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ar/fundacion/
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Medicamentos y Salud
Farmacocintica de los Antibiticos
Comentario Inicial.
Estamos en presencia de un asesino serial que ataca sin diferenciar edades, sexos,
religiones ni ideologas. Contamos actualmente con armas que pueden resultar efectivas pero
debemos saber como utilizarlas racionalmente. No podemos seguir de brazos cruzados
mientras vemos como se malgastan recursos econmicos que no disponemos y vidas que
resultan irremplazables. La ciencia es la que nos debe dar las instrucciones precisas para
actuar rapidamente, la literatura puede colaborar acercndonos lectores crticos para trabajar
en las estrategias que nos permitan luchar contra el temido flagelo. Se intentar en este
trabajo unir el mtodo cientfico, herramienta con la quetrabaja la ciencia, a una delas
formas (presentacin, desarrollo, etc.) que generalmente utiliza el escritor de ficcin para
narrar un cuento.
Investigados dela Comisin deInvestigaciones
Cientficas de la Provincia de Buenos Aires.
Argentina.
Ctedra de Farmacologa. FMC UNLP
Dr. Roberto Rule
Presentacin
La seleccin de un antibitico para tratar una enferme-
dad infecciosa se basa en los conocimientos de a) su acti-
vidad sobre el microorganismo actuante (sensibilidad), b)
la distribucin y concentraciones alcanzadas en el sitio de
la infeccin (contacto con el microorganismo) y c) la in-
munidad del husped.
Los datos de sensibilidad pueden provenir de un test
semi-cuantitativo, llamado de Kirby-Bauer, que nos dice
si el microorganismo es sensible o resistente al
antimicrobiano que se quiere administrar. O sino, a travs
de datos cuantitativos de sensibilidad expresados como:
CIM (concentracin mnima del antimicrobiano que inhibe
el crecimiento bacteriano) o CBM (concentracin mnima
de antimicrobiano que mata la bacteria). La mayora de las
veces, por la urgencia del problema, es necesario realizar
una terapia antimicrobiana sin disponer de los resultados
de sensibilidad. Posteriormente, con las pruebas de sensi-
bilidad en la mano, se podr modificar o no el tratamiento.
Las concentraciones del antimicrobiano en el lugar de
la infeccin van a depender de la dosis y va de administra-
cin, la localizacin del microorganismo, la formulacin
del preparado y la farmacocintica.
La inmunidad del husped puede resultar menos efecti-
va por la ubicacin anatmica de la infeccin (v.gr. siste-
ma nervioso central) o por otros procesos fisiologicos (v.gr.
inmunocomprometidos y/o pacientes que estn recibiendo
inmunodepresores).
Una de las herramientas que siempre se debe conside-
rar en el tratamiento de las enfermedades infecciosas es la
farmacocintica, rama de la Farmacologa que se ocupa de
la liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y ex-
crecin de los frmacos desde el organismo. Este articulo
persigue, como objetivo general, realizar comentarios so-
bre los parmetros farmacocinticos que comunmente apa-
recen en los trabajos cientficos publicados en las revistas
especializadas. Adems, es intencin tratar de diferenciar,
a travs de dichos parmetros, dos grupos de antibiticos.
Desarrollo
Los primeros trabajos sobre farmacocintica deben rea-
lizarse durante la fase previa al registro para su
comercializacin. Investigar el comportamiento cintico de
un medicamento permitir conocer el camino que recorre-
r desde su administracin. Despus que un medicamento
se encuentra en el mercado an se continan realizando
investigaciones de cintica en diversos subgrupos
poblacionales de pacientes. Previa elaboracin de los pro-
tocolos de experimentacin, se seleccionan tipos de pacien-
tes, regmenes posolgicos, tiempos de muestreos sangu-
neos y/o de otros lquidos orgnicos (leche, saliva, orina,
bilis, liquido tisular, etc.) o tejidos (que podran ser extra-
do durante una intervencin quirrgica o mediante el sa-
crificio de animales).
El laboratorio de microbiologa es el complemento im-
prescindible para elegir el quimioterpico a utilizar y dise-
ar los planes de administracin para los pacientes Poste-
riormente se contina con la cuantificacion de las concen-
traciones horarias del quimioterpico antibacteriano. Las
tcnicas que generalmente se utilizan son las cromatogr-
ficas (HPLC) y las biolgicas (mtodo biolgico)
1,2
. La
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Medicamentos y Salud
cromatografa lquida de alta presin es de utilidad cuando
se administran drogas que se metabolizan y sus productos
de degradacin presentan actividad antimicrobiana que im-
pide la utilizacin de un mtodo biolgico, o cuando el
paciente se encuentra recibiendo una asociacin
medicamentosa. El mtodo biolgico, que consiste en uti-
lizar una cepa patrn conocida de microorganismos, es ms
econmico aunque se requiere, para ser preciso, mayor
entrenamiento. Este mtodo, si no lo realiza un tcnico con
experiencia, puede presentar coeficientes de variacin intra
e inter ensayos elevados. Salvando este escollo, es frecuen-
temente empleado para cuantificar antimicrobianos cuan-
do se realizan trabajos de farmacocintica. Una vez obte-
nidas las concentraciones horarias de los frmacos, se
grafican las curvas en escalas semilogartmicas. En la or-
denada (escala logartmica) se colocan las concentracio-
nes y en la abcisa (escala aritmtica) el tiempo (Fig. 1).
La descripcin de las curvas concentracin-tiempo del
frmaco en cada uno de los individuos intervinientes en la
experiencia, se puede realizar a travs de modelos
compartimentales o no compartimentales
3
. Si se ajustan las
curvas utilizando modelos compartimentales, se puede lle-
gar a considerar al organismo del paciente o animal como
si fuera un solo compartimento. (Figura 1A). Es decir que
el frmaco que entra en la circulacin general se est dis-
tribuyendo y eliminando simultneamente (monocomparti-
mentalmente). En el caso que la descripcin se realice
mediante un modelo de dos compartimentos, primero se
observar una distribucin rpida seguida de un punto de
pseudoequilibrio y luego una pendiente de eliminacin
(modelo bicompartimental) (Figura 1B). Tambin podra
resultar que a una distribucin rpida le siga una pendiente
con menos cada (nos estara indicando la presencia de una
distribucin lenta a tejidos menos irrigados o profundos) y,
por ltimo, se observara la pendiente de eliminacin; tra-
tndose en este ltimo caso de un comportamiento
farmacocintico que podra ser descripto a travs de un
modelo tricompartimental (Figura 1C). Es sabido que un
organismo animal es mucho ms complejo y en realidad
existen millones de compartimentos y, por otra parte los
modelos multicompartimentales ms sofisticados tienen
solamente unos pocos. Es por ello que cada vez se utilizan
ms frecuentemente los modelos farmacocinticos llama-
dos no compartimentales
3
. Estos modelos permiten un an-
lisis farmacocintico fcil, sin tener que recurrir al ajuste
de curvas con computadoras o a ecuaciones matemticas
tediosas
3
. Su utilizacin no estara indicada para la resolu-
cin de todos los problemas de farmacocintica, pero s
para su aplicacin en farmaco-cintica clnica. El anlisis
no compartimental esta basado en la constante de elimina-
cin (
z
), el rea total bajo de la curva (ABC) y la dosis
administrada (D). De aqu derivan los parmetros prima-
rios: aclaramiento total (CL), tiempo medio de eliminacin
(t

) y volumen aparente de distribucin (V

z
). Estos
Figura 1. Caractersticas de las curvas concentracio-
nes-tiempo de los modelos mono, bi y tricomparti-
mentales (A, B, C, respectivamente).
parmetros son llamados robustos porque se calculan a tra-
vs del ABC y no son sensibles a los pequeos cambios de
los valores concentracin-tiempo. Una vez determinado y
utilizado el modelo para describir el perfil farmacocintico,
se recurre a las frmulas para calcular los parmetros o
variables cinticas. No es intencin describirlas.
La administracin de un frmaco por va intramuscular,
subcutnea, intradrmica, intraperitoneal, tpica u oral va
seguida de un proceso llamado de liberacin (cuando se uti-
liza un excipiente que contenga frmaco que hemos admi-
nistrado) y luego comienza la absorcin que consiste en su
llegada al torrente circulatorio. Aqu se deber considerar la
constante de absorcin (k
a
) que es la probabilidad que tiene
un frmaco de absorberse en la unidad de tiempo
4
.
A continuacin vamos a observar las variables cinticas
que aparecen en la Tabla 1.
En el caso del frmaco 1 observa que la velocidad de
absorcin es ms lenta (k
a
=0.4 h
-1
) que la del frmaco 2
(k
a
=2.7 h
-1
) y por consiguiente su tiempo medio de absor-
cin (t
a
) es ms prolongado.
Se denomina biodisponibilidad (f) a la cantidad del fr-
maco administrado que se encuentra disponible en la cir-
culacin general. La concentracin ms alta que se alcanza
en sangre se denomina C
max
y el tiempo donde se calcula
dicho valor t
max
4
. Los tiempos medios de eliminacin y de
distribucin (t

1
) son calculados a travs de sus constan-
tes
z
y
1
, respectivamente.
La velocidad de eliminacin es independiente de la va
de administracin. Por lo tanto si se observaran, cuando se
utilizan las vas intramuscular o subcutnea, cambios muy
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n
A
Tiempo

z
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n
z

1
Tiempo
B
C
Tiempo
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

1

2
z
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Medicamentos y Salud
pronunciados en dicha pendiente y adems la primera pen-
diente concentracion-tiempo fuera semejante a la pendien-
te de eliminacin calculada para el mismo farmaco por va
endovenosa, estaramos en presencia de una inversin de
curva llamada Flip-Flop
5
. Este fenmeno puede ser ob-
servado cuando se administran farmacos con excipientes
de liberacin lenta cuya velocidad de absorcin sea menor
que la de eliminacin. Por lo tanto, lo primero que estara-
mos viendo en una curva concentracin-tiempo seria la pen-
diente de eliminacin (en lugar de la de absorcin) y donde
tendra que estar la eliminacin, es decir en la ultima fase
de la curva, encontraramos la absorcin (ver Figura 2).
El volumen de distribucin proporciona una idea de la
forma en la cual un medicamento podra llegar a penetrar
en tejidos y lquidos orgnicos. No es un volumen real sino
simplemente un artificio (de no ser as no podramos decir,
como se observa en la Tabla 1, que el frmaco 1 tiene un
Figura 2. "Flip-Flop"
V
ss
de 1.65 L/kg). El volumen de distribucin de un farmaco
va a depender del flujo sanguneo, el tipo de tejido, la
solubilidad lipdica, la unin a materiales biolgicos, del
coeficiente de particin tejido/frmaco y del pH del medio
donde se localiza
6
. El frmaco una vez presente en el to-
rrente sanguneo debe cruzar varias membranas para
distribuirse. Esto puede ocurrir rpidamente (modelo abierto
monocompartimental) o ms lentamente (modelos bi y
tricompartimentales). En el modelo de un compartimento
se considera un slo volumen de distribucin (V
z
). En tan-
to en modelos multicompartimentales se calculan general-
mente los volmenes de distribucin en estado estaciona-
rio (V
ss
) y en el compartimento central (V
c
). En un modelo
de un compartimento V
c
=V
z
=V
ss
4
. El V
ss
y/o V
z
pueden
utilizarse para calcular dosis e intervalos de dosis.
De la observacin de la Tabla 1 se desprende que el
frmaco 2 se distribuye en el lquido extracelular solamente
(representado por el 15-27 % del peso corporal) en tanto el
frmaco 1 se distribuye intra y extracelularmente (165 %
del peso corporal).
El calculo del V
ss
, a partir de la administracin de una
monodosis del frmaco se realiza para considerar como se
distribuira cuando sus concentraciones-tiempo se encuen-
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n
Tiempo
k
a
k
e
tran en una meseta estacionaria sin tener que recurrir a va-
rias administraciones para lograrla. En tanto CL es el acla-
ramiento plasmtico corporal total de un frmaco.
Cuando las bacterias se desarrollan en el interior de las
clulas es necesario seleccionar un antimicrobiano que se
distribuya en dicho lugar. El fagolisosoma es frecuente-
mente el lugar donde residen los microorganismos
intracelulares y donde el antimicrobiano debe conservar
su actividad para ser efectivo. En general los macrlidos,
el cloranfenicol y las fluoroquinolonas logran buenas con-
centraciones intra y subcelularmente, en cambio los
antibiticos beta-lactmicos y los aminoglucsidos pene-
tran muy lentamente y son pocos activos
6
.
Algunos antimicrobianos como los aminoglucsidos o
fluoroquinolonas son ms efectivos cuando alcanzan, en el
lugar de la infeccin, concentraciones mximas que supe-
ran ampliamente la CIM. Estos frmacos presentan un ele-
vado efecto post-antibitico, trmino utilizado para indi-
car que las bacterias son inhibidas en su crecimiento du-
rante un tiempo ms prolongado que si se mantuvieran las
concentraciones por encima de la CIM
7
. En estos casos la
actividad in vivo es superior a la esperada a partir de la
CIM y la farmacocintica. Dicho efecto podra deberse a
lesiones irreversibles de la bacteria provocadas durante la
exposicin al antimicrobiano o a la unin persistente del
frmaco a la bacteria, y podra variar segn el agente pat-
geno y el frmaco
7
.
Integrar los parmetros farmacocinticos ABC de las
concentraciones tiempos y la C
max
de dichos antibiticos
con la CIM (para el 90 % de los aislamientos) permite ob-
tener la relacin ABC/CIM (ABIC) y C
max
/CIM. Lograr
valores altos de ABIC y C
max
/CIM permite una mayor acti-
vidad antimicrobiana
8,9
. Cambios en la K
a
y la K
e
pueden
modificar la t
max
, la C
max
y el ABC. La K
a
puede ser diferen-
te de acuerdo a las distintas presentaciones farmacuticas
existentes, enfermedades o por el contenido en el estma-
go (ayuno, momento de la ingesta, etc.). La constante de
velocidad (K
e
)
4
puede cambiar por dao heptico renal,
infarto de miocardio, etc.
En el caso de los aminoglucsidos, la bibliografa nos
lleva a decir que un esquema de administracin de una dosis
nica diaria es tan eficaz como varias dosis diarias y con
menos o igual toxicidad
10
. La infusin continua de estos
antibiticos posibilitara, a travs de mecanismos de satu-
racin, su acumulacin en las clulas renales y del odo.
Con picos elevados no se llegara a una acumulacin ma-
yor del quimioterpico que con picos ms bajos y adems
un valle bajo permitira una salida desde las clulas hacia
el plasma
11
. La utilizacin de una dosis nica diaria de
antibiticos aminoglucsidos, considerada para el trata-
miento de enfermedades infecciosas en paciente norma-
l es (donde queden excl ui dos l os paci entes con
aclaramientos aumentados y lentos), permitira economi-
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Medicamentos y Salud
zar tiempo y dinero derivado de gastos de enfermera y
monitoreo del antibitico
11-14
.
Por otro lado, existen grupos de antibiticos como son
los llamados bacteriostticos (tetraciclinas, macrlidos,
glucopptidos) y algunos bactericidas (beta-lactmicos) que
tienen efectos dependientes del tiempo de exposicin. Sus
actividades son mayores cuando sus concentraciones se
mantienen por encima de la CIM durante el tiempo que
transcurre entre una y otra dosis. Aumentando las concen-
traciones por encima de ciertos lmites no aumentara los
efectos bacteriosttico y/o bactericida
8,9
.
Desenlace
El frmaco 1 se absorbe en forma incompleta por la
va oral (f=60%), mientras que cuando se administra va
parenteral (IM) se absorbe casi en su totalidad (f=90%)
aunque lentamente (t
a
=2.0 h)
La constante de absorcin es ms lenta (K
a
droga 1=
0.4 Vs. K
a
farmaco 2=2.7 h
-1
) y la C
max
es inferior (C
max
frmaco 1= 10 Vs. C
max
frmaco 2= 30 (g/ml).
Cumpliendose la regla general que dice: la C
max
es propor-
cional a la velocidad y cantidad de droga absorbida.
El t
max
est relacionado a la velocidad de absorcin, por
ello el t
max
es mas prolongado en el frmaco
1
, dando como
resultado una C
max
ms pequea.
Como el ABC es proporcional a la cantidad de frma-
co que entra en circulacin e independiente de la veloci-
dad de absorcin, aunque se absorban a velocidades dis-
tintas, los frmacos 1 y 2 presentan biodisponibilidades
semejantes.
La distribucin es rpida (t
1
=0.2 h) y amplia (V
ss
=
1.65 L/kg). Por lo tanto, se desprende que puede penetrar
en tejidos y lquidos orgnicos y atravesar meninges. Una
k
a
(h
-1
) (IM) 0.4 2.7
t
a
(h) (IM) 2.0 0.25
C
max
(g/ml) (IM) 10.0 30.0
t
max
(h) (IM) 4.0 0.5
(%) (oral) 60.0 0
(%) (IM) >90.0 100.0

1
(h
-1
) 4.0 3.8
t
1
(h) 0.2 0.17
V
ss
(L/kg) 1.65 0.31
ABC (g.ml
-1
.h) (IM) 100.0 110.0
ABC (g.ml
-1
.h) (IM) 90.0 108.0

z
(h
-1
) 0.06 0.34
t

(h
-1
) 10.6 2.0
Excrecin urinaria (%) <60.0 >90.0
CL (ml.min
-1
.kg
-1
) 1.67 0.82
Unin a protenas (%) 65.0 <10.0
Frmaco 2 Frmaco 1 PARAMETROS
FARMACOCINETICOS
Tabla 1. Parmetros farmacocinticos.
unin a protenas del 65% no interferira en la distribucin
y en la obtencin de concentraciones teraputicas
6
.
La va de eliminacin es urinaria (58%) aunque no en
su totalidad. La funcionalidad renal podra afectar la ex-
crecin de esta sustancia.
Aunque el aclaramiento es alto (el doble que el frmaco
2) su eliminacin es lenta (cinco veces menos que el fr-
maco 2) debido a que el frmaco 1 esta menos presente en
el plasma porque se ha distribuido ms (cinco veces mas
que el farmaco 2).
El frmaco 2 no se absorbe va digestiva (f oral=0%) y
para obtener efecto sistmico debe ser administrado va
parenteral (f va IM=100%).
El t
1/2a
y el t
max
para la va IM son rpidos obtenindose
altas C
max
.
Este tipo de frmaco se une escasamente a protenas
plasmaticas permitiendo una rpida distribucin (t
1/21
=0.17 h).
Se distribuye solamente en un 30 por ciento del lquido
corporal (V
ss
=0.31 L/kg, lquido extracelular exclusiva-
mente). Por lo tanto, cualquier modificacin en dicho com-
partimiento modificar sus concentraciones plasmticas
haciendose necesario su control (monitoreo).
Al distribuirse casi exclusivamente en el espacio
extracelular, se deduce que sus concentraciones en tejidos
y lquidos orgnicos sern bajas, resultando inapropiado
su uso contra bacterias de localizacin intracelular.
Se excreta por rin, siendo su aclaramiento las dos
terceras partes del aclaramiento de creatinina (filtracin
glomerular). Al eliminarse por dicha va podra ser de uti-
lidad en el tratamiento de infecciones urinarias.
Tiene una eliminacin rpida (t
1/2
=2 h) dependiendo
de la funcionalidad renal. Pacientes con riones inmaduros
(por ej. prematuros de menos de 2 kg de peso) e individuos
con insuficiencia renal pueden tener su vida media aumen-
tada recomendndose tambin controles (monitoreo).
Comentarios del autor
El frmaco 1 se absorbe parcialmente por va oral. Cuan-
do se administra por va parenteral se consiguen buenas
concentraciones en lquidos orgnicos y tejidos. Se une a
protenas plasmaticas y se elimina solo en parte por el ri-
n. Por lo tanto, se puede llegar a afirmar que este frma-
co se comporta como si tuviera caractersticas liposolubles.
En tanto, el frmaco 2 no se absorbe por va digestiva,
y administrado por va parenteral se absorbe y distribuye
rpida y exclusivamente en el lquido extracelular, casi no
se une a protenas plasmaticas y se elimna por rin. En
este caso podramos decir que estamos en presencia de un
frmaco con caractersticas de hidrosolubilidad.
En caso de tener que utilizar una de los dos frmacos
para que acte en tejidos poco irrigados o profundos, el
frmaco 1 seria ms conveniente que el frmaco 2.
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Medicamentos y Salud
Se devela la incgnita:
El frmaco 1 se trata de un antibitico perteneciente al
grupo de las tetraciclinas (tetraciclina) y el frmaco 2 al
grupo de los aminoglucsidos (gentamicina).
Recordar
En definitiva, la sensibilidad del agente patgenos y la
farmacocintica del antibitico conjuntamente con la res-
puesta inmune del husped, es lo que permitira matar o
inhibir el crecimiento de los microorganismos en un pro-
ceso infeccioso.
Por ltimo
El desarrollo de un mbito de discusin para la posterior
implementacion de polticas de uso racional de quimiotrapicos
antibacterianos, que tenga como bases cientficas la relacin
farmacocintica-farmacodinamia, nos permitira disponer de
medios idneos para corregir su uso y afrontar las consecuen-
cias mdicas, veterinarias, agronmicas, sociales, econmi-
cas y ambientales derivadas de la utilizacin masiva e
indiscriminada de este grupo de medicamentos.
Comentario final
Confesin de partes: El comentario inicial solo consisti en un
ardid para llamar la atencin del lector. Slo una vez que hayan
finalizado con la lectura de esta ltima frase se dar por cumpli-
do el anhelo principal de quien escribe e intenta ser ledo.
Glosario
k
a
es la constantedevelocidad deabsorcin (tambin llamada k
a
, k,
k
1
, K
1
, K
a
, K
a
, k
01
)
4
.
f es la biodisponibilidad, cantidad de frmaco administrado que se
encuentra disponible en sangre (antes llamado F, FF)
4
.
C
max
es la concentracin ms alta del farmaco en sangre (tambin
llamada c
pk
, ct
p
, c
max
, c
p max
, C
p

max
, C
B

[max]
)
4
.
t
max
el tiempo donde se obtiene la C
max
(suele llamrsele t
p
; tp; tpk;
t
m
; T
max
; tc max; t
(max)
)
4
.

z
es la constantes de velocidad de eliminacion (smbolos previos
utilizados
1
;
2
;
2
; g
2
; )
4
.
1 es la constantedevelocidad dedistribucin rapida (tambin abre-
viados como
2
;
2
, g
1
; )
4
.
K
e
es la constante de velocidad de eliminacin (antes llamado k
u
;
k
el
)
4
V
z
es el volumen aparente de distribucin (antes llamado:V
D
; V;
V
d
; V
d
; Vd,; Vz; V
darea
)
4
.
V
ss
es el volmen dedistribucin en estado estacionario (antes abre-
viado como V
dss
; Vd,ss)
4
.
V
c
es el volumen en el compartimento central (tambin llamado:
V
p
; V
p
; Vcc; V1; V1; >
c
)
4
.
CL) es el aclaramiento plasmatico corporal total (antes seutilizaban
los smbolos: Cl
t
; TC; Cl; C. clearence; Cl
TB
; CL; Bcl; Vpl; TBC;
CL
B
; Cl
corr
; Cl
totcorr
)
4
CIM (concentracin inhibitoria mnima) es la cantidad minima de
antimicrobiano que inhibe el crecimiento bacteriano.
CBM (concentracin bactericida mnima) es la cantidad minima de
antimicrobiano que mata la bacteria.
Agradecimiento
Al Profesor Dr. Emilio Carlos Cermignani por sus va-
liosas y oportunas sugerencias realizadas durante la elabo-
racin del presente manuscrito.
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