grupo de enfermedades. En 1957
se describi la afectacin de seres humanos por una enfermedad similar, llamada
kuru, en canbales de Papa (Nueva Guinea)
(5)
.
La gran variabilidad de presentacin clnica de estas enfermedades por
priones requieren otros criterios ms objetivos, como los hallazgos
anatomopatolgicos, para poder clasificar las diversas enfermedades. De esta
forma, adems de la ECJ y kuru, otras formas descritas de enfermedades
prinicas humanas incluyen la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker
(GSS) el Insomnio Fatal (IF). En los ltimos aos se han descrito una variedad de
cuadros clnicos de etiopatogenia prinica que han ampliado el espectro clnico de
estas enfermedades en humanos: demencia por prin sin patologa caracterstica,
demencia con paraparesia espstica, Encefalopatia Espongiforme Familiar
asociada a nueva mutacin en el gen PrP, Gliosis Subcortical Progresiva, o
enfermedad mental sin signos neurolgicos. As mismo, casos descritos como
enfermedad de Alzheimer familiares han sido reexplorados y catalogados de
origen prinico
(6)
.
A pesar de su rareza en el ser humano, las enfermedades por priones han
adquirido una importancia social elevada debido, por una parte, a la posible
conexin entre una nueva variante de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob que se
describi, en 1995, en humanos (que abreviaremos como vECJ) y la encefalopata
espongiforme bovina, y por otra parte, por la posibilidad de contaminacin de la
sangre humana y de productos derivados de la sangre (como el plasma) por el
agente de la vECJ
(3)
.
Otras enfermedades prinicas descritas en animales incluyen la
encefalopata transmisible del visn, la enfermedad devastadora crnica del ciervo
y el alce (chronic wasting disease CWD), y la encefalopata espongiforme felina,
entre otras. La mayora de estas enfermedades, incluyendo la EEB, se cree que
son debidas a la ingestin de productos animales contaminados con scrapie de
oveja (figura 1), aunque la CWD parece ser una enfermedad de aparicin natural
en Norteamrica
(4)
.
Todas estas enfermedades tiene dos caractersticas comunes: su
naturaleza transmisible y sus caractersticas anatomopatolgicas, incluyendo la
vacuolizacin marcada de la sustancia gris del cerebro, que origina un aspecto
en esponja cuando se observa en el microscopio ptico; por ello, estas
enfermedades tiene en nombre comn de encefalopatas espongiformes
transmisibles (EET).
La EEB se caracteriza en los
animales por nerviosismo, alta reactividad a estmulos externos y
dificultad de movimientos, sobre todo en las extremidades posteriores.
La edad media de presentacin de los sntomas es de 4 a 5 aos
(7)
.
El problema que plateamos en este escrito es si la enfermedad de las
"vacas locas" o encefalopata espongiforme bovina puede ser transmitida al ser
humano y qu consecuencias tendra para el ser humano la infeccin por los
priones de la encefalopata espongiforme bovina
(3)
.
En octubre de 1995, se produce un hecho crtico, cual es la publicacin por
Bateman y Britton y cols, como cartas al director de la revista Lancet de los dos
primeros casos de lo que se denominar ms tarde Enfermedad de Creutzfeldt-
Jakob nueva variante (vECJ)
(8,9)
. Los dos pacientes tenan en comn algunas
caractersticas clnicas que les diferenciaba de la ECJ clsica, sobre todo la edad
de presentacin, las manifestaciones clnicas (trastorno neuropsiquitrico
progresivo que conduce a ataxia, demencia y mioclonias o corea), la duracin y la
ausencia del EEG tpico. Ms tarde, en abril de 1996 Will y cols publican ya una
serie de 10 casos de esta vECJ y apuntan a la posibilidad de una relacin con la
EEB como causa de los mismos
(10)
.
La variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, descrita casi
exclusivamente en el Reino Unido, a diferencia de la descripcin original de la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob clsica, se ha descrito tambin en adolescentes
y tiene unas caractersticas histopatolgicas (marcado cambios espongiformes y
numerosas placas floridas por todo el cerebro) que la distinguen de la enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob clsica
(11,12)
.
Los estudios de laboratorio, incluyendo los experimentos de transmisin en
ratones, proporcionan fuertes evidencias que apoyan la hiptesis que indica que la
vECJ est causada por la encefalopata espongiforme bovina
(12)
.
Qu son los priones
Prusiner propuso que una fraccin proteica era el origen de estas
enfermedades e introdujo el trmino prin para enfatizar su naturaleza tanto
proteica como infecciosa
(13)
. Aunque ni la teora viral ni la teora proteica han sido
probadas, hay bastantes evidencias a favor de que se trate slo de una protena y
no de un virus, por lo que Prusiner obtuvo el premio Nobel de Medicina en 1997.
Se sospech la naturaleza proteica de este agente infeccioso porque la
exposicin a radiaciones ionizantes y ultravioleta degradan los cidos nucleicos
pero no reducen la infectividad de las fracciones de scrapie experimentalmente,
mientras que los procedimientos que degradan las protenas, como la exposicin
prolongada a proteasas, se correlacionan con un menor poder infeccioso
(14)
. En
los cerebros de animales con encefalopatas espongiformes transmisibles se aisl
una protena relativamente resistente a proteasas (figura 2), lo sorprendente fue
comprobar que esta protena se codificaba normalmente por genes de los
cromosomas del husped
(15)
.
Fig. 2. Estructura
tridimensional de la protena prinica bovina
(7)
.
Cmo puede una protena expresada normalmente ser tambin un patgeno
transmisible?
Los priones son protenas complejas (cadenas de polipptidos), cuya
estructura se conoce mejor cada da; la protena del prin se conoce como PrP.
Existen dos ismeros principales de la protena PrP: la forma celular o no
patgena, denominada PrP
C
, y la forma patgena o forma inductora del scrapie,
denominada PrP
Sc
. Tanto PrP
C
como PrP
Sc
tienen la misma secuencias de
aminocidos, pero difieren en sus propiedades (tabla 1)
(4)
.
Tabla 1. Propiedades
de la Protena de prin
sano (PrP
C
) y
patolgica (PrP
Sc
)

Caracterstica PrP
C
PrP
Sc

Bioqumicas
Solubilidad en
detergentes no
desnaturalizantes
Soluble Insoluble
Degradacin por
proteasas
Total
p P'p
Qn="left"
width="129">

Forma
Predominantemente
helicoidal
Al menos un 40%
de su estructura es
en hoja plegada
Cmo se convierte PrP
C
en PrP
Sc
?
Algunos autores denominan prin slo a la forma alterada de la protena
celular funcional que ha perdido su funcin normal pero que ha adquirido la
capacidad de transformar la forma normal en patolgica.
Los priones son infecciosos a pesar de carecer de cidos nucleicos con
informacin gentica. La transmisin se cree que se realiza mediante la
conversin de una protena normal en el husped en una forma similar
patolgica
(17)
.
Los mecanismos que posiblemente inician la conversin de PrP
C
a PrP
Sc

incluyen a) mutaciones de lnea germinal del gen de la protena prinica humana
(PRNP), b) una mutacin somtica dentro de una neurona determinada, y c)
conversin espontnea del PrP
C
en una conformacin aberrante que no se pliega
de forma apropiada en su estructura nativa
(4)
.
Independientemente del mecanismo de inicio, una vez que se ha generado
una "unidad infecciosa", PrP
Sc
parece actuar como una plantilla conformacional
mediante la cual PrP
C
se convierte en una nueva molcula de PrP
Sc
mediante
interaccin entre las protenas de PrP
C
y PrP
Sc (4)
. De hecho, se ha observado que
los ratones a los que se les ha eliminado el gen normal PrP no desarrollan la
enfermedad por priones tras la inoculacin con scrapie
(18)
. Adems, los ratones
transgnicos (Tg) que expresan un gen quimrico (de dos especies distintas)
hecho de segmentos humanos (Hu) y de ratn (M), llamados Tg(MHu2M),
desarrollan priones PrP
Sc
quimricos ratn-humanos proteasa-resistentes en sus
cerebros, cuando son inoculados con extractos de cerebro de humanos con
enfermedad por priones
(19)
.
Por lo tanto, los priones no se auto-replican sino que se convierten de PrP
C

no patgenos a PrP
Sc
patgenos.
La protena prin en humanos
En los humanos, el gen de la protena prinica humana, PRNP, se localiza
en el cromosoma 20 y codifica una PrP de 253 aminocidos
()
. Esta PrP es
glucosilada en dos lugares unidos a la asparagina y se une a la superficie celular
mediante un gancho glucosil-fosfatidil-inositol (GPI)
(4)
.
La PrP es regulada durante el desarrollo y constitucionalmente se expresa
normalmente en el adulto. El mayor nivel de expresin de PrP se identifica dentro
de las neuronas, pero tambin se identifican niveles ms bajos en otros tejidos
perifricos como pulmn, corazn, rin, pncreas, testculos, leucocitos
sanguneos y plaquetas. Inmunohistoqumicamente se ha detectado PrP
C
tambin
en la unin neuromuscular. Tambin se ha descrito el transporte neuronal
perifrico y central antergrado de PrP
C (4)
.
La funcin normal del PrP
C
no se conoce, pero hay datos que sugieren que
participe en la funcin sinptica y en la unin al cobre. Experimentalmente, cuando
en los ratones en los que el gen PrP es deleccionado, en algunos estudios no se
observan anomalas de desarrollo o del comportamiento, y otros muestran ligeras
alteraciones del ritmo circadiano o ataxia
(4)
. La causa de esta ataxia podra ser la
sobreexpresin de un gen prximo al PRNP, denominado PRND, que produce una
protena llamada Dpl doppel ("doble") que es homlogo en un 25% con el
extremo carboxilo del PrP de ratn
()
.
Aunque los principales cambios patolgicos aparecen en el encfalo, el
agente infeccioso pronto se acumula en el tejido linfoide. La aparicin o no de
enfermedad clnicamente manifiesta depende de la presencia de un sistema
inmune intacto, incluyendo linfocitos B maduros
(17)
.
Collinge y colaboradores, en octubre de 1996, publicaron los primeros
anlisis moleculares de la Proteina Prinica (PrP), en concreto los patrones de
glucosilacin de la misma mediante Western blot. El Western blot de la PrP de
extractos de cerebro infectado por priones revela 3 bandas mayores, que se
corresponden a PrP que tienen una, dos o ninguna cadena de polisacaridos
unidos a la parte amino-terminal. En los cerebros con priones, el tratamiento con
esta proteasa, condiciona un incremento de la movilidad de estos 3 tipos de
molculas debido a un aumento en las roturas de las terminales amino. En la ECJ
espordica aparecen dos patrones de movilidad, denominados tipo 1 (corresponde
con los homocigotos para Met) y 2 (homocigotos para Val), en la ECJ iatrgena
por va perifrica presenta un patrn nuevo tipo 3 y en la vECJ y la EEB presenta
un patrn tambin diferente, tipo 4. En animales infectados con material de EEB
se mantena este patrn de glucosilacin (tipo 4), que corresponde a una alta
proporcin de PrP biglucosilada. La conclusin fue que se trataba posiblemente de
la misma cepa de prin
()
.
No se conoce an el mecanismo por el que las clulas mueren al generarse
los priones. El simple acmulo de protena patgena parece no ser suficiente para
explicar la enfermedad, aunque debe ser un factor esencial en la disfuncin
celular
(4)
.
Algunos estudios indican que el diagnstico de vECJ podra confirmarse
mediante biopsias de amgdala palatina, pues hasta el momento slo es posible
realizarlo en biopsias cerebrales o en el estudio autpsico
()
.
La deteccin de la PrP de la CJD es hoy el marcador diagnstico ms fiable
de las enfermedades por priones. Puede ser detectada mediante tcnicas de
Western blot, histoblot, microscopa electrnica, pero tienen el inconveniente de
que requieren material fresco lo cual disminuye su uso debido a la capacidad
infectiva de la protena prinica
()
.
Otra posibilidad es la deteccin mediante tcnicas de inmunohistoqumica
realizadas sobre material fijado en formol e includo en parafina, al que se ha
realizado un paso previo por cido frmico para anular la infectividad. PrP
C
es una
protena frgil que puede ser preservada slo con procedimientos especiales de
inclusin, mientras que la PrP de la CJD parece ser ms resistente a la fijacin en
formol e inclusin en parafina; y aunque los mecanismos moleculares de los
sistemas de recuperacin antignica no son bien conocidos, parece ser que stos
pretratamientos, destruyen la PrP
C
con lo que no interferira en la deteccin de la
PrP de la CJD. Aunque recientemente se ha desarrollado un anticuerpo que slo
reconoce la isoforma alterada
(24)
.
El proceso biolgico de propagacin de un prin se inicia con la interaccin
de la protena prinica anmala exgena (PrP
Sc
o PrP
CJD
) con la protena prinica
"sana" (PrP
C
) o con una forma parcialmente desnaturalizada de sta. Por otra
parte, mutaciones puntuales y variaciones en la longitud de la cadena polipeptdica
de la protena prinica "sana" as como alteraciones metbolicas pueden
desembocar en situaciones patolgicas. Las patologas infecciosas seran el
resultado de la presencia exgena de PrP
Sc
, es decir del catalizador o efector o del
ncleo. Las patologas hereditarias ocurriran por una desestabilizacin de la
estructura de PrP
C
o una estabilizacin de la estructura de PrP
Sc
favoreciendo la
poblacin del estado patolgico. Por ltimo, las enfermedades espordicas,
aunque de etiologa desconocida, podran surgir por alteraciones metablicas o
bien mutaciones espontneas que conlleven la formacin de PrP
Sc
. Ambos
fenmenos an ocurriendo en una nica clula podran desencadenar la formacin
de PrP
Sc
y su autopropagacin, que se extendera por el sistema nervioso central
()
.
Todos los enfermos de vECJ son homocigotos para metionina en el codon
129 del gen PrP. Si tenemos en cuenta que, aproximadamente, el 40% de la
poblacin general tiene ese genotipo, 10% son homocigotos para valina, y 10%
heterocigotos, no es sorprendente que los primeros casos de vECJ sean
homocigotos para metionina
()
.
La patogenia de las encefalopatas espongiformes transmisibles ha sido
mejor estudiada en el scrapie. El tracto gastrointestinal y los ganglios linfticos
abdominales son los primeros rganos infectados, y un ao despus aparece la
infeccin en el cerebro. La afectacin del tracto gastrointestinal implica que, el
agente infeccioso probablemente infecta las ovejas a travs de la va oral. En
modelos experimentales de scrapie en ratones y cabras, tras la inoculacin
subcutnea, el agente patgeno tambin coloniza inicialmente en los tejidos
linfticos y bazo, antes de poder ser detectada en el sistema nervioso central
(1)
.

Incidencia

Encefalopata Espongiforme Bovina
En 1987 Wells y cols describieron cambios espongiformes en el cerebro de
una vaca afectada de EEB
(27)
. El origen de la epidemia de EEB podra estar
relacionado con un cambio en el proceso de explotacin ganadera en 1981, de
forma que los priones de EEB no fueron completamente inactivados antes de
alimentar a las vacas con carne y huesos procedentes de otras vacas
infectadas
(4)
.
Hasta el momento, a nivel mundial, se han declarado 182.507 reses
enfermas de EEB (179.441 en el Reino Unido). La mayor incidencia tuvo lugar en
1992 (37.316 casos a nivel mundial, de las que 37.056 correspondan al Reino
Unido), y desde entonces la frecuencia global ha disminuido hasta 1.830 casos en
el ao 2000, por el descenso de casos en el Reino Unido (1.312 casos en el ao
2000), aunque en el resto de los pases europeos la incidencia ha aumentado en
estos ltimos aos. Hasta la fecha, se han confirmado 13 casos en Espaa
(28)
.
En Gran Bretaa, fueron sacrificadas ms de 2 millones de reses. En
diciembre de 1999, el Ministerio de Agricultura, Pesa y Alimentacin declar la
cabaa britnica "segura" y libre de EEB
(4)
.
La incidencia de encefalopata espongiforme en gatos en el Reino Unido
tambin ha disminuido significativamente desde 1994
(26)
.
Enfermedad de Creutzfeldt Jacob clsica
La ECJ en su variante espordica o no familiar es la enfermedad
por priones ms frecuente (85%) en humanos. Las enfermedades por
priones en humanos ocurren en todo el mundo, con una incidencia
global de 1 caso por cada milln de habitantes al ao en la enfermedad
espordica y de 1 caso por cada 10 100 millones de habitantes en la
enfermedad familiar. No hay predominio de sexos
(4)
.
En la ECJ clsica no se han descrito factores de riesgo no
iatrognicos. Se han descrito agrupaciones de casos en Israel,
Eslovaquia, Chile y Francia, que corresponden a casos de ECJ familiar
con mutaciones en el gen PRNP
(4)
.
Tabla 2.
Nmero
total de
muertes
por ECJ
y GSS
(incluye
casos
definitiv
os y
probable
s:
espordi
cos,
familiare
s e
iatrogn
icos)
(29)


Austr
alia
Aust
ria
Can
ad
Fran
cia
Alem
ania
Ital
ia
Hola
nda
Eslova
quia
Espa
a
Sui
za
Rei
no
Uni
do
1993 21 6 - 55 21 36 12 5 19 10 46
1994 12 10 2 59 72 38 19 5 17 10 59
1995 21 10 3 74 87 34 8 6 19 9 44
1996 27 11 4 88 80 54 16 6 25 10 50
1997 24 7 15 91 107 60 19 7 28 10 70
1998 27 8 20 100 111 64 19 6 56 9 71
1999 19 8 27 96 86 83 19 6 34 8 69
2000* 7 3 10 36 43 33 7 3 5 2 22
Total 158 63 82 599 607 40
2
119 44 203 68 431
En Espaa, la cifra de mortalidad de las enfermedades prinicas
es de 0,69 por milln, algo inferior al resto de los pases Europeos
(desde 0,97 en Reino Unido hasta 1,37 en Francia), observndose un
discreto aumento en esta frecuencia entre 1993 y 2000 en todos los
pases europeos (excepto en Suiza), algo ms marcado en el ao
1998
(29)
.

El kuru ha desaparecido, una vez que la poblacin afectada abandon los
hbitos de canibalismo
(4)
.

Nueva variante de ECJ
Esta forma de enfermedad por priones se ha descrito, entre 1995
y enero de 2001, en 91 pacientes: 88 pacientes britnicos, un caso en
Irlanda y 2 casos en Francia
(4,)
.
La tabla 3 muestra el nmero de muertes de casos probables y
definitivos en el Reino Unido, hasta el 28 de Diciembre de 2000
(30)
.
Tabla 3.
Muertes
por
casos
probabl
es y
definitiv
os en el
Reino
Unido

Ao ECJ
Espordi
co
ECJ
Iatrogn
ico
ECJ
Famili
ar
GS
S
vECJ
confirmad
os*
vECJ
proba
ble
an
vivo
Tot
al
vECJ
muertes
esperan
do
resultad
os
autopsia
1990 28 5 0 0 - - 33
1991 32 1 3 0 - - 36
1992 43 2 5 1 - - 51
1993 38 4 2 2 - - 46
1994 51 1 4 3 - - 59
1995 35 4 2 3 - 3 47
1996 40 4 2 4 - 10 60
1997 59 6 4 1 - 10 80
1998 63 3 4 1 - 18 89
1999 61 6 2 0 - 15 84
2000
+
38 0 2 0 5 25 72
Total 488 36 30 15 5 81 657
+
Hasta el 28 de Diciembre de 2000.
Nmero total de casos definitivos y probables de vECJ =88
*incluyendo 7 muertes probables de vECJ sin conformacin
neuropatolgica.

(Tabla actualizada el 08/01/01)

La cifra de muertes por la vECJ se mantuvo relativamente constante hasta
que a finales de 1998 Will y cols. describieron una cifra anormalmente alta de
muertes por vECJ. Hasta el 28 de diciembre de 2000, en el Reino Unido, se
detectaron 81 muertes por vECJ y otros 7 casos probables
(30,31)
.
En 1998, se describi por primera vez en Espaa un caso de vECJ en un
paciente de 27 aos, ingls, procedente de Souhampton
(32)
, pero hasta el
momento no se ha comunicado ningn caso en residentes espaoles.
En el Reino Unido entre 1993 y 2000 (7,5 aos de estudio) se ha descrito un
total de 501 casos de ECJ, incluyendo la vECJ, 34 casos de ECJ familiar (25 con
mutacin PRNP probada), y 28 casos iatrognicos. En ese mismo periodo, en
Espaa (donde an no se ha descrito la vECJ) se observ un total de 203 casos
de ECJ, 11 casos de ECJ familiar (10 con mutacin PRNP probada) y dos casos
iatrognicos (por implantes de duramadre)
(29)
.
Puesto que la vECJ se caracteriza por aparecer en pacientes ms
jvenes que la forma clsica de la enfermedad, es interesante conocer el
nmero de casos de ECJ clsica que se han observado antes de los 50
aos (tabla 4):
Tabla 4.
Nmero de
ECJ con edad
< 50 (1996-
30/6/00)
y Nmero de
casos de vECJ
(muertes
hasta
30/6/00)

PAS NO. CASOS
EDAD <50
DESDE 1996
No. CASOS
vECJ
Australia 37** 0
Austria 18* 0
Canad 9 0
Francia 317 2
Alemania 75* 0
Italia 92*, 27, 64** 0
Holanda 9 0
Eslovaquia 4 0
Espaa 7 0
Suiza 9 0
Reino Unido 198** 70
La tabla 5 muestra la distribucin por edades de 52 casos de vECJ
(33)
.
Tabla 5. Distribucin
vECJ por edades

Edad Muerte Nmero de casos
0 - 9
10 - 19
20 - 29
30 - 39
40 - 49
50 - 59
59+
Total
0
8
23
14
3
4
0
52

Caractersticas clnicas de enfermedades prinicas en humanos

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob espordica (ECJ)
La ttrada clsica de la ECJ es: confusin y prdida de memoria que
progresan rpidamente a demencia, junto a ataxia, mioclonia, y
electroencefalograma anormal, y aparece en un 60% de los casos. Otros signos y
sntomas neurolgicos descritos son: debilidad focal o generalizada, neuropata
dolorosa, movimientos coreiformes, alucinaciones, ceguera cortical, trastornos del
lenguaje, oftalmoplegia supranuclear, y sndrome de manos ajenas. En un 25% de
los casos, los sntomas iniciales son cansancio, dolor de cabeza, trastornos del
sueo, vrtigo y alteraciones del comportamiento
(4)
.
Una vez manifiesta la enfermedad, el ritmo de progresin es rpido, y el
paciente termina postrado en cama, sin comunicarse, aunque puede mantener un
ciclo vigilia-sueo y movimientos oculares espontneos. La duracin media de la
enfermedad es de 4 a 5 meses, y la muerte suele suceder por complicaciones
respiratorias o sepsis relacionada con la incontinencia
(4)
.
Durante el curso de la enfermedad, el EEG muestra paroxismos pseudo-
perdicos de ondas trifsicas o picudas de 0,5 a 2,0 Hz, sobre un fondo lento. Sin
embargo, un 30% de los enfermos pueden no mostrar ste EEG tpico, sobre todo
al principio o en los estadios ms avanzados de la enfermedad. Por ello, se
recomienda EEG semanales para poder detectar el patrn caracterstico
(4)
.
El examen del lquido cefalorraqudeo, generalmente es negativo y slo
muestra una incremento ligero de protenas. La deteccin de la protena 14-3-3 en
lquido cefalorraqudeo permite excluir otros tipo de demencia
(34)
. La sensibilidad
del inmunoensayo (Western Blot) para la deteccin de la protena 14-3-3 es de un
97%, aunque su sensibilidad es de un 87% pues existen algunos falsos positivos,
sobre todo en casos de accidente cerebrovascular o meningoencefalitis
(35)
.
La tomografa axial computadorizada (TAC) y la resonancia nuclear
magntica (RNM) son tiles para excluir otras causas de enfermedad neurolgica
subaguda
(4)
. Actualmente la resonancia nuclear magntica (RNM) es capaz de
diagnosticar alteraciones altamente especficas, como seales hiper-intensas en
ncleos de la base, en slo el 67% de los enfermos de Creutzfeldt-Jakob
(36)
,
aunque algunas series describen una sensibilidad de un 100%
(37)
.
En las enfermedades por priones, excepto en el insomnio fatal, la
tomografa de emisin de positrones (PET) slo muestra un hipometabolismo
cortical inespecfico
(4)
.
Conviene recordar que algo menos de un 20% de los casos tienen una
presentacin clnica atpica, como comienzo brusco (variante Heidenhain),
duracin prolongada, o EEG sin cambios caractersticos. Algunos de estos casos
se acompaan de cambios anatomopatolgicos peculiares, como la afectacin
exclusiva del lbulo occipital. Algunos casos, que se presentan con un predominio
de ataxia cerebelosa, son homocigotos para Val en codon 129, y se describe
afectacin predominante del tronco cerebral y cerebelo. En Japn se ha descrito
una forma pan-encefaloptica de ECJ, con extensa afectacin de sustancia
blanca, con hallazgos en resonancia nuclear magntica, similares a la
leucodistrofia
(4)
.

Diagnstico diferencial
Dada la gran variabilidad de sntomas de presentacin en la ECJ, los
diagnsticos diferenciales a considerar incluyen: enfermedad de Alzheimer,
demencias frontotemporales, demencia con cuerpos de Lewi, lipofucsinosis
ceroide (enfermedad de Kufs en el adulto), enfermedad de Huntington, ataxias
espinocerebelosas, esclerosis lateral amiotrfica y esclerosis mltiple, entre
otras
(4)
.
El rpido progreso de la ECJ espordica puede hacer pensar en vasculitis
del sistema nervioso central, aunque la RNM y la arteriografa cerebral permiten
descartar este diagnstico. Las causas metablicas que pueden similar
enfermedades por priones son las intoxicaciones por bismuto, mercurio y litio, y la
tiroiditis autoinmune. Este ltimo trastorno puede presentar episodios intermitentes
de confusin y ataxia cerebelosa e incluso mostrar las descargas peridicas en
EEG. Los niveles de anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea y anti-tiroglobulina est
elevados, incluso cuando el nivel de TSH es normal. El tratamiento con
conticoesteroides puede aliviar completamente los sntomas
(4)
.
El anlisis gentico del gen PRNP puede ayudar, exista o no una historia
familiar de ECJ, pues la historia familiar puede verse oscurecida por el comienzo
tardo y a menudo variable, en el comienzo de los sntomas en estas
enfermedades. La deteccin de una mutacin del gen PRNP sugerira el
diagnstico de enfermedad por priones, pero debemos recordar que la encefalitis
herptica, la vasculitis, la intoxicacin medicamentosa, y otras enfermedades
potencialmente tratables, tambin pueden darse en pacientes con mutacin en
PRNP
(4)
.
Ante la falta de pruebas de laboratorio definitivas (tabla 6), en los pacientes
jvenes (30 a 50 aos) se plantea la realizacin de una biopsia cerebral para
llegar a un diagnstico definitivo
(4)
.
La ltima prueba de diagnostico definitivo sera la transmisin de la
enfermedad a lneas especiales de ratones que llevan el gen humano PrP (ratones
transgnicos), que son muy susceptibles a enfermedad por priones humanos. Sin
embargo, el periodo de incubacin es largo (200 das)
(4)
.
Tabla 6 Criterios diagnsticos clnicos de la
OMS para el diagnstico de ECJ
()

Diagnstico definitivo de ECJ
Neuropatologa
ECJ Probable
(1) Demencia progresiva
(2) EEG tpico (complejos peridicos trifsicos
generalizados de 1 Hz)
(3) Al menos dos de los siguientes:
Mioclonia
Trastornos de visin o cerebelosos
Disfuncin piramidal/extrapiramidal
Mutismo aquintico

ECJ Posible
(1) Los mismos criterios descritos arriba
(2) EEG no disponible o no es tpico
(3) Duracin de menos de 2 aos.

Anatoma Patolgica de la ECJ
En todos los casos de ECJ, por definicin, se identifica
vacuolizacin de la sustancia gris (cambio espongiforme o espongiosis)
(figura 3). Las vacuolas observadas en el microscopio ptico son debidas
a hinchazn focal de axones y terminaciones neuronales dendrticas
asociado a la prdida de organelas sinpticas y la acumulacin de
membranas anormales. Aunque la espongiosis predomina en la
sustancia gris, puede ser tambin observada en el neuropilo de la
sustancia blanca subcortical o profunda. Dentro del encfalo, la
distribucin tpica es en el neocrtex cerebral, subiculum del hipocampo,
caudado, putamen, tlamo, y la capa molecular de la corteza
cerebelosa
(4)
.

Figura 3. Espongiosis en sustancia gris del cerebro en
ECJ espordica
(30)


Las vacuolas deben demostrarse tambin dentro de los
citoplasmas de las neuronas. No se identifica respuesta inflamatoria,
pero s se aprecia gliosis reactiva
()
.
La PrP resistente a proteasa puede ser detectada fcilmente en el
cerebro de estos pacientes mediante inmunohistoqumica
(4)
.

Forma familiar de ECJ
Dentro de la forma familiar de ECJ se incluyen los casos con una mutacin
del gen PRNP heredada de forma dominante, en los que los cambios
anatomopatolgicos demuestran cambios espongiformes sin placas tipo GSS
(4)
.
Aunque las formas familiares de ECJ tienden a presentar una fenotipo
clnico y neuropatolgico similar a la ECJ espordica, se aprecian algunas
diferencias. Los pacientes con ECJ tienen una edad media de comienzo de
sntomas unos 12 ms precoz y la duracin de la enfermedad es superior a la
forma espordica en unos 18 meses. Por otra parte, algunas mutaciones del gen
PRNP dan lugar a sndromes clnicos distintos al cuadro clnico tpico de la ECJ
espordica
(4)
.
No se conoce la utilidad de la protena 14-3-3 en LCR en el diagnstico de
ECJ familiar o en la enfermedad por priones atpica
(4)
.
Forma Iatrognica de ECJ
La ECJ se ha descrito en ms de 100 pacientes que recibieron hormona del
crecimiento humana (hGH) procedentes de glndulas pituirarias humanas. El
riesgo de enfermedad se correlacionada con la duracin del tratamiento con hGH.
A diferencia de la ECJ clsica, estos pacientes presentan ms a menudo
ataxia cerebelosa en vez de disfuncin cortical superior, y el EEG muestra un
patrn de ondas lentas en vez de las descargas peridicas trifsicas observadas
en la ECJ espordica.
Aunque el uso de hormona del crecimiento recombinante empez en 1985,
an se observan casos de ECJ iatrognica, debido al prolongado periodo de
incubacin de la enfermedad, de hasta 20 aos
(4)
.
Tambin se ha descrito pacientes con ECJ tras implantes de duramadre,
trasplantes de crnea, exposicin a electrodos para la localizacin de focos de
epilepsia, y la gonadotropina de pituitaria humana
(4)
.
El periodo de incubacin de la ECJ iatrognica es de 15 meses a 20 aos
(1)
.
Aunque los estudios experimentales indican que la sangre puede ser
infecciosa en algn momento durante el curso de la enfermedad, no hay
evidencias que indiquen la existencia de un riesgo significativo de transmisin de
enfermedad por priones a travs de la sangre o de derivados sanguneos.
Adems, los estudios epidemiolgicos no apoyan la existencia de riesgo
significativo de transmisin de ECJ a travs de transfusin sangunea
(4)
.
Enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS)
Esta enfermedad fue descrita en una familia alemana en la que se observ
la aparicin antes de los 50 aos, de ataxia y disartria, seguida de grados
variables de sntomas piramidales y extrapiramidales, y la aparicin tarda de
demencia. El EEG no muestra los cambios tpicos observados en la ECJ. La
enfermedad tiene una duracin de 2 a 10 aos. El estudio neuropatolgico
muestra depsito de placas de amiloide en ciertas rea o por toda la corteza
cerebral, que reaccionan con los anticuerpos anti-PrP humano. El grado de
espongiosis es mnimo
(4)
.
Insomnio fatal (IF)
Se describen casos familiares (IFF) y espordicos de esta enfermedad. La
edad de comienzo oscila entre los 25 y los 61 aos (media: 45 aos) y el tiempo
medio de duracin de la enfermedad, hasta el fallecimiento, es de 1 a 2 aos. La
presentacin ms tpica es la aparicin de insomnio intratable, a veces durante
semanas o meses. El insomnio es seguido de disautonoma, ataxia, y sntomas
piramidales y extrapiramidales variables. Las alteraciones disautonmicas pueden
dar lugar a alteraciones en la tensin sangunea, frecuencia cardiaca, temperatura,
ritmo respiratorio, y secreciones corporales. El EEG muestra enlentecimiento
difuso en vez de descargas peridicas. La PET muestra una reduccin de la
actividad metablica o del flujo sanguneo en el tlamo
(4)
.
Los cambios neuropatolgicos del IF incluyen prdida neuronal y
astrogliosis en el tlamo y en las olivas inferiores, y, en menor grado, en el
cerebelo. La vacuolizacin es mnima o est ausente en los casos tpicos. La PrP
proteasa resistente es detectable, pero est presente en mnimas cantidades y
slo en el tlamo y en el lbulo temporal
(4)
.
El insomnio fatal familiar probablemente es la misma enfermedad que la
llamada "demencia puramente talmica", pues estos enfermos tienen la misma
mutacin D178N observada en IFF
(4)
.
El prin PrP
Sc
encontrado en el cerebro de los pacientes de IFF es distinto al
de pacientes con ECJ familiar. Tras digestin limitada con proteasa y
electroforesis, el PrP resistente a proteasa de IFF migra a 19 kDa y el de la ECJ
familiar lo hace a 21 kDa
(4)
.
La aparicin de casos de IF espordicos, adems del IFF, apoya la idea de
que la conformacin de la protena PrP, y no tanto la secuencia de aminocidos,
es el determinante principal del fenotipo de la enfermedad
(4)
.
Variante de la ECJ
La clnica de la vECJ es notablemente distinta a la ECJ espordica, pues el
comienzo se asocia con sntoma psiquitricos, aparece sobre todo en gente joven
(media: 27 aos, rango: 16 a 48 aos), con un curso algo prolongado de unos 16
meses (rango: 9 a 38 meses) y no se asocia con complejos peridicos en el
EEG
(4)
.
La RNM muestra aumento de intensidad en putmen en imgenes T2
(4)
.
El cerebro muestra vacuolizacin difusa y presencia de placas
caractersticas de ncleo denso que contienen PrP, rodeadas de un halo de
cambio espongiforme, denominadas "placas floridas" (figura 4)
(4)
.
En el LCR de enfermos de vECJ no se detecta protena 14-3-3
(4)
.
La separacin de este cuadro como una entidad clnica separada de la ECJ
clsica (tablas 7 y 8) viene apoyada por el hallazgo de un PrP
Sc
en el cerebro de
los pacientes de vECJ predominantemente bi-glucosilada, con distinta movilidad
electrofortica a la de la ECJ espordica, la cual es predominantemente
monoglucosilada. El mismo tipo de protena se observa tras la transmisin
experimental de EEB a varios animales, lo que apoya la idea de que la vECJ es
consecuencia de una infeccin de humanos por EEB
(4)
.
Tabla 7.
Diferencias
entre la
ECJ clsica
y la vECJ
(4,26)


ECJ clsica
espordica
ECJ clsica
familiar
vECJ
Frecuencia 75-85% de
casos
5-10% de casos 13,3% de casos
Edad de
inicio
Mayor de 60
aos (17-83),
rara < 40 aos
Variable. Menor
de 60 aos (20 -
80)
16 a 52 aos
(Adolescentes y
adultos jvenes)
Duracin de Corta: 4 a 6 Larga: 1 a 5 Larga: 14 meses
la
enfermedad
meses aos
Primeros
sntomas
Neurolgicos:
Demencia,
ataxia,
mioclonias
Neurolgicos:
Demencia,
ataxia,
mioclonias
Psiquitricos,
demencia tarda
EEG Caracterstico Caracterstico No Caracterstico
Anatoma
Patolgica
Espongiosis
difusa y gliosis
de la sustancia
gris. Pocas o
ninguna placa
amiloide PrP
Espogiosis
difusa y gliosis
de la sustancia
gris
Placas "floridas"
(placas PrP con
dentro denso
rodeadas de un
halo de cambio
vacuolar), con
extensa afectacin
cerebelosa, y
espongiosis difusa
Protena del
prin
Monoglucosilada Migra a 21 kDa Altas
concentraciones de
forma bi-
glucosilada
Relacin con
otras
especies
El agente causal es
idntico a la EEB y
EEF (felinos)
Gen PrP Factores de
riesgo:
Polimorfismo u
homocigosidad
en el codon 129
Mutaciones
puntuales,
inserciones /
delecciones
Homozigotos para
metionina en
codon 129
Tabla 8. Otras
enfermedades
por priones
en
humanos
(4)


Kuru GSS Insomnio
Familiar
Edad de inicio 40 aos (29-
60)
Variable.
Menor de 60
aos (20 - 80)
45 aos
Duracin de la
enfermedad
Corta: 3
mesas a 1 ao
Larga: 2 a 6
aos
Larga: 1 a 2
aos
Primeros
sntomas
Neurolgicos:
Ataxia y
demencia.
Neurolgicos:
Ataxia,
demencia
tarda
Neurolgicos:
Insomnio,
disautonoma,
ataxia,
demencia
EEG
Anatoma
Patolgica
Afecta sobre
todo al
cerebelo:
Cambio
espongiforme
difuso,
prdida
neuronal, y
depsitos
amiloides de
centros
densos
("placas de
kuru")
Numerosas
placas
amiloides PrP-
positivas,
gliosis y haces
neurofibrilares,
Espongiosis
mnima.
Gliosis focal
talmica y
olivar,
sustitucin
neuronal.
Mnima
espongiosis

Tratamiento de las enfermedades por priones
Actualmente, no hay ningn tratamiento farmacolgico disponible para las
enfermedades por priones, por lo que slo pueden tomarse medidas sintomticas.
Experimentalmente, los compuestos polisulfatados, como el pentosn polisulfato,
suramina, y el heparn sulfato, parecen retrasar la aparicin de scrapie en
animales, y afecta a la generacin de PrP
Sc
en cultivos celulares. Sin embargo, los
efectos son mnimos y los compuestos deben ser administrados antes de la
inoculacin del animal para tener efecto
(4)
.
El consejo gentico es un aspecto fundamental en el manejo de la
enfermedad por prin familiar. Aunque es discutible si las pruebas genticas
deben realizarse en los miembros asintomticos de la familia, la administracin
Norteamericana ha prohibido la donacin de sangre a los familiares de pacientes
con enfermedades por priones, a menos que el anlisis gentico del donante
potencial demuestre una secuencia normal del gen PRNP
(4)
.

Gentica de las encefalopatas espongiformes transmisibles
Se estima que cerca del 15% de los casos de enfermedades por priones en
humanos se heredan de forma autosmica dominante
(4)
.
Todos los hallazgos indican que el aminocido situado en la posicin 129
tiene una funcin esencial en las interacciones PrP
Sc
-PrP
C
, en la conformacin de
la PrP y en el tipo de enfermedad que se desarrollar.
En la ECJ clsica se han descrito 7 mutaciones puntuales diferentes (por
ejemplo, Val Ile) y 5 tipos de delecciones/inserciones distintas del gen PRNP
(4)
.
En GSS se han descrito 6 mutaciones puntuales diferentes (por ejemplo, Ala
Val) y 2 tipos de delecciones/inserciones distintas del gen PRNP. En el IF se ha
descrito la mutacin puntual Asp Asn del mismo gen
(4)
.
La existencia de polimorfismo en el codon 129 del gen PRNP parece que
acta como un factor de susceptibilidad gentica. En esa posicin se codifica
Metionina (Met) o Valina (Val). En la poblacin caucsica, la distribucin de
genotipos es: 37% Met/Met, 51% Met/Val, y 12% Val/Val, es decir, un 50%
aproximadamente es homocigoto para Met o Val y un 50% heterocigoto. En
algunos estudios sobre la ECJ clsica espordica y ECJ iatrognica por hormona
del crecimiento contaminada, la prevalencia de homocigotos para Met o Val en el
codon 129 es de un 90%, lo que sugiere que la homocigosidad en el codon 129 es
un factor de riesgo para esta enfermedad por priones
(4)
. Por otro lado, en todos los
casos conocidos de vECJ los genotipos de los enfermos son homocigotos para
Met
(31)
.
El genotipo en el codon 129 tambin afecta al curso de la enfermedad. De
esta forma, los enfermos de ECJ clsica espordica homocigotos para Met se
asocian generalmente a una enfermedad demenciante rpidamente progresiva,
mientras que el genotipo Val/Val se asocia a un curso ms prolongado con
aparicin de ataxia
(4)
.
Por otro lado, en algunas formas familiares de la enfermedad, la
homocigosidad en el codon 129 se asocia con una menor edad de aparicin y un
curso ms agresivo de la enfermedad
(4)
.
La frecuencia de distribucin de genotipos vara con las razas, as, mientras que
entre los caucsicos la proporcin es Met (0.66):Val (0.34), las frecuencias allicas
en descritas en Japn son Met(0.96): Val(0.04). La incidencia de ECJ en Japn no
es mayor que en el resto del mundo, por lo que la homocigosidad en el codon 129
no predice un mayor riesgo de enfermedad, pero predispone a un individuo a
padecer el fenotipo clnico de ECJ si se suman otros factores de riesgo
esenciales
(4)
.
Los portadores de mutaciones puntuales (como PRNP-E200K) muestran un
mayor riesgo de desarrollar la enfermedad conforme avanza la edad de los
pacientes
(4)
.
La mutacin ms frecuente en la ECJ en todo el mundo es la sustitucin de
glutamato (E) por lisina (K) en el codon 200: E200K (Glu Lys). Tambin son
frecuentemente observadas las siguientes mutaciones: D178N (Asp Asn en ECJ,
Asp Asn en IF), y la insercin de 144-bp
(4)
.
La mutacin ms frecuente en GSS es P102L (Pro Leu)
(4)
.
En todos los pacientes de vECJ el codon polimrfico 129 es homocigoto para Met,
sugiriendo que la homocigosidad para Met incrementa la susceptibilidad a vECJ.
Otra posibilidad es que los pacientes con genotipo homocigoto para Val no
desarrollan la patologa caracterstica descrita en la vECJ
(4)
.

Transmisin de EET en humanos.
La naturaleza transmisible de las enfermedades por priones fue demostrada
por primera vez experimentalmente en 1936, cuando Cuill y Chelle transmitieron
scrapie a una cabra sana mediante la administracin intraocular de mdula espinal
infectada de scrapie
()
. Treinta aos ms tarde, Gajdusek y cols (1966)
consiguieron transmitir kuru a chimpancs
()
.
En 1968 Gibbs y cols. transmitieron la ECJ espordica a chimpancs
()
. En la
dcada de 1960, Carleton Gajdusek confirm que la enfermedad de Creutzfeldt-
Jakob era transmisible
(5)
. A pesar de haber transcurrido ms de tres dcadas
desde que se comenz la investigacin de la transmisin de enfermedades por
priones, la informacin hoy da disponible se puede definir como fragmentada y e
incoherente
()
.
Incluso antes de conocerse la relacin entre la vECJ y el "mal de las vacas
locas", se saba que exista una enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (llamada
iatrognica) que poda ser transmitida por la administracin de la hormona de
crecimiento humana y la hormona gonadotropina procedentes de cadveres, o
mediante trasplantes de crnea o de duramadre
(11)
.
En las enfermedades prinicas en humanos, la mayora de los casos son
espordicos (son casos generalmente de Enfermedad de Creutzfeld-Jakob), pero
tambin es importante la transmisin familiar o gentica (en la Enfermedad de
Creutzfeld-Jakob, la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, el Insomnio
Familiar Fatal y la Demencia Talmica). Otras vas de transmisin son la
iatrognica (descrita anteriormente) y, en la enfermedad del kuru por ingesta, en
relacin con rituales de canibalismo en tribus Fore en Papua, Nueva Guinea
(6)
.
Ciertas circunstancias en el Reino Unido causaron la aparicin y propagacin
de la EEB en el ganado, entre estas circunstancias se encuentran, por una parte,
el empleo frecuente de carne y huesos en piensos que procedan de ovejas
infectadas de scrapie y por otra, la adopcin de un nuevo tipo de procesamiento
que no reduca la cantidad de priones infecciosos tras la elaboracin del pienso
()
.
La EEB tambin ha sido transmitida a rumiantes salvajes en zoolgicos del
Reino Unido, que fueron infectados al comer los mismos piensos concentrados de
carne y huesos contaminados, responsables de la enfermedad en el ganado
bovino. Tambin se ha descrito la encefalopata espongiforme en ms de 80 gatos
y en algunos felinos de zoolgicos britnicos
(26)
.
Hoy en da los estudios se estn centrando en probar la ingesta como un
factor de riesgo real
(43)
.
Experimentalmente, se ha confirmado que la encefalopata espongiforme
bovina puede ser transmitida por va oral e intracerebral a diferentes especies
animales (incluyendo primates) con mayor o menor facilidad, aunque, sobre todo,
es posible pasarla por va oral de una vaca a otra con apenas la ingestin de
pequeas cantidades de cerebro
()
. El patrn de la EEB se mantiene a pesar de su
paso a un nmero variable de animales intermedios. Esta firma del prin de la
EEB tambin haba sido identificada en animales exticos y gatos domsticos
infectados con la EEB. La firma de la EEB presentaba una gran homogeneidad en
su comportamiento y una gran ubicuidad para infectar diversas especies de
animales, este hecho no se haba visto antes con otros agentes prinicos desde
1963
(45)
.
La transmisin de ECJ espordica a primates humanos se consigue en un
85% de los casos. La inoculacin a ratones transgnicos que expresan la PrP
humana es an ms eficaz, consiguindose en casi un 100% de los casos. Esta
mejor transmisin en ratones transgnicos que expresan la PrP
C
humana
demuestra la importancia de la homologa de secuencia entre PrP
Sc
y PrP
C
y
ayuda a explicar la dificultad en la transmisin entre especies con secuencia PrP
distintas, un hecho conocido como "barrera de las especies". Sin embargo, la
aparicin de la vECJ y la transmisin de priones humanos a ratones transgnicos
que expresan PrP
C
bovino hacen pensar que la secuencia de PrP no es el nico
factor importante para la transmisin de la enfermedad. El factor determinante
puede ser la capacidad de PrP
C
para adoptar la conformacin de PrP
Sc
, la cual
debe estar influida tanto por la secuencia de la protena como por otros factores
(ej. protenas carabina)
(4)
.
El grado de transmisin de GSS a primates no humanos es bajo (40%),
comparado con la ECJ. Adems, los intentos de transmitir GSS a roedores no han
tenido xito. La escasa capacidad de transmisin de esta enfermedad podra estar
relacionada con la escasez relativa de PrP proteasa resistente en el cerebro de los
pacientes
(4)
.
Hasta la fecha, la Unidad de Vigilancia de la ECJ del Reino Unido no ha
detectado ningn caso de vECJ consecuencia de procedimientos quirrgicos o
mdicos
(1)
.
Trasmisin por derivados de la sangre
La preocupacin actual entre los cientficos se centra en la posible
transmisin de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob a travs de sangre o derivados
de la sangre, aunque an no hay datos firmes epidemiolgicos que apoyen este
modo de transmisin
(4)
, s hay datos de estudios experimentales en laboratorios
que conforman que la enfermedad Creutzfeldt-Jakob clsica (no la variante) puede
ser transmitida a travs de componentes del plasma sanguneo, aunque su grado
de infectividad es mucho menor que en los tejidos cerebrales
(46)
.
Algunas directivas de la Comunidad Europea (como las del Grupo de
Biotecnologa del Comit de Productos Mdicos Patentados) regulan la
comercializacin de productos derivados de la sangre (incluyendo por ejemplo
plasma, o excipientes de medicamentos). De momento slo incluyen directamente
la exclusin de material procedente de pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-
Jakob clsica (ya sea espordica, familiar o iatrognica), mientras que en el caso
de donantes que sufren de la vECJ, desde febrero de 1998, se aconseja descartar
este material por precaucin, y desde enero de 1999 se recomienda la realizacin
de exmenes de deteccin de encefalopatas espongiformes transmisibles, en los
derivados de la sangre
(47)
, a pesar que estudios experimentales recientes indican
que los procesos realizados durante la produccin de productos derivados del
plasma parecen eliminar agentes prinicos de forma significativa
(48)
.
Es posible transmitir la EEB a ovejas mediante la transfusin de sangre
entera procedente de otras ovejas asintomticas alimentadas con reses infectadas
de EEB, lo que demuestra que la EEB puede ser transmitida entre individuos de la
misma especie a travs de transfusin de sangre completa. Sin embargo, an no
hay evidencias directas de transmisin de vECJ a travs de transfusin sangunea
en humanos
(49)
.
La deteccin de protena prinica anormal en las amgdalas de individuos
infectados por el vECJ ha levantado las sospechas de que la sangre tambin
puede ser una va de transmisin en la vECJ, incluso ms importante en la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob clsica, pero este riego an est por definir
(48)
.
El Departamento de Salud del Reino Unido ha anunciado que no hay
evidencia de transmisin de la vECJ a humanos a travs de transfusiones
sanguneas. El riesgo es slo terico, pues la sangre completa ya no es utilizada
para transfusiones en ese pas, puesto que los leucocitos son previamente
extrados mediante leucodepleccin. Adems, en ese pas, el plasma para la
elaboracin de productos sanguneos es importado de pases con baja incidencia
de EEB y sin vECJ
(49)
.
Para evitar la transmisin de este tipo de enfermedades a travs de
instrumental mdico, dada la alta resistencia de este agente infeccioso a muchos
mtodos de descontaminacin y esterilizacin, se aconseja la utilizacin de
soluciones esterilizantes, como las basadas en cido peractico para inactivar los
priones
(50)
.
Aunque en Estados Unidos no se han descrito casos de EEB en animales ni
vECJ en humanos, desde Agosto de 1999, el Departamento de Salud de este pas
prohibieron la donacin de sangre de personas que hubiesen residido en Gran
Bretaa 6 meses o ms entre 1980 y 1996. Estas prohibicin podra extenderse a
todos los pases de Europa Occidental. Se estima que esta medida reducira el
nmero de donantes de sangre un 5 %
(51)
.

Medidas a tomar
En Julio de 1988, en el Reino Unido se prohibieron los piensos con
protenas de rumiantes destinados a rumiantes. Esta prohibicin logr una
disminucin de nuevas infecciones
(26)
. En 1989, la Unin Europea dispuso algunas
limitaciones para la venta de ganado vacuno vivo procedente del Reino Unido, y
en 1990 se consider la EEB de declaracin obligatoria
()
.
Tras la deteccin de encefalopata espongiforme en gatos, en 1990 se
prohibi la utilizacin productos bovinos peligrosos en la industria de comidas para
animales domsticos. En 1996, se ampli la prohibicin a las protenas de
mamferos en la alimentacin de todas las especies animales en las granjas
(26)
.
Las medidas adoptadas por la Unin Europea estn resumidas en un
reciente documento disponible en Internet
(52)
.
Una vez reconocido el riesgo de transmisin de EEB al ser humano, la
principal medida adoptada se adopt en Noviembre de 1989 al prohibir el uso de
ciertos tejidos de bovinos en la comida para humanos, sobre todo aquellos en los
que se detect una mayor concentracin del agente infeccioso, como el cerebro, la
mdula espinal, las amgdalas, bazo, timo, e intestinos de reses mayores de 6
meses de edad. Esta prohibicin se ha extendido, desde 1996 a toda la cabeza,
excluyendo la lengua. Por otra parte, puesto que la mdula espinal puede no ser
totalmente extirpada en algunos animales, el gobierno britnico prohibi tambin la
columna vertebral en diciembre de 1995 en carne procesada mecnicamente. En
marzo de 1996, este gobierno decide que slo las reses menores de 30 meses
son aptas para el consumo humano. De hecho, slo se han descrito 265 casos en
reses menores de 30 meses. Al identificarse el agente infeccioso en los ganglios
de las races dorsales durante el periodo de incubacin, en diciembre de 1997 el
gobierno britnico decide prohibir la carne con hueso, incluso en animales
menores de 30 meses. En marzo de 1996, la Unin Europea prohibi la venta de
carne de vaca y productos bovinos procedentes del Reino Unido
(26)
.
En el momento actual, se han tomado diversas medidas por el Gobierno
Britnico acerca de la deplecin de leucocitos de la sangre, as como de la
fabricacin de derivados plasmticos con plasma de fuera del Reino Unido, ante la
simple posibilidad hipottica de transmisin de ECJ por derivados hemticos.
Recientemente, tambin se han publicado datos sobre la posible persistencia de
los priones en animales aparentemente sanos, que podran actuar como
reservorios y perpetuar la cadena infectiva
(45)
.
Adems de las cuestiones meramente cientficas, otra consecuencias de esta
crisis ha sido la revisin de los patrones de conducta ms adecuados en el uso y
tratamiento de la informacin cientfica para su difusin pblica a la poblacin,
tanto por los medios de comunicacin como por los estamentos pblicos
responsables de la misma. La necesidad de objetividad y claridad absoluta en la
informacin facilitada por los responsables oficiales, as como en la necesidad de
disponer de comits de evaluacin integrados por personal experto externo y
objetivo, que no pueda presentar conflictos de intereses, parece una necesidad
cada vez ms clara
(45)
.
La aparicin de los nuevos mtodos diagnsticos y el incremento de la atencin de
los clnicos ha modificado las condiciones para el diagnstico de la ECJ clsica.
Los criterios diagnsticos clsicos fueron diseados para clasificar casos
fallecidos. El desarrollo de la gentica ha permitido ampliar el diagnstico en casos
portadores de mutaciones con sntomas poco especficos y caracterizar
(polimorfismos del codon 129) grupos de susceptibilidad demostrada para los
agentes transmitidos por iatrogenia y de posible especial susceptibilidad ante la
exposicin al agente de la EEB. Las recientes adopciones de nuevos criterios para
clasificacin en categoras diagnsticas por la OMS y el grupo europeo de
vigilancia y estudio de la ECJ suponen la inclusin en los contajes de incidencia a
partir del 1998 de los casos "definitivos o ciertos" y los "probables," considerando
como casos "probables" los casos "posibles" segn Collins y Masters con
positividad al test de la 14-3-3. La introduccin del test en la practica clnica
espaola en el 1997 supondr un impacto considerable en las incidencias
observadas. La posibilidad de inclusin por este mecanismo de falsos ECJ 14-3-3
positivos sin comprobacin post-mortem, por la cada de la proporcin de
sospechosos con necropsia deber ser considerada
()
.
La inoculacin de extractos de cerebro, mdula espinal, ojo, pulmn,
hgado, rin, bazo, ganglio linftico y LCR de pacientes con ECJ puede infectar a
primates. Sin embargo, las secreciones, heces y orina no se ha demostrado que
transmitan la infeccin. Por ello, ante un enfermo de ECJ slo son necesarias
medidas preventivas habituales, dado que el riesgo de transmisin a otros
miembros de la familia o cuidadores es bajo. No es necesario el aislamiento
completo. Sin embargo, deben tomarse precauciones especiales al extraer LCR o
al manipular tejidos obtenidos en la autopsia
(1)
.
Es esencial adoptar medidas de proteccin para el personal que manipula
muestras de tejidos infectados por priones para poder realizar de forma segura los
estudios neuropatolgicos necesarios. En los laboratorios de anatoma
patolgica, conviene recordar que al realizar la autopsia de un caso probable de
ECJ, deben congelarse muestras del cerebro, generalmente del lbulo frontal y
cerebelo, para poder efectuar un tipaje de protena de prin y secuenciacin del
gen de la protena del prin. Las muestras de los casos de ECJ deben ser
manipuladas en campanas de aislamiento (clase 1). Los bloques de tejido que
vayan a ser procesados deben ser tratados utilizando agente que inactive el prin,
como la inmersin en cido frmico puro durante al menos una hora
()
. Los
instrumentos deben ser descontaminados sumergindolos en una solucin >1N de
hidrxido sdico durante al menos 1 hora y luego sometindolos a autoclave a
134 C durante al menos 1 hora. Debern utilizarse instrumentos desechables
e incinerar los materiales contaminados siempre que sea posible
(1)
.
Algunas vacunas estn fabricadas con sustancias procedentes de bovinos de
pases en los que existe la EEB. Sin embargo, el riesgo de transmisin de la vECJ
por esta va se considera remoto y los beneficios de la vacunacin sobrepasan a
los remotos riesgos de vECJ. Hasta la fecha no existen evidencias de casos de
vECJ relacionados con el uso de vacunas. Sin embargo, se recomienda la
sustitucin paulatina de esas vacunas por otras donde los productos bovinos
procedan de pases sin riesgo de EEB
()
.
En EE.UU., se estima que un cuarto de las fbricas de piensos no cumplen
las regulaciones dispuestas para prevenir la introduccin y diseminacin de la EEB
en ese pas, al incluir en esos piensos cerebro y mdula espinal
()
.
Se debe pensar en la nueva variante de ECJ ante un paciente joven que
desarrolle un cuadro de depresin, al que se asocien alteraciones de la marcha,
signos piramidales, extrapiramidales, mutismo acintico o mioclonias, aunque
ocurra en un pas donde no se haya descrito an la enfermedad
(32)
.

Perspectivas de futuro
A la vez que se aclaran los mecanismos ntimos de transmisin de estas
enfermedades prinicas, pronto asistiremos a tcnicas de diagnstico ms
precoces, tanto de mediante exmenes en lquidos corporales, como tcnicas
radiolgicas. Estas tcnicas complementan a la electroencefalografa (EEG), que
hoy en da es un importante elemento de ayuda en el diagnstico de probabilidad
de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
(37)
.
Desconocemos si en un futuro ms o menos prximo existir una epidemia
de vECJ, pero conviene destacar que la incidencia de nuevos casos en el Reino
Unido ha permanecido baja durante estos aos
(4)
.
Sir John Pattison, miembro del Comit Consultivo para Encefalopatas
Espongiforme del Reino Unido, describa as en 1998 el futuro sobre este tema
(26)
:
"Muchas cosas han sucedido ya como consecuencia de la aparicin de la
EEB en el ganado del Reino Unido. Las medidas adecuadas ya han sido tomadas
para proteger la salud pblica y poner fin a la epidemia de EEB en el ganado
vacuno y en otras especies afectadas. Estas medidas son ms rigurosas que
nunca. Es difcil adivinar qu podra haberse hecho para hacer que la epidemia de
EEB disminuyera an ms rpidamente de lo que ha decrecido, aparte de eliminar
toda la cabaa britnica, que hubiese sido innecesario y poco prctico. A partir de
ahora la pregunta seguramente ser cmo retirar algunas de las restricciones
impuesta a la carne de vaca y a los productos de vacuno. Las exenciones
probablemente se basarn en determinadas explotaciones (como ha sido el caso
de Irlanda del Norte) o basadas en fechas tras la prohibicin total de 1996 sobre el
uso de carne y huesos en la alimentacin de cualquier animal de granja en el
Reino Unido. En trminos de proteccin de la salud pblica, todas las medidas
necesarias han sido instauradas. An persisten dos motivos de preocupacin: si la
EEB existe o no en los rebaos de ovejas y si el nmero de casos de vECJ en el
Reino Unido ser suficientemente alto como para generar preocupacin por una
segunda oleada de transmisiones dentro de la poblacin humana como
consecuencia del uso de sangre y derivados sanguneos. Con respecto a lo
primero, en el Reino Unido se ha intensificado la deteccin de ovejas con
enfermedades similares al scrapie y la tipificacin de tipos de priones en los
animales afectados. Con respecto a la sangre y derivados sanguneos, en el Reino
Unido ya se han tomado algunas medidas relativas al uso de productos
sanguneos, y se est valorando detalladamente el riesgo en relacin con la
transfusin sangunea".

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