Dr. en C. Erwin Chiquete Anaya Biologa Molecular en Medicina Medicina Interna RESISTENCIA A LA INS LINA !

S"NDR#ME METAB$LIC# El primer reporte acerca de la participacin de la resistencia a la insulina en la enfermedad (particularmente la diabetes mellitus) se realiz en 1936 por Himsworth y Kerr (1 3)! "uienes basados en mediciones de la #lucosa plasm$tica en respuesta al reto de #lucosa oral e insulina subcut$nea! pudieron hacer la distincin entre su%etos diab&ticos sensibles y no sensibles a la insulina! lo "ue permiti una separacin fisiopatol#ica m$s adecuada de lo "ue ahora conocemos como diabetes mellitus tipo 1 y ' ('!3)( ) finales de la d&cada de 19*+ y principios de 19,+! -ean .a#ue describi "ue la obesidad abdominal predispon/a especialmente a diabetes! aterosclerosis! #ota y c$lculos de $cido 0rico (3)! &sta es considerada como la primera descripcin de la entidad nosol#ica actualmente llamada s/ndrome 1 metablico (*)( 2osteriormente otros in3esti#adores

reportaron anormalidades metablicas "ue se 4a#rupaban5 de manera especial en al#unos pacientes! particularmente obesos( 6escribieron al#unas de esas 4a#rupaciones5! 3ariando en al#unas de las anormalidades metablicas "ue inclu/an (*)( En 1966 7amus describe su 4 Trisyndrome mtabolique5! "ue inclu/a #ota! diabetes e hiperlipidemia (3)( 8a hiperinsulinemia se incluy por primera 3ez en uno de estos s/ndromes en 1999 por el finland&s 2y:r;l;! "uien la a#rup con la enfermedad arterial coronaria e intolerancia a la #lucosa (3)( Estas descripciones cada 3ez se acercaban m$s al descubrimiento de la resistencia a la insulina como una anormalidad metablica cla3e en estos s/ndromes( En 19<<

=erald >( ?ea3en enfatiza la importancia del fenmeno resistencia a la insulina@hiperinsulinemia como un posible factor causal de otras alteraciones ("ue en su con%unto! por un efecto m$s "ue aditi3o ele3ar/an el ries#o de enfermedad cardio3ascular) y la incluye con la hipertensin! intolerancia a la #lucosa y dislipidemia ba%o el nombre de 4A/ndrome 15B este a#rupamiento de anormalidades cl/nicas y laboratoriales llamado 4s/ndrome5 fue admitido por unos y rechazado por otros en los aCos "ue si#uieron (3 6)( RESISTENCIA A LA INSULINA 8a resistencia a la insulina (?D) se define como una respuesta biol#ica subnormal a esta hormona! tanto end#ena como eE#ena (1 3!9)( )un"ue en el sentido fisiol#ico del concepto esa respuesta se refiere a todos los e3entos e3ocados por la insulina (en el metabolismo de l/pidos! carbohidratos y prote/nasB de diferenciacin y crecimiento celularB s/ntesis de )6F! transcripcin #&nica! etc() en los te%idos "ue son normalmente sensibles a &sta (1)! con3encionalmente se define a un su%eto como resistente a la insulina cuando su concentracin de #lucosa plasm$tica no disminuye como se esperar/a! a una concentracin de insulina dada (por lo re#ular proporcionada eE#enamente) y en una determinada unidad de tiempo (1!'!<!9)( 8a ?D se presenta en la 3asta mayor/a de los pacientes con diabetes mellitus tipo ' (6>') en al#0n momento de su 3ida (1 3!1+ 1*)( En la poblacin #eneral de adultos no obesos y no diab&ticos! con tolerancia normal a la #lucosa! la pre3alencia estimada de la ?D es del ',G ('!< 1+)( Ain embar#o! se considera "ue slo el , al 1+G de los su%etos con ?D e intolerancia a la #lucosa (estados considerados como de 4prediabetes5) pro#resan a franca 6>' (1*)( Esto indica 2

"ue la ?D puede no ser una condicin patol#ica per se! sino "ue la enfermedad se presenta por la manera en "ue el or#anismo responde a &sta (1+)! ya "ue adem$s eEisten estados en los "ue la ?D se considera fisiol#ica( Esta es una condicin necesaria! pero no suficiente! para "ue se desarrolle el s/ndrome 1 o la 6>'( Estimacin de la resistencia a la insulina 7on la introduccin del radioinmunoensayo para la insulina lo#rado por Hallow y otros in3esti#adores (1') fue posible hacer relaciones cuantitati3as m$s precisas entre la #lucosa y la insulina plasm$ticas( )ctualmente eEiste una 3ariedad de procedimientos para estimar la ?D( El m&todo aceptado como el 4est$ndar de oro5 es el desarrollado por )ndres! 6e Ironzo y col(! conocido como la 4pinza5 eu#luc&mica hiperinsulin&mica (euglycaemic hyperinsulinaemic clamp ) (1!1')( 8a t&cnica consiste en infundir insulina intra3enosamente hasta lo#rar una concentracin por encima de la del ayuno! mientras se infunde #lucosa por la misma 3/a a diferentes ritmos hasta lo#rar un ni3el basal (eu#luc&mico! "ue #eneralmente se consi#ue a los 9+ a 1'+ minutos)! esto es lo#rado mediante mediciones cada , minutos y a%ustes en la administracin de esta sustancia( El ritmo de infusin de #lucosa se interpreta como una medicin cuantitati3a de la captacin de &sta e3ocada por la insulinaB as/ se obtiene el 3alor > (cantidad de #lucosa infundida)! "ue es un /ndice de utilizacin de #lucosa( 8os indi3iduos con ?D tienen! entonces! un 3alor > ba%o! pues con poca cantidad de #lucosa se lo#ra la eu#lucemia! debido a relati3a insensibilidad a la insulina (1!'!<!1')( Este m&todo tiene el incon3eniente de ser in3asi3o! de consumir bastante tiempo y "ue debe realizarse por personal especialmente adiestrado( 2or otra parte! se ha mencionado "ue esta t&cnica tiende a subestimar la ?D! ya "ue se mantienen 3

ni3eles ele3ados de la hormona por un tiempo prolon#ado! al#o "ue %am$s sucede en situacin normal (ya "ue la insulina es secretada en 4pulsos5)! esto tiende a me%orar la captacin de #lucosa estimulada por la insulina (<)( 6ada la comple%idad de la 4pinza5! se han desarrollado m&todos alternati3os como el 4modelo m/nimo5 de Jer#man (minimal model)! "ue se basa en un an$lisis matem$tico mediante un pro#rama de computacin! una 3ez "ue se realiza una prueba de tolerancia intra3enosa a la #lucosa y mediciones repetidas (de 1' a 3+) de la #lucemia( Esta t&cnica depende entonces de la secrecin end#ena de insulina! por lo "ue en su%etos con reser3a pancre$tica disminuida la prueba pierde eEactitud( Kna 3ariacin de esta prueba en su%etos con 6>' se realiza administrando tolbutamida o insulina (1!<!1,)( Kn m&todo muy sencillo y barato es el de la e3aluacin mediante el modelo de homeostasis ( homeostasis model assessment; HOMA)! en el "ue simplemente se hacen mediciones de la #lucemia e insulinemia en ayuno! y se obtiene un /ndice mediante la frmulaL Dnsulina E =lucosa @ ''(,( (*!9!16)( Este m&todo est$ le%os de ser ideal! ya "ue si bien en al#unos estudios ha probado su precisin (16)! en otros no es as/ (9)( EEisten al#unos m&todos m$s como la prueba de tolerancia a la insulina! la prueba de supresin de insulina y otros (16)( Estrictamente hablando! los resultados "ue se obtienen con los m&todos antes mencionados son de 4sensibilidad a la insulina5! concepto contrario al de resistencia( )dem$s! debe recordarse "ue para el caso de la 4pinza5 se trata de una estimacin basada en una relacin dosis respuesta! "ue i#nora otros mecanismos fisiol#icos "ue inter3ienen en el desarrollo de la ?D (<)( Iinalmente! todos los m&todos est$n disponibles hasta el momento slo con fines de 4

in3esti#acin (la eEcepcin lo son en contados casos! el /ndice HM>) y la medicin de insulinemia en ayuno)( Origen de la resistencia a la insulina 8a sensibilidad a la insulina y la ma#nitud de la misma son ras#os determinados #en&ticamente! "ue se distribuyen de manera particular entre poblaciones (3ariacin &tnica) y entre familias de una misma poblacin (')( Ain embar#o! como sucede con otros fenotipos! la sensibilidad a la insulina tambi&n est$ influenciada por fenmenos ambientales! es decir! el macroambiente (donde el humano se encuentraB el ecosistema! la sociedad! etc() y al microambiente (el medio interno! donde se encuentra la c&lula)( Estos determinantes ambientales pueden ser tanto la dieta como la acti3idad f/sica (')! por citar al#unos( 8os ni3eles de insulina plasm$tica han sido empleados en estudios epidemiol#icos de #ran ma#nitud como una prueba suced$nea de la 4pinza5 para determinar la pre3alencia de la ?D en #randes poblaciones (3!1+)( 8o anterior ocurre debido al hecho corrientemente supuesto de "ue la hiperinsulinemia es un fenmeno "ue compensa la ?D (1 3!< 1+)( Ain embar#o esta forma de estimarla no es precisamente la m$s adecuada debido principalmente a dos hechosL 1( la e3olucin temporal del fenmeno ?D@hiperinsulinemia no es constante! ni un fenmeno lineal pro#resi3o (3)B por e%emplo! en indi3iduos diab&ticos puede ya no encontrarse hiperinsulinemia en ayuno debido al 4a#otamiento5 de las c&lulas del p$ncreasB y '( Formalmente! %unto con la secrecin de insulina madura se secreta aproEimadamente 3 a ,G de proinsulina (insulina inmadura) (19!1<)( Ae ha demostrado "ue en diab&ticos o indi3iduos con ?D presumiblemente prolon#ada se

presenta un aumento del cociente proinsulina@insulina( Esta proinsulina puede reaccionar de manera cruzada a la prueba de inmuoensayo com0nmente practicada para detectar insulina madura (19!19)( 2or lo "ue los resultados en "ue se tome a la insulinemia en ayuno como una forma de estimar la ?D deben ser tomados con cautela( Hay estados tanto fisiol#icos (pubertad! embarazo! en3e%ecimiento) (9!'+!'1) como patol#icos muy di3ersos en los "ue se presenta disminucin de la sensibilidad a la insulina( 6entro de los estados patol#icos se han detectado s/ndromes debido a mutaciones 0nicas en #enes "ue codifican para prote/nas cla3e en al#unas 3/as metablicas o en la cascada de fenmenos e3ocados por la insulinaB sin embar#o estos desrdenes forman una muy pe"ueCa parte de los casos en "ue eEiste deficiente sensibilidad a la insulina (13!'1)( EEisten otros estados en los "ue se puede encontrar ?D! donde se supone "ue &sta aparece como un fenmeno secundario o ad"uiridoB como la cirrosis hep$tica (donde casi todos los pacientes presentan ?D) y otras enfermedades primarias del h/#ado ('')( Fo ser$n tratadas estas 0ltimas ni los s/ndromes llamados 4mono#&nicos5 a"u/( 8a ?D "ue participa en la fisiopatolo#/a del s/ndrome 1 y 6>' es debida probablemente a la 4accin defectuosa5 de 3arios #enes "ue tienen una participacin 4menor5 en las 3/as metablicas o de seCalizacin (#enes menores)! m$s "ue a pocos #enes con una participacin determinante (#enes mayores) ('!9!'1)( 6entro de los factores no #en&ticos "ue modifican ad3ersamente la sensibilidad a la insulina tenemos a la obesidad ("ue a su 3ez tiene influencia hereditaria) (9!13!'3!'*)! una dieta rica en #rasas (o mayor disponibilidad de 6

tri#lic&ridos

en

el

microambiente

celular)

('+!', 3+)

carbohidratos

('+!',!'<!31!3') y pobre acti3idad f/sica (33)( Fo obstante! se considera "ue estos factores ambientales! si bien pueden ser determinantes! son responsables de una pe"ueCa proporcin de la 3arianza de la sensibilidad a la insulina (3'!3*)! lo "ue su#iere "ue el factor #en&tico u otros probables factores a0n no identificados eEplican el resto de la 3ariacin( 6ado "ue el retraso en el crecimiento intrauterino es un factor de ries#o para presentar ?D y 6>' en la adultez! se piensa "ue se puede dar un fenmeno de 4repro#ramacin #&nica5! en la "ue se acti3en mecanismos "ue tiendan a la conser3acin de ener#/a (3,)(

Bases moleculares de la resistencia a la insulina. El m0sculo es"uel&tico! "ue constituye m$s del *+G de la masa corporal! es el responsable de aproEimadamente un 9,G de la captacin de #lucosa estimulada por la insulina (6!13!'3!31)( 2or lo "ue es el te%ido al cual se debe la mayor parte de la sensibilidad a la insulina detectada por las pruebas con3encionales de estimacin( )dem$s del m0sculo es"uel&tico! otros te%idos

pueden ser resistentes a la insulina (te%ido adiposo subcut$neo y 3isceral! h/#ado! riCn! etc() (1 3!13!'<)( 6e hecho! la sensibilidad a la insulina es espec/fica de te%ido en cuanto a su ma#nitud y naturaleza! dadas las diferencias fisiol#icas entre el te%ido muscular! hep$tico y adiposo (13)B y de este 0ltimo entre el subcut$neo y 3isceral (36)( 2ara eEplicar el ori#en de la ?D se han propuesto 3arias hiptesis( Hace tiempo se propuso "ue la ?D pod/a deberse a una entre#a disminuida en m0sculo liso tanto de #lucosa como de la hormona! ya "ue en pacientes diab&ticos se ha obser3ado una menor densidad capilar y disfuncin 7

endotelial (*!33)( )lternati3amente se su#iri "ue una insulina con anomal/as estructurales o anticuerpos diri#idos a &sta podr/a (n) ser el ori#en de la ?D! sin embar#o esto slo se puede demostrar en una minor/a de pacientes (')( 8as mutaciones en el receptor de la insulina u otras mol&culas "ue inter3ienen en la cascada de seCalizacin tambi&n se han descrito en pocos casos ('!9!'1)( Nodo esto apoya la nocin de "ue la ?D se debe m$s probablemente a la interaccin de 3arios #enes menores! con un medio ambiente propicio para "ue se desarrolle( Fo obstante las anteriores hiptesis! actualmente se considera "ue el mecanismo b$sico de la ?D es una defectuosa transportacin de #lucosa al interior de la c&lula y su posterior fosforilacin ('!9!13!'3!',!39)! debido a un defecto en la cascada de seCalizacin intracelular del receptor de insulina! "ue normalmente deber/a culminar con la eEpresin de un tipo espec/fico de transportador de #lucosa en la membrana celular ('!9!'1)( 8a #lucosa penetra a las c&lulas mediante difusin facilitada 3/a sus transportadores espec/ficos ('!9!13!19!1<) llamados =8KN ( glucose transporter)! de los cu$les se han identificado 3arios (=8KN1 al ,! principalmente)! relacionados estructuralmente (isoformas) y con afinidad 3ariable por la #lucosa (13!19!',)( El m0sculo estriado posee dos tipos de #lucotransportadores! =8KN1 y =8KN*( 8os =8KN* son los responsables de la internalizacin de la #lucosa estimulada por la insulina y se encuentran dentro de unas 3es/culas llamadas microsomas de ba%a densidad! dentro del citoplasma (13!',)( Kna 3ez "ue la insulina se une a su receptor se desencadenan una serie de fosforilaciones! entre ellas las del mismo receptor en sus cadenas ! as/ como sustratos del mismo! los D?A (del in#l&s

Insulin receptor substrate)! de los cuales el 1 y ' parecen ser los m$s importantes ('!9!1<!'1)( Kna 3ez "ue el receptor fosforila al D?A 1 en sus residuos de tirosina! este 0ltimo forma un comple%o con la enzima fosfatidilinositol 3 cinasa (2D 3 cinasa)! "ue fosforila mol&culas de fosfatidilinositol (entre otras)! lo "ue mediante ciertas reacciones a0n no identificadas! conducen a la translocacin de las 3es/culas "ue contienen =8KN* y otras prote/nas (como #p16+) "ue se cree son esenciales para "ue dichas 3es/culas alcancen la membrana plasm$tica y se fusionen con ella ('!9!13!19!',)( El te%ido adiposo! sobre todo el 3isceral (mesent&rico y omentalB 3&ase despu&s) inter3iene en el desarrollo de la ?D por 3arios mecanismos( 7uando el adipocito est$ repleto de tri#lic&ridos secreta cantidades ele3adas de NFI (tumor necrosis factor )! con respecto a otros adipocitos no hipertrofiados ('!9!3'!36)( Esta cito"uina ("ue act0a de manera autocrina o paracrina)! mediante su receptor y la serie de e3entos "ue ocurre despu&s de su unin con &ste! pro3oca la fosforilacin del D?A 1 en residuos de serina! de esta manera inacti3$ndolo ('!9!'*!3<)( )dem$s! se sabe "ue el NFI puede acti3ar a la esfin#omielinasa! la "ue hidroliza esfin#omielina de la membrana celular! liberando as/ ceramida! la "ue se ha demostrado en estudios in vitro "ue puede causar resistencia a la captacin de #lucosa estimulada por la insulina (39)( Ain embar#o! se considera "ue la participacin del NFI en la ?D es d&bil ('!9)( Ae ha identificado "ue en la obesidad se presenta un estado de liplisis incrementada a0n en presencia de hiperinsulinemia! liber$ndose cantidades ele3adas de $cidos #rasos libres ()=8) ('!'+!'9!'<!*+)( 8a eEposicin prolon#ada

a altas concentraciones de )=8 (lipotoEicidad) o #lucosa (#lucotoEicidad) por parte de las c&lulas "ue re"uieren de la insulina para la captacin de este az0car! puede causar ?D (',)( Esta toEicidad por nutrimentos puede afectar la secrecin de insulina! debido a sus efectos en las c&lulas del p$ncreas ('+!'3!'6 '<!*1)B sin embar#o! dado "ue no en todos los indi3iduos se presenta un fracaso de las c&lulas ! parece eEistir una susceptibilidad determinada #en&ticamente al fallo! adem$s del 4a#otamiento5 debido a la hipersecrecin crnica de insulina (en ayuno y al reto de secreta#o#os) ('1!*+)( 8os mecanismos moleculares identificados mediante los cuales los ni3eles ele3ados de #lucosa y )=8 pueden causar ?D son dos (principalmente) (fi#ura 1)L 1( >ediante la acti3acin de la prote/na cinasa 7 (2K7)! "ue fosforila al receptor de insulina en residuos de serina! interfiriendo con sus funciones ('!9!',)! ya "ue la #lucosa es un sustrato para la produccin de novo de diacil#licerol (6)=)! un poderoso acti3ador de la 2K7B y '( >ediante la 3/a de la heEosamina( En el camino #lucol/tico se #enera un intermediario! la fructosa 6 fosfato! "ue en condiciones normales slo en un ' a 3G puede des3iarse a la 3/a de la heEosamina! la "ue transforma a la fructosa 6 fosfato en #lucosamina 6 fosfato! usando al amino$cido #lutamina como se#undo reactante (', '9)( 8a #lucosamina interfiere con la translocacin de =8NK*! presumiblemente interactuando con la prote/na #p16+ (',)( )dem$s! la #lucosamina puede acti3ar a al#unas isoformas de la 2K7( 7uando el m0sculo estriado es sometido a concentraciones ele3adas de #lucosa! la cantidad de este az0car "ue se des3/a hacia la 3/a de la heEosamina por ende tambi&n aumenta( 7uando es sometido adem$s a una concentracin incrementada de )=8 la 3/a

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#lucol/tica se 4entorpece5! ya "ue la utilizacin de )=8 como fuente de ener#/a en este te%ido aumenta por lo "ue m$s #lucosa est$ disponible para la 3/a de la heEosamina ('!',!'6)( Es importante mencionar "ue a pesar de la ?D! el m0sculo estriado (como otros te%idos) nunca de%a de captar #lucosa! aun"ue dicha captacin est& disminuida! ya "ue tambi&n posee =8NK1! "ue no re"uiere de la insulina para su translocacin( )dem$s se han identificado otros mecanismos (como la contraccin muscular) mediante los cuales los =8KN* alcanzan la membrana celular (33)( Ae sabe tambi&n "ue el entrenamiento f/sico puede incrementar los ni3eles de )?Fm y =8KN*! tanto en diab&ticos como en su%etos sanos (*')( Mtra mol&cula implicada en el desarrollo de la ?D es la #lucoprote/na transmembranal 27 1 ('!3')( Ae cree "ue la funcin de esta mol&cula es la de una 4ectoenzima5 "ue hidroliza nucletidos y $cidos nucleicos a nuclesidos! para "ue la c&lula los pueda captar posteriormente( 8a 27 1 interfiere con la acti3idad de tirosina cinasa del receptor de insulina por mecanismos no identificados ('!3')! aun"ue se su#iere "ue esta mol&cula puede tener una acti3idad de prote/na cinasa treonino espec/fica (')( Ae ha propuesto a la leptina (hormona producida por el adipocito en consecuencia a su replecin de l/pidos y "ue normalmente disminuye el deseo de in#erir alimentos! a ni3el de hipot$lamo (*3)) como una causa de ?D! se#0n lo demuestra la relacin de hiperleptinemia con la ?D! adem$s de al#unos resultados de estudios in vitro e in vivo (*)( Ain embar#o! otros estudios han fracaso en demostrar lo anterior (**)! donde se ha demostrado "ue la administracin de leptina no slo me%ora la sensibilidad a la insulina! sino "ue selecti3amente 11

disminuye los depsitos de #rasa 3isceral (*,)( )dem$s! el tratamiento de reposicin con leptina en indi3iduos con mutaciones para este #en normaliza la hiperinsulinemia y los ni3eles de )=8 (*6)(

SNDRO E

ETAB!LICO

De"inicin # sinonimia El t&rmino acuCado por ?ea3en #ener confusin! ya "ue el nombre de 4A/ndrome 15 hab/a sido propuesto en 1993 por Kemp para desi#nar un tipo especial de an#ina de pecho en la "ue se carec/an de anormalidades an#io#r$ficas de las arterias coronarias (<)( ) este padecimiento tambi&n se le conoce como an#ina micro3ascular! misma "ue se ha su#erido puede pertenecer al s/ndrome 1 de ?ea3en (1+)! aun"ue en otros estudios no se le ha encontrado relacin con la ?D (*9)( 6ado lo anterior y a la creati3idad de otros in3esti#adores sur#ieron di3ersos nombres para describir a esta entidad nosol#ica! tales como 4metabolic syndrome5! 4cluster syndrome5! 4insulin resistance syndrome5!

4hyperinsulinemia syndrome5 (6)! 4deadly "uartet5! 4metabolic cardio3ascular syndrome5 (,)! 4diabesity5! 4syndrome 1 plus5! 4the bi# *5! 4the plurimetabolic syndrome5 (3)! entre otros (los referimos en in#l&s tal como fueron descritos! con el fin de "ue el lector pueda remitirse f$cilmente a la b0s"ueda biblio#r$fica! sin el menoscabo de la traduccin)( 8a tendencia actual en la denominacin de esta enfermedad es la de 4metabolic syndrome 15 ('!3)! para diferenciarlo de la entidad cardiol#ica antes mencionada (4cardio3ascular syndrome 15) (')( )"u/ se emplea el t&rmino en castellano! como 4s/ndrome 1 metablico5(

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Esta entidad no slo ha recibido 3arios nombres! sino "ue adem$s las caracter/sticas cl/nicas y paracl/nicas incluidas como parte del s/ndrome 3ar/an ampliamente en la literatura internacional! lo "ue hace dif/cil la comparacin de los diferentes estudios epidemiol#icos( Fo obstante lo anterior! actualmente eEisten cinco caracter/sticas o componentes del s/ndrome 1 metablico "ue se reconocen como las principales( Nales son la obesidad (ori#inalmente no incluida por ?ea3en)! el fenmeno ?D@hiperinsulinemia! dislipidemia (hipertri#liceridemia y ni3eles ba%os de colesterol de alta densidad)! tolerancia anormal a la #lucosa e hipertensin (3!,!9!*<)( Mtras alteraciones como la hiperuricemia! ni3eles

ele3ados de 868 DDD (conocida en in#l&s como small dense ! (*9))! inhibidor del acti3ador del plasmin#eno tisular 1 ("AI#$! por sus si#las en in#l&s) en concentracin supranormal (a menudo simplemente llamada disfibrinolisis) y microalbuminuriaB entre otras! han sido propuestas como parte del s/ndrome (3 ,!<!1+!11!19)( En 199< la M>A su#iri criterios pro3isionales para hacer el

dia#nstico del s/ndrome 1 metablico! los "ue se muestran en la tabla 1 (*)( El lle#ar a un consenso en cuanto al criterio dia#nstico del s/ndrome 1 metablico tiene 3enta%as y des3enta%as( 2or un lado es necesario "ue se unifi"uen al#unas consideraciones con el fin de "ue los estudios cl/nicos y epidemiol#icos puedan ser comparables entre s/! adem$s de "ue tal unificacin puede conducir al cl/nico en el dia#nstico de este padecimiento y por lo tanto a la implementacin de un tratamiento adecuado( 2or otra parte se puede caer en el error de descartar a otras alteraciones metablicas como posiblemente relacionadas con el s/ndrome y formar criterios cl/nicos r/#idos "ue finalmente daCan al paciente( 13

6ebido a "ue no todos los indi3iduos "ue padecen el s/ndrome poseen los mismos componentes! es dif/cil establecer el m/nimo n0mero de alteraciones "ue es necesario para hacer el dia#nstico del s/ndrome 1 metablico y la ma#nitud en "ue deben encontrarse (<)( Ai tomamos en consideracin "ue la ?D y sus consecuencias (3&ase m$s adelante) son el e%e fisiopatol#ico de esta entidad! se podr/a esperar "ue un paciente en el "ue se demuestre esta condicin (o hiperinsulinemia! intolerancia a la #lucosa o 6>'B todas consideradas como resultado de la ?D) adem$s de otras condiciones antes mencionadas (como obesidad! dislipidemia! hipertensin! etc() puede padecer este s/ndrome( Ain embar#o! a pesar de "ue los estudios eEperimentales su#ieren al fenmeno ?D@hiperinsulinemia como el centro en torno al cual se desarrollan las otras condiciones! al#unas in3esti#aciones epidemiol#icas han fracasado en la comprobacin de esta idea (*!<!1+)( 6esde el punto de 3ista #en&tico! el t&rmino 4s/ndrome5 es empleado para describir una asociacin de fenotipos no determinada por el azar y "ue est$n unidos por una fisiopatolo#/a #en&tica com0n (,+)( Ae ha ar#umentado "ue dado "ue la obesidad! 6>'! hipertensin y dislipidemias son padecimientos muy pre3alentes en las sociedades industrializadas! no es sorprendente "ue en al#unos su%etos se encuentre esta con3er#encia! debido a "ue comparten ciertas caracter/sticas epidemiol#icas y "uiz$s e3entos desencadenantes en com0n (como la obesidad! por e%emplo) (*!<!1+!,+)( Ain embar#o! la a#rupacin de las anormalidades del s/ndrome 1 metablico se da en una frecuencia mayor "ue la esperada por el azar! a0n en sociedades con ele3ada pre3alencia de las condiciones "ue lo componen (*!1+)( Ai bien un ras#o fenot/pico (como el de la ?D) 14

puede estar determinado por factores #en&ticos o ambientales! los estudios "ue comparan indi3iduos no relacionados parentalmente con a"uellos "ue si lo est$n son 0tiles para determinar si un ras#o particular (o un con%unto! llamado 4factor5 en tales estudios) tiene una influencia fundamentalmente #en&tica o ambiental( 2ara el caso de la ?D y otros componentes del s/ndrome 1 metablico! tales estudios han demostrado "ue estos ras#os se a#rupan de forma preferencial en indi3iduos relacionados consan#u/neamente (')! aun"ue tal influencia #en&tica no eEpli"ue la totalidad de los casos( Ai bien los m&todos estad/sticos empleados en el an$lisis de poblaciones intentan determinar "u& anormalidades pueden o no incluirse en el s/ndrome 1 metablico! estos intentos pueden traer m$s confusin "ue discernimiento! pues en ocasiones i#noran las relaciones fisiopatol#icas entre la ?D y sus consecuencias (11)( Ai bien son necesarios m$s datos! se ha demostrado "ue las condiciones "ue inte#ran al s/ndrome 1 metablico tienen mecanismos fisiopatol#icos comunes( Ja%o el concepto de s/ndrome! podemos esperar "ue al demostrarse patentemente un mecanismo fisiopatol#ico com0n! las medidas terap&uticas encaminadas a 4combatir5 tal mecanismo podr$n solucionar la mayor parte! si no es "ue todas las alteraciones "ue componen al s/ndrome 1 metablico( Empero! es necesario tener una postura m$s abierta! a"uella "ue finalmente beneficie al paciente(

$i%tesis centrales so&re la etiolog'a del s'ndrome ( meta&lico. Ae puede inferir "ue las anormalidades metablicas "ue caracterizan al A/ndrome 1 se desarrollan #racias al abatimiento de 3/as (o al#unos pasos en las mismas) "ue son 4eEhaustibles5! este abatimiento se presenta debido a "ue 15

factores eEternos (ambientales) poco propicios 3ienen a romper el e"uilibrio "ue normalmente debe eEistir entre la disponibilidad y utilizacin de ener#/a por parte del or#anismo( Nal rompimiento del e"uilibrio puede eEplicarse desde el punto de 3ista de 3arias ramas de la cienciaB como la #en&tica! ecolo#/a! sociolo#/a y las ciencias m&dicas! como la biolo#/a molecular( >ucho se ha aducido a fa3or de la hiptesis del 4#enotipo ahorrador5 propuesta ori#inalmente por Feel (11!,+)! "ue supone "ue el humano (particularmente al#unas razas) fue capacitado con una car#a #en&tica "ue le pro3eer/a de 3enta%as en un medio ambiente de carencia de alimentos (o de al#unos en particular! como los ricos en l/pidos)! estas 3enta%as radicar/an en muchas adaptaciones metablicas "ue en su con%unto conducir/an a un #asto ener#&tico m$s eficiente y a un almacenamiento del e3entual eEceso de ener#/a m$s eficaz( El concepto del 4fenotipo ahorrador5 ha sido modificado respecto al ori#inal! en lo "ue respecta al mecanismo fisiol#ico subyacente (,+)( Mri#inalmente se propuso "ue &ste deb/a ser un r$pido y abundante disparo de insulina en respuesta a la alimentacin (al#unos secreta#o#os)! "ue causar/a hiperinsulinemia postprandial (11)( 2ara hacer frente a los momentos de carencia! ser/a necesario entonces almacenar tanta ener#/a como se pudiera 4y "ue todo el tri#o se encierre y se #uarde en las ciudades((( y as/ se prepare para el hambre de siete aCos "ue ha de 3enir(((5(,1)( 6esde el punto de 3ista de la ecolo#/a! sabemos "ue es un 4azar biol#ico5 el "ue una especie adaptada a un determinado ambiente sea 4sacada5 de &ste y lle3ada a uno nue3o! para el "ue "uiz$ no est& capacitada( 6ada la mi#racin

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humana y el desarrollo econmico "ue se han presentado en las 0ltimas centurias! al#unas sociedades se encontraron en un ambiente "ue les era nue3o en #ran parte y "ue cambia 3erti#inosamente (m$s de lo "ue podr/a esperarse desde un punto de 3ista ecol#ico)! encontr$ndose ahora ante un medio "ue le ofrece comodidades y una mayor disponibilidad de alimentos! como a"uellos "ue no se encuentran de forma natural (como az0cares refinados)! u otros cuya obtencin era anteriormente dif/cil (como las carnes y alimentos ricos en l/pidos)( Hay al#unos datos "ue son con#ruentes con lo anterior! como el hecho de "ue la pre3alencia de diabetes y obesidad en mestizos meEicanos (,') o indios 2ima (9) es mayor entre los "ue emi#raron a E(K()( (y "ue lle3an un estilo de 3ida occidental! con dietas altas en carbohidratos y l/pidos! adem$s de un ni3el de acti3idad f/sica ba%o)! en comparacin con los "ue permanecen en >&Eico( .isto desde la atalaya bio"u/mica y molecular! ese 4#enotipo ahorrador5 "ue capacit a ciertos indi3iduos para sobre3i3ir en un ambiente de carencias alimentarias! actualmente en un medio de abundancia es moti3o de enfermedad( 7uando la rata israel/ del desierto "sammomys obesus es sacada de su ambiente natural de carencia de alimentos y lle3ada al laboratorio donde se le da acceso a una dieta con disposicin ad l%bitum! desarrolla todas las manifestaciones del s/ndrome 1 (*)( Ain embar#o! esta enfermedad dada por el dese"uilibrio "ue supone la interaccin de un ambiente interno "ue tiende a la conser3acin de ener#/a y un ambiente eEterno "ue la pro3ee en demas/a! causa la muerte en un lar#o plazo! una 3ez "ue se abate la capacidad de ciertas 3/as metablicas de compensar ese dese"uilibrio( En cambio! la carencia #ra3e de ener#/a causa la muerte de manera r$pida( En otros t&rminos! la muerte debida a una carencia 17

importante de ener#/a sobre3iene en al#unas semanas! mientras "ue por un eEceso de la misma! ocurre en al#unas d&cadas( 8as hiptesis "ue intentan eEplicar por "u& la ocurrencia inusitada de las anormalidades metablicas del s/ndrome 1! en su con%unto! son 3ariadas( Ae ha mencionado "ue la disfuncin endotelial puede ser la causa m$s "ue la consecuencia de las anormalidades metablicas del s/ndrome 1! ya "ue se ha podido identificar alteracin en la funcin del endotelio en pacientes "ue no han desarrollado s/ndrome 1 (*)( Kna proposicin atracti3a! aun"ue no tan popular! es la hecha por J%:rntorp( Este autor propone "ue los factores ambientales causantes de estr&s! como los de la sociedad moderna! pueden pro3ocar ciertos mecanismos neurobiol#icos en el sistema ner3ioso central! "ue lle3ar/an a la acti3acin constante o recurrente del e%e hipot$lamo hipfisis suprarrenales (HHA)!

conduciendo a hipercortisolemia! lo "ue podr/a finalmente causar la mayor/a de las alteraciones metablicas obser3adas en el s/ndrome 1 (,3)( Esto no es sorprendente del todo! dado "ue en los pacientes con s/ndrome de 7ushin# se presentan la mayor/a de los componentes del s/ndrome 1! entre estos la ?D( Este mismo e"uipo ha encontrado relacionado a un polimorfismo del receptor de #lucocorticoides con al#unas alteraciones metablicas del s/ndrome 1! y proponen "ue un defecto en el sistema de retroalimentacin ne#ati3a del e%e HHA puede contribuir a la hipercortisolemia "ue ellos han obser3ado en al#unos pacientes (*)( )dem$s! la administracin de )=8 de cadena lar#a hacia el h/#ado de roedores puede causar una acti3acin del e%e HHA! posiblemente mediante un refle%o autnomo (,*)(

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8a hiptesis m$s aceptada acerca del ori#en del s/ndrome 1 es la "ue ori#inalmente propuso ?ea3en! con al#unas modificaciones( En ella se establece "ue la ?D! ori#inada por los mecanismos antes mencionados y por otros a0n no descritos! es el e%e fisiopatol#ico del s/ndrome 1 y "ue por las alteraciones

consecuentes y concomitantes! entre ellas la hiperinsulinemia compensadora! se ori#inan todos los componentes del s/ndrome (' 6!<!9!1' 1*!19!'1!'6!33!39!,,)( 8as 0ltimas dos posturas pueden no ser mutuamente eEcluyentes y dado "ue se han demostrado elementos "ue apoyan a cada una! es posible inte#rarlas a ambas (fi#ura ')(

Los %rinci%ales com%onentes del s'ndrome ( meta&lico. O&esidad. Osta se comporta como un factor permisi3o en el desarrollo del s/ndrome 1 metablico (3)( EEisten estudios "ue su#ieren "ue la obesidad puede ser secundaria y no causa primaria de la ?D (*)B aun"ue esta 0ltima relacin causa efecto no es muy clara( 8a obesidad a#ra3a o desencadena la ?D! pues ofrece condiciones propicias para su desarrollo! como una mayor disponibilidad de )=8 e innumerables sustancias "ue producen los adipocitos y "ue modifican la sensibilidad a la insulina en ambos sentidos (NFI ! leptina! adiponectina! etc) (*!36)! adem$s de otros factores asociados a la obesidad y "ue tienen influencia en la sensibilidad a la insulina (una dieta inadecuada en cantidad y calidad! acondicionamiento f/sico deficiente y mal mane%o del estr&s emocional)( 8a obesidad es un problema en crecimiento! donde cada 3ez m$s adultos y niCos est$n afectados (,6)B se asocia con el incremento en la pre3alencia de

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enfermedades como 6>' en al#unas poblaciones! sobre todo las "ue han modificado su estilo de 3ida a uno 4m$s occidental5 (,')! en el "ue la acti3idad f/sica se muestra notablemente reducida! mucho m$s "ue la modificacin ad3ersa de la propia dieta (,9)( Kn incremento en el D>7 por encima de '< se relaciona con una mayor probabilidad (tres o cuatro 3eces) de presentar 6>' o padecimientos cardio3asculares! "ue son los mismos asociados al s/ndrome 1! como enfermedad 3ascular cerebral (E.7) o enfermedad is"u&mica del miocardio (ED>) (,6)B adem$s de un mayor ries#o de muerte por casi cual"uier causa! como por las enfermedades anteriores y otras tan di3ersas como el c$ncer (,<)( 7on una reduccin de peso se espera "ue disminuya el ries#o de factores mrbidos asociados a la obesidad (,9)( ) partir de los '+ aCos! con cada aumento del ,G sobre el peso corporal esperado o normal! se incrementa el ries#o de padecer el s/ndrome 1 en un '+G cuando se lle#a a adulto maduro (6+)( 8a obesidad en la niCez incrementa el ries#o de ser obeso en la etapa adulta! mismo "ue aumenta si al#uno de los padres tambi&n es obeso (61)( Kn indi3iduo con historia de obesidad en la niCez y "ue lo contin0a siendo en la adultez tiene mayor probabilidad de desarrollar

s/ndrome 1 con respecto a a"uel "ue comenz con su sobrepeso tard/amente! sin embar#o es notable "ue "uien fue obeso en la niCez y no lo es m$s en la madurez tiene la menor probabilidad de desarrollar el s/ndrome (6')! "ue es i#ual al "ue %am$s fue obeso( Esto debe estimular la reduccin de peso en los niCos en "ue se identifi"ue( Ae ha propuesto "ue puede no ser la obesidad per se el factor m$s importante en el desarrollo del s/ndrome 1! sino &sta sumada al proceso de en3e%ecimiento! ya "ue el s/ndrome 1 es propio de la edad adulta y se incrementa 20

conforme se en3e%ece (3)( Es interesante el hecho de "ue el s/ndrome 1 se comienza a obser3ar %ustamente cuando el indi3iduo de%a de crecer! despu&s de los '+ aCos de edad( Ae sabe actualmente "ue m$s "ue el propio aumento de peso refle%ado en el D>7! la distribucin del eEceso de #rasa es el factor m$s importante en el desarrollo de complicaciones (,6)( 8a primera obser3acin al respecto fue la de "ue los indi3iduos con obesidad central (abdominal! 4de manzana5! o androide)! refle%ada en un /ndice cintura@cadera por encima de +(<, en mu%eres o +(9+ en hombres se relaciona con una mayor morbi mortalidad por padecimientos cardio3asculares! "ue a"uellos con obesidad perif&rica (#inecoide! 4de pera5! principalmente en nal#as y muslos) ('!3)! adem$s de alteraciones metablicas bien definidas! como en los ni3eles de insulina en ayuno! eEcrecin urinaria de sodio o acti3idad de renina plasm$tica (63)( Esta obesidad abdominal se ha encontrado relacionada directamente! en la mayor/a de los casos! con un incremento en la adiposidad 3isceral (mesent&rica y omental)! por lo "ue a menudo se toman como sinnimosB pero esto es un error( )l#unos indi3iduos! como los luchadores de Aumo! tienen una marcada obesidad abdominal (subcut$nea)! pero debido a su acti3idad f/sica! el eEceso de #rasa intra abdominal (3isceral) no crece en proporcin a la subcut$nea! sal3o en la edad a3anzada! cuando de%an de entrenar (36)( 8a mayor/a de estos luchadores tienen una tolerancia normal a la #lucosa y no presentan alteraciones de los l/pidos! sino hasta "ue se retiran! sobretodo si mantienen una #ran in#esta de calor/as( 8a obesidad 3isceral se estima mediante tomo#raf/a computada (N7) o resonancia ma#n&tica (?>) (,*)( Kn /ndice de #rasa 3isceral@subcut$nea mayor a 21

+(* (a lo "ue se denomina obesidad 3isceral) ele3a el ries#o de presentar s/ndrome 1 (36!,*)( 8a razn de esto es "ue el adipocito 3isceral es

metablicamente m$s acti3o "ue el subcut$neo! y almacena o libera l/pidos a un ritmo muy diferente (36!6*)( El te%ido omental muestra mayor ?D y una descar#a mayor de )=8 "ue el subcut$neo (36)( )dem$s! con esta liplisis se liberan principalmente )=8 de cadena lar#a! los "ue 3an directamente al h/#ado mediante la circulacin portal! "ue ulteriormente podr/a acti3ar el e%e HHA! presumiblemente mediante un refle%o autnomo (6*)( 8a tendencia a almacenar la #rasa con una distribucin particular y las alteraciones metablicas asociadas a &sta est$n determinadas #en&ticamente (6,)! aun"ue se reconocen otros factores "ue la influyen! como las hormonas seEuales! acti3idad f/sica y en menor proporcin el tipo de dieta (66)( Ae han estudiado al#unos #enes! como el del receptor 3 adren&r#ico! presente en el adipocito y "ue media la liplisis estimulada por catecolaminas( Kn polimorfismo de este #en! "ue trae como consecuencia una sustitucin de ar#inina por triptfano en la posicin 6* del receptor! se asocia con anormalidades metablicas del s/ndrome 1! particularmente la intolerancia a carbohidratos! en distintas condiciones (36!,*)(

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Anormalidades en el meta&olismo de l'%idos. Estas alteraciones se dan en distintos ni3eles y son muy 3ariadas! pero al#unas se refle%an como trastornos cualitati3os y cuantitati3os de las lipoprote/nas! "ue se pueden in3esti#ar con relati3a facilidad( 2rincipalmente se obser3a

hipertri#liceridemia! resultante de una sobreproduccin y disminucin en el catabolismo de lipoprote/na de muy ba%a densidad (.868! por sus si#las en in#l&s)B una disminucin del colesterol de alta densidad (H68! por sus si#las en in#l&s)! particularmente la subclase cardioprotectora H68 'B y una alteracin en la composicin de lipoprote/na de ba%a densidad (868! por sus si#las en in#l&s) (3!,!1*!19)( Formalmente! la ele3acin plasm$tica de )=8 se presenta en periodos de ayuno o deficiencia de insulina! esto debido a "ue esta hormona tiene efecto antilipol/tico por su inhibicin sobre la enzima lipasa sensible a hormonas (8AH)! adem$s de acti3ar a la lipasa de lipoprote/nas (88)! fenmenos "ue re"uieren de las e3entos intracelulares "ue acti3a la insulina mediante su receptor ('!19!1<)( Ain embar#o! en indi3iduos obesos o con ?D se puede encontrar ele3acin de )=8 en presencia de hiperinsulinemia! debido a resistencia a la accin inhibidora de la insulina sobre la 8AH! sobre todo en lo "ue respecta a su mecanismo de re#ulacin a lar#o plazo (transcripcin #&nica) (')( 2or lo tanto! en "uienes padecen el A/ndrome 1 se presentan dos estados cuya coincidencia temporal es claramente anormalL hiperinsulinemia y ele3acin de )=8( 8a combinacin de ambos estados! adem$s de la hiper#lucemia! en muchos casos conduce al h/#ado a una mayor produccin de tri#lic&ridos (31)! debido a "ue eEisten tanto una mayor disponibilidad de )=8 y #licerol 3 fosfato (producido a partir de #lucosa o liberado 23

con la liplisis)! como ni3eles ele3ados de insulina! "ue estimula este paso en el metabolismo intermedio( 8a mayor disposicin de tri#lic&ridos as/ formados! puede conducir a una mayor s/ntesis de su principal lipoprote/na transportadora! (en lo "ue se refiere a la 3/a end#ena del metabolismo de l/pidos) la .868 ('!'<)( El catabolismo de estas .868 se encuentra disminuido! dado "ue la ?D implica tambi&n una menor acti3idad de la 88! "ue normalmente 4descar#a5 de tri#lic&ridos a las .868 (')( 8a hipertri#liceridemia con ele3acin plasm$tica de .868 es un estado caracter/stico (aun"ue no eEclusi3o) de la obesidad! la 6>' y el A/ndrome 1( 8as H68' disminuyen debido a mecanismos al#o comple%os! "ue in3olucran la transferencia de tri#lic&ridos de las .868 ricas en ellos hacia las H68 '! con un intercambio rec/proco de &steres de colesterol hacia las primeras! fenmeno realizado por la enzima llamada prote/na de transferencia de &steres de colesterol (7EN2! por sus si#las en in#l&s) (')( 8as H68 ' ahora ricas en tri#lic&ridos! son con3ertidas por la lipasa hep$tica en H68 3( Ae sabe "ue la hiperinsulinemia e hipertri#liceridemia pueden inducir el catabolismo de la apoprote/na )po )1! constituyente de las H68 (')! lo "ue contribuye a su descenso( 8a concentracin de colesterol 868 total #eneralmente no es incluida dentro del s/ndrome (3)( 2ero una alteracin constitucional de 868! caracterizada por la presencia de incremento en las 868 clase DDD (o tambi&n llamadas 868 pe"ueCas y densas) se ha relacionado con ?D! hipertri#liceridemia! ni3eles ba%os de H68! hiperinsulinemia (69) y ni3eles ele3ados de proinsulina (6<)( Estas 868 pe"ueCas y densas son m$s susceptibles de oEidacin y tienen una mayor afinidad por los proteo#licanos (*9)! lo "ue las hace m$s atero#&nicas( )dem$s! el incremento de 24

868 clase DDD supone un aumento rec/proco en el n0mero total de part/culas! aun"ue los ni3eles de colesterol 868 total no est&n ele3ados (,)( El ori#en de este cambio cualitati3o de las 868 no est$ aclarado( Anormalidades en el meta&olismo de car&o)idratos. 8a postura #eneral en cuanto a la relacin causa efecto de la ?D e hiperinsulinemia es "ue la una es causa de la se#unda( 6icho de otra manera! la hiperinsulinemia es una respuesta compensadora a la resistencia "ue ocurre principalmente en el m0sculo estriado ('!3!,!11 13!19!'1!',!33!39!*+)( Ain embar#o! otros han propuesto "ue podr/an eEistir alternati3as! es decir! "ue la hiperinsulinemia ("ue por s/ misma puede causar ?D)(''!'<) se presenta debido a una falla de las c&lulas determinada #en&ticamente o por al#unos nutrientes (#lucosa! #rasas) de una dieta no adecuada (en cantidad o calidad)! por lo "ue la ?D 3endr/a como un mecanismo para pre3enir la hipo#lucemia ('9!'<)( Ae ha demostrado "ue en su%etos con ?D (obesos o no) eEisten ni3eles ele3ados de tri#lic&ridos en m0sculo estriado (69)( E3entualmente! dada la mayor cantidad de .868 circulante (debido a sobreproduccin hep$tica! consecuencia de la ele3acin de )=8 por la liplisis aumentada e hiperinsulinemia)! el m0sculo tendr/a mayor disposicin de tri#lic&ridos y posteriormente de )=8! lo "ue lo lle3ar/a a un estado relati3amente m$s anablico! ele3$ndose la produccin de malonil 7o) y en consi#uiente de )cil 7o)! "ue se han demostrado pueden causar ?D ('9!'<)( Esta hiptesis no eEplica como es "ue ocurre liplisis aumentada en presencia de hiperinsulinemia antes de "ue ocurra ?D! o por "u& no se presenta hipo#lucemia en un paciente con hiperinsulinemia sin ?D(

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8as fases tempranas de la 6>' incluyen componentes del s/ndrome 1 (3)! ambas inician presumiblemente con ?D! hiperinsulinemia compensadora "ue

inicialmente mantiene la eu#lucemia! esto pro#resa finalmente a un deterioro en la respuesta de las c&lulas del p$ncreas "ue se manifiesta como intolerancia a la #lucosa y finalmente diabetes manifiesta (' ,!1*)( 8a respuesta de las c&lulas a la estimulacin con #lucosa 3irtualmente ha desaparecido cuando la 6>' es

dia#nosticada! aun"ue eEista en muchos casos hiperinsulinemia en ayuno (3)( Es decir! las c&lulas si bien pueden ser a0n capaces de secretar insulina! esta secrecin est$ alterada! perdi&ndose su forma puls$til! no lineal! "ue la caracteriza! adem$s de una respuesta a secreta#o#os espec/ficos abatida( Kn fenmeno "ue caracteriza a las fases tempranas del fallo en las c&lulas es el incremento del cociente proinsulina@insulina! este defecto indica una anormalidad en el procesamiento de la hormona o de su secrecin (19!9+)( Esta tendencia al fallo est$ influenciada por factores #en&ticos (*+)! se incrementa con la edad a0n en indi3iduos con tolerancia a la #lucosa normal (91) y puede facilitarse por la eEposicin crnica o repetida a ni3eles ele3ados de #lucosa o )=8 (',!'<!*1)( Ae han identificado ni3eles disminuidos de =8NK' (los #lucotransportadores presentes en las c&lulas ) en su%etos con 6>'! cambio "ue no es inducido por la hiper#lucemia (9')( EEisten distintos mecanismos por los "ue la hiper#lucemia puede causar alteraciones de las c&lulas B uno re3ersible! denominado desensibilizacin (pobre respuesta a secreta#o#os) debido a daCos en la ma"uinaria de transportacin y almacenamiento de la insulina en las c&lulas ! y #lucotoEicidad! debida a alteraciones en la eEpresin del #en de la insulina! daCo 26

"ue es irre3ersible (*1)( 2ara cuando un indi3iduo presenta #lucemia en ayuno por encima de 11, m#@dl! la respuesta insul/nica a#uda (el primer pulso de secrecin de insulina estimulada por la #lucosa) est$ ausente! a pesar de "ue a0n no se presente intolerancia a la #lucosa (3)B la hiper#lucemia inmediata resultante estimula una hipersecrecin de insulina! caracter/stica de estas fases tempranas (')( Estudios lon#itudinales en primates no humanos han demostrado "ue con el tiempo los ni3eles de insulina en ayuno describen un fenmeno de 4K in3ertida5! de ser normales pro#resan a hiperinsulinemia y posteriormente estos ni3eles descienden conforme el daCo en las c&lulas pro#resa! a la par aumentan los ni3eles de #lucosa en ayuno! la produccin hep$tica de #lucosa y la captacin de este az0car estimulada por la insulinaB en forma similar pro#resan los ni3eles de .868 (') (fi#ura 3)( $i%ertensin. Ae trata del componente del s/ndrome 1 m$s debatido! no siempre incluido como parte del mismo( 7erca del ,+G de los pacientes hipertensos tienen e3idencia de ?D y@o hiperinsulinemia (,!11) y en un 9+G se obser3a al#una alteracin del s/ndrome 1 metablico! adem$s de la hipertensin (3)( Ain embar#o la hipertensin est$ menos relacionada! se#0n ciertas pruebas estad/sticas! con el s/ndrome 1B a diferencia de los otros componentes como la ?D! hiperinsulinemia! obesidad y dislipidemia! a pesar del hecho de "ue la hiperinsulinemia incrementa el ries#o de presentar hipertensin y "ue a su 3ez &sta 0ltima incrementa el ries#o de presentar ?D (11)( El principal mecanismo propuesto acerca del desarrollo de la hipertensin en su%etos con ?D in3olucra al fenmeno compensador! la hiperinsulinemia! como desencadenante( Ai bien es cierto "ue la insulina es un

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3asodilatador directo a corto plazo! &sta puede! a lar#o plazo! aumentar el tono simp$tico por sus efectos en el sistema ner3ioso central (AF7) (particularmente hipot$lamo)! adem$s de "ue estimula la resorcin de sodio a ni3el del sistema tubular renal (,!,3!93)( Ain embar#o otros estudios no han encontrado ni3eles de noradrenalina e insulina ele3ados en su%etos hipertensos con respecto a controles (9*)( Ae ha encontrado "ue la ele3acin en la presin arterial y frecuencia cardiaca se encuentran m$s relacionadas con la acti3idad del e%e HHA (,3) "ue con los ni3eles de insulina (9,)( Esto lle3a a la su#estin de "ue cuando se acti3a el e%e HHA se estimulan otras zonas en el AF7! aumentando el tono simp$tico y ele3ando as/ la presin arterial por los mecanismos di3ersos ya identificados (,3)( Im%ortancia del s'ndrome ( meta&lico 7omparar los estudios encaminados a determinar la pre3alencia del s/ndrome es un tanto dif/cil! ya "ue a menudo se emplean diferentes definiciones o 3arios m&todos para estimar las alteraciones metablicas! adem$s de la di3ersidad de las poblaciones estudiadas (y por ende di3ersidad en su participacin #en&tica y ambiental en la enfermedad) (1+)( Estos estudios

reportan #eneralmente las respecti3as frecuencias para uno! dos y tres o m$s de los componentes del s/ndrome( En su%etos de '+ aCos o m$s! las frecuencias reportadas cuando se consideran al menos tres alteraciones metablicas se presentan en la tabla ' (1+!96!99)( Ae ha estimado "ue en este nue3o milenio el s/ndrome 1 ser$ una de las enfermedades m$s pre3alentes de la humanidad y "ue para el aCo '+1+ habr$ cerca de ,++ millones de indi3iduos afectados (3)! con incrementos en

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poblaciones donde actualmente eEisten las frecuencias m$s ba%as! como )sia y PfricaB obser3$ndose cada 3ez m$s a edades tempranas (3!1+!,+)( Esta nue3a forma de 3ida en la "ue todo est$ al alcance de un 4clicQ5! en la "ue comemos m$s y de peor calidad y nos mo3emos menos! supone un reto a nuestro or#anismo! el "ue e3identemente no est$ adaptado a tal abundancia y comodidad( 8os 4retos5 del medio capacitan #en&ticamente a las especies! es decir! las adaptan( 2ero cuando el medio ambiente cambia mucho m$s r$pido "ue la modificacin adaptati3a de la condicin #en&tica de los or#anismos ocurre

seleccin de las especies! eEtin#ui&ndose a"uellas "ue no lo#raron la adaptacin( 2or lo tanto! este fenotipo 4eficaz y eficiente5 en lo "ue a la utilizacin de la ener#/a se refiere! nos confiere actualmente una des3enta%a frente al medio industrializado actual "ue nosotros creamos( 8a importancia cl/nica de esta entidad radica en "ue pensar en ella le da al paciente obeso (o con sobrepeso simplemente)! diab&tico o hipertenso la oportunidad de instalar medidas pre3enti3as! o en su defecto tratar las otras condiciones m&dicas asociadas! "ue son factores de ries#o cardio3ascular y "ue anteriormente se cre/a "ue pod/an ser disipadas adecuadamente con un buen control #luc&mico o de las cifras tensionales( Ruiz$ el control del peso corporal y de la acti3idad f/sica por s/ mismos puedan pre3enir la aparicin de las otras condiciones! aun"ue esto est$ por comprobarse en estudios prospecti3os( El A/ndrome 1 es! como se puede inferir! un problema "ue ofrece muchas aristas! cuyo aborda%e debe ser por consi#uiente multidisciplinario(

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Figura 1. Sntesis de novo de DAG y la activacin consiguiente de PKC, que ulteriormente fosforila al receptor de insulina en residuos de serina de las cadenas , inactivndolo de esta forma !am"i#n se muestra una sntesis de la va de la $e%osamina, mediante la cual se forma glucosamina, compuesto que interfiere con la translocacin de las vesculas que contienen los glucotransportadores G&'! ( PKC: protena cinasa C) DAG: diacilglicerol) AGL: cidos grasos li"res) GFAT: Amidotransferasa de glutamina y fructosa*+*fosfato

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ESTRES

SNC

O&esidad

Cortisol

SNS

$AS

Inadecuada alimentacin Act. "'sica

Resistencia a insulina
Dis"i&rinolisis

Insulina
Disli%idemia

Dis". endotelial * aterosclerosis

Iactores con influencia #en&tica

EAC E+C Otros

Figura 2. ,ntegracin fisiopatolgica del sndrome - meta"lico Se incluyen los factores ms estudiados, ignorando otros S.C/ Sistema nervioso central) S.S/ Sistema nervioso simptico) 0AS/ 0ipertensin arterial sist#mica) 1AC/ 1nfermedad arterial coronaria) 12C/ 1nfermedad vascular cere"ral

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,lucem ia en a#uno

insulina en a#uno

-rod. )e%.tica de glucosa

Ca%tacin de glucosa

Ni/eles de +LDL

Figura 3. Progresin de las alteraciones en el meta"olismo de car"o$idratos y 2&D& en D34 y sndrome - 5modificado de ref 67

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Dntolerancia a la #lucosaS o diabetes mellitus tipo ' y@o resistencia a la insulinaSS m$s dos de las si#uientes condicionesL 1( Hipertensin arterial (T16+@9+ mmH#) 3( Mbesidad central (cociente cintura@cadera T+(9+ para hombres y T+(<, para mu%eres) o un D>7 T3+ Q@m'(

'( Ele3acin de tri#lic&ridos (T1,+m#@dl) *( >icro albuminuria (tasa de eEcrecin y@o disminucin de colesterol H68 (U3, urinaria de alb0mina '+ #@min) m#@dl para hombres y U39 m#@dl para mu%eres) Tabla 1 Criterio diagnstico para el sndrome - meta"lico propuesto por la 83S 9,ntolerancia a la glucosa oral o intravenosa 99:esistencia a la insulina determinada mediante la t#cnica de la pin;a eugluc#mica $iperinsulin#mica HDL/ 0ig$ density lipoprotein 5lipoprotena de alta densidad7 IMC: ,ndice de masa corporal

-o&lacin Edad 0a1os2 n -re/alencia 032 Ae0l! 7orea 1939 6+ '(< Dndios americanos! EK) T', 11'< *(9 An! )ntonio! NeEas! EK) ', 6* 11', 9(1 Kuopio! Iinlandia *' 6+ ''9' 9(* Dsla de >auricio ', 9* ,+33 9(< 7alifornia! EK) T,+ 3+3 9(9 Dsrael *+ 9+ 1'63 1+(, Hertfordshire@2reston! ?K *6 9+ 693 1+(< Kuopio! Iinlandia 6, 9* 1+69 11(' Dtalia '+ 69 *1!+,6 1,(' Tabla 2. <recuencias reportadas para el sndrome - meta"lico en adultos, con tres o ms alteraciones meta"licas

33

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