TRABAJO INDITO

Estudio clnico observacional en personas con exceso de peso en tratamiento controlado con dieta y ejercicio asociados a la ingesta de productos lcteos con cido linoleico conjugado durante 12 semanas
B. Moreno1, M. Lpez de la Torre2, M.A. Rubio3*
Unidad de Obesidad. Hospital Universitario Gregorio Maran, Madrid. Unidad de Obesidad. Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada. 3 Unidad de Obesidad. Hospital Clnico San Carlos, Madrid. *En colaboracin con SEEDO-Sociedad Espaola para el Estudio de la Obesidad. Correspondencia: Basilio Moreno. Hospital General Universitario Gregorio Maran. C/ Doctor Esquerdo, 46, 28007-Madrid. E-mail: bmoreno@arrakis.es
2 1

Resumen
Los productos lcteos con cido linoleico conjugado (CLA) pueden ser tiles en el tratamiento de la obesidad, asociados a dieta hipocalrica y ejercicio fsico con el fin de perder peso y disminuir la grasa corporal. Hemos planteado un estudio clnico observacional de seguridad y eficacia de uso de productos lcteos con CLA (Naturlnea con Tonaln) en tres Unidades Clnicas de obesidad espaolas. 572 pacientes recibieron 3 gramos diarios de CLA durante 12 semanas. Todos tenan sobrepeso u obesidad sin sndrome metablico ni diabetes mellitus, con IMC entre 25 y 35 (69% mujeres y 31% hombres; IMC medio 30,0 kg/m2). Tenan entre 18 y 65 aos (media 41,8 aos). Se excluyeron los pacientes con hipotiroidismo, que tomasen frmacos que alterasen el peso y que tuviesen enfermedades graves. Un 63% no tena comorbilidades; otros se asociaron con hipertensin arterial, artrosis, dislipemia y otras alteraciones. Se indic una dieta promedio de 1.300 kcal durante 12 semanas y un plan de ejercicio fsico de una duracin media de 270 minutos/semana y una media de actividad fsica intensa de 165 minutos semanales. Hubo buena adhesin a estas medidas. El peso, el dimetro de la cintura y la masa grasa disminuyeron (7,28%, 3,51%, 7,54%, respectivamente). La frecuencia cardaca y la presin arterial se mantuvieron estables. Un 2,27% de pacientes present efectos adversos (5 diarrea; 1 estreimiento; 2 nuseas; 1 intolerancia). Por tanto, el uso de CLA puede ser til en el tratamiento de la obesidad asociado a una alimentacin hipocalrica y a un plan de actividad fsica.

Summary
Dairy products with conjugated linoleic acid (CLA) can be useful in the treatment of obesity, associated to hypocaloric diet and physical exercise with the purpose of losing
236

Estudio clnico observacional en personas con exceso de peso 237 Rev Esp Obes 2007; 5 (4): 236-243

weight and diminishing the corporal fat. We raised an observational clinical study of security and effectiveness of the consumption of dairy products with CLA (Naturlnea con Tonaln) in three Spanish Clinical Units of obesity. We administered 3 grams/day of CLA to 572 patients during 12 weeks. All patients were overweight or obese, without metabolic syndrome nor diabetes mellitus, with BMI between 25 and 35 (69% women and 31% men; average BMI 30.0 kg/m 2). They were between 18 and 65 years old (average 41.8 years). Patients with hypothyroidism, using drugs that altered the weight or with serious diseases were excluded. Sixty-three percent of patients did not have comorbidities; others patients associated arterial hypertension, arthrosis, dyslipemia and others disorders. An average diet of 1,300 kcal during 12 weeks, and a plan of physical exercise with an average duration of 270 min/week and 165 min/week of intense physical activity were indicated. There was good adhesion to these measures. Weight, waist circumference and fat mass diminished (7.28%, 3.51%, 7.54%, respectively). Cardiac frequency and arterial pressure remained stable. A 2.27% of patients underwent some adverse effects (5 diarrhoea; 1 constipation; 2 nauseas; 1 intolerance). Therefore, CLA can be useful in obesity treatment, associated to hypocaloric diet and a plan of physical exercise.

Introduccin
El cido linoleico conjugado (CLA) incluye un grupo de ismeros del cido linoleico (C18:2), caracterizados por la presencia de dienos conjugados, que se producen en el estmago de los rumiantes por la accin de la bacteria Butyrivibrio fibrisolvens sobre el cido linoleico procedente de las plantas y pastos que consumen estos animales. Por ello, el consumo de carne de rumiantes y de leche es la principal fuente de CLA en el hombre, en especial el ismero cis-9, trans-11.1 El inters del CLA por el control del peso corporal se produjo a raz de los resultados obtenidos en animales de experimentacin, donde la administracin de CLA en la dieta habitual se acompaaba de una reduccin del 30 al 60% de la grasa corporal. Sin embargo, los resultados en humanos no han sido tan llamativos, entre otros motivos porque los roedores tienen una tasa metablica por gramo de tejido mucho ms elevada que en humanos.1 En la prctica habitual, la administracin de CLA suele presentarse en una proporcin al 50% de los dos tipos de ismeros (cis-9, trans-11 [c9,t11] y trans10, cis-12 [t10,c12]) obtenidos a partir de la extraccin del aceite de crtamo. Las dosis administradas en humanos han oscilado entre 1,4-6,8 g/da, pero la dosis mxima en la que se encuentra el mayor efecto es de 3,4 g/da.2 Existe una importante

controversia en relacin a los efectos de la administracin de la mezcla de ismeros sobre el peso corporal en humanos. En general, una proporcin importante de estudios encuentra escasas modificaciones del peso corporal tras la administracin de CLA,3,4 pero en cambio, s resultan significativos la prdida de masa grasa, el incremento de masa magra,5,6 o la disminucin del dimetro sagital.7 Es decir, parece que el CLA influye ms en la composicin corporal que en la disminucin del peso total. No obstante, y a pesar de estos mecanismos de acciones favorables en el control del peso, el CLA (en especial, el ismero t10, c12) fomentara una disminucin de la sensibilidad a la insulina, incrementando el riesgo de aparicin o agravamiento de una resistencia a la insulina.8 Tambin la administracin de ismeros con configuracin t10,c12 se ha asociado a incremento de los valores de protena C reactiva y de la excrecin urinaria de 8-isoprostaglandina F2, marcadores de inflamacin y estrs oxidativo que pueden estar relacionados con el incremento de la resistencia a la insulina producido por la administracin en exclusiva de este ismero.9,10 Estos efectos, sin embargo, no se aprecian si se administra una mezcla de ismeros de CLA.11 Para conocer mejor los resultados de la administracin de CLA en humanos podemos recurrir a estudios de metaanlisis, donde se evalen ensayos

238 Moreno y cols. Rev Esp Obes 2007; 5 (4): 236-243

clnicos controlados frente a placebo.1,12 Hasta la fecha, de 18 estudios analizados en este ltimo metaanlisis, 7 han referido disminucin del peso corporal y 10 no han mostrado efectos significativos en el peso,12 si bien el nmero de sujetos participantes y la duracin del ensayo son uno de los puntos crticos a analizar. El propsito de nuestro estudio es realizar una primera aproximacin observacional para conocer la aceptacin, tolerancia y eficacia de un preparado comercial que contiene una mezcla de ismeros CLA (c9, t11 y t10, c12 al 50%) y completar as la informacin obtenida de los pacientes, con vistas a la posibilidad futura de realizar un ensayo clnico controlado.

Tabla 1. Visitas del paciente y actividades realizadas Visitas 1 2 3 4 Semana 1 5 9 13 Actividad dietista Encuesta nutricional completa Adherencia a la recomendacin Adherencia a la recomendacin Adherencia a la recomendacin + encuesta nutricional completa Actividad mdica P, T, PC, IMC, PA, FC, BIA P, T, PC, IMC, PA, FC P, T, PC, IMC, PA, FC P, T, PC, IMC, PA, FC, BIA

P: peso; T: talla; PC: permetro de cintura; PA: presin arterial; FC: frecuencia cardaca; IMC: ndice de masa corporal; BIA: medida de la grasa corporal por bioimpedancia elctrica.

Materiales y mtodos
Sujetos El estudio (Fig. 1) se desarroll en tres unidades de obesidad de hospitales de Madrid y Granada, reclutndose 572 pacientes ambulatorios seleccionados en las consultas externas de dichas Unidades. Las edades estaban comprendidas entre 18 y 65 aos, presentando los pacientes sobrepeso u obesidad moderada, con ndices de masa corporal (IMC) entre 25 y 35. Todos los pacientes se incluyeron de forma voluntaria (a travs de recomendacin de uso). Se excluyeron del estudio pacientes con diabetes, alcoholismo, enfermedad hep-

tica o renal avanzadas, cualquier enfermedad crnica que pudiera interferir en la prdida de peso; frmacos relacionados con el incremento de peso; enfermedades psiquitricas; tratamiento concomitante con otros frmacos para perder peso (orlistat, sibutramina), hipotiroidismo no controlado, embarazo y lactancia. Intervencin nutricional El estudio se dise como controlado en intervencin diettica de tres meses de duracin, en el que los pacientes consumieron su dieta habitual durante el perodo pre-inclusin, seguido de un perodo de 12 semanas de duracin en el que se administr una alimentacin hipocalrica convencional (baja en grasa y alta en hidratos de carbono) junto a la sugerencia de una ingestin diaria de 3 gramos de CLA. El estudio se control en las visitas indicadas en la Tabla 1. La administracin de CLA proceda del consumo de 2 raciones al da de productos de la lnea comercial Naturlnea con Tonaln (Grupo Corporacin Alimentaria

Sujetos que cumplen los criterios de inclusin

Dieta experimental n= 572

Seguimiento Semanas Control diettico

Figura 1. Diseo experimental del estudio.

Estudio clnico observacional en personas con exceso de peso 239 Rev Esp Obes 2007; 5 (4): 236-243

Peasanta S.A.), en forma de bebida lctea edulcorada UHT con zumo y aceite vegetal; producto lcteo UHT con aceite vegetal; leche fermentada edulcorada con aceite vegetal. El paciente reciba instrucciones acerca de las posibles combinaciones que poda realizar para alcanzar una ingestin de 3 g/da de CLA. La composicin nutricional de los productos Naturlnea con Tonaln testados se indica en la Tabla 2. Anlisis Antes del estudio y durante los 3 meses de seguimiento se realizaron las siguientes mediciones: peso, talla, clculo del IMC, circunferencia de la cintura y medida de la frecuencia cardaca y la presin arterial. La composicin corporal se realiz mediante impedancia bioelctrica (BIA) [Tanita ]. A lo largo del estudio se analizaron la adherencia y la tolerancia al producto, controlndose la ingesta de alimentos (mediante registro de 24 horas, repetidos) y un cuestionario de actividad fsica. Para la recogida y anlisis de los datos se realiz externamente un anlisis de ANOVA en el cual se tuvo en cuenta el efecto del tiempo, el perodo, la secuencia, el tratamiento y el efecto arrastre. Se realizaron comparaciones post-hoc ajustadas segn proceda. Se considera un nivel de significacin cuando la probabilidad p fue menor de 0,05. La revisin, depuracin, supervisin, grabacin y tabulacin de los cuestionarios se efectu en Madrid durante el mes de junio de 2006 por SERCROM S.A. El margen de error mximo, para datos globales, para las 572 entrevistas, en las condiciones estadsticas convencionales p= q =50 y un nivel de confianza del 95,5% es de 4,9%.

Resultados
Caractersticas de la muestra incluida El estudio reclut a un total de 572 pacientes, de los que un 69% (n= 395) fueron mujeres, frente a un 31% (177) que fueron hombres. La edad media fue de 41,81 aos con la distribucin por grupos erarios indicada en la Fig. 2. Las caractersticas medias de los incluidos en la primera visita fueron: una altura media de 162,83 cm, un peso medio de 79,69 kilos y un ndice de masa corporal medio de 30,05. Comorbilidades asociadas Un 63% de los pacientes no tena ninguna, mientras que el resto de los sujetos present hipertensin arterial, artrosis, dislipemia, glucemia alterada en ayunas o intolerancia hidrocarbonatada, y otras (Fig. 3). Peso e ndice de masa corporal El peso (Fig. 4) al inicio del estudio fue de 79,7 kilos, pasando a una media de 73,9 kilos a las 12 semanas, lo que supone 5,8 kilos de prdida, un 7,3%. El IMC promedio inicial (Fig. 5) inicial fue de 30,1 que pas, a los tres meses, a 27,9 (2,20 unidades de diferencia) (Fig. 5). Permetro de la cintura El permetro de la cintura (Fig. 6) pas de 94 cm al inicio del estudio a 90,7 cm a las 12 semanas, lo que supuso una reduccin de 3,3 cm (3,51%).

Tabla 2. Composicin nutricional (por cada 100 ml) de los productos Naturlnea con Tonaln testados Informacin nutricional Valor energtico (kcal) Valor energtico (kJ) Protenas (g) Hidratos de carbono (g) Grasas (g) Saturadas (g) Monoinsaturadas (g) Poliinsaturadas (g) Tonaln (g) Leche fermentada 70,00 291,00 2,60 4,50 3,90 0,25 0,65 3,00 1,50 Producto lcteo 41,00 173,00 3,20 4,80 1,00 0,15 0,25 0,60 0,60 Zumo lcteo 30,00 125,00 0,30 5,00 0,80 0,08 0,12 0,60 0,60 Yogur 58,00 244,00 5,40 5,60 1,55 0,08 0,27 1,20 1,20

240 Moreno y cols. Rev Esp Obes 2007; 5 (4): 236-243

Entre 18 y 30 aos Entre 31 y 45 aos Entre 46 y 60 aos Ms de 60 aos 10,7

13,1

Presin arterial y frecuencia cardaca

33,6

42,6

Figura 2. Distribucin de los pacientes por grupos de edad.

La presin arterial (Fig. 7) se mantuvo estable, tanto en sus cifras sistlicas como diastlicas, a lo largo del estudio, lo mismo que la frecuencia cardaca (Fig. 8), aunque sta aument ligeramente al final del estudio. Estudio de la composicin corporal (BIA) La masa magra aument del 48,5% al inicio del estudio al 50,8% a los tres meses, lo que supuso un 4,74% de incremento (Fig. 9). La masa grasa (Fig. 10), por el contrario, experiment una reduccin desde el valor inicial del 30,5% hasta el final del 28,2% a las 12 semanas, lo que significa una disminucin de un 7,5% respecto al valor inicial. Dieta pautada

63,0

19,0 15,8

49,2%

9,5 4,9 4,4 3,2 5,4

Ninguna

HTA

Artrosis

Dislipemia

IHC

SAOS Hipotiroidismo Otras

Figura 3. Comorbilidades asociadas presentes en los pacientes objeto de estudio. IHC: intolerancia a los hidratos de carbono.

79,7

77,5

75,9

73,9

Basal

Mes 1

Mes 2

Mes 3

Figura 4. Peso de los pacientes durante el perodo de estudio.

A todos los incluidos en el estudio se les planific una alimentacin hipocalrica promedio de 1.300 kcal que se mantuvo a lo largo de 12 semanas. La adhesin a dicha pauta fue muy positiva, siendo las medias de consumo registradas superponibles al valor energtico indicado (Fig. 11). Efectos secundarios Un total de 13 personas incluidas (2,27%) desarrollaron algn efecto no esperado (Fig. 12), especialmente en la esfera digestiva (5 pacientes presentaron diarrea, uno estreimiento, dos nuseas y uno intolerancia).

30,1

29,2 Basal Mes 1

28,6

27,9

Mes 2

Mes 3

Figura 5. ndice de masa corporal de los pacientes durante el perodo de estudio.

Estudio clnico observacional en personas con exceso de peso 241 Rev Esp Obes 2007; 5 (4): 236-243

Cantidad diaria de CLA recibida

94,0

A los pacientes participantes en el estudio se les recomend incorporar a su dieta dos raciones de Naturlnea con Tonaln (3 g de CLA), destacndose la gran adhesin a la recomendacin a lo largo del tiempo (Fig. 13).
Basal

92,5 91,2 90,7

Mes 1

Mes 2

Mes 3

Actividad fsica
Figura 6. Dimetro de la cintura de los pacientes durante el perodo de estudio.

Los pacientes realizaron actividad fsica recomendada por los clnicos. La actividad fsica moderada, a lo largo del estudio, estuvo en alrededor de 270 minutos por semana, con un desarrollo en forma de J (Fig. 14). En cuanto a la actividad fsica intensa, la media se situ en torno a los 165 minutos por semana con el mismo efecto enJ (Fig. 15). Uso de otros frmacos Algunos de los sujetos incluidos tomaban algn tipo de frmacos o complementos alimenticios. En la Tabla 3 se resume el uso de estos productos.

126,47

124,76

120,41

118,12

76,1

75,2

72,9

70,2

Basal

Mes 1 Diastlica

Mes 2 Sistlica

Mes 3

Figura 7. Presin arterial de los pacientes durante el perodo de estudio.

73,7

71,1

71,5 70,1

Discusin y conclusiones
El estudio clnico con CLA que aqu presentamos tiene un objetivo meramente observacional para conocer la tolerancia y seguridad de los productos comerciales que contienen CLA y que se venden libremente en grandes y pequeas superficies. Se eligi la gama de productos Naturlnea por ser la que presentaba en ese momento la mayor variedad de productos comerciales con las dosis adecuadas de Tonaln . Se reclut un nmero importante de sujetos (n: 572) con una proporcin
Basal Mes 1 Mes 2 Mes 3

Figura 8. Frecuencia cardaca de los pacientes durante el perodo de estudio.

48,5

49,3

50,1

50,8

Basal

Mes 1

Mes 2

Mes 3

Figura 9. Porcentaje de masa magra de los pacientes durante el perodo de estudio.

242 Moreno y cols. Rev Esp Obes 2007; 5 (4): 236-243

Tabla 3. Frmacos o suplementos utilizados por algunos de los sujetos incluidos en el estudio Frmacos con una frecuencia de uso igual o superior al 1% Frmacos (%) Fibra guar Tiroxina sdica Otras fibras Metformina Simvastatina Enalapril Losartn Candesartn 2,4 2,4 2,2 1,5 1,2 1,2 1,2 1,0

30,5 29,9 28,7 28,2

Basal

Mes 1

Mes 2

Mes 3

Figura 10. Porcentaje de masa grasa de los pacientes durante el perodo de estudio. 1.396,3 1.378,2

de mujeres:hombres de 7:1, con un IMC promedio moderado (IMC 30) y sin presentar diabetes, sndrome metablico u otras comorbilidades severas asociadas. A la vista de los resultados, consideramos la prdida ponderal bastante aceptable (promedio de 7,5% de peso total) en slo 3 meses, con cambios en el estilo de vida y dentro de las recomendaciones de prdida de peso entre el 510% del peso inicial. La prdida de masa grasa, medida por BIA, es de la misma magnitud que la prdida de peso, mientras que se aprecia un incremento ligero de la masa magra (4,7%). Desconocemos el efecto que el CLA haya podido tener en estos sujetos, toda vez que una de las principales limitaciones del estudio es que la poblacin estudiada no ha podido ser comparada con otra similar tratada con placebo, o al menos con un registro histrico de pacientes. En uno de los primeros metaanlisis realizados, donde se evalu la prdida de peso tras la ingestin de CLA medida mediante tcnicas de composicin corporal, se apreci que el incremento en la masa muscular puede contrarrestar la prdida de masa grasa, de tal manera que los

1.367,7 1.361,7

Basal

Mes 1

Mes 2

Mes 3

Figura 11. Medias del consumo energtico de los pacientes durante el perodo de estudio.

7 4 2 0 Basal Mes 1 Mes 2 Mes 3

Figura 12. Nmero de pacientes que presentaron efectos secundarios no esperados.

92,8

94,4

89,6 81,4

12,1 7,0 0,2 0,2 0,2 5,1 5,5 4,9 6,3 0,2

Basal 2

Mes 1 3 6

Mes 2 NS/NC

Mes 3

Figura 13. Adhesin de los pacientes, a lo largo del tiempo, a la recomendacin de incorporar a su dieta dos raciones de Naturlnea con Tonaln. Los valores indican los g/da de CLA ingeridos por los pacientes.

Estudio clnico observacional en personas con exceso de peso 243 Rev Esp Obes 2007; 5 (4): 236-243

kilos totales perdidos no mues282,3 tren diferencias respecto al pla276,6 cebo. En un reciente metaanli265,8 sis que ha podido incluir a 18 es262,2 tudios, se determina que el CLA, a dosis de 3,4 g/da, es ms efectivo que el placebo en reducir el peso, a expensas de tejido adipoMes 1 Mes 2 Mes 3 Basal so, en una razn de 0,09 0,08 kg/semana.12 Esta prdida se tra- Figura 14. Promedio de minutos de actividad fsica moderada a lo largo del estudio. duce aproximadamente en 1,1 kg 175,2 tras 12 semanas de tratamiento 173,3 con CLA, que aunque sea clnicamente poco importante, s tie165,8 164,4 ne al menos un efecto contrario al incremento de 0,4 kg experimentado por el grupo placebo. Teniendo en cuenta la amplia disMes 1 Mes 2 Mes 3 Basal persin de los resultados, se necesita que los grupos de pacien- Figura 15. Promedio de minutos de actividad fsica intensa a lo largo del estudio. tes sometidos a este tipo de estuand resting metabolic rate in overweight subjects. Int J Obes 2003; dios superen una n> 44 sujetos (para una potencia 27: 840-7. estadstica del 80%). Seguramente, el hecho de que 5. Gaullier JM, Halse J, Hye K, Kristiansen K, Fagertun H, Vik H, algunos de los estudios publicados no hayan moset al. Conjugated linoleic acid supplementation for 1 y reduces body fat mass in healthy overweight humans. Am J Clin Nutr 2004; trado resultados significativos tras la administra79: 1118-25. cin de CLA ha podido deberse a que la muestra 6. Risrus U, Berglunnd L, Vessby Bl. Conjugated linoleic acid (CLA) tena un escaso nmero de participantes. reduced abdominal adipose tissue in obese middle-aged men with En nuestro estudio observacional hemos incluisigns of the metabolic syndrome: a randomised controlled trial. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25: 1129-35. do por vez primera a un elevado nmero de suje7. Lamarche B, Desroches S. Metabolic syndrome and effects of contos, con una alta adhesin al tratamiento con CLA, jugated linoleic acid in obesity and lipoprotein disorders: the Qusin apenas efectos secundarios, mostrando una exbec experience. Am J Clin Nutr 2004; 79 (suppl): 1149S-52S. 8. Risrus U, Arner P, Brismar K, Vessby B. Treatment with dietary celente aproximacin para futuros ensayos contrans10cis12 conjugated linoleic acid causes isomer-specific introlados con CLA en obesidad.

Bibliografa
1. Terpstra AHM. Effect of conjugated linoleic acid on body composition and plasma lipids in humans: an overview of the literature. Am J Clin Nutr 2004; 79: 352-61. 2. Blankson H, Stakkestad JA, Fagertun H, Thom E, Wadstein J, Gudmundsen O. Conjugated linoleic acid reduces body fat mass in overweight and obese Humans. J Nutr 2000; 130: 2943-8. 3. Malpuech-Brugre C, Verboeket-van de Venne WHP, Mensink RP, Arnal MA, Morio B, Brandolini M, et al. Effects of two conjugated linoleic acid isomers on body fat mass in overweight humans. Obes Res 2004; 12: 591-8. 4. Kamphuis MMJW , Lejeune MPGM, Saris WHM, WesterterpPlantenga MS. The effect of conjugated linoleic acid supplementation after weight loss on body weight regain, body composition,

9.

10.

11.

12.

sulin resistance in obese men with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2002; 25: 1516-21. Risrus U, Basu S, Jovinge S, Fredrikson GN, Arnlov J, Vessby B. Supplementation with conjugated linoleic acid causes isomerdependent oxidative stress and elevated C-reactive protein: a potential link to fatty acid-induced insulin resistance. Circulation 2002; 106: 1925-9. Risrus U, Smedman A, Basu S, Vessby B. Metabolic effects of conjugated linoleic acid in humans: the Swedish experience. Am J Clin Nutr 2004; 79: 1146S-8S. Brown JM, McIntosh MK. Conjugated Linoleic Acid in Humans: Regulation of adiposity and insulin sensitivity. J Nutr 2003; 133: 3041-6. Whigham LD, Watras AC, Schoeller DA. Efficacy of conjugated linoleic acid for reducing fat mass: a meta-analysis in humans. Am J Clin Nutr 2007; 85: 1203-11.