FARMACOLOGA

GLUCOCORTICOIDES

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GLUCOCORTICOIDES
Eje HHA La corticotropina (ACTH) es un pptido de 39 aminocidos. Se une al receptor MC2R acti!a la prote"na # a$a %ue estimula la adenilciclasa & aumenta el cAM' con lo %ue se acti!a la protein%uinasa A. La respuesta %ue produce se da en dos $ases( a) )ase a*uda.+ en el transcurso de se*undos o minutos con aumento del aporte de colesterol como sustrato de las en,imas %ue $orman el colesterol. -) )ase cr.nica.+ en el transcurso de /oras o d"as depende del incremento de la transcripci.n de en,imas esteoido*nicas. Regulacin de la secrecin de ACTH 0n el /ipotlamo endocrino se produce la /ormona li-eradora de corticotro$ina o CRH. Muc/as /ormonas con!er*en es estas neuronas %ue estn en la re*i.n par!ocelular del n1cleo /ipotalmico para!entricular & /acen cone2iones a2.nicas con la eminencia media del /ipotlamo estimulando la Acetilcolina 3HT e in/i-iendo el #A4A. La /ormona se li-era & se transporta /acia la /ip.$isis donde se unen a receptores de mem-rana se acti!a las !"as de las prote"nas # aumendo de adenilciclasa & cAM' & $inalmente s"ntesis de ACTH la cual estimula la $ormaci.n de #C en la corte,a suprarrenal. Niveles de regulacin de este eje. a Rit!" diurn".+ depende de los centros superiores %ue reaccionan a ciclos de sue5o+ !i*ilia & por ello las ma&ores ci$ras son en la ma5ana apro2imadamente a las 6 am. # Retr"ali!entacin negativa.$ los #C act1an en su receptor de dos maneras( 7 8irectamente.+ en las neuronas corticotr.picas e in/i-en la li-eraci.n de la ACTH. 7 9ndirectamente.+ actuando en las neuronas %ue *eneran CRH para disminuir los ni!eles de mR:A de dic/a /ormona & la li-eraci.n de la misma. Reaccin al estr%s La producci.n de #C aumenta notoriamente !enciendo la retroalimentaci.n ne*ati!a. :o se /a de$inido el mecanismo de esta respuesta pero las interacciones entre el e;e H'A & el sistema inmunitario puede ser un componente de esta reacci.n al estrs. &ecanis!" de accin 'de(endiente de rece(t"res Los *lucocorticoides (#C) penetran a las clulas interactuando con su receptor cam-iando su con$ormaci.n e induciendo translocaci.n nuclear del receptor & acti!a la transcripci.n de los *enes e$ectores. Sin em-ar*o la e2presi.n de al*unos *enes puede %uedar in/i-ida como los *enes %ue corresponden la C<=+2 & citocinas in$lamatorias. Los e$ectos ne*ati!os en la e2presi.n *nica al parecer contri-u&en en *rado si*ni$icati!o a los e$ectos antiin$lamatorios e inmunosupresores. 0n consecuencia los e$ectos antiin$lamatorios son mediados por transrepresi.n pero los e$ectos meta-.licos son mediados por acti!aci.n transcripcional. 'or tanto para modular la e2presi.n *nica & la s"ntesis de prote"nas se re%uiere de !arias /oras por lo %ue muc/os de los e$ectos no son inmediatos. Sin em-ar*o tam-in pueden e;ercer al*unos e$ectos inmediatos pero por mecanismos no *en.micos. )unci"nes *isi"lgicas + e*ect"s *ar!ac"lgic"s La acci.n permisi!a se de-e posi-lemente a %ue los #C causen cam-ios en la s"ntesis de prote"nas %ue a su !e, modi$ican la capacidad de reacci.n de los te;idos a otras /ormonas. ,.$ &eta#"lis!" de car#"-idrat"s + (r"te.nas. 'rote*en a te;idos %ue dependen de *lucosa (cere-ro & cora,.n) de la inanici.n.
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A nivel -e(/tic" se estimula la $ormaci.n de *lucosa a partir de aminocidos & *licerol (*luconeo*nesis) & almacn en $orma de *luc.*eno (*luc.*eno*nesis). 0eri*%rica!ente disminu&e el uso de *lucosa & al causar de*radaci.n de prote"nas & acti!ar la lip.lisis aportan aminocidos & *licerol para la *luconeo*nesis. 0l resultado $inal es incremento de la *licemia. 'or lo tanto en dia-ticos aumenta los ni!eles de *lucosa & en pacientes sucepti-les pueden desencadenar el comien,o de /iper*licemia. Los e$ectos peri$ricos %ue disminu&en la captaci.n de *lucosa en te;ido adiposo piel $i-ro-lastos & 'M: pro-a-lemente sea de-ido a la translocaci.n de los transportadores de *lucosa desde la mem-rana a un sitio intracelular se acompa5an de di!ersas acciones cata-.licas como( atro$ia de te;ido lin$oide disminuci.n de la masa muscular -alance nitro*enado ne*ati!o & adel*a,amiento de piel. 1.$ &eta#"lis!" de l.(id"s. Causan redistri-uci.n de la *rasa corporal (s"ndrome de Cus/in*). Aumenta la cantidad de *rasa en la nuca (*i-a de -isonte) en la cara ($ascies de luna llena) & en rea supracla!icular. 8isminu&e la cantidad de *rasa en las e2tremidades. Adems su e$ecto permisi!o lipol"tico de /ormona del crecimiento & catecolaminas (a*onista del receptor -eta) para aumentar los cidos *rasos li-res. 0sto es por%ue los adipositos del tronco reaccionan a ma&ores ni!eles de insulina resultado de la /iper*licemia %ue inducen los *lucocorticoides. Mientras %ue los adipositos de otros sitios responden ms -ien a e$ectos de otras /ormonas lipol"ticas $a!orecidas por los #C. 2.$ E3uili#ri" de electr"lit"s + agua. Tienen una $unci.n permisi!a en la e2creci.n de a*ua li-re por el ri5.n. 8isminu&e la captaci.n de calcio en el intestino & aumenta su e2creci.n por el ri5.n lo %ue lle!a a disminuir las reser!as corporales de calcio. 4.$ A(arat" cardi"vascular. 9ntensi$ican la reacti!idad !ascular a otras sustancias !asoacti!as por lo %ue se produce /ipertensi.n arterial incluso con #C sintticos %ue no tienen una nota-le acci.n mineralocorticoide & esta /ipertensi.n suele por tanto ser resistente a la restricci.n de siodio. 5.$ &6scul" estriad". Los #C tienen acci.n permisi!a para la $unci.n normal del m1sculo. As" en la en$ermedad d Addison /a& de-ilidad & cansancio. 'or el contrario las cantidades e2cesi!as tam-in disminu&e la $unci.n muscular lo %ue se conoce como miopat"a por esteroides. 7.$ SNC Causan e$ectos indirectos como( conser!aci.n de la presi.n arterial de concentraci.n de *lucosa & electrolitos. 0$ectos directos como( in$luencia en el estado de nimo el comportamiento & la e2ita-ilidad cere-ral. As" /a& ele!aci.n del estado de nimo (con sensaci.n de -ienestar) insomnio in%uietud & ma&or acti!idad motora. 0n pocos pacientes puede /a-er psicosis mani$iesta Los #C disminu&en la !ida $unci.n de las neuronas del /ipocampo & tam-in disminu&en la memoria. 8.$ Sangre Causan alteraci.n de los leucocitos circulantes 8isminu&en el n1mero de lin$ocitos eosin.$ilos monocitos & -as.$ilos circulantes. Con una sola dosis disminu&en en un lapso de > a ? /oras & dura 2> /oras.

Resumen: Javier Escalante O.

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Aumentan el n1mero de 'M: por ma&or li-eraci.n desde la mdula disminu&e la ad/erencia a las paredes !asculares disminu&en la !elocidad de eliminaci.n desde la circulaci.n.. 8estru&en al*unos cnceres lin$oides por su pro-a-le capacidad de apoptosis. 0n la anemia /emol"tica autoinmunitaria el e$ecto inmunosupresor de los #C disminu&en la autodestrucci.n de los eritrocitos. 9.$ Acci"nes antiin*la!atarias e in!un"su(res"ras Alteran las respuestas inmunitarias de los lin$ocitos. As" e!itan o suprimen la in$lamaci.n a m1ltiples est"mulos. Tam-in son 1tiles para tratar en$ermedades %ue son consecuencia de reacciones inmunitarias noci!as como( Cuadros resultado de inmunidad /umoral( urticaria. Cuadros mediados por mecanismos inmunitarios celulares( rec/a,o de transplantes. Am-as $unciones antiin$lamatoria e inmunosupresora comprenden la in/i-ici.n de las $unciones de los leucocitos. &ecanis!" de la accin antiin*la!at"ria 0n muc/as clulas in/i-en la producci.n de $actores importantes para *enerar la respuesta in$lamatoria por lo tanto disminu&en la( Li-eraci.n de $actores !asoacti!os & %uimioatra&entes. Secreci.n de en,imas lipol"ticas & proteol"ticas 02tra!asaci.n de leucocitos a ,onas de lesi.n. )i-rosis. 02presi.n de citocinas proin$lamatorias & tam-in de la C<=+2 0spec"$icamente se encuentra( 9n/i-ici.n de la C<=+2 & $os$olipasa A2 en macr.$a*os & monocitos. 0l e$ecto es la disminuci.n de '# & leucotrienos as" como La disminuci.n en los lin$ocitos de 9Ls @ ? & ):T al$a e inter$eron. :o /a& acti!aci.n de clulas T ni proli$eraci.n de $i-ro-lastos Adems se -lo%uea l a li-eraci.n de 9* 0 en -as.$ilos. :o /a& li-eraci.n de /istamina ni leucotrieno C>. Se suprime la s"ntesis de 8:A & prol$eraci.n de $i-ro-lastos inducidos por el $actor de crecimiento Ha& in/i-ici.n de la C=+2 & la $os$olipasa A2. Adems $renan la acti!aci.n del $actor ;uclear A4 con el cual aumenta la apoptosis de las clulas acti!adas. :eutr.$ilos & monocitos presentan %uimiota2ia lenta & de$iciente & una menor li-eraci.n de en,imas lisos.micas. 0l e$ecto es una amplia acci.n en inmunidad de tipo celular 0n situaciones de estrs (como lesiones in$ecciones o en$ermedades) se produce la ma&or cantidad de citocinas una red de molculas %ue en!"an se5ales & %ue inte*ran acciones de macr.$a*osBmonocitos lin$ocitos T & 4 para desencadenar respuestas inmunitarias. As" 9L+@ & ? ):Tal$a estimulan el e;e H'A. 'rincipalmente la 9L+@ incrementa la li-eraci.n de la ACTH & tam-in puede estimular directamente la mdula suprarrenal para la producci.n de #C. 'ero la ma&or producci.n de #C in/i-e el sistema inmunitario en di$erentes sitios & prote*en al or*anismo d las consecuencias letales de una respuesta in$lamatoria mani$estada en toda su plenitud. 'or lo tanto el e;e H'A & el sistema inmunitario son capaces de iniciar interacciones -idireccionales en respuesta al estrs & %ue son importantes para la /omeostasia. CINETICA

Resumen: Javier Escalante O.

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Se administran por muc/as !"as. Se a-sor-en ms del 9CD se une principalmente a la al-1mina & su$ren principalmente meta-olismo /eptico RA& @.+ 'or interrupci.n del tratamiento Se produce insu$iciencia suprarrenal a*uda por suspensi.n del e;e /ipotlamo+/ip.$isis+ suprarrenal de-ido a tratamientos supra$isiol.*icos por 2 a > semanas & su recuperaci.n es en semanas meses e incluso despus de una a5o. 2.+ 'or uso de dosis supra$isiol.*icas ++ Hipertensi.n arterial incluso con el uso de $rmacos %ue no tienen acti!idad mineralocorticoide aprecia-le. ++ Hiper*licemia con *lucosuria. Se trata con dieta insulina o am-os & no se de-e interrumpir el tratamiento con #C. ++ 'or in/i-ir el sistema inmune & la in$lamaci.n da ma&or sucepti-ilidad e in$ecciones & ries*o %ue se acti!a una T4C latente. ++ Elcera *astroduodenal se /a !isto un aumento de la $recuencia pero principalmente en pacientes %ue tam-in reci-en A9:0s. ++ Miopat"a. 8e-ilidad en ,ona pro2imal de e2tremidades (tam-in en Cus/in*). 'uede entorpecer la deam-ulaci.n & es una situaci.n %ue o-li*a a interrumpir el tratamiento. Tam-in puede presentarse esta miopat"a por esteroides en m1sculos respiratorios de pacientes con asma o 0'<C lo %ue puede disminuir ms la $unci.n respiratoria. La recuperaci.n puede ser lenta e incompleta. ++ Cam-ios conductuales como ner!iosismo cma-ios del estado de nimo insomnio puede lle*ar a psicosis mani$iesta inclusi!e a tendencias suicidas. La ausencia de un cuadro psi%uitrico no *aranti,a %ue el paciente no tendr pro-lemas psi%uitricos en el tratamiento con #C. ++ Cataratas dependiente de dosis & duraci.n de tratamiento principalmente en ni5os & puede se*uir e!olucionando a pesar de retirar el tratamiento. Se producen cataratas su-capsulares posteriores. ++ <steoporosis. Tam-in dependiente de dosis & duraci.n del tratamiento. Ataca principalmente el /ueso tra-ecular de los cuerpos !erte-rales & costillas &a %ue causan( disminuci.n de la a-sorci.n intestinal de calcio & aumento de la /ormona paratiroidea lo %ue aumenta la resorci.n .seaF disminu&e la acci.n de los osteo-lastos & con ello disminu&e la osteo*nesisF aumentan la resorci.n por osteoclastosFLa resorci.n por los osteoclastos es mediada por cam-ios en la producci.n osteoprote;eria & el li*ando RA:G. 'or ello de-e practicarse densitometr"a .sea. La prdida de /ueso se produce en los primeros ? meses. 0l empleo de -io$os$onatos $renan la disminuci.n de la densidad de los /uesos & la incidencia de $racturas en pacientes %ue reci-en #C. 0l -io$os$onato tiene la capacidad de re*ular calcio por lo %ue tiene a$inidad por el /ueso & se orientan principalmente a super$icies .seas %ue e2perimentan remodelado constante de tercera *eneraci.n (risedronato ,oledronato) son ms de @C CCC !eces ms potentes %ue los de primera *eneraci.n. Se incorporan a la matri, .sea por endocitosis si*uen en la matri, /asta %ue el /ueso es remodelado & despus son li-erados en el entorno cido. ++ <steonecrosis (necrosis a!ascular asptica). A$ecta principalmente la ca-e,a del $mur pero tam-in puede a$ectar la ca-e,a del /1mero & e2tremo distal del $mur. 0sto puede ocurrir tam-in con dosis altas administradas por lapsos -re!es. 0sta lesi.n *eneralmente e!oluciona & los pacientes pueden re%uerir artroplastia. ++ Retraso de crecimiento. :o se conoce la causa & esto puede recuperarse administrando /ormona del crecimiento. La e2posici.n prenatal se asocia a paladar /endido & alteraciones del desarrollo normal & da alteraciones de conducta. INDICACIONES

Resumen: Javier Escalante O.

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Tratamiento de sustituci.n en insu$iciencia suprarrenal primaria o en$ermedad de Adisson en insu$iciencia secundaria por lesiones estructurales & $uncionales de la adeno/ip.$isis o del /ipotlamo. a) 9ns. Sup. a*uda *eneralmente por supresi.n -rusca de una tratamiento prolon*ado. -) 9ns. Sup. Cr.nica necesita tratamiento diario con 2C a 3Cm*Bd de /idrocortisona 2B3 en la ma5ana & @B3 en la noc/e. Eso como antiin$lamatorio 'rocesos reumticos como tratamiento ;unto con otros inmunosupresores como ciclo$os$amida & metotra2ate.. se usan para esta-ili,ar la $orma pro*resi!a principalmente en en$ermedad para dar tiempo a %ue otros $rmacos puedan actuar. 0n artropat"as de*enerati!as no in$lamatorias (osteoartritis) o s"ndrome de dolor re*ional (tendinitis -ursitis) pueden administrarse in&ecciones locales por e;emplo con prednisolona %ue no necesita de -ioacti!aci.n. La nue!a administraci.n de-er ser despus de 3 meses &a %ue antes se da una incidencia nota-le de la destrucci.n articular indolora. 'procesos como poliarteritis nodosa artritis de clulas *i*antes poliarteritis nodosa (!asculitis) artritis reumatoidea con inicio de 3+@C m*Bd en caso de e2acer-aci.n 2C a >C m*Bd & se disminu&e *radualmente en $orma rpida :e$ropat"as en pacientes con s"ndrome ne$r.tico con cam-ios m"nimos responden -ien. 0n otras patolo*"as e2isten di!ersos criterios 0n$ermedades alr*icas en reacciones *ra!es como ana$ilai2a de-e reci-ir epine$rina por %ue la acci.n corticoide tarda. S" es 1til para disminuir mani$estaciones de en$ermedad de duraci.n limitada como( $ie-re del /eno picaduras de a-e;a en$ermedad del suero dermatitis de contacto reacciones medicamentosas & edema an*ioneur.tico. 9nmunosupresi.n. Con pulsos de @ a @.3 *rBd de metilprednisolona por 3 d"as. Tam-in se considera HpulsosI de succinato s.dico de metilprednisolona de C.3 a @ *r en un lapso de 2 a 3 /oras 0J. En *oteoo ms rpido se asocia a ma&or incidencia de /ipotensi.n despla,amiento de electrolitos & arritmias cardiacas. Se usa en pacientes con transtornos $ulminantes de ori*en inmunitario como( rec/a,o a*udo de transplante *lomerulone$ritis necrosante o ne$ritis l1pica Asma -ron%uial principalmente en ata%ues *ra!es de asma %ue o-li*an a /ospitali,aci.n & se dan por !"a parenteral. 'ero para una respuesta sostenida se necesitan ? a @2 /oras. Se dan ?C a @2C m* de metilprednisolona se*uidos d 3C a ?C m* de prednisona !"a oral diariamente. 0n$ermedes in$ecciosas e2iste un n1mero limitado en %ue estn indicados como pacientes con S98A con neumon"a por 'nuemocistis ;iro!eci con /ipo2ia moderada o intensa ;unto con anti-i.ticos se disminu&e la incidencia de insu$iciencia respiratoria & muerte. Tam-in se usa para disminuir el d$icit neurol.*ico a lar*o pla,o en pacientes con menin*itis por H. in$luen,ae tipo 4 en lactantes & ma&ores de 2 meses. 0n$ermedades in$lamtorias del intestino <tros usos 'rematuros para disminuir la incidncia del s"ndrome de insu$iciencian respiratoria /emorra*ia intra!entricular & muerte. 4etametasona 9M @2m* cB2>/ 2 2 dosis o -ien de2ametasona 9m ? m* cB@2 / 2 > dosis 0n$ermedades in$lamatorias del intestino %ue se di!iden en dos( a) Colitis ulcerosa %ue se caracteri,a por in$lamaci.n con$luente de la mucosa del colon & se inicia en el -orde anal & se e2tiende en sentido pro2imal. -) 0n$ermedad de Cro/n %ue se caracteri,a por in$lamaci.n transmural de cual%uier parte del tu-o di*esti!o pero ms $recuentemente en el rea ad&acente a la !l!ula

Resumen: Javier Escalante O.

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ileocecal. 0ste tipo de in$lamaci.n puede ocasionar $i-rosis & estrec/eces o $ormaci.n de $"stulas. 0l tratamiento -usca( controlar las e2acer-aciones a*udas de la en$ermedad conser!aci.n de la remisi.n & el tratamiento de complicaciones como las $"stulas. Los corticoides son de elecci.n en e2acer-aciones moderadas o *ra!es pero no para tratamientos prolon*ados. #eneralmente son dosis de >C+?C m* de prednisonaBd & se disminu&e *radualmente en semanas o meses A$ecciones mali*nas &a %ue puede suprimir la mitosis en lin$ocitos se usan para el tratamiento de leucemia a*udas en ni5os (lin$o-lstica o lin$oc"tica) & en lin$omas mali*nos de ni5os & adultos como HodAin*. 0n$ermedades oculares puede administrarse en $orma t.pica en casos de u!e"tis anterior in$lamaci.n postoperatoria consecuti!a a ciru*"a corneal o intraocular & neuritis .ptica. Las RAm por los corticoides se asocian a cataratas su-capsulares posteriores in$ecciones secundarias & *laucoma de n*ulo a-ierto secundario (principalmente cuando /a& antecedente $amiliar de este tipo de a$ecci.n).

Resumen: Javier Escalante O.

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