ACTUALIZACIN

Tratamiento de la infeccin por el VIH. Frmacos antirretrovirales

R. Rubio, V. Rodrguez, J. Llenas, S. Fiorante y M. Matarranz
Unidad de Infeccin VIH. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 Octubre. Madrid. Espaa.

PUNTOSCLAVE Ciclo biolgico del VIH. En el ciclo biolgico del VIH se distinguen varias fases: entrada en la clula, la desencapsidacin del genoma viral, la retrotranscripcin del ARN viral en una doble hebra de ADN, su transporte al ncleo y su integracin en el genoma celular. Posteriormente el VIH puede permanecer en un estado de latencia proviral, sin replicacin detectable, o iniciar la transcripcin, la sntesis y procesamiento del ARN mensajero, la expresin y procesamiento de las protenas del virus y su ensamblaje en partculas que salen de la clula mediante un proceso de gemacin. Frmacos antirretrovirales. En funcin de su diana en el ciclo biolgico viral disponemos de seis grupos farmacolgicos para el tratamiento de la infeccin por el VIH: inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos (AN), inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos (NN), inhibidores de la proteasa (IP), inhibidores de la fusin, inhibidores del CCR5, inhibidores de la integrasa. Principios generales del tratamiento antirretroviral (TARV). El TARV mejora el pronstico y la supervivencia de los pacientes. La situacin clnica, la cifra de linfocitos CD4 y la carga plasmtica (CVP) son los elementos bsicos para establecer las decisiones teraputicas y monitorizar la eficacia del TARV. Recomendaciones de Gesida respecto al TARV. Inicio del TARV. Se recomienda iniciar el TARV en pacientes sintomticos. En caso de infeccin asintomtica se recomienda iniciar el TARV: 1) Si los linfocitos CD4 son < 350 clulas/l. 2) Si los linfocitos CD4 estn entre 350 y 500 clulas/l en pacientes con ciertas comorbilidades. 3) Si los linfocitos CD4 son > 500 clulas/l, en general, se puede diferir el inicio del TARV. El tratamiento de eleccin de la infeccin por VIH consiste en una combinacin de al menos tres frmacos que incluyan dos AN y un IP/r o un NN. Cambio de TARV por fracaso virolgico. El objetivo de la terapia antirretroviral en caso de fracaso previo a una o varias pautas debe ser el conseguir CVP indetectable (< 50 copias/ml). El TARV nuevo debe contener 3 frmacos activos.

Introduccin
En los ltimos aos se ha producido un importante avance en el campo de la terapia antirretroviral, lo que ha hecho mejorar de forma importante el pronstico de los pacientes con infeccin por el VIH, reduciendo la incidencia de enfermedades oportunistas, y mejorando la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes1-3.

Ciclo biolgico del VIH

El ciclo biolgico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (fig. 1) puede ser dividido en dos fases, temprana y tarda, separadas por el estado de integracin proviral. Las etapas tempranas de la infeccin incluyen la entrada en la clula que requiere la interaccin con distintos receptores, la fusin de membranas, la desencapsidacin del genoma viral, la retrotranscripcin del ARN viral en una doble hebra de ADN, su transporte al ncleo y su integracin en el genoma celular. A partir de este momento el VIH puede permanecer en un estado de latencia proviral, sin replicacin detectable, o iniciar la segunda fase de su ciclo biolgico que conlleva la iniciacin de la transcripcin, la sntesis y procesamiento del ARN mensajero, la expresin y procesamiento de las protenas del virus y su ensamblaje en partculas que salen de la clula mediante un proceso de gemacin4.

Frmacos antirretrovirales. Mecanismo de accin, metabolismo, efectos secundarios, interacciones

En funcin de su diana en el ciclo biolgico viral disponemos en la actualidad de seis grupos farmacolgicos para el trata4048 Medicine. 2010;10(59):4048-60

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do, que precisa tambin una fosforilacin, pero le basta con incorpoInhibidores de la entrada (inhibidores rar dos molculas de fosfato4. el receptor CD4, dela unin con Inhibidores Actan mediante un doble me CCR5, inhibidores inhibidores del delaproteasa de la fusin) canismo: por competicin con los nucletidos naturales en su incorEntrada poracin a la cadena de ADN naProteasa viral ciente generada por la TI y como ARN ARN Protenas terminadores de cadena en la Transcriptasa TI sntesis del ADN genmico viral4. inversa ARN La combinacin de 2 AN y un NN ARN o un IP potenciado con ritonavir (RTV) Inhibidores ADN ha demostrado una alta eficacia en el delaintegrasa control de la replicacin viral y constituADN ye el esquema teraputico bsico del tra Inhibidores de ADN Provirus tamiento antirretroviral (TARV) en la transcriptasa Integrasa inversa (anlogos pacientes no tratados previamente1-3. de nuclesidos La generacin de resistencias a y nonuclesidos) los AN se produce mediante 2 mecanismos: la disminucin de la afiFig. 1. Ciclo biolgico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y dianas para inhibir la replicacin nidad en la incorporacin del frvrica. TI: transcriptasa inversa. maco manteniendo la afinidad por el sustrato nucleotdico natural y la escisin del anlogo nucletido incorporado. El primer mecanismo miento de la infeccin por el VIH: inhibidores de la transse produce en las mutaciones M184V, K65R y L74V que criptasa inversa anlogos de nuclesidos y nucletidos (AN), confieren resistencia a 3TC/FTC, tenofovir y ddI, respectiinhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuvamente. clesidos (NN), los inhibidores de la proteasa (IP), inhibidoEl complejo de multirresistencia Q151M tambin desarrores del correceptor CCR5, inhibidores de la fusin e inhibilla resistencia mediante este mecanismo a todos los antirretrodores de la integrasa (IInt)4 (fig. 1). En febrero de 2010 virales, con la excepcin de tenofovir. El mecanismo de escisin disponemos en Espaa de 23 frmacos antirretrovirales que del anlogo incorporado se produce en presencia de adenosina se pueden utilizar en la clnica, en general combinados entre trifosfato (ATP) y es generado por una serie de mutaciones ellos. En las tablas 1-6 se exponen las caractersticas generaagrupadas con el trmino NAM o mutaciones asociadas al uso les de los frmacos antirretrovirales. de nuclesidos que incluyen los cambios M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y y K219Q/E. Estas mutaciones generan resistencia en distinto grado a los AN, excepto 3TC/FTC4. Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos Los AN no se metabolizan por el citocromo P450 y por de nuclesidos y nucletidos tanto no tienen interacciones con frmacos metabolizados por esta va4. En la actualidad disponemos de los siguientes AN: zidovudiEntre los efectos ms frecuentes de los AN destaca la na (ZDV), didanosina (ddI), emtricitabina (FTC), lamivuditoxicidad mitocondrial (producida por la inhibicin de la enna (3TC), estavudina (d4T) y abacavir (ABC)4. Tambin se zima ADN-polimerasa mitocondrial), que puede manifestardispone de un anlogo de nucletido, tenofovir (TDF)4,5. A se en forma de lipoatrofia, neuropata perifrica, miopata, efectos prcticos, los AN incluyen tambin al TDF en esta pancreatitis, acidosis lctica y esteatosis heptica4. Estos efecrevisin. La zalcitabina (ddC) ha sido retirada del mercado tos son ms frecuentes con los anlogos de timidina (d4T y por su toxicidad (neuropata perifrica, pancreatitis). ZDV) y con el ddI (tabla 1) Estructuralmente estos frmacos son anlogos de nuEl ABC puede producir un sndrome de hipersensibilidad clesidos que actan inhibiendo la transcriptasa inversa (TI) que puede ser grave. A todo paciente que vaya iniciar un tratadel VIH-1 y del VIH-2. Todos necesitan activarse (incorpomiento con ABC se le debe realizar una determinacin de rar tres molculas de fosfato) para poder actuar inhibiendo la HLA-B5701. En caso de ser positiva est contraindicado admiTI y estas reacciones estn catalizadas por enzimas celulares nistrar ABC6. El tenofovir puede producir osteopenia, descenso que suelen o pueden ser diferentes para cada compuesto y del filtrado glomerular y sndrome de Fanconi5 (tabla 1). para cada tipo de clula. Por ello, a pesar de tener una estrucLos anlogos de timidina (d4T y ZDV) pueden inducir tura qumica y un mecanismo de accin muy similar, se comdislipidemia y resistencia a la insulina. portan como frmacos diferentes y la combinacin de dos o La relacin de ABC, ddI y d4T con un mayor riesgo de ms puede ser potencialmente sinrgica o aditiva y ampliar infarto de miocardio es un motivo de controversia. Algunos el espectro de clulas infectadas del husped sobre las que estudios de cohortes han demostrado que el uso reciente (lejercen su actividad. El tenofovir es un anlogo de nucletitimos seis meses) de ABC, ddI o d4T se asocia con un mayor
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Enfermedades infeCCiosas (XI)

TABLA 1

Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesido y de nucletido

Nombre genrico Nombre comercial Zidovudina ZDV Retrovir ZidovudinaCom binopharm *Combivir **Trizivir Dosis recomendada 250-300 mg BID < 60 kg: 250 mg QD o 125 mg BID > 60 kg: 400 mg QD o 200 mg BID Presentaciones comerciales Cpsulas 100, 250 mg Comprimidos 25, y comprimidos 300 mg 50,100, 150 y 200 mg. Solucin oral 10 mg/ml Vial i.v. (10 mg/ml) Actividad Efectos adversos VIH-1,2 Mielosupresin: anemia y/o neutropenia a dosis elevadas Cefalea Mareo Intolerancia gastrointestinal Lipodistrofia Acidosis lctica con esteatosis heptica Emtricitabina Metabolizacin Glucuronidacin heptica Abacavir Heptica 50% Tenofovir Heptica 50% Heptica 5-10% Heptica 13% Glucuronidacin heptica Alcohol deshidrogenasa Excrecin Asociaciones no recomendables o contraindicadas Renal (15% inalterado) Renal (50% inalterado) Renal (50% inalterado) Renal (70% inalterado) D4T Precaucin en la asociacin con TPV/r por disminucin de los niveles de zidovudina ddC Ribavirina d4T TDF (ajustar dosis de ddI) ZDV ddI ddC FTC Cotrimoxazol (dosis altas; en dosis profilcticas NRAD) Renal 86% 3TC ddC Renal 83% (2% inalterado y 81% metabolitos) El TDF (pro frmaco) es rpidamente hidrolizado a tenofovir por las esterasas plasmticas. 70-80% renal inalterado < 60 kg: 30 mg BID > 60 mg: 40 mg BID Cpsulas 15, 20, 30 y 40 mg Comprimidos 150 mg Comprimidos 300 mg Solucin oral 10 mg/ml VIH-1,2 VHB Pancreatitis Hiperuricemia Neuropata perifrica Diarrea Nuseas Lipodistrofia Acidosis lctica con esteatosis heptica Neuropata perifrica Pancreatitis Lipodistrofia Acidosis lctica con esteatosis heptica Intolerancia digestiva Cefalea Fatiga Dolor abdominal Lipodistrofia Acidosis lctica con esteatosis heptica Cpsulas 200 mg Solucin oral 10 mg/ml Comprimidos 300 mg Solucin oral 20 mg/ml Comprimidos 300 mg 150 mg BID 300 mg QD 200 mg QD 300 mg BID 300 mg QD Didanosina ddI Videx Estavudina d4T Zerit Lamivudina 3TC Epivir *Combivir

Emtricitabina FTC Emtriva ****Truvada

Abacavir ABC Ziagen **Trizivir

Tenofovir TDF Viread ****Truvada ***** Atripla

**Trizivir ***Kivexa

*****Atripla

***Kivexa

Cpsulas entricas de Solucin oral 1 mg/ml 125, 200, 250 y 400 mg Solucin oral 5 y 10 mg/ml VIH-1,2 VIH-1,2

VIH-1,2 VHB Cefalea Intolerancia digestiva Exantema cutneo Elevacin CPK Anemia/neutropenia Lipodistrofia Acidosis lctica con esteatosis heptica

VIH-1,2 Hipersensibilidad (5-8%) Lipodistrofia Acidosis lctica con esteatosis heptica

VIH-1,2 VHB Intolerancia digestiva Cefalea Fatiga Dolor abdominal Proteinuria

Precaucin en la ATVr no potenciado asociacin con TPV/r ddI (ajustar dosis de por disminucin de ddI) los niveles de abacavir

BID: dos veces al da; i.v.: intravenoso; NRAD: no se recomienda ajuste de dosis; QD: una vez al da; TID: tres veces al da; VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. *Combivir: asociacin en dosis fijas de ZDV 300 mg y 3TC 150 mg.**Trizivir: asociacin en dosis fijas de ZDV 300 mg, 3TC 150 mg y abacavir 300 mg. ***Kivexa: asociacin en dosis fijas de 3TC 300 mg y abacavir 600 mg. ****Truvada: asociacin en dosis fijas de tenofovir 300 mg y emtricitabina 200 mg. *****Atripla: asociacin en dosis fijas de tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg y efavirenz 600 mg. Debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias. Modificada del Documento de Consenso de GESIDA1.

riesgo de infarto agudo de miocardio, especialmente en los pacientes que tienen un riesgo cardiovascular ms elevado. Sin embargo, en otros estudios no se ha demostrado esta asociacin, ni se han demostrado potenciales mecanismos patognicos que pudieran explicarla7,8.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos

Los NN comercializados en nuestro pas son: efavirenz (EFV), nevirapina (NVP) y etravirina (ETR). Estructural4050 Medicine. 2010;10(59):4048-60

mente no tienen nada en comn. Inhiben exclusivamente la TI del VIH-1. Esta familia de frmacos no presenta actividad contra el VIH-2 o el grupo O de VIH-1 debido a que la TI de estos virus tiene resistencia natural a los NN existentes. Estos frmacos inhiben la TI unindose con las regiones de la enzima situadas fuera del lugar activo y provocando cambios en la conformacin de la enzima que la inactivan. No necesitan metabolizarse para ser activos4. Tanto EFV como NVP suelen utilizarse a menudo como parte del rgimen inicial con dos AN9. Otra utilizacin frecuente de estos frmacos es como parte de los regmenes de rescate en pacientes que han fracasado a una pau-

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TABLA 2

infeccin por el VIH con mutaciones de resistencia frente a EFV y NVP10. Nombre genrico Nevirapina (NVP) Efavirenz (EFV) Etravirina (ETR) Tanto EFV como NVP son Nombre comercial Viramune Sustiva Intelence inductores del citocromo P450 pu*Atripla diendo interaccionar con otros Dosis recomendada 200 mg QD x 14 das 600 mg QD 200 mg BID seguidas de 200 mg BID frmacos1-3. La ETR tiene muy poPresentaciones comerciales comprimidos 200 mg cpsulas 50, 100 y 200 mg y comprimidos 100 mg cas interacciones medicamentosas 600 mg (tabla 2). Actividad VIH-1 VIH-1 VIH-1 Las reacciones de hipersensibiEfectos adversos Exantema Exantema Exantema lidad frente a los NN suelen preAumento de transaminasas y Sntomas neuropsiquitricos Nuseas sentarse con un exantema cutneo Hepatitis aguda Aumento de las Diarrea transaminasas maculopapuloso y rara vez con un Teratogenicidad en monos cuadro sistmico grave o con snMetabolizacin Heptica CYP3A4 Heptica CYP3A4 Heptica: drome de Stevens-Johnson o necr(Induccin) (induccin-inhibicin) Induccin de CYP3A4, 2C; lisis epidrmica txica1-3 (tabla 2). Glucuronidacin La hepatotoxicidad, tambin se Excrecin Renal 80% Renal 34% Renal: < 1,2% ha descrito asociada a los NN, si bien Heces 10% Heces 16-61% Excrecin fundamentalmente su intensidad suele ser leve o modepor heces rada y son raros los casos de hepatitis Asociaciones Anticonceptivos orales Anticonceptivos orales Carbamacepina contraindicadas sintomtica. La NVP provoca elevaEtravirina Astemizol EFV Hypericum (hierba de San Carbamacepina Fenitoina cin de las transaminasas con mayor Juan) Cisaprida Fenobarbital frecuencia, y no se recomienda su Ketoconazol Claritromicina Hypericum (hierba de San uso como TARV de inicio en mujeItraconazol Juan) Derivado ergotamina res con > 250 linfocitos CD4/l y en Rifampicina NVP Etravirina varones con > 400 linfocitos CD4/l Saquinavir1 Rifampicina Itraconazol debido a un mayor riesgo de hepatoVoriconazol TPV/r Midazolam toxicidad grave1-3. IP no potenciado Pimozida El EFV produce diversos snPosaconazol tomas neuropsiquitricos (mareo, Saquinavir (como nico IP) somnolencia, insomnio, sueos vTerfenadina vidos, confusin, ansiedad, desperTriazolam sonalizacin, etc.) en ms del 50% Voriconazol (evitar/ajustar de los casos, los cuales, aunque suedosis) len remitir en las primeras 2-4 seBID: dos veces al da; QD: una vez al da; TID: tres veces al da. *Atripla: asociacin en dosis fijas de tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg y efavirenz 600 mg. manas, obligan a interrumpir el Principales frmacos metabolizados a travs del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, amprenavir, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dexametasona, diazepam, disopiramida, estazolam, etionamida, fentanilo, finasterida, tratamiento en un pequeo porfluracepam, glipizida, itraconazol, lacidipino, lidocana, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, sertralina, sildenafilo (Viagra), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, vincristina y zolpidem. centaje de los casos4,9 (tabla 2) Debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las El uso de EFV puede asociarse autoridades sanitarias. a una mayor proporcin de lipoaModificada del Documento de consenso de GESIDA1. trofia en comparacin con LPV/r, lo cual es particularmente evidente ta con IP. La administracin de ETR est indicada, en cuando el rgimen incluye anlogos de la timidina. El EFV combinacin con un IP potenciado y otros medicamentos es teratognico, por lo que est contraindicado su uso duranantirretrovirales, para el tratamiento de la infeccin por el te el embarazo1-3. VIH-1 en pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales10. El EFV se administra una vez al da (1 comprimido de Inhibidores de la proteasa 600 mg). La dosis recomendada de NVP es de un comprimido diario de 200 mg durante los primeros 14 das, seguido de Los IP (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopiun comprimido de 200 mg dos veces al da. Se desaconseja la navir, nelfinavir, saquinavir, RTV y tipranavir) actan inhibiendo la proteasa del VIH. No necesitan transformarse o NVP en el inicio del TARV en mujeres con recuento de metabolizarse para ser activos y actan en la fase final del CD4 > 250 clulas/l y en varones con recuento de CD4 > ciclo de replicacin viral4. 400 clulas/l. La ETR se administra dos veces al da (200 1-3 Los IP se unen al sitio cataltico configurado por los 2 momg cada 12 horas) . nmeros que constituyen la proteasa del VIH bloqueando la Los NN presentan una baja barrera gentica, ya que una accin de la enzima que procesa las poliprotenas precursoras mutacin aislada en las posiciones K103N, V106M o Y188L gag/pol en sus productos finales. La inhibicin de esta enzima confiere resistencia de alto nivel y cruzada a EFV y NVP4. origina un procesamiento incompleto de las protenas del core ETR es un NN de nueva generacin activo en pacientes con
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos
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TABLA 3

Inhibidores de la proteasa (I): indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir y fosamprenavir

Nombre genrico Nombre comercial Dosis Crixivan 800 mg TID IDV/r 800/100 BID Presentacin comercial cpsulas 200 y 400 mg Indinavir Norvir Como potenciador de otros IP: 100 o 200 mg con cada dosis de IP Como IP (600 mg BID) se desaconseja solucin oral 80 mg/ml cpsulas 100 mg Actividad Efectos secundarios VIH-1,2 Nefrolitiasis Intolerancia G-I Hiperbilirrubinemia Hiperglucemia Dislipidemia Lipodistrofia Posible aumento del sangrado en hemoflicos VIH-1,2 (en dosis reducidas la prevalencia de los efectos adversos es muy baja) Intolerancia G-I (vmitos, diarrea) Parestesias orales Hepatitis Hiperglucemia Dislipideemia Lipodistrofia Posible aumento del sangrado en hemoflicos Metabolizacin CYP3A4 Astemizol Atazanavir Estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina) Cisaprida Derivados de ergotamina Halofantrina Hypericum (hierba de San Juan) Lumefantrina Midazolam oral Pimozida Rifampicina Terfenadina Triazolam CYP3A4 Alfuzosina Amiodarona Anticonceptivos orales Astemizol Cisaprida Cloracepato Clozapina Dextropropoxif. Diacepam Derivado de ergotamina Disulfiram Encainida Estatinas (excepto pravastatina) Estazolam, xtasis Flecainida Fluracepam Fluticasona Halofantrina Hypericum (hierba de San Juan) Lumefantrina Meperidina Metanfetamina Midazolam oral Pimozida Piroxicam Propafenona Quinidina Terfenadina Triazolam Voriconazol Zolpidem
BID: dos veces al da; QD: una vez al da; TID: tres veces al da. Principales frmacos metabolizados a travs del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, bupropion, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem, disopiramida, estazolam, etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocana, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, quinina, sertralina, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, taxol, verapamilo, vincristina y zolpidem. Modificada del Documento de consenso de GESIDA1.

Ritonavir

Saquinavir Invirase SQV/r 1000/100 BID

Nelfinavir Viracept 750 mg TID o 1250 mg BID Telzir

Fosamprenavir FPV/r 700/100 mg cada 12 h Con o sin alimentos comprimidos 700 mg

comprimidos 200 mg comprimidos 500 mg VIH-1,2 Intolerancia G-I (diarrea) Cefalea transaminasas altas Hiperglucemia Dislipidemia Lipodistrofia Posible aumento del sangrado en hemoflicos

comprimidos 250 mg polvo (1 cucharada de 1 g = 50 mg de NFV) VIH-1,2 Diarrea Hiperglucemia Dislipidemia Lipodistrofia Posible aumento del sangrado en hemoflicos

VIH-1,2 Intolerancia G-I (diarrea) Exantema Cefalea Hiperglucemia Dislipidemia Lipodistrofia Posible aumento del sangrado en hemoflicos

CYP3A4 Ajo, suplementos (utilizar SQV/r) Astemizol Estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina) Carbamacepina Cisaprida Dexametasona Derivados de la ergotamina Efavirenz Fenitona Fenobarbital Fluticasona Halofantrina Hypericum (Hierba de San Juan) Lumefantrina Midazolam oral Nevirapina Pimozida Rifampicina Terfenadina Triazolam

CYP3A4 Anticonceptivos orales Astemizol Bupropion Estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina) Cisaprida Derivados de ergotamina Halofantrina Hypericum (hierba de San Juan) Lumefantrina Midazolam oral Omeprazol y afines Pimozida Rifampicina Terfenadina Triazolam

CYP3A4 Anticonceptivos orales Astemizol Cisaprida Derivados de ergotamina Estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina) Halofantrina Hypericum (hierba de San Juan) Lumefantrina Lopinavir/ritonavir Midazolam oral10 Pimozida Rifampicina Terfenadina Triazolam

Asociaciones contraindicadas Amiodarona

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TABLA 4

Inhibidores de la proteasa (II): lopinavir/ritonavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, tipranavir

Nombre genrico Nombre comercial Dosis Kaletra 400/100 mg cada 12 h Lopinavir/ritonavir Reyataz Atazanavir Darunavir/ritonavir Prezista Tipranavir/ritonavir Aptivus TPV/r 500/200 mg cada 12 h

300/100 mg cada 24 h o 400 mg cada 600/100 mg cada 12 h (en pacientes 24 h pretratados) Nota: en un estudio se observ que tan slo un 38% de los pacientes tratados con ATV no potenciado alcanzaron una Cmin > 150 ng/ml 800/100 QD (en pacientes sin tratamiento previo) Comprimidos 300, 400 y 600 mg VIH-1,2 Intolerancia G-I (vmitos, diarrea) Cefalea Astenia Dislipidemia leve Erupcin cutnea, que suele ser moderada y autolimitada Posible aumento del sangrado en hemoflicos

Presentacin comercial Actividad Efectos adversos

comp 200/100 mg solucin oral 80/20 mg/ml VIH-1,2 Intolerancia G-I (vmitos, diarrea) Cefalea Astenia Hiperglicemia Dislipidemia Lipodistrofia Posible aumento del sangrado en hemoflicos

cpsulas 100, 150 y 200 mg VIH-1 Hiperbilirrubinemia Intolerancia GI (diarrea) Cefalea Los estudios disponibles a las 48 semanas no muestran alteraciones lipdicas relevantes ATV/r: dislipidemia leve Posible aumento del sangrado en hemoflicos CYP3A4 Astemizol Estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina) Cisaprida Derivado ergotamina Halofantrina Hypericum (Hierba de San Juan) Lumefantrina Indinavir Irinotecan Midazolam oral Omeprazol y afines Pimozida Rifampicina Terfenadina Triazolam

cpsulas 250 mg VIH-1,2 Intolerancia GI (diarrea) Alteraciones SNC (vrtigo, dificultad de concentracin, enlentecimiento, cambios de humor). En combinacin con RTV, aumento de triglicridos y transaminasas. Se han descrito 14 casos de hemorragia intracraneal, 8 de los cuales fueron mortales, entre 6840 pacientes incluidos en ensayos clnicos. La mayora tenan factores de riesgo CYP3A4 Tericamente y debido a que se administra en combinacin con RTV, se recomienda evitar los siguientes frmacos: Astemizol Cisaprida Derivado ergotamina Encainida Estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina) Etravirina xtasis Flecainida Fluticasona inhalada Halofantrina Hypericum (hierba de San Juan) Lumefantrina Metanfetamina Midazolam oral Pimozida Propafenona Quinidina Rifampicina Saquinavir Terfenadina Triazolam

Metabolizacin Asociaciones contraindicadas

CYP3A4 Anticonceptivos orales Astemizol Bupropion Cisaprida Derivado ergotamina Encainida Estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina) Fluticasona inhalada Fosamprenavir xtasis Flecainida Halofantrina Hypericum (hierba de San Juan) Lumefantrina Metanfetamina Midazolam oral Pimozida Propafenona Quinidina Rifampicina Terfenadina Triazolam

CYP3A4 Amiodarona Astemizol Cisaprida Derivado ergotamina Estatinas (simvastatina y lovastatina) Fenobarbital fenitoina Fluticasona inhalada Halofantrina Lidocana sistmica Midazolam oral Pimozida Quinidina Rifampicina Sertindol Terfenadina Triazolam

BID: dos veces al da; QD: una vez al da; TID: tres veces al da. Principales frmacos metabolizados a travs del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, bupropion, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem, disopiramida, estazolam, etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocana, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, quinina, sertralina, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, taxol, verapamilo, vincristina y zolpidem. Nota: debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias. Modificada de Documento de consenso de GESIDA1.

viral y genera partculas virales no infectivas. Su asociacin con 2 AN es una de las combinaciones recomendadas en el tratamiento inicial de pacientes con infeccin por el VIH4. La utilizacin de pequeas dosis de RTV, el IP que tiene mayor efecto inhibidor del citocromo P450, inhibe el metabolismo del segundo IP y mejora su perfil farmacocintico. La combinacin de un IP potenciado con RTV (IP/r) permite reducir el nmero de comprimidos y utilizar una posolo-

ga una o dos veces al da con las comidas, con lo que se puede favorecer la adherencia al TARV. Adems, mejora el cociente Cmin/CI50 del segundo IP, con lo que se podra evitar la aparicin de resistencias. La utilizacin de un IP potenciado con RTV (IP/r) puede potenciar la toxicidad1-3. Los IP son inhibidores del citocromo P450, por lo que pueden originar interacciones farmacocinticas con frmacos que se metabolicen por esta va1-3 (tablas 3 y 4).
Medicine. 2010;10(59):4048-60 4053

Enfermedades infeCCiosas (XI)

TABLA 5

Inhibidores de la fusin
Nombre genrico Nombre comercial Dosis recomendada Presentaciones comerciales Actividad Efectos adversos Metabolizacin Excrecin Asociaciones contraindicadas Fuzeon 90 mg cada 12 h sub cutneo Vial de 90 mg VIH-1 Reacciones locales leves/moderadas en el punto de inyeccin, dolor de cabeza y fiebre Catabolismo en sus aminocidos constituyentes No hay datos Ninguna Enfuvirtida (T-20)

Nota: debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias. Modificada del Documento de consenso de GESIDA1.

La eleccin final del IP se basar en los datos de eficacia, tolerancia, interacciones, posologa y farmacocintica11-14. Habitualmente se recomienda el uso habitual de IP potenciados con RTV para el tratamiento de pacientes sin TARV previo en combinacin con 2 AN. El IDV, NFV y RTV en dosis plenas son tres IP que salvo excepciones no deben utilizarse en pacientes sin tratamiento previo debido a su menor eficacia y/o mayor toxicidad y/o mayor complejidad de uso1. Una de las grandes ventajas de los IP, adems de su potencia intrnseca, es su alta barrera gentica para el desarrollo de resistencias que requiere entre 4 y 8 mutaciones para generar resistencia cruzada entre los miembros de la familia11-14.

La dislipidemia, la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus son ms frecuentes con los IP clsicos que con los IP potenciados. No todos los IP potenciados tienen el mismo impacto sobre los lpidos. ATV/r, SQV/r y DRV/r presentan menos alteraciones en los lpidos que FPV/r, LPV/r y TPV/r que tienen mayor impacto sobre los mismos, sobre todo en los triglicridos11-14 (tabla 3). La diabetes mellitus es menos frecuente y su asociacin con los IP no es constante en todos los estudios. Entre ellos, IDV, RTV en dosis plenas y en menor medida LPV/r son los que se han relacionado con el desarrollo de resistencia a la insulina, mientras que los dems IP parecen tener poco o ningn efecto sobre la homeostasis de la glucosa11-14. Al igual que en la poblacin general, los factores de riesgo tradicionales son los que determinan principalmente el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en los pacientes infectados por el VIH. En estos, no obstante, la infeccin por el VIH no controlada y ciertos regmenes de TARV incrementan tambin dicho riesgo, aunque es muy probable que la contribucin de estos ltimos sea menor que la de los factores clsicos. Aunque algunos estudios de cohortes han puesto de manifiesto que la duracin del tratamiento con IP es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cardiopata isqumica, otros, en su mayora retrospectivos y con poco tiempo de seguimiento, han obtenido resultados contrapuestos. El efecto sobre el riesgo cardiovascular de los IP como familia est mediado, al menos en parte, por la dislipidemia asociada con el uso de estos frmacos. Determinados IP (IDV, LPV/r, FAPV/r) se han relacionado con un mayor riesgo de infarto de miocardio, que no puede ser exclusivamente justificado por dicha anomala metablica7.

TABLA 6

Inhibidores de la entrada del virus en la clula

Grupo teraputico Nombre genrico Inhibidores del correceptor CCR5 Maraviroc Celsentri

Inhibidores del correceptor CCR5 e inhibidores de la integrasa

Inhibidores de la integrasa Raltegravir Issentres

Nombre comercial Dosis

150, 300 o 600 mg BID dependiendo de las interacciones con otros frmacos. 300 mg BID en ausencia de inhibidores o inductores de CYP3A4 Comprimidos de 150 y de 300 mg VIH-1 tropismo R5 Nuseas, vmitos, flatulencia, dolor abdominal, parestesia, disgeusia, erupcin cutnea, astenia CYP3A4 (no inductor, ni inhibidor)

400 mg BID

Presentacin comercial Actividad Efectos adversos Metabolizacin

Comprimidos de 400 mg VIH-1 y VIH-2, tropismo R5, X4 y dual Diarrea, nuseas, cefalea Glucuronidacin (UGT1A1) (no inductor, ni inhibidor de CYP3A4 ni de UGT1A1) No se han descrito.

Asociaciones contraindicada

Hypericum perforatum (hierba de San Juan)

BID: dos veces al da; QD: una vez al da. Maraviroc es un sustrato del citocromo P450 CYP3A4. La administracin concomitante de maraviroc con medicamentos inductores del CYP3A4 puede disminuir las concentraciones de maraviroc y reducir sus efectos teraputicos. La administracin conjunta de maraviroc con medicamentos inhibidores del CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmticas de maraviroc. Se recomienda realizar un ajuste de dosis de maraviroc cuando se administra de forma concomitante con inhibidores y/o inductores del CYP3A4. Se recomienda ver la ficha tcnica del frmaco para mayor informacin. Frmacos metabolizados a travs del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostticos (etopsido, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocana, loratadina, nefazodona, ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, sildenafilo, tacrolimus y trazodona, entre otros. Nota: debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias. Modificada de Documento de consenso de GESIDA1.

El VIH puede entrar en los linfocitos CD4 a travs de 3 pasos, y la inhibicin de cada uno de estos pasos puede ser inhibido por un grupo de frmacos (fig. 2)4,15. El primer paso es la unin especfica de la gp120 del virus al receptor CD4. Tras la unin gp120CD4, un cambio conformacional ocurre en la gp120 que se liga a un correceptor en la superficie de la clula (CCR5 o CXCR4). Ello conduce a otros cambios conformacionales en la gp120 que favorecen la exposicin de la protena gp41. Esta protena media la fusin del virus y las membranas celulares4. Los inhibidores del receptor CD4 (actualmente en investigacin) pueden inhibir la unin especfica de la gp120 del virus al receptor CD4. Los inhibidores del

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Tratamiento de la infeCCin Por el VIH. FrmaCos antirretrovirales

Unin CD4+ Inhibidores de la unin con receptor CD4 gp41 gp120 V3loop CD4+

correceptor Unin

Fusin virus-clula

Antagonistas Correceptores CCR5 Maraviroc Vicriviroc

Inhibidores de la fusin Enfuvirtida

racciones significativas entre enfuvirtida y otros frmacos antirretrovirales. Debe administrarse en inyeccin subcutnea en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen4 (tabla 5). Las reacciones en el lugar de la inyeccin son los efectos secundarios ms frecuentemente asociados al uso de enfuvirtida4.

Membrana de la clula

La entrada viral representa una etapa precoz y especfica de la inFig. 2. Dianas para la inhibicin de la entrada del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Adaptada de 15 feccin por el VIH. En este proceMoore et al . so, CXCR4 y CCR5 actan como molculas correceptoras del VIH para su entrada en la clula husCCR5 o CXCR4 (estos ltimos en investigacin) impiden la ped. El papel preponderante que desempea el correceptor unin de la gp120 con los correceptores. Los inhibidores de CCR5 en la transmisin y la propagacin del VIH hace de la fusin impiden fusin del virus y las membranas celulares esta molcula la diana de eleccin para el bloqueo de este (fig. 2). mecanismo. En los ltimos aos se han generado distintos inhibidores especficos de los correceptores del VIH de los que slo uno, maraviroc (MRV), ha sido aprobado para su Inhibidores de la fusin uso clnico. Los inhibidores sintticos desarrollados actan como antagonistas alostricos que inducen un estado o conLa penetracin del VIH en la clula se inicia cuando la gp120 formacin del correceptor no permisivo para la unin de las se une a la molcula CD4 de la clula diana, as como a los glucoprotenas de la envuelta viral4. Los antagonistas de correceptores (fig. 2). A continuacin, la gp41 viral experiCCR5 actan en un amplio espectro de virus con afinidad o menta una alteracin de su conformacin que posibilita, en tropismo por este receptor (virus R5), se absorben por va ltimo trmino, la fusin de las membranas viral y celular. oral y tienen una potente actividad antiviral. Sin embargo, la Una vez ocurrida la fusin, el contenido viral entra en la perspectiva optimista que ofrecen estas nuevas molculas inclula y permite su infeccin. La protena gp41 incluye las hibidoras hay que moderarla por la posible y esperada apariregiones HR1 y HR2 que son hidrofbicas y que permiten cin de resistencias virales, por una parte, y la propagacin su unin a la clula. El dominio HR2 se pliega para asociarse de especies virales con afinidad o tropismo por el receptor con una segunda estructura, el dominio HR1. Este proceso, CXCR4 (virus X4), por otra16. llamado gp41 zipping (que se puede traducir como cierre de Entre los inhibidores del CCR5 destacan MRV16 y vicri4 cremallera) permite la fusin del virin y la clula . viroc (VCV) (este ltimo en investigacin clnica avanzada). Diversos pptidos sintticos que mimetizan los segmenSon frmacos activos frente a VIH-1 con tropismo CCR5. tos HR2 de la protena gp41 bloquean el proceso de fusin No son activos frente al VIH-1 con tropismo CXCR4 o con por una unin competitiva con el dominio HR1 cuando la tropismo dual (CCR5/CXCR4). gp41 sufre su cambio conformacional. Al evitarse la unin Se recomienda siempre la realizacin de una prueba de entre HR2 y HR1 se impide el proceso denominado gp41 tropismo antes de iniciar el tratamiento con un frmaco anzipping y en consecuencia se detiene el proceso de fusin de tagonista del receptor CCR516. 4 las membranas del VIH y la clula . MVC es el antagonista del correceptor CCR5 que ha Enfuvirtida es un pptido sinttico consistente en una sido aprobado por la EMEA (European Medicines Agency secuencia de 36 aminocidos, anlogo a los residuos 127 a [Agencia Europea del Medicamento]) para su uso en trata162 del segmento HR2 de la gp41 del VIH. Enfuvirtida se mientos en pacientes pretratados con VIH con tropismo R5 une de forma competitiva al segmento HR1 de la gp41, con y resistente a otras familias de antirretrovirales. Sin embargo, lo que evita la formacin de una estructura de seis hlices ya se conocen los datos de un ensayo clnico de MVC en que resulta esencial para que tenga lugar la fusin de las pacientes sin terapia previa. Debe prescribirse en combinamembranas4. cin con otros antirretrovirales16. Enfuvirtida es un pptido y su metabolismo depende de La dosis recomendada de MRV es de 150, 300 o 600 mg la va catablica de las protenas. No es ni sustrato ni inhibidos veces al da dependiendo de las interacciones con la tedor ni inductor del sistema enzimtico del citocromo P-450 rapia antirretroviral y con otros medicamentos que se admini de la glucoprotena P. Por ello, no se han observado intenistran de forma concomitante. MVC es sustrato del citroMedicine. 2010;10(59):4048-60 4055

Coreceptores CCR5/CXCR4

Antagonistas Correceptores CCR5

Inhibidores del CCR5

Enfermedades infeCCiosas (XI)

cromo P450 isoenzima 3A4, de modo que requiere un ajuste de dosis cuando se coadministra con otros frmacos inductores o inhibidores del CYP3A4. Los frmacos que inhiben la CYP3A4 aumentan la concentracin de MVC. En este grupo se incluyen todos los IP (excepto tipranavir/r y fosamprenavir/r), los antifngicos ketoconazol e itraconazol y los antibiticos como la claritromicina. En este caso debe reducirse la dosis de MVC a 150 mg, 2 veces al da. Los frmacos inductores de CYP3A4 disminuyen la concentracin de MVC. En este grupo se incluyen los NN, EFV y ETR y el antibitico rifampicina, entre otros. Cuando MRV se coadministra con estos frmacos, la dosis recomendada de MVC debe incrementarse a 600 mg, 2 veces al da16 (tabla 6). La informacin disponible en estudios clnicos con MVC indica que la causa principal del fallo teraputico es, ms que el cambio de tropismo, la rpida seleccin de cepas preexistentes con afinidad por CXCR4 no detectadas por la prueba de referencia. Una prueba de tropismo con sensibilidad mejorada recientemente desarrollada contribuir a detectar la presencia minoritaria, pero clnicamente significativa, de cepas que utilizan CXCR4. La resistencia a MVC se ha podido observar in vivo en algunos pacientes. El mecanismo de esta resistencia parece estar relacionado con cambios en gp120 y fundamentalmente en la regin V3, que permiten al virus reconocer el correceptor CCR5 unido a la molcula de MVC16. El perfil de seguridad de MRV es muy favorable. No se ha identificado un efecto adverso caracterstico de MRV ni se asocia con alteraciones en el metabolismo de los lpidos16.

mo P450 heptico, por lo que presenta un escaso riesgo de interacciones farmacolgicas con la mayora de los frmacos de uso habitual. No requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes con insuficiencia heptica leve a moderada. No hay estudios en pacientes con insuficiencia heptica grave17 (tabla 6). RAL es un frmaco bien tolerado y no se relaciona con alteraciones metablicas en el perfil de lpidos o glucosa17.

Nuevos frmacos antirretrovirales

Distintos frmacos en fase de desarrollo clnico o preclnico pueden tener un impacto importante en el tratamiento futuro de la infeccin por el VIH: a) nuevos inhibidores de la entrada viral (inhibidores de la interaccin entre linfocitos CD4 y la glucoprotena viral, inhibidores de la entrada a travs del receptor CXCR4 y nuevos inhibidores del CCR5); b) nuevos inhibidores de la integrasa (elvitegravir); c) inhibidores de la morfognesis viral, como los inhibidores de la maduracin, que tienen como diana la protena Vpu, una protena reguladora que participa en la maduracin y la gemacin de la partcula viral; d) frmacos reactivadores de los reservorios latentes: la persistencia de un reservorio proviral aparentemente inaccesible al TARV representa el mayor obstculo para la erradicacin del VIH, habindose propuesto una estrategia que intente reactivar dichos reservorios con frmacos especficos con el fin de purgar el compartimento de ADN proviral, y e) inhibidores de factores celulares necesarios para la replicacin viral: la identificacin de factores celulares que actan restringiendo la replicacin del VIH, como APOBEC3G y TRIM5-alfa, abri la posibilidad de que la modificacin o bloqueo de estas protenas pudiera interferir en el ciclo replicativo del VIH. Recientemente, la identificacin de 300 factores de la clula, muchos de ellos desconocidos hasta el momento, que estn implicados de forma esencial en el ciclo biolgico del VIH ha abierto un abanico de nuevas dianas celulares y la posibilidad de desarrollar nuevos compuestos dirigidos frente a ellas18.

Inhibidores de la integrasa
Los inhibidores de la integrasa actan alterando las molculas de la integrasa viral, de tal forma que esta ya no puede unir los extremos reactivos del ADN viral al ADN celular. Entre los inhibidores de la integrasa, destacan RAL y elvitegravir (este ltimo en investigacin clnica)17. La integrasa es una enzima viral que no tiene anlogos en la clula humana y, por tanto, es de esperar que su inhibicin no cause ninguna alteracin significativa en las clulas del husped y que su potencial toxicidad sea baja17. El RAL es un frmaco potente, con un mecanismo de accin ms rpido que el de los inhibidores de la TI y con una barrera gentica intermedia (es de prever que en los pacientes en los cuales fracase una pauta que contenga RAL seleccionen mutaciones de resistencia que se asocie a un grado intermedio o alto de resistencia fenotpica) y que podra tener resistencia cruzada con otros miembros de la familia, como el elvitegravir17. RAL ha sido aprobado por la EMEA para su uso en el tratamiento de pacientes con infeccin por el VIH, con o sin experiencia previa con los antirretrovirales17. RAL se administra por va oral en una dosis de 400 mg cada 12 horas, con o sin alimentos. Se elimina sobre todo por glucuronidacin mediante la UGT1A1 y no tiene efecto inhibidor ni inductor en las principales isoenzimas del citocro4056 Medicine. 2010;10(59):4048-60

Principios generales del tratamiento antirretroviral

El TARV se basa en combinaciones de, al menos, tres frmacos, lo cual ha demostrado que retrasa la progresin clnica (desarrollo de enfermedades oportunistas), aumenta la supervivencia y mejora la calidad de vida de los pacientes1-3. La adherencia al TARV desempea un papel primordial en el grado y duracin de la respuesta antiviral. Es necesario implementar medidas en los hospitales que intenten mejorar la adherencia de los pacientes al TARV. La situacin clnica, la cifra de linfocitos CD4 y la carga viral plasmtica (CVP) son los elementos bsicos para establecer las decisiones teraputicas y monitorizar la eficacia del TARV. Los linfocitos CD4 y la CVP son los parmetros imprescindibles para la toma de decisiones. Ambos son factores predictivos independientes de la progresin de la enfermedad. Adems, la primera indica el riesgo de padecer enfermedades oportu-

Tratamiento de la infeCCin Por el VIH. FrmaCos antirretrovirales

nistas y seala el momento de iniciar las profilaxis de las infecciones oportunistas. El objetivo del tratamiento es reducir la CVP por debajo de los lmites de deteccin (< 50 copias/ml) y mantenerla suprimida el mayor tiempo posible. La aparicin de resistencias es un fenmeno inevitable cuando el VIH se expone a la presin selectiva de los frmacos y el virus contina su replicacin. La deteccin de resistencias por mtodos genotpicos es muy til en el fracaso virolgico. Asimismo, puede ser til medir los niveles plasmticos de frmacos en determinadas situaciones clnicas. Con las pautas actuales de TARV es posible la restauracin del sistema inmune cuantitativa y cualitativamente con independencia de la inmunodepresin de partida. La recuperacin es lenta y constante mientras el TARV sea efectivo, y es ms difcil a partir de un determinado grado de deterioro y en la edad avanzada. La toxicidad de los antirretrovirales a medio y largo plazo es un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones teraputicas manteniendo la potencia antiviral. Hay diversas pautas de TARV que son similares en cuanto a potencia antirretroviral. La eleccin depender de los datos disponibles sobre estas pautas sobre eficacia, tolerancia, adherencia, resistencias cruzadas, interacciones farmacolgicas, disponibilidad, estilo de vida del paciente y costes. La complejidad creciente del TARV implica que el cuidado de los pacientes debe efectuarse por personal especializado que tenga los conocimientos y los medios adecuados. La prevencin de la infeccin por el VIH es un aspecto fundamental que no debe olvidarse nunca en la prctica clnica diaria y que debe introducirse de forma sistemtica en la educacin sanitaria de los pacientes y las personas de su entorno.

TABLA 7

Indicaciones del tratamiento antirretroviral en pacientes asintomticos con infeccin crnica por el virus de la inmunodeficiencia humana
Linfocitos CD4 350 o menos 350-500 Ms de 500 Pacientes asintomticos Recomendar Recomendar en determinadas ocasiones*** Diferir en general. Considerar en determinadas ocasiones*** Nivel evidencia A*, B** B B

*< 200. **200-350. ***Cirrosis heptica, hepatitis crnica por virus de la hepatitis C (VHC); carga viral plasmtica (CVP) > 105 copias/ml; proporcin de linfocitos CD4 < 14%; edad superior a 55 aos; riesgo cardiovascular elevado; nefropata VIH. Si existe hepatitis B que requiere tratamiento, se recomienda iniciar el tratamiento antirretrovrico. ***Se puede considerar iniciar el tratamiento en pacientes con alto riesgo de transmisin (Nivel B). Niveles de recomendacin utilizados en las guas de GESIDA (segn la procedencia de los datos). Nivel A: estudios aleatorizados y controlados, nivel B: estudios de cohortes o de casos y controles y nivel C: estudios descriptivos u opinin de expertos. Modificada del Documento de consenso de GESIDA1.

Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el sida respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el VIH en el ao 2010
Distintas instituciones y sociedades cientficas elaboran y actualizan recomendaciones sobre el empleo de los frmacos antirretrovirales1-3, que constituyen una valiosa herramienta para los mdicos que atienden a pacientes con infeccin por el VIH. Revisaremos de forma resumida las recomendaciones de la terapia antirretroviral de inicio y de rescate, de las guas espaolas realizadas por Grupo de Estudio de sida de la Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas en colaboracin con el Plan Nacional sobre el sida (GESIDA/PNS)1.

Tratamiento de inicio
En general, el tratamiento de inicio de eleccin en la infeccin por el VIH en el momento actual consiste en una combinacin de al menos tres frmacos que incluyen dos AN y un IP potenciado con RTV o un NN1-3.

Cundo iniciar el tratamiento antirretroviral? Segn las recomendaciones de GESIDA, el inicio del TARV debe basarse en tres elementos: los sntomas, el nmero de linfocitos CD4 y la CVP1-3. En caso de infeccin sintomtica (eventos B o C de los Centers for Disease Control [CDC]) se recomienda iniciar el TARV en todos los casos1. Si la infeccin es asintomtica, el inicio del TARV se basa en el nmero de linfocitos CD4, la CVP o en determinadas comorbilidades o caractersticas del paciente (tabla 7)1: 1. Si los linfocitos CD4 son inferiores a 350 clulas/l se recomienda el TARV. 2. Si los linfocitos CD4 estn entre 350 y 500 clulas/l se recomienda el TARV en los pacientes con ciertas comorbilidades (cirrosis heptica, hepatitis crnica por virus C, hepatitis B con indicacin de tratamiento, CVP > 105 copias/ ml, proporcin de CD4 < 14%, edad > 55 aos, riesgo cardiovascular elevado y nefropata VIH). 3. Si el nmero de linfocitos CD4 es mayor de 500 clulas/l se recomienda diferir el TARV en general. Sin embargo, debe ser considerado en los pacientes con comorbilidades (cirrosis heptica, hepatitis crnica por virus C, hepatitis B con indicacin de tratamiento, CVP > 105 copias/ml, proporcin de CD4 < 14%, edad > 55 aos, riesgo cardiovascular elevado y nefropata VIH). En parejas serodiscordantes, debe valorarse cuidadosamente el inicio de TARV para disminuir la transmisin por va sexual. En ningn caso ello debe suponer la abstencin de otras medidas para impedir la transmisin del VIH1. A pesar de las consideraciones previas, el inicio del TARV debe valorarse siempre individualmente. Antes de tomar la decisin de iniciarlo deben confirmarse la cifra de linfocitos CD4 y de CVP. Adems, debe prepararse al paciente, ofertando las distintas opciones, adaptando el esquema teraputico al estilo de vida, las comorbilidades y las posibles interacciones y valorando el riesgo de mala adherencia1. Qu combinacin de antirretrovirales debe utilizarse? El tratamiento de eleccin de la infeccin por el VIH en el momento actual consiste en una combinacin de, al menos, tres frmacos que incluyan dos AN y un IP/r o un NN
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Enfermedades infeCCiosas (XI)

TABLA 8

Combinaciones de tratamiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa

Combinaciones posibles Pautas preferentes A1 Tenofovir (TDFF) Abacavir (ABC)3 B1 Emtricitabina (FTC) Lamivudina (3TC) Pautas Un frmaco de columna A + uno de columna B + uno de columna C C2 Efavirenz Nevirapina4 Atazanavir/r QD Darunavir/r QD Fosamprenavir/r BID Lopinavir/r QD o BID Saquinavir/r BID Raltegravir5 Pautas alternativas Zidovudian (ZDV) Didanosina (ddl) Atazanavir Fosamprenavir BID Fosmprenavir/r QD Maraviroc6 Pauta en caso de no poder usar una previa Pautas contraindicadas ZDV+3TC+ABC C/s TDF Combinaciones de AN: ZDV + d4T, 3TC + TDF ABC + 3TC + TDF ddI + 3TC + TDF d4T + ddI + ABC
Las combinaciones de AN de eleccin en los regmenes triples de inicio son TDF+FTC (o 3TC) y ABC+3TC (o FTC). La eleccin de una de ellas depender del tercer frmaco elegido y del perfil de seguridad. Aunque 3TC y FTC son frmacos que se pueden utilizar indistintamente, se recomienda utilizar las coformulaciones ABC/3TC y TDF/FTC (nivel C). Antes de iniciar tratamiento con ABC se debe realizar una prueba de genotipificacin de HLA-B5701 y si el resultado es positivo el ABC est contraindicado (nivel A). Segn el tercer frmaco, no hay experiencia con algunas combinaciones de AN de eleccin como ABC+3TC+NVP. No hay experiencia de TDF+3TC con un IP como tratamiento inicial, pero s de TDF+FTC (con LPV/r, DRV/r y SQV/r). Las combinaciones ZDV+3TC o DDI+3TC causan ms lipoatrofia que TDF+FTC o ABC+3TC. 2 En las pautas preferentes de la columna C se incluyen frmacos de tres familias. Se considera que entre los NN el balance global de riesgo/beneficio favorece a EFV frente a NVP (Nivel C). EFV ha demostrado mayor eficacia virolgica que LPV/r (nivel A). Ningn otro IP se ha comparado con EFV. Los IP estn en orden alfabtico. DRV/r y ATV/r han demostrado mayor eficacia y menor toxicidad que LPV/r, mientras que FPV/r y SQV/r han demostrado no ser inferiores a LPV/r. 3 Los estudios que demuestran la eficacia similar entre ABC y TDF en pacientes sin tratamiento previo se han generado con un IP/r como tercer frmaco. ABC?3TC ha presentado un mayor riesgo de fracaso virolgico que TDF/FTC en pacientes con cargas virales altas (> 100.000 copias/ml). Con respecto a la asociacin entre ABC y riesgo cardiovascular, no hay datos suficientes para tomar decisiones clnicas, pero se debiera usar con precaucin en pacientes con riesgo cardiovascular elevado. 4 NVP ha demostrado no inferioridad con respecto a ATV/r (ambos en combinacin con TDF+FTC). NVP no debe administrarse (como tratamiento de inicio) a mujeres con > 250 CD4/ml o a varones con > 400 CD4/ml. 5 RAL ha demostrado no ser inferior frente a EFV. Este comit considera que RAL slo debe utilizarse en caso de poder usar NN o IP por razones de coste. 6 MVC no est aprobado por la EMEA como tratamiento de inicio. MVC slo debe emplearse como primer tratamiento en pacientes que estn infectados por virus R5 trpico cuando no sea posible usar las pautas preferentes. Notas: AN, inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesido o de nucletido; r: ritonavir a dosis bajas. Niveles de recomendacin utilizados en las guas de GESIDA (segn la procedencia de los datos). Nivel A: estudios aleatorizados y controlados, nivel B: estudios de cohortes o de casos y controles y nivel C: estudios descriptivos u opinin de expertos. Modificada del Documento de consenso de GESIDA1.
1

Combinaciones de 3 inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos y nucletidos. Un rgimen con ZDV+3TC+ ABC con o sin TDF debera ser usado solamente cuando no pueda usarse otra pauta ms potente. No deben usarse otras combinaciones de 3 AN1-3. Eleccin de Inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos. Las guas de GESIDA, en general, recomiendan EFV frente a NVP, por el mayor nmero de estudios y experiencia1. La comparacin entre los dos NN no ha permitido obtener conclusiones definitivas (no se ha podido demostrar la no-inferioridad de NVP frente a EFV)21. EFV est contraindicado durante el primer trimestre de la gestacin1. Se recomienda considerar otras opciones en mujeres que no utilicen mtodos anticonceptivos eficaces. Asimismo, se debe evitar en pacientes que realicen tareas peligrosas si presentan sntomas de somnolencia, mareos y/o trastornos de la concentracin. Se desaconseja la NVP1-3 en el inicio del TARV en mujeres con recuento de linfocitos CD4 > 250 clulas/l y en varones con recuento de linfocitos CD4 > 400 clulas/l.

(tabla 8). Con la mayora de estas combinaciones se puede conseguir una CVP < 50 copias/ml en ms del 70% de casos a las 48 semanas19. Eleccin de inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos y nucletidos. Las combinaciones de AN de eleccin para regmenes de inicio son TDF+FTC (o 3TC) o ABC+3TC (o FTC)1. Siempre que sea posible se recomienda el uso de nuclesidos coformulados. ABC+3TC debe ser empleado con precaucin en pacientes con CVP elevadas (ms de 100.000 copias/ml)20. Aunque no hay datos para concluir que la combinacin ABC+3TC incrementa el riesgo de padecer infarto de miocardio, se debe usar con precaucin en pacientes con riesgo cardiovascular elevado1,7,8. Otras combinaciones de AN alternativas son ddI+3TC, ddI+FTC, ZDV+3TC (o FTC) y ZDV+ ddI1. No se recomiendan las combinaciones d4T+ddI por toxicidad, TDF+ddI por toxicidad y menor eficacia, ZDV + d4T por antagonismo, FTC + 3TC por similar perfil de resistencias y pocos beneficios clnicos1 (tabla 3).
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Eleccin de un inhibidor de la proteasa. Las guas de GESIDA recomiendan el uso de IP potenciados con RTV como primer TARV1. Como IP de primera eleccin se recomienda ATV/r una vez al da, DRV/r una vez al da, FPV/r dos veces al da, LPV/r una o dos veces al da y SQV/r dos veces al da1. DRV/r y ATV/r han demostrado mayor eficacia y menor nmero de efectos adversos22,23. Se deben considerar como alternativas otras dosificaciones de IP/r o IP no potenciados: ATV (400 mg una vez al da), FPV/r (1400/200) una vez al da o FPV/r (1400/100) una vez al da1. Estas dosificaciones no han sido aprobadas por la EMEA. NFV, IDV y RTV en dosis plenas son tres IP que salvo excepciones no deben utilizarse debido a su menor eficacia, mayor toxicidad y complejidad de uso. TPV/r no debe utilizarse en pacientes sin TARV previo1. Eleccin del tercer frmaco: inhibidores de la proteasa frente a inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos. Se ha demostrado que una pauta con

Tratamiento de la infeCCin Por el VIH. FrmaCos antirretrovirales

EFV es ms eficaz que con algunos IP (IDV, NFV, LPV/r)24-26. EFV no se ha comparado a DRV/r ni a ATV/r. Sin embargo, NVP no ha demostrado en ningn ensayo clnico que sea ms eficaz que un IP, pero s no inferioridad con ATV/r27. Eleccin de antagonistas CCR5. Las guas de GESIDA consideran que MVC slo debe emplearse como tratamiento de inicio en pacientes con virus R5 trpico y cuando no sea posible un tratamiento con NN o con un IP. La recomendacin se basa en resultados del estudio MERIT28. Este estudio demostr la no inferioridad de MVC para el criterio de 400 copias/ml pero no para el de 50 copias/ml. MVC no est aprobado por la EMEA para su uso en pacientes sin tratamiento previo. Eleccin de inhibidores de la integrasa. El estudio STARTMRK29 realizado en pacientes previamente no tratados demuestra la no-inferioridad de RAL frente a EFV. Los pacientes del grupo de RAL presentaron menos efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) y un mejor perfil lipdico. Las guas de GESIDA consideran que RAL slo debe emplearse como tratamiento de inicio cuando no sea posible un tratamiento con NN o IP, debido a su precio elevado.

RAL est indicado en combinacin con otros frmacos antirretrovirales para el tratamiento de la infeccin por el VIH-1 en pacientes adultos tratados previamente, basndose en los excelentes resultados de eficacia y tolerancia obtenidos en los estudios BENCHMRK39. Es recomendable, en determinas circunstancias, consultar con un clnico con experiencia en TARV de rescate o remitir al paciente a otro centro hospitalario que disponga de experiencia y frmacos suficientes para conseguir un TARV con las mximas posibilidades de xito.

Tratamiento antirretroviral en situaciones especiales

Por razones de espacio no se puede desarrollar en esta actualizacin la terapia antirretroviral en situaciones clnicas importantes como en el embarazo o la profilaxis post-exposicin. Para ello remitimos al lector interesado a las guas especficas de terapia antirretroviral para estas situaciones40,41.

Bibliografa

Recomendaciones de cambio de tratamiento antirretroviral por fracaso virolgico

El objetivo de la terapia antirretroviral en caso de fracaso previo de una o varias pautas previas debe ser el conseguir una CVP indetectable (< 50 copias/ml). El TARV nuevo debe contener 3 frmacos antirretrovirales totalmente activos. Se debe realizar un estudio de resistencias y una prueba de tropismo para confeccionar el mejor rgimen alternativo. El cambio del TARV por fracaso virolgico debe efectuarse de modo precoz para evitar la acumulacin de mutaciones y facilitar la respuesta al nuevo tratamiento. En la eleccin del nuevo TARV se deben analizar las causas que motivaron el fracaso (adherencia o interacciones medicamentosas), la historia farmacolgica, las toxicidades que haya presentado y las mutaciones de resistencia previas. En el tratamiento de pacientes con fracasos virolgicos previos, tienen una gran importancia los IP como el DRV/r (estudios POWER30 y TITAN31) y TPV/r (estudios RESIST32), inhibidores de la fusin como enfuvirtida (estudios TORO33,34) y los nuevos frmacos antirretrovirales ETR, MRV y RAL. ETR, es un NN de nueva generacin activo en pacientes con infeccin por el VIH con mutaciones de resistencia frente a EFV y NVP. Su eficacia en pacientes con fracasos virolgicos previos ha sido demostrada en los estudios DUET35,36. MRV, en combinacin con otros medicamentos antirretrovirales, est indicado para el tratamiento de pacientes adultos pretratados infectados slo por el VIH-1 con tropismo CCR5 detectable. Esta indicacin se basa en los datos de seguridad y eficacia de dos ensayos doble ciego (estudios MOTIVATE37,38), controlados con placebo, en pacientes pretratados.

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