JOURNAL OF INTERNAL MEDICINE

Combination of budesonide/formoterol more effective than fluticasone/salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: the PATHOS study
Anlisis del estudio epidemiolgico

Enrique Soto, Yissel Suarez, Manuel Torres, Luis Villafae.

Estudiantes

Dr. ARIEL BELLO Docente

Universidad de Cartagena Facultad de medicina VI semestre 2013

COMBINATION OF BUDESONIDE/FORMOTEROL MORE EFFECTIVE THAN FLUTICASONE/SALMETEROL IN PREVENTING EXACERBATIONS IN CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE: THE PATHOS STUDY

INTRODUCCION La Enfermedad pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC) es una morbilidad de alta prevalencia en adultos y ancianos que se asocia a factores de riesgos genticos (como deficiencia de alfa1 antitripsina) y factores ambientales (como el humo de tabaco). Este trastorno es definido como la existencia de obstruccin crnica del flujo areo, progresivo e irreversible a diferencia de otras patologas obstructivas como el asma. La inflamacin y estrechamiento de las va areas por la bronquitis crnica produce un descenso del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), mientras que la destruccin parenquimatosa en el enfisema reduce la capacidad del pulmn para el intercambio gaseoso (hematosis). El diagnostico de esta enfermedad respiratoria se sospecha con la clnica y se confirma con una prueba espiromtrica, por medio de la cual, de acuerdo a las alteraciones en el VEF, se pueden identificar los estadios de la enfermedad (leve, moderado, grave severo). Teniendo en cuenta los estadios de la EPOC se realizaran los distintos enfoques y regmenes de tratamiento. En estadios iniciales, el enfoque principal del tratamiento se encamina a aliviar los sntomas obstructivos mientras que en estadios avanzados el objetivo es disminuir las exacerbaciones, mejorar la calidad de vida y retrasar la mortalidad. El tratamiento regular con broncodilatadores de accin prolongada es ms efectivo que el uso de broncodilatadores de corta duracin en el tratamiento de estadios avanzados. As tambin, glucocorticosteroides inhalados son apropiados para tratar pacientes sintomticos con un FEV1 <50% (estadio graves y severos). Se sabe que el uso de estos dos tipos de medicamentos combinados puede ofrecer mejor respuesta al tratamiento que si son utilizados de manera individual. Dado a la existencia de dos opciones de tratamiento combinado para las personas en estadios avanzados de EPOC con glucocorticoides/beta-2 agonistas de accin prolongada (fluticasona/salmeterol o budesonida/formoterol), el siguiente estudio est enfocado en determinar cul de estos principios activos son ms efectivos en la reduccin de las tasas de exacerbaciones en dicho tipos de pacientes.

ANALISIS DEL ESTUDIO Este fue un estudio realizado en Suecia durante un periodo de 11 aos, que incluyo a hombres y mujeres que tomaban una combinacin fija para el tratamiento de la EPOC ya fuese de Fluticasona/salmeterol o budesonida/formoterol. Los pacientes fueron seguidos entre el 1 de enero de 1999 hasta el final del estudio que corresponde a la fecha del 31 de diciembre de 2009 o bien hasta el final del tratamiento, la emigracin de los pacientes o la muerte de los mismos. La pregunta que pretende resolver este estudio se basa en cual medicamento (fluticasona/salmeterol o budesonida/formoterol) es ms efectivo para el tratamiento de la EPOC ocasionando menos exacerbaciones a quienes la padezcan. El objetivo principal del estudio se basa en investigar las tasas de exacerbacin en pacientes con EPOC que son atendidos en los centros de atencin primaria y que son tratados con budesonida/formoterol o fluticasona/salmeterol. Se menciona un estudio de cohortes previo realizado en Canad, por Blais y colaboradores, el cual present menor porcentaje de exacerbaciones en pacientes que usaban budesonida/ formoterol en comparacin con los pacientes que usaron fluticasona/ salmeterol, pero la diferencia de este no alcanz una significancia estadstica.

Caractersticas Generales del Diseo Metodolgico Este es un estudio de cohortes, multicentrico-retrospectivo, aleatorizado estratificado que se realiz mediante la vinculacin de datos de los registros mdicos de atencin primaria y de los registros nacionales suecos obligatorios. Es de cohorte porque los agruparon en individuos que comparten una misma caracterstica, y nos permite determinar la relacin tiempo-respuesta. Es multicentrico puesto que este se realiz en varios puntos de atencin primaria y cada uno es responsable de una poblacin definida, estos poseen una lista de pacientes o un rea de influencia definida. Es retrospectivo porque se toman datos indirectamente, es decir, los datos fueron extrados de registros nacionales suecos. Es aleatorizado puesto que se emple una sucesin de nmeros aleatorios para la asignacin de cada participante a las cohortes asignadas. Es estratificado porque consiste en la divisin previa de la poblacin de estudio en grupos o clases que se suponen homogneos con respecto a alguna caracterstica de las que se van a estudiar. En este estudio se hizo lo posible para garantizar que la muestra era representativa de la poblacin sueca, a travs de una mezcla de reas rurales y urbanas. Los datos relativos a las prescripciones de medicamentos desde el hospital y de la atencin primaria se obtuvieron del Registro Sueco de drogas prescritas

La poblacin de referencia incluy a mujeres y hombres con el diagnstico mdico de la EPOC. La poblacin de estudio son los 9.893 pacientes que estuvieran recibiendo un tratamiento con una combinacin ICS/LARA fijo (Budesonida/Formoterol o Fluticasona/Salmeterol). La variable indirecta es el tiempo en el tratamiento de combinacin fija especfica. La variable independiente es la prescripcin de medicamentos. La variable dependiente son las exacerbaciones que, segn el artculo, son definidas como aquellos eventos relacionados con hospitalizaciones, visitas a urgencias y recogida de los esteroides orales o antibiticos para la EPOC. Como criterios de exclusin tenemos a los pacientes con cardiopatas, osteoporosis y sarcopenia. Un total de 21.361 pacientes cumplieron los criterios de inclusin de un diagnstico de EPOC. De estos pacientes, 9.893 (53% mujeres, edad media 67 aos) tenan un registro de la terapia de combinacin fija ICS / LABA tras diagnstico de EPOC y fueron elegibles para el emparejamiento: 7.155 pacientes tratados con budesonida / formoterol y 2.738 pacientes con fluticasona / salmeterol al inicio del tratamiento.

Resultados e interpretacin Los anlisis de sensibilidad demostraron una diferencia en la tasa global de exacerbacin del 6% entre un rgimen de tratamiento y otro a favor de la budesonida formoterol. En los pacientes tratados con budesonida / formoterol, la tasa anual de hospitalizaciones relacionadas con EPOC fue de 0,15 en comparacin con 0,21 en pacientes tratados con fluticasona / salmeterol, lo que corresponde a una diferencia de 29,1% entre los dos grupos. La reduccin significativa en favor de budesonida / formoterol tambin se mantuvo independientemente de la edad, el gnero o si los pacientes tenan un diagnstico de asma en el perodo anterior al inicio del estudio. En cuanto a las caractersticas de las exacerbaciones, hubo 21,0% menos visitas de emergencia en el grupo de tratamiento que uso budesonida / formoterol; pacientes tratados con ese mismo frmaco tuvieron 26.0% menos cursos de esteroides orales; entre los pacientes que fueron tratados con fluticasona / salmeterol en la fecha ndice (de inicio), 13,8% cambi a la budesonida / formoterol durante el perodo de estudio, mientras que los pacientes que iniciaron con budesonida / formoterol en la fecha ndice, 2,8% cambi a fluticasona / salmeterol durante el estudio, es decir, hubo ms cambios en el tratamiento de pacientes que usaron inicialmente fluticasona/salmeterol.

Anlisis de la tabla 1: En esta tabla podemos observar el total de los pacientes. Aqu se muestran los datos obtenidos con las cohortes no pareadas (3 primeras columnas) y los datos obtenidos con las cohortes pareadas (3 ltimas columnas). El emparejamiento de cohortes se realiz teniendo en cuenta ciertos criterios (como hospitalizaciones, visitas a urgencia, etc) con el fin de homogeneizar las poblaciones y asi la interpretacin de los resultados tuviera mayor validez y fueran significativos los hallazgos del estudio realizado.

Teniendo en cuenta los datos de las cohortes no pareadas, podemos observar que hay diferencias (determinadas por un valor de P <0.05) en ciertas variables -como hospitalizacin de pacientes por EPOC, cantidad de pacientes con diabetes, asma, cncer, osteoporosis y pacientes con el uso de ciertos medicamentos-, las cuales se tomaron como criterios para emparejar las cohortes por medio de un muestreo aleatorio sistemtico y as, igualar a la poblaciones con el fin de eliminar sesgos de confusin. Gracias a la homogeneizacin de las cohortes, los resultados del estudio son ahora verosmiles porque no hay tantas caractersticas diferentes entre las poblacin que uso la budesonida/formoterol con relacion a la que uso fluticasona/salmeterol. Lo anterior se evidencia estadsticamente en el valor de P de las variables en las cohortes pariadas (P > 0.05%).

Anlisis Tabla 2: En esta tabla tenemos el anlisis de los grupos pareados de acuerdo a las variables que se decidieron analizar en el estudio. El estudio nos muestra dos grupos: 1) pacientes que toman budesonida/formoterol y 2) pacientes que toman fluticasona/salmeterol; si tomamos todas las exacerbaciones presentes en fluticasona/salmeterol podemos observar un promedio de 1.09 y un Intervalo de Confianza (I.C) = 1.05-1.14 , es decir nos arroja un dato confiable (por estar dentro del rango) pero a su vez indica que ese tratamiento es un factor de riesgo para al no disminuir significativamente las exacerbaciones del EPOC (debido a que el rango esta por encima del 1). Al tomar el mismo dato entre los que consumen budesonida/formoterol el promedio es de 0.80 con un IC= 0.77-0.84, lo que indica que tambin este dato es confiable pero, por el contrario, el tratamiento se comporta como factor protector para disminuir las exacerbaciones del EPOC. (Porque el rango se

halla por debajo del 1). En este caso, como el valor de P no est midiendo que tan homogneo son las cohortes sino que tan diferentes son los resultados entre un tratamiento y otro, la perspectiva del anlisis cambia: si P>0.05 nos indica que no hay diferencia en los efectos del tratamiento entre un rgimen y otro, sin embargo en la tabla, P<0.05 lo que significa que si hay diferentes respuestas al tratamiento dependiendo que rgimen se utiliza. Por lo tanto podemos decir que los pacientes que tomaban budesonida / formoterol si presentan menos exacerbaciones que los pacientes que tomaban fluticasona/salmeterol.

Anlisis Tabla 3: En esta tabla cabe resaltar que las tasas de exacerbaciones que se presentaron en los pacientes con el rgimen de fluticasona/salmeteron eran ms elevadas en todas las variables en comparacin con los pacientes tratados con budesonida/formoterol. Aqu, los intervalos de confianza indican que la budesonida /formoterol en efecto disminuye el nmero de exacerbaciones por paciente/ao, adems, como el intervalo se halla debajo de 1, entonces, los datos arrojados en el estudio tienen una alta validez.

Anlisis Tabla 4: Esta tabla nos muestra que en algunos casos el tratamiento con glucocorticoides/beta agonistas de accin prolongada no estaba funcionando por lo que se utiliz un medicamento complementario inhalado por 3 meses; podemos observar que aquellos que presentaron ms consumo de medicamentos complementarios (bromuro de tiotropio, ipatropio, o beta agonistas de accin corta) fueron los de fluticasona / salmeterol. Esto indica que el tratamiento con ese rgimen no funciono tan eficazmente como con el de budesonida/formoterol.

Anlisis Fig. 1: Este histograma de frecuencia normal con forma leptocurtica nos da a conocer que las poblaciones tienen caractersticas similares, esto basndonos en el anlisis de la curtosis, es decir, que al superponer las dos curvas podemos observar una gran semejanza, es por esto que a la hora de proyectar los resultados, podemos decir con certeza de que el estudio tiene una gran validez.

Anlisis Fig. 2: En esta figura es importante tener en cuenta las crisis que se presentan en los grupos de pacientes que toman un medicamento u otro por aos, por lo que nos ratifica que los pacientes que tomaban Budesonide/Formoterol presentaron menos exacerbaciones por ao que los que tomaban Fluticasona/Salmeterol.

CONCLUSIN El presente estudio de cohortes pariadas nos evidencia que sin importar que otras variables (la edad, gnero o incluso la presencia de otras enfermedades pulmonares como asma,) posean los pacientes con EPOC concomitantes con la enfermedad, el tratamiento con budesonida/formoterol presentara una menor tasa de exacerbaciones por paciente/ao en comparacin con el uso de fluticasona/salmeterol.

BIBLIOGRAFIA