1 Interdictores en el tratamiento del alcoholismo. Una revisin crtica Interdictors in the alcoholism treatment. A critical review.

Autor: Sebastin Girn Garca* *Psiquiatra. Centro de Tratamiento Ambulatorio del Servicio Provincial de Drogodependencias. Diputacin Provincial de Cdiz.

Enviar correspondencia a: Sebastin Girn Garca C.T.A. Drogodependencias de Cdiz Avda. del Guadalquivir, s/n 11012 Cdiz sgiron@comcadiz.com

2 RESUMEN Objetivos: realizar una revisin actualizada y crtica de la eficacia de utilizacin de interdictores en el tratamiento de la dependencia de Alcohol. Mtodo: se ha realizado una bsqueda bibliogrfica en diferentes bases de datos y se han seleccionado publicaciones en las que se abordara la eficacia de este tipo de frmacos en el tratamiento del alcoholismo, incluyendo ensayos clnicos, estudios naturalsticos observacionales, revisiones y meta-anlisis. Resultados: Llama la atencin que, sobre prcticamente los mismos fondos documentales, los autores que publican se agrupan en tres corrientes de opinin: los que sostienen que no son eficaces; los que piensan que son moderadamente eficaces, pero no de primera eleccin, y los que si avalan la eficacia de los interdictores en concreto para aumentar el tiempo de abstinencia hasta la recada, disminuir la cantidad de alcohol consumido durante la recada y acortar el periodo de tiempo que dura la misma. Coinciden en que el efecto disuasor es psicolgico, y que no tiene efecto sobre el craving. Conclusiones: una significativa proporcin de los trabajos consultados coinciden en que la mayor eficacia en el uso de estos frmacos se logra cuando el paciente toma la medicacin bajo supervisin (se garantiza la cumplimentacin) y al mismo tiempo recibe algn tipo de apoyo psicoteraputico. Los interdictores, a da de hoy, continan jugando un papel activo en el tratamiento de la dependencia al alcohol, a pesar de las objeciones que se han suscitado sobre la calidad de los trabajos de campo en los que se ha sustentado su eficacia. Palabras Clave: Dependencia de Alcohol, disulfiram, cianamida, eficacia, tratamiento SUMMARY Objectives: To review the efficacy of interdictors utilization in the treatment of alcohol dependence in a critical way. Method: We performed a literature search in different databases and selected publications which address the efficacy of these drugs in the treatment of alcohol addiction, including clinical trials, observational naturalistic studies, reviews and meta-analysis. Results: It stands out that, on virtually the same document collections, authors publishing are grouped into three main schools of thought: those who say they are not effective, those who think they are moderately effective, but not the first choice, and those who think that these drugs guarantee the effectiveness notably to increase the abstinence time until relapse, decreasing the amount of alcohol consumed during the relapse period and shortening the duration of the same. All of them agree that the deterrent effect is psychological, and it has no effect on craving. Conclusions: A significant proportion of the publications consulted agree that the most effective use of these drugs is achieved when the patient takes the medication under supervision (ensuring the interdictor is taken) and also receive some form of psychotherapeutic support. The interdictor, to this day, continue to play an active role in the treatment of alcohol dependence, despite the objections that have been raised about the quality of work in the field which has supported its effectiveness. Key words: Alcohol dependence, disulfiram, cyanamide, effectiveness, treatment.

3 INTRODUCCIN La accin del disulfiram (disulfuro de tetra-etil-tiuram! fue descubierta por casualidad antes de la segunda guerra mundial por un grupo de investigadores (Jacobsen, Hald y Ferguson) en la compaa danesa Medicinalco. Se estaba buscando un medicamento eficaz para infecciones parasitarias (en concreto lombrices intestinales). Hald y Jakobsen hicieron pruebas tomando el medicamento ellos mismos cada da para conocer los posibles efectos indeseables y, al poco tiempo, ambos coincidieron en que sufran ataques de un fuerte malestar. No sospechaban la causa y slo saban que los ataques solan producirse despus de algunas comidas, pero no de todas. En una ocasin en que cenaron juntos y terminaron tomndose un licor, ambos sufrieron la reaccin disulfirmica y pudieron asociarla al consumo de alcohol. Aos ms tarde, en 1947, Jacobsen cont la ancdota a unos mdicos y uno de ellos pens en las posibilidades del disulfiram como tratamiento contra el abuso del alcohol. As naci un medicamento, de nombre comercial Antabuse, que tuvo un rpido xito, ya que hasta entonces no haba ninguna terapia eficaz contra el alcoholismo (Kragh H., 2008). Tambin es pertinente sealar que desde los primeros aos del siglo XX se saba que las cianamidas producan hipersensibilidad al alcohol en los trabajadores de la industria de la cianamida. En esta industria, basada en el proceso ideado por Frank-Caro, el nitrgeno atmosfrico era transformado en cianamida clcica, que se utilizaba como fertilizante en la agricultura (aunque tambin tiene efecto desinsectante). El efecto interdictor fue descrito por primera vez por un mdico alemn en 1914 y posteriormente verificado por otros estudios, aunque los mecanismos que lo causaban se desconocan; ni nadie pareca haber pensado en la cianamida como un posible agente teraputico en la lucha contra el alcoholismo (Kragh H. 2008). La Cianamida Clcica fue introducida en Canad, Europa y Japn en 1956, como nuevo coadyuvante farmacolgico, con pocos efectos secundarios, en el tratamiento del alcoholismo. Su uso, sin embargo, est restringido en algunos pases, como Estados Unidos (Health Council of the Netherlands, 2004) debido a su potencial efecto para causar hipotiroidismo. Ms de medio siglo ha transcurrido ya desde que ambos frmacos se introdujeron en la prctica clnica para tratar la dependencia de alcohol. Sin embargo, y en comparacin con otros medicamentos (ver tabla 1), no hay una produccin de literatura cientfica abundante y a la altura del uso que dichos frmacos requeriran. En efecto, si entramos en Medline (Enero 2013), y hacemos una bsqueda de ensayos clnicos con el descriptor Disulfiram Alcohol, sin limitaciones de tiempo y publicados en ingls, aparecen 95 estudios registrados hasta la fecha actual. Si circunscribimos la bsqueda a Ensayos Clnicos Aleatorizados, encontramos 58 publicaciones, y 33 revisiones sistemticas. Pero al leer el ttulo y los resmenes, encontramos que slo 5 trabajos (de las revisiones sistemticas) analizan especficamente el uso de disulfiram en el tratamiento del alcoholismo.

4 El caso de la Cianamida es todava mas llamativo. Si buscamos en Medline por el descriptor Cyanamide o Carbimide, (sin acotar tiempo y en ingls) aparecen 17 ensayos clnicos en los que se ha tenido en cuenta la presencia de este frmaco, aunque no de forma especfica. Slo aparecen 5 ensayos clnicos aleatorizados y 2 revisiones sistemticas, una de 1981 y otra de 1987. Hemos realizado la misma bsqueda en Medline con los descriptores Naltrexona Alcohol y Acamprosato Alcohol. Sin necesidad de realizar anlisis estadstico, en la tabla 1 pueden apreciarse las diferencias en la intensidad de investigacin publicada sobre dichos frmacos, que resulta obviamente significativa a favor de Naltrexona y Acamprosato, como creemos que no podra esperarse de otra forma. La primera conclusin de esta mirada a vista de pjaro es que no hay una correspondencia entre el uso clnico que creemos que habitualmente le damos los profesionales que trabajamos con alcohlicos a estos frmacos, y el inters que despiertan en los investigadores o en las instituciones que deberan sustentar y alentar tales investigaciones. Una segunda conclusin es la relacionada con los costes del producto, que como puede apreciarse son significativamente mas onerosos en naltrexona y acamprosato que en disulfiram y cianamida. Aunque este trabajo pretende ser una revisin actualizada de las evidencias sobre el uso de interdictotes en el tratamiento del alcoholismo, estimamos que supone una modesta aportacin en la lnea de enfatizar la importancia real que tienen para millones de personas que sufren en el mundo una dependencia al alcohol. Nos hemos planteado recabar informacin, lo mas actualizada posible, sobre la eficacia y la eficiencia del uso de disulfiram y cianamida clcica en el tratamiento de la dependencia alcohlica. Y conocer, si es posible, la forma en la que se indican y se administran estos medicamentos, as como las complicaciones informadas derivadas de su uso. OBJETIVOS Con esta revisin de la literatura publicada pretendemos responder a las siguientes cuestiones: 1. Es eficaz la utilizacin de interdictotes en el tratamiento de deshabituacin o en la prevencin de recadas de pacientes con dependencia de alcohol?Hay un contexto teraputico donde resulten mas eficaces? 2. En qu puede estar basada la eficacia de los interdictores? 3. Qu riesgos afrontan los pacientes que toman estos tratamientos? METODOLOGA Se ha realizado una bsqueda bibliogrfica en las bases de datos Pubmed (de Medline), Embase, y TripDatabase con los siguientes criterios:

Descriptores: Disulfiram; prevencin de recadas en dependencia de alcohol; tratamiento; resultados; Cianamida (o Carbimida); Aversivos en el tratamiento de la dependencia de alcohol. Dado que las bsquedas se han realizado en bases de datos que registran la informacin en ingls estos descriptores han sido convenientemente traducidos. Se han incluido todos los trabajos que cumplieran criterios de revisiones sistemticas, estudios naturalsticos observacionales, ensayos clnicos y ensayos clnicos aleatorios, as como estudios meta-analticos, desde 1986 hasta mayo de 2012. Hemos elegido 1986, por ser la fecha en la que se public un ensayo clnico (Fuller y cols.) que se ha utilizado sistemticamente como referencia para otros estudios ulteriores. Se han excluido los trabajos que no estuvieran en ingls o castellano, y aquellos en los que aunque se abordara el tratamiento con disulfiram o cianamida, no estuvieran dirigidos a tratar cuestiones relacionadas con el tratamiento de la dependencia de alcohol. RESULTADOS En la tabla n 2 se presenta un listado de la literatura consultada para dar respuesta a las cuestiones planteadas en los objetivos. Antes de responder a las cuestiones planteadas en los objetivos, es preciso hacer una aclaracin con respecto a las dificultades para realizar ensayos clnicos doble-ciego con interdictores. Debido a que la reaccin disulfirmica puede ser potencialmente grave, sera peligroso y poco tico no informar a los pacientes que la mitad de ellos podra estar tomando el frmaco y la otra mitad un placebo, circunstancia que podra llevar a algunos de los sujetos a tener la tentacin de beber, con las graves consecuencias que podran producirse en caso de que efectivamente se arriesgaran a beber. Adems, la eficacia de los interdictotes reside en el temor del paciente a beber una vez conoce que ha tomado el frmaco mas que al efecto directo del frmaco sobre el deseo de beber. En un ensayo clsico, hecho con disulfiram, y referido por muchos autores (Brewer y cols. 2000, y otros) que realizaron Fuller y cols. en 1986, los investigadores trataron de salvar este inconveniente de una forma ingeniosa: El ensayo se efectu con 605 pacientes que fueron divididos en 3 grupos. A la tercera parte de los pacientes se le indic la dosis patrn de disulfiram que en la mayora de pacientes produce la reaccin disulfirmica si hay consumo de alcohol (250 mg/da)(Grupo caso); Al segundo grupo se les dijo que estaban tomando Disulfiram, pero solamente se les administraba 1 mg/da, dosis insuficiente para producir la reaccin en caso de consumo; y a la restante tercera parte se le administr riboflavina. El objetivo del grupo control que tomaba 1 mg de disulfiram, pero que lo desconoca, era ubicarlo bajo la misma amenaza de reaccin disulfirmica que al grupo caso si tuvieran la tentacin de beber (aunque si finalmente lo hicieran, no la sufriran). Esta parte del ensayo fue doble-ciego. Y por ltimo, al grupo control que no se le administr disulfiram; se les dijo que estaban tomando una vitamina. Mas adelante se comentan los resultados de este ensayo.

De los 53 trabajos revisados, para poder responder a la primera cuestin sobre la eficacia de los interdictores en el tratamiento de deshabituacin del alcoholismo, hemos utilizado 43, ya que los 10 trabajos restantes estn referidos a cuestiones generales de la farmacologa de los productos, a su utilizacin en contextos muy determinados (por ejemplo, bajo orden judicial), a su historia o son estudios sobre sus efectos adversos. En el grupo de 43 estudios que hemos utilizado para responder a la primera cuestin, la de si son eficaces o no, hemos encontrado 10 ensayos clnicos, 11 estudios observacionales, naturalsticos o series de casos, y 22 estudios de revisin (incluyendo meta-anlisis, revisiones sistemticas y revisiones). Una primera ojeada a todo este material nos permite concluir que, incluso basndose en los mismos antecedentes bibliogrficos (sean estos ensayos, estudios observacionales o revisiones), los autores parecen adscribirse a tres tipos de opinin con respecto a la eficacia de estos frmacos. Un grupo de autores, considera a los interdictores medicamentos de segunda eleccin en la prevencin de recadas o incluso afirman que no hay evidencias que sustenten su eficacia. Otro grupo concluye que son un tratamiento viable para los alcohlicos, pero con una eficacia modesta. Y un tercer grupo de opinin que cree que los interdictores estn entre los medicamentos mas exitosos en el tratamiento de la dependencia al alcohol. Evidentemente, la puntuacin argumentativa para sostener estas diferentes posiciones, est ubicada, segn cada grupo, en aspectos o variables tanto de los frmacos en s, como de las condiciones en las que se administran, o con respecto a una mayor eficacia demostrada, con menos riesgos para la salud, de otros frmacos utilizados en la prevencin de recadas. En los ensayos clnicos han participado 1856 pacientes, con un rango entre 605 (estudio de Fuller y cols. de 1986) y 26 pacientes (estudio de Niederhofer y cols. de 2003). En los 5 ensayos clnicos donde se obtienen datos que avalan la eficacia del uso de interdictores, han participado 545 pacientes (rango entre 209 y 26); En los 4 ensayos que sustentan una eficacia moderada la muestra global era de 622 pacientes (rango entre 254 y 39) y por ltimo el ensayo clnico que habla de que no se puede demostrar eficacia es precisamente el de Fuller y cols. de 1986 en el que la muestra analizada fueron 605 pacientes. Con respecto a los pacientes que han participado en los estudios naturalsticos, observacionales o en los de seguimientos de casos, la muestra conjunta es de 2150 pacientes. Y por ltimo, los estudios meta-analticos, as como las revisiones sistemticas y las revisiones, han tomado como muestras para sus anlisis tanto los ensayos clnicos mencionados, como los estudios naturalsticos observacionales. La mayor parte de meta-anlisis y revisiones hace hincapi en las deficiencias metodolgicas de los trabajos de campo realizados, aunque

7 no obstante plantean sus conclusiones, que, en general, podemos articular en torno a tres grandes objetivos de trabajo: 1.- El anlisis de la eficacia de los interdictores por s mismos 2.- El anlisis de la eficacia de los interdictores cuando se administran bajo supervisin y se garantiza el cumplimiento del tratamiento y 3.- El anlisis de la eficacia de los interdictores comparndolo con otros frmacos utilizados en la prevencin de recadas en el tratamiento del alcoholismo. Seguidamente comentaremos las aportaciones realizadas por los diferentes autores y trabajos desde estas tres perspectivas: en primer lugar por s mismos (es decir comparndolos con placebo); en segundo lugar en condiciones en las que su administracin al paciente sea supervisada por personal sanitario o familiares entrenados y comprometidos con el tratamiento, y por ltimo en comparacin con otros tratamientos farmacolgicos para la dependencia de alcohol. Analizaremos detenidamente los resultados de cada uno de estos puntos de partida. Eficacia de los interdictores por s mismos. El ensayo clnico de Fuller y cols. realizado en 1986 (comentado anteriormente por su metodologa) diseado para probar la posible eficacia del tratamiento con disulfiram, con administracin no supervisada, encontr que no haba diferencias en la proporcin de pacientes que permanecan en abstinencia o en el tiempo hasta el primer consumo entre los tres grupos en que dividieron la muestra en estudio. Sin embargo, entre los pacientes que tenan prescrito disulfiram a 250 mg/da, el nmero de das de consumo cuando recaan era ligera, pero significativamente menor, que los pacientes de los otros 2 grupos. Lo ms interesante de este ensayo es que se comprob que haba un pequeo grupo, de aproximadamente un 20 % de pacientes que tomaban regularmente su disulfiram sin supervisin (Mann K. 2004). A propsito de esta constatacin y de los resultados heterogneos logrados por los medicamentos anti-craving, Garbutt (2009) se plantea la necesidad de conocer bien qu perfiles de pacientes o de procesos adictivos al alcohol, podran ser predictores de un mejor resultado para cada frmaco en cuestin. En 1989, Peachey y cols. publicaron un ensayo clnico realizado con un grupo de 128 pacientes alcohlicos. La mitad fue asignada aleatoriamente a la administracin de cianamida clcica, y la otra mitad a placebo. El periodo de estudio fue corto, slo 4 meses. Al final del periodo de tratamiento slo el 55 % de los pacientes (69) permanecan en contacto. De ellos, el 58 % (40) se mantuvieron en abstinencia durante el estudio. El 78 % de los pacientes que creyeron estar tomando cianamida se mantuvieron en abstinencia, resultado que sugiere que la cianamida ejerce un potente efecto psicolgico disuasor. Por ltimo, el consumo de alcohol se redujo significativamente en la misma extensin entre los que tomaron cianamida y placebo. Otro estudio naturalstico, realizado en Suecia y publicado en 1991 (Ojehagen y cols. 1991) donde el 90 % de los pacientes sometidos a tratamiento utilizaron

8 disulfiram, mostr que el uso de este frmaco durante mas de 6 meses poda ser un factor crtico para obtener un resultado favorable. En el ao 2003, se public otro ensayo clnico (Niederhofer y cols. 2003) realizado en Austria, cuyo objetivo era evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con cianamida a medio plazo (90 das) en una muestra de adolescentes con dependencia de alcohol. La muestra era pequea, 26 pacientes, pareados y aleatoriamente asignados a grupo caso con cianamida y a grupo control con placebo. El promedio de tiempo de abstinencia acumulada fue significativamente mayor en el grupo de pacientes que tena prescrito el interdictor (77,7 dias; D.S.= 42,3) frente al grupo que tom placebo (33,9 das; D.S.=21). A parte de la aparicin de diarrea en algunos pacientes de cianamida, no se apreciaron otras diferencias en efectos adversos en ambos grupos. Otros dos estudios naturalsticos, uno publicado en 2007 (Neto y cols. 2007) y otro en 2010 (Elbreder y cols. 2010) avalan la impresin de eficacia de disulfiram para mantener la abstinencia durante un periodo mas prolongado de tiempo que los pacientes que no lo toman, incluso aunque la administracin no fuera realizada bajo supervisin. En el primero de los estudios 74 pacientes fueron seguidos durante 6 meses. A todos se les propuso tratamiento con disulfiram, tras ser desintoxicados, pero slo aceptaron tomarlo el 83,3 % de ellos. A los 6 meses de seguimiento el 39,2 % de los pacientes estaban completamente abstinentes del consumo de alcohol. El promedio del nmero de das que tomaban disulfiram estaba directamente relacionado con el nmero de das en abstinencia. Los que recayeron haban tomado el disulfiram un promedio de 111 das, en tanto que los que se mantuvieron en abstinencia lo haban tomado 180 das. En el segundo estudio (Elbreder y cols. 2010) la muestra fue mas numerosa: 810 pacientes, de los cuales 311 aceptaron la precripcin de disulfiram y 499 fueron tratados sin apoyo con este frmaco. El resultado fue que los pacientes que tomaron disulfiram (aunque no se evalu la cumplimentacin de la toma supervisada) permanecan mas tiempo en tratamiento y en seguimiento, que los que no lo tomaron. En estos estudios observacionales, en los que se le ofrece al paciente el tratamiento interdictor, es obvio que se produce un sesgo, relacionado con la falta de anlisis de las variables que definen las situaciones de partida de los pacientes en estudio, ya que pueden ser otros factores, distintos a los de la propia toma del frmaco, los que determinen que los pacientes acepten o no el tratamiento. A pesar de ello, la prctica clnica habitual, que es lo que realmente pueden evaluar este tipo de trabajos, deja constancia de que, los que se deciden a aceptar la prescripcin, finalmente se van a beneficiar mas de la misma. Resulta interesante revisar los estudios meta-analticos y las revisiones que se han hecho sobre la eficacia de los interdictores per se. En 1995, Kristenson publica una revisin en la que afirma que el uso de interdictores es fundamental en el tratamiento del alcoholismo, as como que el uso de disulfiram no presenta serios efectos colaterales, y que claramente el temor a la reaccin disulfirmica es disuasora del consumo de alcohol. Sin embargo, en una

9 revisin sistemtica llevada a cabo por Hughes y cols. en 1997, y que evalu estudios realizados entre 1967 y 1995, concluy que los trabajos revisados adolecan de un pobre rigor metodolgico, y que las pruebas sobre que incremente la proporcin de pacientes en abstinencia eran escasas. No obstante, acepta que el tratamiento, si es administrado bajo supervisin, podra ser eficaz. Soyka, en 1997, tambin concluye en su revisin que hay escasas evidencias sobre la utilidad de disulfiram en el tratamiento del alcoholismo. En 1999, la Agencia para la Investigacin y Poltica de salud de Estados Unidos (Agency for HealthCare Policy and Research), public una monografa en la que un grupo de investigadores (West y cols. 1999) haban realizado una revisin en profundidad sobre las evidencias que presentaban diferentes tratamientos utilizados en el tratamiento del alcoholismo. En dicho trabajo, y con respecto a disulfiram utilizado frente a placebo, los autores llegan a las siguientes conclusiones: La utilizacin de disulfiram en el alcoholismo ha generado un volumen importante de trabajos, pero el nmero de ensayos clnicos controlados sobre el mismo, hasta aquella fecha, era (y sigue siendo) muy limitado. Los ensayos clnicos controlados sobre disulfiram revelan resultados heterogneos. Hay pocas evidencias de que el disulfiram aumente la abstinencia, pero hay evidencias de que el disulfiram reduce el nmero de das de consumo. Cuando en los estudios se valora el cumplimiento del tratamiento, ste se convierte en un fuerte predictor de resultados.

Luty y cols. en 2006 publican un revisin de todos los tratamientos que se utilizan en la prevencin de recadas en el alcoholismo (incluyendo las intervenciones psicoteraputicas), y concluyen que disulfiram aumenta el tiempo de abstinencia hasta la recada en los que lo toman, as como que disminuye el nmero de das de consumo cuando se ha producido la recada. La eficacia de los interdictores cuando se administran bajo supervisin Desde 1966 (Brewer y cols. 2000) se empezaron a realizar estudios de tratamiento de prevencin de recadas utilizando disulfiram bajo supervisin (es decir, administrado ante una persona, profesional o familiar, que asegura que se ha ingerido el frmaco). Las conclusiones de varias revisiones donde se garantiza la toma supervisada de disulfiram es que el tratamiento es eficaz para prevenir las recadas en el consumo de alcohol. Los resultados son todava mejores cuando los pacientes: 1) tienen relaciones familiares y sociales, relativamente buenas; 2) tienen una pareja no alcohlica; y 3) los que administran el tratamiento son entrenados para mejorar la calidad de la supervisin. Estas variables son el componente mas importante del tratamiento, de forma que aadir elementos como un aconsejamiento mas intensivo, no ofrecen beneficios adicionales. Un ensayo clnico realizado por Chick y cols. en 1992 en U.K. confirm la eficacia de la supervisin en el tratamiento con disulfiram. Este estudio se dise para descubrir si la eficacia del tratamiento era atribuible al impacto psicolgico y simblico de la supervisin o al efecto disuasor y a los efectos

10 farmacolgicos de disulfiram. Ciento ventiseis participantes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con disulfiram supervisado, o a tratamiento supervisado con vitamina C. La supervisin se deleg en familiares. Los resultados, que incluan una significativa reduccin de GGT, fue mas favorable en el grupo disulfiram, pero tambin eran buenos en el grupo placebo. Los pacientes con disulfiram supervisado obtuvieron un promedio de mas dias de abstinencia, menos dias de consumo cuando recaan y tomaban menos unidades de bebida durante la recada que los del grupo control. Otro resultado adicional es que dos terceras partes de los pacientes del grupo disulfiram pidieron continuar el tratamiento con l al finalizar el estudio. Algunos de estos resultados coinciden con los ya comentados anteriormente respecto al tratamiento con cianamida (Peachy y cols. 1989). Abundando mas en las diferencias de eficacia si el tratamiento es supervisado o no, otro ensayo clnico diseado por Neto y cols. en 2009, y realizado con 209 pacientes que fueron aleatoriamente asignados a tratamiento con disulfiram supervisado versus no supervisado, encontraron que las tasas de abstinencia a los seis meses de tratamiento eran del 78 % en los pacientes del grupo que lo tomaban bajo supervisin, frente al 58 % de los que lo tenan pautado sin supervisin. Adems el promedio de tiempo de abstinencia hasta la recada era de 150 das en el primer grupo y de 123 das en el segundo. Ulrichsen y cols. en 2010 realizan otro ensayo clnico que inclua un grupo caso de pacientes que toman disulfiram bajo supervisin mas terapia cognitivo conductual (T.C.C.), y otro grupo que no toma disulfiram pero si hace la T.C.C. El seguimiento se hizo con 39 pacientes durante 26 semanas y fueron asignados aleatoriamente a disulfiram bajo supervisin y T.C.C. versus sin disulfiram. Nuevamente los resultados avalan una mayor tasa de abstinencia en los que toman disulfiram supervisadamente, con una marcada tendencia a aumentar el nmero de das de abstinencia hasta el primer consumo en los pacientes del grupo caso, No encuentran otras diferencias, aunque s tendencias, que los mismos autores atribuyen a que la muestra era poco numerosa. De los estudios naturalsticos observacionales que se han realizado para comprobar la eficacia de la administracin supervisada de disulfiram en la prevencin de recadas, comentaremos los resultados de 2 grupos de investigadores. El primero, publicado por Krampe y cols. en 2006, fue un trabajo realizado con una muestra de 180 pacientes, a los que se les someti durante un periodo de dos aos a tratamiento y seguimiento, incluyendo la prescripcin del disulfiram supervisado. El mismo grupo fue objeto de seguimiento para conocer su estado, a los siete aos de haber terminado el tratamiento. De los 180 pacientes iniciales, 115 completaron el primer ao de tratamiento tomando diariamente el disulfiram. Los pacientes que estaban en abstinencia al final del seguimiento (9 aos despus de haber comenzado el tratamiento) haban tomado disulfiram el doble de tiempo que los que recayeron y lograron mantener la abstinencia un largo periodo de tiempo sin tomar el interdictor. Tambin encontraron que los pacientes que haban estado tomando placebo, sin saberlo, tenan la misma probabilidad de estar en abstinencia al final del estudio que los que si lo tomaron. La tasa global de abstinencia a los 9 aos era del 50 % de los que iniciaron el tratamiento y el

11 porcentaje de pacientes que no haban recado en ningn momento del seguimiento era del 26 %. El tratamiento inclua la administracin de interdictores bajo supervisin como elemento central del programa de tratamiento. En el programa teraputico, el interdictor es utilizado bsicamente como una intervencin psicolgica. Fruto de la repeticin de explicaciones sobre el efecto negativo que puede tener beber despus de haber ingerido el interdictor, el paciente parece ser empujado a una especie de autosugestin. El terapeuta subraya con dramatismo el peligro derivado del consumo de alcohol en esas circunstancias y pasa la responsabilidad al paciente, incluso pidindole el compromiso de dejar de tomar el interdictor si tiene intencin de beber. Esta intervencin se sigue del programa de administracin supervisada del medicamento, establecindose un ritual teraputico. En este estudio hubo un pequeo grupo de pacientes en los que estaba contraindicado el uso de interdictores y se le administr un placebo, sin que ellos supieran que no estaban tomando el interdictor. No se encontraron diferencias a los 9 aos en la probabilidad acumulativa de haber consumido alcohol en este grupo, con respecto al que s estuvo tomando el verdadero interdictor. Tomados en su conjunto estos datos implican una accin mas psicolgica que farmacolgica, demostrando que cuanto mas tiempo toma un paciente un interdictor, mas probabilidad de permanecer en abstinencia continuada incluso tras dejar de tomarlo. El segundo grupo de investigacin, dirigido por Mutschler y cols. ha publicado dos estudios de casos, cuyo principal inconveniente es la escasa muestra de pacientes que formaron las muestras de investigacin. Ambos trabajos se publicaron en 2010. El primero de ellos tena por objetivo estudiar la eficacia y seguridad de disulfiram administrado bajo supervisin en una muestra de pacientes con diagnstico comrbido de dependencia de alcohol y Trastorno Lmite de la Personalidad. De los 8 pacientes sometidos a tratamiento, 2 pacientes matuvieron la abstinencia de alcohol un promedio de 9,25 meses. Los pacientes mantuvieron un tiempo de adherencia promedio al tratamiento de 16,88 meses (D.S. 20,48 meses); no se observ ninguna reaccin adversa seria por interaccin con alcohol, y nadie utiliz la reaccin disulfirmica para realizar una tentativa autoltica, que era una de las posibilidades mas temidas. El segundo trabajo publicado por este grupo tena por objetivo comprobar la seguridad y eficacia de disulfiram en tratamiento prolongado. Para ello tomaron una muestra de 10 pacientes a los que trataron con disulfiram durante mas de 50 semanas. Siete pacientes permanecieron en abstinencia durante todo el estudio, teniendo un tiempo promedio acumulado posterior de abstinencia de 70 meses. De los 3 pacientes que recayeron, el tiempo promedio de abstinencia antes de la recada fue de 34,7 meses. Las enzimas hepticas disminuyeron de forma significativa entre el momento de iniciar el tratamiento y el seguimiento. La tolerabilidad global de disulfiram fue alta, no apareciendo ningn efecto adverso importante. No obstante, no puede dejar de considerarse que las conclusiones de estos dos estudios deben ser tomadas con mucha cautela debido a la escasez de ambas muestras. Con respecto a los meta-anlisis y revisiones realizados, encontramos que la gran mayora de ellas (Litten y cols. 1991; Verbanck y cols. 1993; Garbutt y cols. 1999; Brewer y cols. 2000; Slattery y cols. 2002; Berglund 2005; y Krampe

12 y cols. 2010) llegan a la conclusin de que el tratamiento con disulfiram bajo supervisin es eficaz en la deshabituacin del alcoholismo. Una de las revisiones (la realizada por Brewer y cols en 2000), concluye que, desde su perspectiva, el tratamiento supervisado con disulfiram es claramente una de las tcnicas mas efectivas para maximizar la permanencia en tratamiento, para conseguir la sobriedad que impone, as como para ofrecerles a los pacientes una oportunidad de hacer frente a la ambivalencia y a la negacin; y ayuda en el aprendizaje y consolidacin de nuevas habilidades y estrategias de afrontamiento de su adiccin. Habra tres factores que pueden ser vistos como componentes de la eficacia del tratamiento con disulfiram por s mismos, aunque en realidad se refuerzan mutuamente: 1. La real, y desagradable, reaccin disulfirmica (aunque slo el 75 % de los que beben tomando disulfiram experimentan la reaccin disulfirmica). Un 85 % de los que lo toman y beben tiene una reaccin severa. 2. Tomar el disulfiram con regularidad 3. Supervisar la toma de disulfiram oral, que adems suministra una oportunidad adicional para involucrar a los miembros de la familia en esta amplia empresa teraputica. La amplia revisin realizada por Garbutt y cols. y publicada en 1999 subraya este aspecto del tratamiento con disulfiram: los estudios realizados con disulfiram, donde el frmaco es dado bajo supervisin, ofrecen garantas de eficacia con respecto a la prevencin de la recada en el consumo de alcohol. Con respecto a la Tcnica de la Supervisin nos ha parecido interesante resaltar las recomendaciones de Azrin (citado por Breuwer y cols. en 2000): 1. El supervisor debera ser alguien que se pudiera ver sustancial y negativamente afectado por la recada 2. Idealmente, el supervisor debera tener contacto regular y diario con el paciente 3. Especificar la hora y el lugar donde tomar el disulfiram 4. Tomarlo a la hora en que el paciente debiera tomar otros medicamentos, si as fuera el caso 5. Disolver las tabletas en alguna bebida para evitar sospechas o su posterior expulsin 6. El supervisor puede aprovechar para comentar algunos atributos positivos del paciente que estn asociados a la sobriedad (trabajo, cario hacia sus hijos, trabajos domsticos, seguridad ecojnmica!) 7. El supervisor debe telefonear al terapeuta si el paciente omite tomar disulfiram durante 3 das; el terapeuta tratara de localizar al paciente y darle una cita rpida 8. Renovar la prescripcin antes de que se termine el envase 9. Enfatizar que la toma de disulfiram es una decisin del paciente para mejorar su calidad de vida, mas que una maniobra de coercin.

13 En 2010, Krampe y Ehrenreich, publicaron una revisin de ensayos clnicos realizados con disulfiram entre los aos 2000 y 2008. Los resultados de esta revisin mostraron que: el disulfiram fue una herramienta teraputica efectiva. Que al compararlo con otros frmacos (como naltrexona, acamprosato, topiramato y gammahidroxibutirato) se comprob que la eficacia de disulfiram era igual que esos frmacos en dos ensayos, pero superior en el resto. Por otro lado, los programas teraputicos que hacen uso del los efectos psicolgicos de la administracin supervisada de disulfiram tienen, independientemente de la dosis dada, mejores resultados que los programas que descuidan esos efectos psicolgicos. Los autores concluyen que la administracin supervisada de disulfiram muestra mayores tasas de xito teraputico cuando es cuidadosamente integrada en un contexto de tratamiento psicoteraputico del alcoholismo. Berglund, en 2005 public un estudio meta-analtico muy amplio, con el objetivo de discutir cmo desarrollar programas de tratamiento mas efectivos que los disponibles hasta aquel momento en diversos trastornos adictivos. Con respecto al alcohol, las conclusiones de este trabajo mostraron que la administracin no supervisada de disulfiram no tena ninguna eficacia, en tanto que la administracin supervisada de este frmaco junto a un abordaje psicoteraputico era mas efectivo que naltrexona mas terapia cognitivo conductual, o que acamprosato en las mismas condiciones. Eficacia de los interdictores comparada con otros frmacos en el tratamiento de la dependencia de alcohol Hemos encontrado trabajos en los que se comparaba la eficacia de disulfiram frente a la nueva hornada de frmacos que se han postulado para la deshabituacin alcohlica: en concreto con naltrexona, acamprosato y topiramato. El primero de los estudios revisados es un meta-anlisis conducido por Agosti, y publicado en 1994, en el que se analizaron 15 ensayos clnicos conducidos entre 1974 y 1992, en los que se incluyeron diferentes tipos de tratamiento (litio, disulfiram, cianamida y naltrexona) en diferentes regmenes de tratamiento (internados y ambulatorios) y con diferentes muestras de pacientes. De los 15 ensayos clnicos, 5 proporcionaban informacin sobre tasas de abstinencia a los 12 meses (abarcando 530 pacientes y 531 controles), 7 daban informacin de tasas de abstinencia a los 6 meses (331 pacientes y 321 controles) y 3 daban informacin sobre tasas de abstinencia a corto plazo (88 pacientes y 81 controles). La conclusin del autor es que no haba diferencias significativas en las tasas de abstinencia encontradas entre los diferentes tipos de tratamiento analizados. Y aadi que era posible que diferentes tipos de alcohlicos pudieran preferentemente beneficiarse de un tipo especfico de tratamiento. En el momento de la revisin haba muy pocos estudios controlados y pareados de tratamiento para evaluar su eficacia a travs de un meta-anlisis. Miller y cols. en 2002, publican una revisin de diferentes tipos de abordajes teraputicos utilizados hasta el momento para el tratamiento del alcoholismo.

14 Revisaron 361 trabajos publicados. Entre sus conclusiones destacaramos que, en los tratamientos psicosociales, las evidencias mas fuertes se encontraron en las intervenciones breves, entrenamiento en habilidades sociales, refuerzo comunitario, contrato de conducta, terapia de pareja conductista y direccin de casos. Dos tratamientos farmacolgicos aparecan fuertemente sustentados en la literatura revisada: naltrexona y acamprosato. Y en este trabajo no se menciona que disulfiram tenga soporte cientfico-clnico para su utilizacin. Mann, en 2004 publica un artculo en el que se propone describir y resumir la informacin existente sobre la farmacoterapia de la dependencia al alcohol a partir de una revisin de datos clnicos. No constituye una revisin sistemtica, aunque el autor aborda una extensa cantidad de literatura concerniente al tema. Sus conclusiones mas llamativas son que no hay evidencias inequvocas procedentes de ensayos clnicos controlados de que disulfiram mejore las tasas de abstinencia a largo plazo de los pacientes a los que se les prescribe. Adems de subrayar que es una terapia arriesgada para algunos pacientes. Con respecto a naltrexona refiere que los ensayos clnicos resultan inconsistentes, ya que algunos incluso informan de resultados negativos. Sin embargo, los ensayos con acamprosato, algunos bastante amplios con respecto al nmero de pacientes incluidos, muestran un efecto beneficioso del frmaco con respecto al aumento de las tasas de abstinencia. De Sousa y de Sousa, publicaron en 2004 un estudio sobre una muestra de 100 pacientes que iniciaron tratamiento en rgimen ambulatorio para su dependencia de alcohol. El tiempo de estudio abarc un ao de seguimiento, siendo la mitad de los pacientes asignados aleatoriamente a disulfiram y la otra mitad a naltrexona. Al final del estudio, 97 pacientes permanecan en tratamiento. Al comparar los das de abstinencia previos a una recada se comprob que los que estaban con disulfiram tenan un promedio de 119 das de abstinencia, frente a 63 das de los que estaban con naltrexona. Esta diferencia era estadsticamente significativa. Tambin se pudo observar que el 86 % de los pacientes del grupo disulfiram, frente al 44 % del grupo naltrexona estaban en abstinencia al finalizar el estudio. Con respecto al nivel de craving si se pudo confirmar que los del grupo naltrexona informaban de menos intensidad que los del grupo disulfiram. Los mismos autores (De Sousa y de Sousa), en 2005 realizaron una nueva investigacin sobre una muestra de 100 pacientes que recibieron tratamiento en rgimen ambulatorio para su dependencia de alcohol. En esta ocasin el periodo de estudio fue de 8 meses, asignando aleatoriamente a la mitad de los pacientes a un grupo que tomaba disulfiram y la otra mitad a acamprosato. En ambos grupos, la familia del paciente tena que estar comprometida con el tratamiento animando al paciente a que tomara la medicacin y supervisando que efectivamente la tomaba. A los 8 meses, 93 pacientes continuaban en contacto con el servicio de tratamiento. La recada en el consumo de alcohol se produjo a los 123 das de media en los pacientes que estaban en tratamiento con disulfiram, y a los 71 das en los que estaban con acamprosato. El 88 % de los pacientes en disulfiram permanecan en abstinencia, frente al 46 % de los que estaban con

15 acamprosato. Sobra decir que la diferencia era estadsticamente significativa. Lo que si constataron de nuevo los autores es que los pacientes asignados al grupo acamprosato puntuaban significativamente en la escala de craving de alcohol por debajo del grupo asignado a disulfiram. Williams, en 2005 publica una revisin de estudios sobre los tratamientos farmacolgicos para la dependencia de alcohol. En dicha revisin realiza una comparacin de disulfiram, con frmacos como naltrexona, acamprosato, ISRS, Topiramato y Ondansetrn. Este trabajo resulta especialmente llamativo con respecto a las conclusiones que obtiene, ya que no recomienda el uso de disulfiran basndose en la inexistencia de trabajos que muestren una eficacia de un grado de evidencia A y en su potencial peligro por la reaccin disulfirmica. Defiende que los ensayos clnicos realizados tienen deficiencias metodolgicas y que los resultados no son concluyentes, aunque menciona que bajo supervisin el tratamiento parece ser mas eficaz. Diehl y cols. en 2010 publicaron un estudio retrospectivo realizado con 353 pacientes que haban recibido tratamiento de tipo ambulatorio para su dependencia de alcohol entre los aos 2002 y 2007, tras haber sido desintoxicados en rgimen hospitalario. Haber recibido tratamiento con disulfiram o acamprosato fue una decisin tomada entre el terapeuta y el paciente. Se pudo comprobar que los pacientes que haban decidido tomar disulfiram tenan unos antecedentes previos distintos que los que se decidieron por el acamprosato: tenan una historia de mayor tiempo de duracin de la dependencia de alcohol, referan cantidades mayores de consumo diario de alcohol y ms tratamientos de desintoxicacin de alcohol en sus antecedentes. En el anlisis de supervivencia (Kaplan-Meier) se pudo comprobar que en los pacientes que tomaron disulfiram, frente a los que tomaron acamprosato, transcurri un mayor tiempo hasta la recada, as como mas tiempo de asistencia al programa de tratamiento y mayor tiempo de abstinencia acumulada. Laaksonen y cols. en 2008 publicaron un estudio realizado con 243 pacientes a los que siguieron durante dos aos y medio y distribuidos aleatoriamente en tres grupos de tratamiento: disulfiram, acamprosato y naltrexona. El modelo de tratamiento inclua un abordaje de tipo cognitivo conductual e idnticos periodos de tiempo para todos los participantes: doce semanas de tratamiento supervisado continuado, 52 semanas de tratamiento y 67 semanas de seguimiento. Las variables dependientes fueron el tiempo transcurrido hasta la primera recada (considerada esta como un consumo fuerte y continuado) y el tiempo transcurrido durante las primeras 12 semanas de tratamiento hasta que el paciente consumi por primera vez una vez iniciado el tratamiento (que era el periodo de administracin supervisada). Los tres grupos en estudio redujeron significativamente el consumo de alcohol desde el momento de iniciar el tratamiento al ltimo momento de seguimiento. Durante la primera fase (12 semanas de tratamiento continuo y supervisado) el disulfiram fue ms eficaz para incrementar el tiempo de abstinencia, as como en reducir los das de consumo fuerte y continuado de alcohol. Durante la segunda fase (52 semanas de tratamiento) no se encontraron diferencias significativas en los tres grupos con respecto a las dos variables mencionadas, pero los das de abstinencia

16 eran significativamente mas frecuentes en el grupo de los que tomaban disulfiram. Los pacientes asignados a los grupos naltrexona y acamprosato mejoraron los resultados del cuestionario de severidad de la dependencia de alcohol (mas los de naltrexona que los de acamprosato). Los autores concluyen que el tratamiento supervisado con disulfiram es de una eficacia superior, durante la primera fase del tratamiento, a la lograda con los grupos asignados a acamprosato y naltrexona. Nuevamente, en 2008 de Sousa y cols. publicaron otro estudio naturalstico comparando la eficacia de disulfiram y topiramato en el tratamiento del alcoholismo. En esta ocasin, tambin trabajaron con una muestra de 100 pacientes durante 9 meses, en los que los familiares aceptaron comprometerse en el tratamiento y en el seguimiento. La supervisin en la toma del frmaco prescrito y el apoyo de la familia fue utilizada para el cumplimiento de los pacientes con las pautas prescritas. Al final del estudio, 92 pacientes permanecan en contacto. La recada suceda en un promedio de 133 das en los pacientes que estaban con disulfiram y a los 79 das en los que estaban con topiramato. A los 9 meses, el 90 % de los pacientes con disulfiram y el 56 % de pacientes con topiramato, estaban en abstinencia de alcohol. Diferencia estadsticamente significativa. Sin embargo, los pacientes del grupo Topiramato experimentaron menos craving que los de disulfiram. En 2011, Jrgensen y cols. publicaron una revisin sistemtica de trabajos cientficos realizados sobre la eficacia del disulfiram en el tratamiento de los trastornos por consumo de alcohol. Se incluyeron en la revisin 11 ensayos clnicos controlados, con un total de 1527 pacientes. Compararon disulfiram frente a placebo, a ninguno o a otros tratamientos para sostener la abstinencia. Globalmente, 6 estudios reportaron un significativo mejor efecto sobre la abstinencia en los pacientes tratados con disulfiram. Seis, de 9 estudios que medan resultados secundarios, informaron que los pacientes bajo tratamiento con disulfiram, tenan un promedio de ms das de abstinencia hasta la recada y menos das de consumo, cuando sta suceda. Los estudios revisados presentaban una calidad moderada y la gran mayora era de corta duracin. Los autores concluyeron que el tratamiento supervisado con disulfiram tena algn efecto sobre la abstinencia a corto plazo y de das hasta la recada, as como en los das de consumo, al compararlo con placebo, nada, o otros tratamientos para la prevencin de recadas. Segn los autores, los efectos a largo plazo sobre la abstinencia no han sido evaluados todava. 2. En qu puede estar basada la eficacia de los interdictores? La reaccin disulfirmica (vasodilatacin, taquicardia, palpitaciones, mareovrtigo, sudoracin, dolor precordial, rubefaccin facial, nuseas, vmitos, diplopia o visin borrosa, alteraciones de la presin arterial, cefalea, dificultad respiratoria y sudoracin; en los casos ms graves se puede producir depresin respiratoria, arritmia, infarto de miocardio, colapso cardio-vascular, prdida de conciencia, convulsiones e incluso la muerte) producida por el consumo de alcohol cuando el paciente est sometido simultneamente al tratamiento con disulfiram es muy aparatosa a nivel sintomatolgico, y muy desagradable. Se produce por una elevacin de acetaldehdo plasmtico, al

17 haberse inhibido la accin de la enzima aldehidodeshidrogenasa (dicha inhibicin la produce tanto disulfiram, como cianamida, y otro grupo de frmacos: metronidazol, Ketoconazol, Cefotaxima, glibenclamida-metformina y glimepirida-metformina). El temor a la reaccin disulfirmica, que se produce cuando se utiliza disulfiram entre 250 y 500 mg/da, es el factor ms potente para disuadir al paciente de ingerir alcohol. No se trata, por tanto de un efecto directamente farmacolgico, sino de un efecto puramente psicolgico, ya que el paciente, al tener conciencia de haber ingerido el interdictor y conocer las posibles consecuencias sobre su salud, determina no exponerse al consumo. Cuando el paciente ha sido informado del funcionamiento del disulfiram y se siente comprometido con la abstinencia continuada de bebidas alcohlicas, y toma disulfiram con regularidad consigue un efecto cognitivo y motivacional, como si el alcohol ya no estuviera "disponible" para l. La no disponibilidad de alcohol sita al paciente en una nueva dimensin en la que el alcohol es como si ya no existiera para l. Cuando el paciente experimenta dicha sensacin, disulfiram consigue incluso un efecto anticraving (Kristenson, 1995; Guardia, 1996;). 3. Riesgos para la salud de Disulfiram y Cianamida Al principio de su comercializacin, el disulfiram se pautaba a dosis de entre 1 y 3 gr/ da (4 y 12 comp. de 250 mg actuales), y se informaron de algunos casos de muerte por la reaccin disulfirmica. Con la dosis de 250 mg/da, el resultado de muerte por dicha reaccin es mucho ms raro. Los posibles efectos secundarios a corto plazo de disulfiram son: somnolencia, mareo, astenia, halitosis, cefalea, disfuncin sexual, dermatitis alrgica, acn, neuropata, hepatitis. Tras su administracin continuada puede aparecer hepatopata, polineuropata o reacciones psicticas. Estas dos ltimas complicaciones son dosisdependientes. La administracin de disulfiram no eleva las enzimas hepticas y su previa elevacin no contraindica el tratamiento, siendo ms hepatotxico el etanol que el disulfiram (Rodrguez Martos, 1999). La hepatopata, si se produce, suele ser reversible cuando se retira el frmaco pero conviene monitorizar la funcin heptica del paciente mediante una analtica basal, previa al inicio del tratamiento y tambin analticas peridicas (Enghusen y cols. 1992). Los efectos indeseables mas frecuentes relacionados con disulfiram son los siguientes: - Hepticos: 34 % - Neurolgicos: 21 % - Cutneos: 15 % - Psiquitricos: 4 % - Otros: 26 % Hay reacciones idiosincrsicas hepatotxicas letales (por insuficiencia heptica aguda) que afectan a 1 de cada 25000 casos tratados/ao (Enghusen y cols. 1992). La hepatotoxicidad de disulfiram suele aparecer a los 60 das de iniciado el tratamiento y es reversible al retirar el disulfiram.

18 En 1994, Gerber y cols. comprobaron en 20 pacientes alcohlicos sometidos durante 6 meses a tratamiento con disulfiram bajo supervisin, que haban mejorado globalmente su calidad de vida, y que las alteraciones previas de GGT, bilirrubina y VCM regresaban a sus valores normales con el tratamiento. Durante este estudio no se produjo ningn efecto adverso que aconsejara la retirada del tratamiento. Debe contraindicarse el uso de disulfiram en el embarazo, cuando el paciente trabaje en alturas o deba manejar mquinas (sobre todo al principio de empezar a tomar el tratamiento) y si hay patologa concomitante que pudiera verse afectada por un desequilibrio catecolamnico (psicosis, enfermedades cardio o cerebrovasculares, comicialidad o cirrosis descompensada)(Rodrguez Martos, 1999). Respecto a sus interacciones, el disulfiram prolonga la vida media de diversos frmacos como fenitona (toxicidad heptica), warfarina (aumenta concentraciones plasmticas), isoniacida y rifampicina (neurotoxicidad), diacepam y clorodiacepxido, de los cuales convendr disminuir sus dosis, en caso de que el paciente los tuviera que tomar. A su vez, los antagonistas alfa y beta-adrenrgicos y las fenotiazinas potencian los efectos del disulfiram. La Cianamida Clcica produce un bloqueo reversible de la acetaldehdodeshidrogenasa y requiere una administracin cada 12 horas. Por tanto su efecto puede disuadir al paciente, sobre un posible consumo de alcohol, pero slo durante las 12 horas siguientes a la toma del frmaco. Los posibles efectos secundarios de cianamida son, en general, frecuentes, aunque leves y transitorios. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongacin de la accin farmacolgica y afectan principalmente al sistema nervioso central. Las reacciones adversas ms caractersticas son: -Ocasionalmente (1-9%): somnolencia, mareos, fatiga, erupciones exantemticas, tinnitus, depresin, impotencia sexual, incontinencia urinaria. -Raramente (<1%): leucocitosis; alteraciones hepticas (en tratamientos prolongados con dosis altas). - Efecto idiosincrsico: hipotiroidismo. Por esta razn la FDA en Estados Unidos rechaz su comercializacin en ese pas. En 1987, se public un estudio realizado en Espaa en la Unidad de Hepatologa del Hospital Clnico de Barcelona (Bruguera y cols. 1987), en el que se corrobor que la utilizacin crnica de cianamida produca cambios inflamatorios portales y periportales, as como fibrosis. Dichos cambios no fueron observados en pacientes que tomaban disulfiram, por lo que los autores estimaron que esos cambios histolgicos podan considerarse un marcador de la utilizacin de cianamida. Posteriormente, en otro estudio realizado en Japn (Suzuki y cols. 2000) sobre el efecto de la cianamida en el funcionamiento heptico, los autores estudiaron a cuatro pacientes que haban sido tratados con cianamida (uno la haba tomado 4 meses y medio,

19 otro durante 5 aos, otra mujer durante 1 ao y medio y otro hombre durante 3 aos). Les interesaba conocer cual poda ser la afectacin heptica mientras realizaban el tratamiento y posteriormente al cabo de llevar tiempo sin tomar el medicamento y en abstinencia de alcohol. La conclusin de este estudio es que hay pacientes alcohlicos en abstinencia, que tras haber tomado cianamida durante periodos prolongados de tiempo, sufren un cierto grado de fibrosis heptica con aparicin de esteatosis. La escasa muestra estudiada slo puede permitir orientarnos hacia un cierto riesgo en el uso crnico de cianamida. Sin embargo, en un estudio comparativo del posible perjuicio sobre la funcin heptica entre disulfiram y cianamida (Tami y cols. 2000) y con una muestra bien seleccionada y mas amplia (222 pacientes con cianamida y 186 con disulfiram), comprobaron que la cianamida produce elevaciones significativas de transaminasas hepticas, sobre todo de GPT (ALT) que persisten despus de la abstinencia. Duracin del tratamiento Varios estudios aconsejan un mnimo de 12 meses de tratamiento con interdictores, pero en la literatura hay casos de pacientes que lo han tomado hasta 10 y 15 aos de forma continuada (Galanter y cols.). En general se debe ajustar el tiempo a los objetivos teraputicos y a las peculiaridades del paciente, considerndose un mnimo de 1 ao de administracin para alcanzar metas positivas. Qu interdictor prescribir La nica condicin imprescindible para la prescripcin de interdictores es que el paciente conozca y acepte dicha prescripcin: estn indicados sobre todo en pacientes muy motivados y cuando se apliquen estrategias que apoyen el tratamiento (Rodrguez Martos, 1999). La nica contraindicacin, adems de las mdicas, es que el paciente desconozca que lo est tomando. Disulfiram es el interdictor de eleccin (Rodrguez Martos, 1999). Su capacidad para inhibir deforma irreversible la actividad de la acetaldehido deshidrogenasa, hace que hasta los 3 o 4 das no se recupere la actividad normal de esta enzima. Cianamida es un inhibidor reversible y competitivo de la acetaldehdo deshidrogenada; de ah que haya que pautarlo cada 12 horas. Tiene pocos efectos indeseables, aunque como se ha comentado su uso crnico se ha relacionado con fibrosis periportal y por tanto presenta un cierto riesgo de hepatopata (bastante ms serio que el de disulfiram) y la nica contraindicacin es el hipotiroidismo. La inconstancia de su efecto protector, lo convierte en un interdictor alternativo. Contraindicaciones para el uso de interdictores
Disulfiram Enfermedad Cardiovascular Enfermedad Cerebrovascular Hepatopata crnica descompensada Insuficiencia Renal Crnica Neuropata crnica Grave Cianamida Enfermedad Tiroidea Neuropata Enfermedad Heptica Grave

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Encefalopatas orgnicas Epilepsia Neuropatas Psicosis Embarazo

El mejor perfil de eficacia de los interdictores es el del paciente alcohlico de mediana edad, socialmente estable, con recadas previas y no depresivos.. Con historia larga de dependencia al alcohol y buena motivacin para tratarse. Hay que tener precaucin en depresivos, en personas emocionalmente inestables (por la posibilidad de acometer conductas suicidas) y en bebedores muy compulsivos, como los dipsmanos. Conclusiones 1.- Pese a la divisin de opiniones de los trabajos revisados sobre el grado de eficacia del uso de interdictores en el tratamiento de la dependencia de alcohol, hay un grupo mayoritario que apuesta, bajo ciertas condiciones, por dicha eficacia. La ms importante es el contexto en el que se tienen que utilizar: administrados bajo supervisin de familiares o profesionales y en un setting que incluya alguna modalidad de apoyo psicoteraputico. 2.- Parece haber consenso en la mayora de los estudios consultados sobre las variables en la que incide ms la utilizacin de interdictores durante el tratamiento: mayor tiempo de abstinencia acumulada hasta la recada (tanto frente a placebo como a otros frmacos); menos cantidad de alcohol consumido durante las mismas; y menor duracin de las recadas. 3.- El temor a la reaccin disulfirmica es el principal efecto de la toma del frmaco que es, claramente, un efecto psicolgico. 4.- Los estudios naturalsticos revisados que son los que pueden representar mejor las mltiples variables (habitualmente presentes y no valoradas) que concurren en el tratamiento de una dependencia de alcohol, a pesar de sus deficiencias metodolgicas y de sus sesgos, son los que con mayor fuerza sustentan la eficacia teraputica de estos frmacos. 5.- Se abre la posibilidad de investigar si habra perfiles o tipos de pacientes alcohlicos en los cuales este tipo de tratamientos fueran ms eficaces, as como aquellos en los que no lo seran. 6.- Obviamente, se necesitan ms ensayos clnicos y estudios controlados, dirigidos a comprobar, de una forma consistente, lo que clnicamente parece una realidad: que disulfiram y cianamida siguen siendo buenos recursos teraputicos para la deshabituacin de pacientes con sndrome de dependencia al alcohol. 7.- Con respecto a las opiniones, a veces contradictorias, sobre la eficacia clnica de los interdictores, quizs mereciese la pena analizar la posibilidad de que algunos de los grupos de investigacin o de los autores, pudieran estar inmersos en conflictos de intereses no declarados, por haber participado en estudios o ensayos financiados por la industria farmacutica, ya que resulta

21 difcil de comprender que sobre un mismo material bibliogrfico puedan producirse opiniones en ocasiones tan divergentes.

Conflicto de Intereses El autor no tiene ningn conflicto de intereses que declarar REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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Tabla 1.- Comparativa de bibliografa en Medline sobre Frmacos para el Tratamiento de la Dependencia de Alcohol y coste/da de tratamiento
Tipo Estudio Ensayos Clnicos Ensayos clnicos aleatorizados Revisiones Sistemticas Coste/da de tratamiento (") Disulfiram 95 58 33 0,0785 Cianamida 17 5 2 0,144 Naltrexona 287 222 61 1,07 Acamprosato 106 86 39 2,048

Tabla 2. Trabajos consultados para la revisin

Ao Autores 2011 2011 2010 Jrgensen CH, Pedersen B, Tnnesen H Mutschler J., Dirican G., Gutzeit A., Grosshans M. Elbreder M.F., de Humerez D.C., Laranjeira R. Ttulo The efficacy of disulfiram for the treatment of alcohol use disorder Safety and Efficacy of Long-term Disulfiram aftercare The use of disulfiram for alcohol-dependent patients and duration of outpatient treatmen. Supervised Disulfiram in Relapse prevention in AlcoholDependent Patients Suffering From Comorbid Borderline Personality Disorder- A case Series. Why is Disulfiram Superior to Acamprosate in the routine Clinical Setting? A Retrospective Long-term Study in 353 Alcohol-Dependent Patients Supervised Disulfiram as Adjunct to Psychotherapy in Alcoholism Treatment Disulfiram in severe alcoholisman open controlled study The state of pharmacotherapy for the treatment of alcohol dependence An open randomized Trial comparing disulfiram and topiramate in the treatment of alcohol dependence. Effectiveness of sequential combined treatment in comparison with treatment as usual in preventig relapse in alcohol dependence A Randomized, Multicentre, open-label, comparative trial of disulfiram, naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence Prescription procedures in medication for relapse prevention after inpatient treatment for alcohol use disorders in Switzerland Compliance with aftercare treatment, including disulfiram, and effect on outcome in alcohol dependent patients. Drugs Adjuncts for treating alcohol dependence

Mutschler J., Grosshans M., 2010 Koopmann A., Hermnan D., Diehl A., Mann K., Kiefer F. Diehl A., Ulmer L., Mutschler J., 2010 Herre hh., Krumm B., Croissant B., Mann K., Kiefer F. 2010 Krampe H., Ehrenreich H. 2010 Ulrichsen J., Nielsen N.K., Ulrichsen M.

2009 Garbutt J.C. De Sousa A.A., De Sousa J.A., Kapoor H. Neto D., Lambaz R., Aguiar P., Chick J. Laaksonen E., Koski-Jannes A., Salaspuro M., Ahtinen H., Alho H. Buri C., Moggi F., Giovanoli A., Strik W.

2008

2008

2007

2007

2007 Neto D., Lambaz R., Tavares J. 2006 Collins J.B., McAllister M.S., Adury K.

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Krampe H., Stawicki S., Wagner T., 2006 Bartels C.,Aust C., Rther E., Poser W., Ehreinchreich 2006 Luty J. Nava F., Premi S., Manzato E., 2006 Lucchini A. 2005 Williams S.H. Petrakis I., Poling J., Levinson C., 2005 Nich C., Carroll K., Rounsaville B. 2005 Berglund M. 2005 De Sousa A., De Sousa A. 2004 Mann K. 2004 Martin B., Clapp L., Alfers J., Beresford T.P. Follow-up of 180 alcoholic patients for up to 7 years after outpatient treatment: impact of alcohol deterrents on outcome What works in alcohol use disorders? Comparing Treatments of alcoholism on craving and biochemical measures of alcohol consumptions Medications for treating Alcohol Dependence Naltrexone and Disulfiram in patients with alcohol dependence and comorbid psychiatric disorders A better widged? Three lessons for improving addiction treatment from a meta-analytical study An open randomized study comparing disulfiram and acamprosate in the treatment of alcohol dependence Pharmacotherapy of alcohol dependence: a review of the clinical data Adherence to court-ordered Disulfiram at fifteen months: a naturalistic study Does Disulfiram have a role in alcoholism treatment today? A One-year pragmatic Trial of naltrexone VS disulfiram in the treatment of alcohol dependence Cyanamide or disulfiram in the treatment of adolescent alcohol misusers Comparison of cyanamide and placebo in the treatment of alcohol Dependence of adolescents Compliance to supervised disulfiram therapy: A comparison of voluntary and cour-ordered patients

2004 Fuller R.K., Gordis E. 2004 De Sousa A., De Sousa A. 2003 Brewer C. 2003 Niederhofer H., Staffen W., Mair A. Martin B., Clapp L., Bialkowski D., 2003 Bridgeford D., Amponsah A., Lyons L., Beresford T.P. 2002

Slattery J., Chick J., Cochrane M. Prevention of relapse in alcohol dependence. Health Godfrey C., Mcpherson K. Parrott S Technology Assessment report 3. Mesa Grande: a methodological analysis of clinical trials of treatments for alcohol use disorders. Cyanamide-induced liver dysfunction after abstinence in alcoholics: a long-term follow-up study on four cases. Comparison of cyanamide and disulfiram in effects on liver function

2002 Miller W.R., Wilbourne P.L. Suzuki Y., Yokoyama A., Nakano 2000 M., Okuyama K., Takahashi H., Tamai T., Maruyama K., Ishii H. Tamai H. Yokoyama A., Okuyama 2000 K., Takahashi H., Maruyama K., Suzuki Y., Isihii H.

2000 Brewer C., Meyers R.J., Johnsen J. Does Disulfiram Help to Prevent Relapse in Alcohol Abuse? 1999 Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD Pharmacotherapy for Alcohol Dependence, Structured Abstract

West S.L., Garbutt J.C., Carey T.S., 1999 Lux L.J., Jackman A.M., TollesonPharmacotherapy for alcohol dependence Rinehart S., Lohr K.N., Crews F.T. 1999 Garbutt J.C., West S.L., Carey T.S., Pharmacological Treatment of alcohol dependence. A review Lohr K.N., Crews F.T. of the evidence. The efficacy of disulfiratn: a review of outcome studies Relapse Prevention in Alcoholism: Recent Advances and Future Possibilities How to get the best out of antabuse Pharmacotherapy in alcoholism The efficacy of treatments in reducing alcohol consumption: a meta-analysis.

1997 Hughes J.C., Cook C.H. 1997 Soyka M. 1995 Kristenson H. 1995 Miller N.S. 1995 Agosti V.

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1994 Agosti V. 1993 Verbanck P, Barrias J, Besson J, Borg S. The efficacy of controlled trials of alcohol misuse treatments in maintaining abstinence: a meta-analysis. Pharmacological approach of the treatment of drinking problems: a critical overview Pharmacological treatments for alcohol dependence and withdrawal an historical perspective The use of calcium carbimide in relapse prevention counselling: results of a randomized controlled trial Disulfiram treatment of alcoholism Disulfiram Therapy-adverse drug reactions and interactions.

1993 Taberner P.V. 1992 Annis H.M., Peachey J.E. Chick J, Gough K., Falkowski 1992 W.,Kershaw P., Hore B., Mehta B., Ritson B., Ropner R., Torley D. 1992 1991 Enghusen P.H., Loft S., Andersen J.R., Andersen M.

Ojehagen A., Skjaerris A., Berglund Long-Term use of aversive drugs in outpatient alcoholism M. treatment. Pharmacotherapies for alcoholism: promising agents and clinical issues

1991 Litten R.Z., Allen J.P.

Peachey J.E., Annis H.M., Calcium Carbimide in Alcoholism Treatment. Part 1: a 1989 Bornstein E.R., Sykora K., Maglana placebo-controlled, double-blind clinical trial of short-term S.M., Shamai S. efficacy* Peachey J.E., Annis H.M., 1989 Bornstein E.R., Maglana S.M., Sykora K. Bruguera M., Pars A., Heredia D. Rods J. Fuller R.K., Branchey L., Brigwell D.R., Derman R.M., Emrick C.D., Iber F.L., James K.E., Lacoursiere 1986 R.B., Lee K.K., Lowenstam I., Maany I., Neiderhiser D., Nocks J.J., Shaw S. 1987 Calcium Carbimide in Alcoholism Treatment. Part 2: medical findings of a short-term, placebo-controlled, double-blind clinical trial Cianamida Hepatotoxicity. Incidente and Clinico-pathological features

Disulfiram Treatment of Alcoholism. A Veterans Administration Cooperative Study.

Tabla 3.- Distribucin de tipos de estudios segn grupo de opinin de autores

Grupos de Opinin de autores Sustentan eficacia Determinan eficacia moderada No sustentan eficacia o consideran tratamiento de 2 Eleccin Total Ensayos Clnicos Tipos de estudios Naturalsticos, Revisiones y Meta-anlisis observacionales y series de casos 11 0 9 6 Total

5 4

25 10

1 10

0 11

7 22

8 43