II UNIDAD METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

INTRODUCCION
Los carbohidratos, son molculas simples, con radical aldehdo o cetona, con muchos grupos hidroxilo, usualmente sobre cada carbono que no es parte del grupo funcional. Los carbohidratos son las molculas biolgicas ms abundantes, y cumplen numerosas funciones tal como energtico, almacenamiento, transporte, estructural. Complementario a ello, sus derivados juegan papeles muy importantes en el sistema inmune, fertilizacin, patognesis, coagulacin sangunea y desarrollo de los seres vivos. La unidad bsica son los monosacridos, entre ellos la de mayor importancia es la glucosa (G), sin dejar de lado a la fructosa (F), y galactosa (Gal). Estos monosacridos se unen unos a otros para formar disacridos como la sacarosa (G-F), lactosa (G-Gal), maltosa (G-G), trehalosa (G-G). Niveles de organizacin superior tenemos a los oligosacridos (unin de hasta 10 monosacridos), y ms de 10 monosacridos a los polisacridos, entre los que destacan por sus funciones el almidn y el glucgeno. De manera general, a diario consumimos carbohidratos, constituyndose en la principal fuente energtica. Entre los principales carbohidratos de nuestra dieta se encuentran polisacridos, como el almidn, la celulosa y las pectinas, que son de origen vegetal; el glucgeno, de origen animal, y algunos disacridos como la sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa. El hombre no puede digerir a la celulosa y pectina, y por lo tanto constituyen la fibra de la dieta, necesaria para la motilidad intestinal y la constitucin de las heces. Sin embargo, la celulosa puede ser degradado por las enzimas producidas por los microorganismos de la flora intestinal. Estos carbohidratos para ser aprovechados deben ser digeridos previamente y luego absorbidos y as llegar al lugar correspondiente a nivel celular donde participarn en diversos procesos metablicos indispensables para el mantenimiento de una adecuada homeostasis. DIGESTION DE CARBOHIDRATOS Los carbohidratos aportan del 55 65% de caloras que requiere la dieta, y se encuentran

en una variedad de alimentos. La digestin de los carbohidratos comienza en la boca, donde los alimentos se mezclan con la Amilasa salival (ptialina), producida por las glndulas salivales, las que son encargadas de degradar los enlaces alfa 1,4 de los polisacridos de la dieta, liberndose Maltotriosa, maltosa, y oligosacridos de hasta ocho tomos de carbono denominadas dextrinas limitantes, poseedoras de enlaces 1, 6. En el estmago, no ocurre reaccin alguna para las dextrinas que estn, puesto que la amilasa se desnaturaliza por efecto del pH cido. Al llegar al duodeno, gracias a la amilasa pancretica, los polisacridos y oligosacridos se convierten en pequeos polmeros, tal como trisacridos y disacridos que son terminados de digerir por accin de enzimas de la mucosa intestinal, a nivel del borde en cepillo: lactasa, sacarasa, maltasa, dextrinasa y trehalosa para obtener finalmente los monosacridos: glucosa, fructosa y galactosa listos para ser absorbidos (Fig. 2.1)

Fig. 2.1 Digestin de carbohidratos

ABSORCION DE MONOSACARIDOS La absorcin intestinal de monosacridos es constante e independiente de la cantidad de azcar ingerido, y su valor es alrededor de 1 g/kg de peso corporal por hora. El destino de los azcares absorbidos es diverso. La fructosa y galactosa se metabolizan en el hgado para ser usadas como fuente de energa en este rgano o ser convertidas a glucosa a fin de que contribuyan a la glucemia. La glucosa se utiliza en los tejidos como fuente de energa y tambin se almacenan en hgado y msculo como glucgeno para ser utilizado posteriormente. A partir del hgado se puede obtener glucosa libre, pero no del msculo. Los carbohidratos slo se absorben en forma de monosacridos, y entre sus mecanismos podemos mencionar: Absorcin pasiva: En el proceso de la digestin hay un momento en el que se hidrolizan los oligosacridos y esto da lugar a una elevada concentracin de monosacridos, que al ser superior a la de la clula, pasa a travs de la membrana sin necesidad de energa. Sin embargo, a diferencia de las pentosas, requiere un transportador especfico de la misma, y se mantiene mientras haya esta diferencia de gradiente. La difusin simple es la de menos importancia, pero la fructosa se absorbe mejor que la glucosa y galactosa bajo esta forma, permiten el paso de manera paracelular o transcelular. El que mayor importancia es la difusin facilitada, gracias al uso de transportadores GLUT (2.2) y SGLT (2.3), ste ltimo por cotransporte con ayuda del sodio. Hasta la fecha se conocen alrededor de 14 isoformas de GLUT y 03de SGLT, algunas de las cuales lo especificamos (Tabla 2.1). Tambin participa el transporte activo, especficamente transporte activo secundario, es decir el transporte de glucosa por la membrana requiere energa metablica, iones de sodio y una protena transportadora. Son estos iones los que provocan una diferencia de gradiente que libera energa aprovechada por la glucosa para atravesar la membrana (Fig. 2.4). Luego la glucosa es

transportada a los capilares sanguneos de forma pasiva.

Fig. 2.2 estructura molecular de GLUT

Fig. 2.3 Estructura molecular de SGLT

Fig. 2.4 Transporte Activo Secundario Glucosa Na/ATPasa

De manera general, los transportadores por difusin facilitada no son especficos para cada tipo de monosacrido, por ejemplo en intestino GLUT 2 permite el paso de glucosa y galactosa, pero GLUT 5 principalmente para fructosa. De la misma manera para cada tejido u rgano, por ejemplo para atravesar barrera hematoenceflica y hematoplacentaria, tenemos a GLUT 1 y GLUT 3. De los GLUT conocidos hasta ahora solamente GLUT 4 requiere insulina para poder funcionar, y est localizado en msculo y tejido adiposo.

Tabla 2.1 Algunos Transportadores de monosacridos

7. Controlar la homeostasis de la glucosa FOSFORILACION DE LA GLUCOSA Una vez que la glucosa ingresa a la clula, una molcula de ATP la fosforila enzimticamente para producir glucosa 6 fosfato. Glucosa + ATP
Mg2+

Isoforma
GLUT 1

Distribucin tisular
Cerebro, clulas endoteliales, eritrocitos, placenta, glndulas mamarias Estmago, intestino delgado, hgado, clulas pancreticas

Funcin
Transporte basal, transporte entre sangre-tejidos

GLUT 2

Transportador de baja afinidad, transporta-dor basolateral de clulas epiteliales, salida de glucosa del hgado Transportador de alta afinidad, transporte basal Transporte de glucosa, estimulada por insulina Transportador fructosa de

GK/HK

Glucosa 6, P

Se considera que la reaccin de transferencia del ATP a glucosa, es una primera reaccin de activacin. En la mayor parte de clulas tiene participacin la isoenzima hexocinasa (HK), una enzima que no es especfica para la glucosa, pues es capaz de fosforilar a otras hexosas. Sin embargo, tiene una gran afinidad para la glucosa. En el caso del hgado, participa la Glucocinasa (GK) o hexocinasa D o hexocinasa IV, ms especfica que la anterior para la glucosa, pero tiene menos afinidad con la misma. De manera generar la localizacin de estas isozimas de la hexocinasa son: I : cerebro, hgado, rin, pulmn. II: msculo esqueltico, tejido cardiaco, hgado. Su actividad se incrementa con la insulina III: mayora de tejidos IV: glucoquinasa, en hgado y pncreas. Su actividad se incrementa con la insulina

GLUT 3 Neuronas, placenta GLUT 4 Msculo y tejido adiposo (Chr 17) GLUT 5 Intestino delgado, estmago, testculos, espermatozoides Hgado SGLT 1 Duodeno, yeyuno, tbulos renales Cotransporte G/Gal Na+-

GLUT 6

Salida de glucosa relacionada con G, 6Pasa en RE

Una vez absorbidos, los monosacridos sirven para una diversidad de funciones, pero el primer paso es la fosforilacin de la glucosa (Fig. 2.5) DESTINO DE LOS CARBOHIDRATOS DE LA DIETA 1. Gluclisis anaerbica ( lactato) 2. Gluclisis aerbica (Piruvato - Acetil CoA) 3. Vas catablicas Alternativas - Va de las pentosas - Va del cido D-glucurnico 4. Glucogenognesis - Glucogenlisis 5. Gluconeognesis (neoglucognesis) 6. Distribucin de Glucosa a diferentes tejidos

Fig. 2.5 Utilizacin de la glucosa

METABOLISMO DEL GLUCGENO Las clulas almacenan como sustancias de reserva azucares o lpidos, pero no protenas ni cidos nucleicos. En el hombre, el azcar que se almacena es el glucgeno, un polisacrido formado por cadenas ramificadas de glucosa, las mismas que son hidrosolubles. Estructuralmente es semejante a la amilopectina del almidn, aunque mucho ms ramificada (Fig. 2.6). Est formado por numerosas cadenas que contienen de 12 a 18 unidades de -glucosas, uno de los extremos de esta cadena se une a la siguiente cadena mediante un enlace -1,6-glucosdico, tal y como sucede en la amilopectina.

el hgado (10% de la masa heptica) y en los msculos (1% de la masa muscular). Adems, puede encontrarse pequeas cantidades de glucgeno en ciertas clulas gliales. Entre las razones que explican el almacenamiento de este compuesto y no de glucosa libre tenemos: El espacio celular que ocupa una molcula de glucgeno es muy inferior al que ocuparan las molculas de glucosa que la integran si se hallaran sueltas en la clula. Como la presin osmtica depende del nmero de molculas en disolucin y no de su tamao, una molcula de glucgeno apenas modifica la presin osmtica del citosol, mientras que el mismo peso de azcar en forma de glucosa la aumentara extraordinariamente. Tanto el almacenamiento de glucosa, en forma de glucgeno, como la hidrlisis de este polmero, son procesos cuidadosamente regulados metablicamente. De esta manera, la existencia del glucgeno ofrece una posibilidad ms de regular el metabolismo. La regulacin de la biosntesis y degradacin del glucgeno constituyen un nico proceso, altamente integrado.

Fig. 2.6 Estructura del glucgeno

Una sola molcula de glucgeno puede contener ms de 120.000 molculas de glucosa. La importancia de que el glucgeno sea una molcula tan ramificada es debido a que: 1. La ramificacin aumenta su solubilidad. 2. La ramificacin permite la abundancia de residuos de glucosa no reductores que van a ser los lugares de unin de las enzimas glucgeno fosforilasa y glucgeno sintetasa, es decir, las ramificaciones facilitan tanto la velocidad de sntesis como la de degradacin del glucgeno. El glucgeno es el polisacrido de reserva energtica en los animales que se almacena en

Por ejemplo, cuando el organismo o la clula requieren de un aporte energtico de emergencia, como en los casos de tensin o alerta, el glucgeno se degrada nuevamente a glucosa, disponible para el metabolismo energtico. Glucogenognesis glucgeno o Biosntesis de

La sntesis de glucgeno tiene lugar durante la fase postprandial de absorcin. Se sabe que no hay barrera para la entrada libre de glucosa a los hepatocitos; durante dicha fase de absorcin, entran pues a las clulas del hgado grandes cantidades de glucosa. Para almacenarse en forma de glucgeno, la glucosa debe fosforilarse a G, 6P; para ello

debe secretarse la glucocinasa, cuya secrecin es estimulada por la insulina. La siguiente etapa es la conversin de glucosa 6 fosfato (G, 6P), a glucosa 1 fosfato (G, 1P), mediado por la enzima fosfoglucomutasa. G, 6P G, 1P La G, 1P es el verdadero precursor de las unidades de glucosa del glucgeno. El proceso de sntesis (Fig. 2,7) supone una primera fase de activacin de la G, 1P, que se convierte en uridin difosfato glucosa (UDPG), y una segunda fase, de alargamiento, que consiste en transferir la unidad glucosa del UDPG al extremo 4 (no reductor) de una cadena preexistente de glucgeno cebador o glucgeno primer, que puede ser muy corta. La enzima que realiza este alargamiento a travs de enlaces (1-4) es la glucgeno sintasa. UDPG + (glucgeno cebador)n UDP + (glucogeno)n+1 Cuando la cadena crece alrededor de 11-13 unidades a partir de un punto de ramificacin, se interrumpe este proceso para formar la ramificacin. Por lo tanto, la introduccin de una unidad de glucosa en una molcula de glucgeno requiere el consume de dos enlaces ricos en energa: 1 ATP y 1 UTP.

cebador a la glicogenina, una protena dimrica de 37 kD, que desempea el mismo papel y emprende las mismas reacciones que el primer (Fig. 2.8). Cada una de las subunidades cataliza la unin de ocho unidades de glucosa a su pareja en el dmero, siendo de nuevo UDP-glucosa la molcula donadora de unidades de glucosa. Una vez aadidas dichas unidades de glucosa a cada subunidad de glucogenina, la glucgeno sintasa entra en accin para alargar la molcula de glucgeno, y contina el proceso.

Fig. 2. 8 Actividad de la glicogenina

El siguiente paso es catalizado por la enzima oligo 1-4, 1-6 glucanotransferasa conocido comnmente como la enzima ramificadora o ramificante, y tal como su nombre lo dice se encarga de catalizar la hidrlisis de un segmento de alrededor de 7-8 residuos glucosdicos de la cadena externa de 11-13 residuos formados antes. As mismo cataliza la unin por medio del carbono 1 del ltimo residuo y el carbono 6 de un residuo glucosdico que se encuentra a una distancia de cuatro residuos a partir de alguna ramificacin, para formar un enlace (1-6). Por la accin reiterada de la enzima elongadora y ramificante, se obtienen las molculas de glucgeno, que constituyen grnulos citoplsmicos visibles incluso al microscopio ptico. El hgado, como regulador de la glucemia, almacena glucgeno para su utilizacin en forma de glucosa, en todos los dems tejidos. Adems, hay tejidos que, almacenan glucgeno para su propio metabolismo, es el

Fig. 2.7 Metabolismo del glucgeno

Alternativamente al glucgeno primer o cuando las cantidades requeridas son mayores, el organismo puede usar como

caso del msculo esqueltico y cardiacos, el rin, y en menor escala el cerebro. Glucogenlisis o degradacin del glucgeno El glucgeno almacenado es usado en estados de ayuno fisiolgico o patolgico, y luego del periodo postprandial nos provee de glucosa por aproximadamente 20-24 horas. Para que se use los residuos glucosilo deben movilizarse. Se degrada fundamentalmente por la accin de dos enzimas: glucgeno fosforilasa y la enzima desramificante (Fig. 2.7, Fig. 2.9); la accin coordinada de ambas enzimas transforma directamente alrededor del 90% del polisacrido en glucosa 1 fosfato (G, 1P) y 10% en glucosa libre Glucgeno fosforilasa, causa ruptura del enlace glucosdico (1-4), que une el residuo terminal con un extremo no reductor de la molcula de glucgeno, e introduce de modo simultaneo un ortofosfato, dando como resultado la formacin de G, 1P y disminucin de la cadena de glucgeno para convertirlo en un residuo glucosdico. (Glucgeno)n + Pi (glucgeno)n-1 + G, 1P Esta enzima solo puede liberar hasta cinco unidades de glucosa antes del punto de ramificacin, debido a un impedimento estrico y para mantener la cadena y siga actuando la fosforilasa participa la transferasa. Para remover las ramificaciones participa la enzima desramificante, lo cual permite la continua accin de la fosforilasa, y es capaz tambin de hidrolizar el enlace (1-6), liberando glucosa. Para poder presentar estas dos actividades catalticas, la enzima tiene un sitio activo independiente para cada una. La accin corporativa y repetitiva de la fosforilasa y la desramificante conduce a la fosforolisis y/o hidrlisis completa de la molcula de glucgeno. La molcula media de glucgeno da alrededor de 12 molculas de G, 1P por accin de la fosforilasa por cada molcula de glucosa libre producida por accin de la desramificante. A continuacin la enzima que participa es la fosfoglucomutasa, que convierte G, 1P en G,

6P, la cual continuar por gluclisis en el msculo, y ser desfosforilado en el hgado para producir glucosa libre, gracias a la enzima glucosa 6 fosfatasa. Esta enzima cataliza una reaccin irreversible, y no es exclusivo de la glucogenlisis, sino participa en los procesos tendientes a generar glucosa como la gluconeognesis, e incluso en la va de las pentosas fosfato. Hay otra ruta minoritaria para la degradacin del glucgeno que no es tan importante cuantitativamente; sin embargo cuando est ausente en el organismo, aparecen problemas importantes.

Fig. 2.9 Proceso de glucogenlisis

Regulacin del metabolismo de glucgeno El glucgeno como polisacrido de reserva, debe ser degrado tan solo cuando se requiere la glucosa como fuente de energa. En el hombre existen numerosos mensajeros qumicos que transmiten a la clula las instrucciones necesarias para su degradacin. Las enzimas reguladoras por excelencia son la glucgeno sintasa y glucgeno fosforilasa,

para la sntesis y degradacin respectivamente. Ambas catalizan reacciones desplazadas del equilibrio, y estn sujetos a control por efectores y ambos estn sujetos a modulacin covalente. Podemos destacar: La G, 6P activa a la glucgeno sintasa, mientras que el AMP cclico (AMPc) activa a la glucgeno fosforilasa. Existe adems, un control mucho ms complejo, por las hormonas glucagon y adrenalina en el hgado y msculo respectivamente. Esto se consigue mediante el AMPc, molcula que funciona como mediador de la accin de estas hormonas, actuando como un segundo mensajero. Las hormonas son liberadas desde un tejido endocrino (clulas del pncreas para glucagon, y mdula adrenal para adrenalina), circulando en la sangre hasta entrar en contacto con el receptor localizado en la superficie de la membrana plasmtica de un rgano diana, tal como el hgado o msculo, desencadenando posteriormente una cascada de reacciones (Fig. 2.10)

Fig. 2.10. Regulacin de la glucogenlisis por adrenalina

El calcio (Ca2+), puede actuar tambin como un segundo mensajero. Activa una quinasa diferente de aquella dependiente de AMPc, denominado fosforilasa quinasa, que consta de cuatro subunidades, y a aquella que le confiere sensibilidad al Ca2+, se le denomina calmodulina, no solo para esta enzima sino para muchas de ellas. Glucgeno fosforilasa est sujeto a inhibicin alostrica por G, 6P y el ATP, y activacin alostrica por Pi, AMP e IMP. En la regulacin covalente, la fosforilasa existe bajo una forma activa a y una forma inactiva o menos activa b, que se interconvierten entre ellas de acuerdo al estado fisiolgico por accin de la fosforilasa quinasa y fosfoproteina fosfatasa. De manera general, los activadores para glucgeno fosforilasa sern inhibidores para glucgeno sintasa y viceversa, aunque presenta algunas particularidades. Por ejemplo, glucgeno sintasa es estimulado por la accin de la insulina as como por una dieta rica en carbohidratos, ya que formar G, 6P y esta es una molcula estimuladora de la accin de glucocinasa y glucgeno sintasa y ambas conducen a la sntesis de glucgeno. De manera general podemos decir que la insulina estimula los procesos de sntesis del glucgeno, en tanto glucagon y adrenalina favorecen procesos de glucogenlisis; as como una dieta rica en carbohidratos favorece glucogenognesis y una dieta deficitaria o ayuno inducen el proceso de glucogenolisis.

GLUCOLISIS Es una serie de reacciones acopladas se realizan en el citosol, permite la ruptura de una molcula de glucosa en dos molculas de piruvato, lo que concomitantemente produce liberacin de energa en forma de ATP (Fig. 2.11), se le denomina tambin como el ciclo de Embden Meyerhof La gluclisis fue la primera va metablica que se descubri y tal vez sea la ms estudiada hasta la fecha. Es considerada una va central y universal en el metabolismo de los carbohidratos, puesto que todos los seres vivos lo utilizan para la obtencin de energa. Existen algunos tejidos y clulas de mamferos, como los eritrocitos que prcticamente solamente usan esta va para obtener su energa.
Hexocinasa/ Glucocinasa Fosfoglucoisomerasa Fosfofructocinasa

En trminos estrictos la gluclisis es una va anaerbica, y en organismos que realizan este tipo de metabolismo se produce lactato o etanol por medio de la fermentacin. Sin embargo, en organismos aerbicos, el piruvato formado en la ltima reaccin de la va glucoltica se descarboxila en la matriz mitocondrial, como prembulo para oxidarse posteriormente en el Ciclo de Krebs, y obtener mayor cantidad de energa como vimos anteriormente. De manera didctica, la gluclisis se puede dividir en tres etapas: Etapa de activacin Comprende las reacciones desde la glucosa hasta fructosa 1,6 bifosfato. En esta etapa se necesita dos molculas de ATP para convertir una molcula de glucosa en fructosa 1,6bisfosfato. Por lo tanto el ATP se utiliza como una especie de inversin. Etapa de escisin o rotura En esta etapa una molcula de 6 carbonos, la fructosa 1,6-bisfosfato, se rompe o escinde en dos molculas ismeras de 3 carbonos, el gliceraldehdo 3P (GAL, 3P), y dihidroxiacetona fosfato (DHAP), interconvertibles entre s. Etapa de oxidorreduccin-fosforilacin En esta etapa las molculas de GALD, 3P y DHAP se convierten hasta piruvato, produciendo 4 molculas de ATP, lo que da lugar a que se realice una produccin neta de 2 molculas de ATP por molcula de glucosa Si efectuamos un balance final tendremos:
glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+---> 2 piruvatos + 2 ATP + 2 (NADH + H+)

Aldolasa Triosa P Isomerasa GAL, 3P DHG Fosfoglicerato cinasa Fofoglicerato mutasa Enolasa Piruvato cinasa

A efectos de analizar la gluclisis vamos a detallar los eventos enzimticos. La primera reaccin lo cataliza la hexoquinasa, enzima que requiere Mg2+ para su actividad. La glucosa induce un gran cambio conformacional en la hexoquinasa, siendo responsable de la gran especificad

Fig. 2.11 Resumen de Gluclisis

mostrada por esta enzima. Aunque esta reaccin consume ATP, da lugar a que la glucosa quede atrapada en forma de glucosa6-fosfato (G6P) dentro del citosol de la clula donde todos los enzimas de la gluclisis se localizan. Los steres fosfato son molculas cargadas que no pasan fcilmente la membrana de la clula. La fosforilacin de la glucosa por el ATP es una reaccin termodinmicamente favorable y es irreversible en condiciones celulares.
glucosa + ATP glucosa-6-fosfato + ADP

La fosfofructocinasa, en la enzima que cataliza el siguiente paso, una fosforilacin dependiente de ATP de la fructosa 6-fosfato (F6P) para formar fructosa 1,6-bisfosfato (F 1,6BP). Esta enzima esta sujeta a regulacin por diversos moduladores y es considerada la principal enzima reguladora de la ruta glicoltica. La reaccin es irreversible en condiciones intracelulares. Es decir, es una reaccin para producir F1,6BP. Esta reaccin requiere de un ATP adicional para cebar la molcula de glucosa, completando la primera etapa de la gluclisis.
Fructosa-6-P + ATP Fructosa-1,6- BP + ADP

De acuerdo al tejido y momento fisiolgico participan hexocinasa o glucocinasa, cuya diferencia est tambin a nivel de su Km (Fig. 2.12). Esta va, no es sin embargo un camino alternativo para la sntesis de ATP por la hidrlisis de la G6P (reaccin contraria), ya que dicha reaccin de hidrlisis la realiza la glucosa-6-fosfatasa. Una enzima muy importante en el hgado para producir glucosa libre a partir de G6P, producto de la gluconeognesis y en la glucogenlisis, pero no tiene ningn papel en la gluclisis.

Presenta moduladores positivos y negativos que lo describiremos posteriormente La siguiente es una reaccin reversible, en la cual la F 1,6 BP, gracias a la accin de la aldolasa da lugar a dos triosas: gliceraldehdo 3P (GAL, 3P), y dihidroxiacetona P (DHAP), interconvertibles entre s por accin de triosa fosfato isomerasa, por lo que en sentido acadmico se considera 02 molculas de GAL.
F 1,6 BP DHAP + GAL, 3P DHAP (cetosa) GAL 3P

La siguiente reaccin est catalizada por la gliceraldehdo-3- fosfato deshidrogenasa (GAL, 3P DHG).
GAL-3P + NAD+ + Pi 1,3, BPG + NADH + H+

Fig. 2.12 Comparacin de Km entre GK y HK

La siguiente reaccin es una etapa reversible, la conversin de Glucosa 6P a Fructosa 6P, catalizada por la fosfoglucosa isomerasa (PGI). Esta etapa no esta sujeta a regulacin, y como es reversible, funciona tanto en la gluclisis como en la gluconeognesis. Esta reaccin se lleva a cabo en cinco pasos para los cuales la enzima necesita abrir el anillo de la glucosa, para hacer la isomerizacin y posteriormente cerrarlo convirtindola el fructosa-6-fosfato.

Esta reaccin es de inters considerable por el tipo de reaccin que tiene lugar en un solo paso. Un aldehdo (el GAL 3P) se oxida a un cido carboxlico con la reduccin del NAD+ a NADH. Adems, la reaccin produce 1,3bifosfoglicerato (1,3-BPG), un anhdrido mixto de un cido carboxlico y un cido fosfrico. El 1,3-BPG tiene una gran energa libre de hidrlisis, lo que le permite participar en una reaccin siguiente con la produccin de ATP. Esta reaccin global catalizada por la gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa se puede visualizar como el acoplamiento de una reaccin desfavorable endergnica con una reaccin favorable exergnica.

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La reaccin exergnica se puede pensar que est compuesta de una reaccin en la cual un aldehdo se oxida a un cido carboxlico y a continuacin acoplada a otra en la cual el NAD+ se reduce a NADH. R-CHO + H2O RCOOH + 2 H+ + 2 eNAD+ + 2 H+ + 2 e- NADH + H+ El componente endergnico de la reaccin corresponde a la formacin de un anhdrido mixto entre el cido carboxlico y el cido fosfrico R-COOH + Pi2- RCO-OPO32- + H2O Esta reaccin es reversible en condiciones celulares y por tanto se utiliza tanto en la ruta glicoltica como en la gluconeognica. El mecanismo propuesto para la reaccin catalizada es la que se presenta en la figura. La reaccin siguiente esta catalizada por la fosfoglicerato cinasa, que a partir del 1,3BGP produce ATP y 3 fosfoglicerato (3PG). Esta es la primera de las reacciones que producen ATP en la ruta de la gluclisis. Ya que se invirtieron dos molculas de ATP en activar a la glucosa, y como se producen dos molculas de 1,3- BGP a partir de la glucosa, en esta etapa se recuperan. Esta reaccin es reversible y se puede utilizar tanto en la sntesis de la glucosa como en gluclisis.
1,3-BPG + ADP 3-PG + ATP

3-PG 2-PG

Esta es una reaccin reversible en la cual el 2,3-bisfosfoglicerato funciona como un intermediario obligado en el centro activo del enzima El 2,3-BPG es un intermediario obligado de la reaccin, por lo tanto las clulas deben mantener una concentracin adecuada de este compuesto. Las clulas sintetizan el 2,3-BPG, independientemente de la reaccin catalizada por la fosfoglicerato mutasa, por una reaccin catalizada por la 2,3-bifosfoglicerato mutasa 1,3-BPG 2,3-BPG En el eritrocito, una parte del 1,3bifosfoglicerato sigue un destino diferente porque la 2,3 bifosfoglicerato mutasa cataliza la formacin del ismero 2,3 bifosfoglicerato, (2, 3 BPG), que modula la afinidad de la hemoglobina por oxgeno. Cuando hay ms 2,3 BPG, la hemoglobina disminuye su afinidad por el O2, por lo que se despega con mayor facilidad, suceder lo contrario en caso de deficiencia. La concentracin de 2,3BPG en los eritrocitos es mucho mayor (5mM), porque funciona como un efector alostrico en la asociacin entre el oxgeno y la hemoglobina. Aproximadamente un 15 a un 25% de la glucosa que se convierte en lactato en el eritrocito va por el shunt del 2,3 BPG. En este paso no se genera ATP neto ya que la reaccin catalizada por la fosfoglicerato quinasa no se produce. Por lo tanto, defectos en diferentes enzimas de la gluclisis pueden afectar a la capacidad de la sangre de transportar oxgeno. Esta mutasa es una enzima bifuncional, ya que funciona tambin como una fosfatasa convirtiendo el 2,3-BPG en 3-PG y fosfato. Ocasionalmente el 2,3BPG se disocia de la enzima, dejndola en forma inactiva, cantidades traza de este compuesto, pueden regenerar a la fosfoenzima por la reaccin reversa. El 2,3BPG especficamente se une a la desoxihemoglobina y altera su afinidad por el oxgeno de la hemoglobina. La 2,3bifosfoglicerato mutasa cataliza la

El sistema gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa / fosfoglicerato quinasa es un ejemplo de fosforilacin a nivel de substrato, trmino por el que se denomina a un proceso en el cual un substrato participa en una reaccin catalizada por un enzima que produce ATP o GTP, en contraposicin a la fosforilacin oxidativa de la mitocondria o del cloroplasto. La combinacin de las enzimas gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa / fosfoglicerato quinasa acopla una oxidacin (aldehdo a carboxilo) a una fosforilacin. Posteriormente, la fosfoglicerato mutasa convierte el 3PG en 2 fosfoglicerato (2 PG).

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transferencia del grupo fosforil de C1 a C2 del 1,3-bifosfoglicerato (Fig. 2.13). El 2,3BPG resultante es hidrolizado a 3fosfoglicerato (3-fosfoglicerato) por la 2,3difosfoglicerato fosfatasa. La velocidad de la gluclisis afecta la afinidad de la hemoglobina a travs de la generacin de 2,3BGP. Consecuentemente, se afecta la capacidad de la sangre para transportar oxgeno.

presencia de una base en el sitio cataltico de la enzima. El protn retirado puede recambiarse con el solvente, de ah que se conocen las constantes de velocidad de este proceso. 2. Eliminacin del grupo C3-OH, que es el paso limitante del proceso. Esta eliminacin es muy lenta a juzgarse por las pequeas cantidades de OH que se recambian con el solvente. En el mecanismo, se forma un complejo con M2+. La enolasa, es inhibida por fluoruro en presencia de fosfato porque se forma un fluorofosfato que probablemente une al Mg2+. A pesar de que el nivel energtico del 2-PG es mucho menor que el del PEP, la reaccin es reversible. La hidrlisis del fosfato del 2 fosfoglicerato libera una energa libre de 17.6kJ/mol; en cambio, la energa que se libera por la hidrlisis de una molcula de fosfoenolpiruvato, es de 61.9 kJ/mol.

Fig. 2.13 Va glucoltica en eritrocitos

En la siguiente reaccin la enolasa cataliza la eliminacin de una molcula de H2O del 2PG para formar el fosfoenolpiruvato (PEP), una reaccin dependiente de Mg++; este ion interacta con los tomos de oxgeno del grupo carboxilo en el sitio activo, y ayuda a estabilizar al ion enolato que se forma cuando la lisina del grupo amino extrae un protn del carbono 2. Es una reaccin importante ya que se genera un compuesto de alta energa, el PEP, a partir de uno de baja, el 2-PG. Aunque la reaccin catalizada por la enolasa es reversible, tiene lugar un cambio bastante significativo en la distribucin de la energa libre. Las energas libres del PEP y del 2-PG no son muy diferentes, pero en cambio s lo son los de sus productos de hidrlisis.

La ltima reaccin de la gluclisis es catalizada por piruvato quinasa (PK), dando lugar a la segunda fosforilacin a nivel de substrato en la gluclisis, en la cual hay formacin de ATP mediante la hidrlisis del enlace fosfato de alta energa en el PEP para formar piruvato, que es un metabolito de encrucijada que posteriormente es utilizado para mltiples fines. La enzima necesita de dos cationes para catalizar la formacin de ATP y piruvato, K+ y Mg2+. En condiciones celulares es una reaccin irreversible, por lo tanto no se puede utilizar para la sntesis del PEP a partir de piruvato y ATP. PEP + ADP Piruvato + ATP El mecanismo descrito para la catlisis de la PK consiste de dos pasos: 1. Un oxgeno del grupo fosforilo del ADP ataca nucleoflicamente al fsforo del PEP, formando un enol piruvato y ATP. En esta reaccin, se conserva la energa de la hidrlisis del PEP. 2. EL enol piruvato se transforma en piruvato. Esta tautomerizacin cetoenol es suficientemente exergnica para acoplar la sntesis de ATP.

2-PG PEP + H2O

El mecanismo de reaccin seguido por esta enzima se ha postulado de la siguiente forma: 1. Hay una formacin muy rpida de un carbanion en C2 facilitado por la

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Existen varias isoenzimas de piruvato cinasa en la mayor parte de los organismos; estas isoenzimas presentan regulacin alostrica positiva por la accin de la F2,6P, que aumenta la afinidad de la enzima por su substrato y acelera la reaccin La protena cinasa dependiente de AMPc, fosforila y desfosforila a la piruvato cinasa. Esto es otra forma de regulacin por modificacin covalente; la piruvato cinasa es menos activa cuando est fosforilada. Destino de piruvato El cido pirvico puede seguir varios caminos metablicos dependiendo de las condiciones de la clula. Bajo condiciones aerbicas, en mitocondrias, el cido pirvico se descarboxila y se une a la coenzima A para formar acetil CoA, y junto con oxalacetato generar citrato para continuar con el ciclo de Krebs. Por el contrario, cuando las condiciones son anaerbicas, emprende la llamada fermentacin y dependiendo del tejido u organismo, se reduce para formar cido lctico (Fig. 2.14) en msculo, eritrocitos; mientras en las levaduras, existe otra va metablica que es la fermentacin alcohlica, en la que se produce etanol (Fig. 2.15)

Los organismos anaerbicos carecen de cadena respiratoria, por lo tanto deben reoxidar el NADH producido en la gluclisis a travs de otras reacciones porque, se requiere NAD+ para la accin de GAL, 3P deshidrogenasa. Usualmente NADH se reoxida a piruvato cuando se reduce a compuestos ms reducidos. Por ejemplo, lactato deshidrogenasa (LDH) cataliza la reduccin del grupo ceto en el piruvato a hidroxilo produciendo lactato, cuando NADH es oxidado NAD+. El Lactato como producto final de la fermentacin, sirve como una forma mvil de energa, y posiblemente como molcula seal en mamferos, ya que la membrana celular contiene protenas transportadoras que facilitan el transporte de lactato. En msculo esqueltico, el lactato producido se libera a la sangre, y luego por gluconeognesis servir para formar glucosa. De la misma manera, el lactato es fuente de combustible indirecto para msculo cardiaco y neuronas; en ste ltimo los astrocitos fermentan glucosa a lactato y lo liberan, la cual es captada por las neuronas adyacentes y convertida a piruvato que luego es oxidado por el ciclo de Krebs. REGULACION DE LA GLUCOLISIS Se produce bsicamente a nivel de las enzimas de accin irreversible, es decir hexocinasa, fosfofructocinasa y piruvato cinasa, puesto todas ellas proceden con disminucin de la energa libre; y en laboratorio se ha demostrado que tienen regulacin alostrica (Fig. 2.16).

Fig. 2.14 Fermentacin lctica

La regulacin de la hexocinasa; sin embargo no es el principal control de la gluclisis. Esto es debido al hecho que a partir de la ruptura de glucgeno se liberan grandes cantidades de glucosa 6 fosfato, y por lo tanto la reaccin de la hexocinasa no es fundamental. La regulacin de la piruvato cinasa es importante para la reversin de la gluclisis cuando el ATP se convierte en el modulador. La principal enzima reguladora, por lo tanto es la fosfofructocinasa 1 (PFK-1). Esta es

Fig. 2.15 Fermentacin alcohlica

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una enzima tetramrica que existe en dos estados conformacionales denominados R y T que estn en equilibrio. El ATP es tanto sustrato e inhibidor alostrico de PFK-1. Cada subunidad tiene dos sitios de unin para el ATP, en el sustrato e inhibidor. El ATP se une con el sustrato el cualquiera de los estados del tetrmero; sin embargo, al sitio inhibidor principalmente en estado T. De la misma manera, F, 6P se une de preferencia en el estado R de la enzima, y a altas concentraciones de ATP, el sitio del inhibidor se ocupa y cambia el equilibrio de la conformacin de PFK-1 al estado T, disminuyendo la capacidad de la enzima de unirse a F, 6P.

inversa, la sintetiza. Cuando los receptores especficos para el glucagon son ocupados por sta hexosa difosforilada, se produce AMPc, sustancia que estimula a la protena cinasa; sta ltima fosforila a varias enzimas, dentro de ellas se encuentra la PFK-2. Inhibidores de PFK Cuando las necesidades energticas del organismo son bajas, por ejemplo en estado de reposo, existen concentraciones elevadas de ATP y de cido ctrico, estas molculas reconocen sitios alostricos en la PFK-1. Al unirse a ellos ocasionan una menor afinidad de la PFK-1 por la F, 6P, lo cual resulta en una inhibicin de la actividad enzimtica. Estimuladores Cuando las necesidades energticas del organismo son elevadas, en el ejercicio o bien en condiciones de ayuno prolongado, se generan las altas concentraciones de ADP, de AMP y de F 1,6 BP, lo cual ocasiona el incremento en la actividad de la PFK-1. A manera de resumen, podemos decir que, la fosfofructocinasa-1 (PFK1), es el punto principal de control, es una enzima alostrica sensible a las concentraciones de AMP, ADP, ATP, citrato e isocitrato (intermediarios del ciclo de Krebs). Cuando las condiciones energticas son elevadas, como en el reposo y cuando hay grandes concentraciones de ATP y citrato, la PFK1 es inhibida y se acumula fructosa-6-fosfato y glucosa-6-fosfato, disminuyendo la concentracin de fructosa1,6-bisfosfato. Al aumentar las concentraciones de ADP o AMP, esto es en condiciones de demanda energtica, la PFK1 se activa por lo cual las concentraciones de fructosa-6-fosfato y glucosa-6-fosfato disminuyen, por el contrario, las concentraciones de fructosa-1,6-bisfosfato, gliceraldehdo-3-fosfato y dihidroxiacetonafosfato aumentan. Existen otros eventos de regulacin de la gluclisis como son la fosforilacin de la glucosa y la transformacin de piruvato a acetil-CoA, lactato o glicerolfosfato, as como la concentracin de piridin nucletidos. Efecto Pasteur En condiciones anaerobias, en los tejidos animales, la degradacin de la glucosa en la

Fig. 2.16 Regulacin de la gluclisis

Pese a lo anterior, el regulador alostrico ms importante de la gluclisis, incluso gluconeognesis es fructosa 2,6 bifosfato (F, 2,BP), el cual no es intermediario de los procesos mencionados; sin embargo es regulada a travs de reacciones de fosforilacin, cuando la PFK-2 est fosforilada es capaz de hidrolizar a la F2,6P y cuando no lo est, funciona en la direccin

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va glucoltica produce lactato. En presencia de O2, la desaparicin de glucosa as como la aparicin de lactato son mucho menores. El O2 inhibe la gluclisis. La presencia de esta molcula permite que en el ciclo de Krebs se liberen 18 veces ms molculas de ATP por glucosa oxidada que en la gluclisis. . La presencia de ADP y O2 activan la respiracin y la fosforilacin oxidativa. Al incrementar la concentracin de ATP y citrato, la actividad de la PFK1 disminuye. Balance energtico De lo estudiado hasta ahora, por oxidacin completa de la glucosa podemos establecer el siguiente balance energtico (Tabla 2.2).
Tabla 2.2 Resumen del rendimiento energtico de la glucosa

Fig. 2.18. Lanzadera del glicerol 3P De los dos sistemas de lanzadera, el del glicerol-3-P es irreversible; es decir, es un mecanismo que permite trasladar pares de electrones y protones ( pares de tomos de hidrgeno ) desde el citosol a la cadena transportadora en la membrana mitocondrial interna, pero no permite realizar el proceso en direccin contraria ( desde la cadena hasta el citosol ). Degradacin de otros azcares Adems de la glucosa, con frecuencia aparecen en la dieta humana, otros azcares como la fructosa, que se encuentra libre en los zumos de muchas frutas y tambin el disacrido sacarosa, y la galactosa, que procede de la lactosa de la leche. Por otra parte, el glicerol aparece como componente de muchos lpidos, de los que se libera por hidrlisis. Estos y otros azcares se incorporan a la va glucoltica en distintos pasos (Fig. 2.19), en cambio las pentosas tienen su propia va.

Para establecer el balance energtico debe considerarse el sistema de lanzaderas con las que se trabaja. Se tienen dos sistemas de lanzaderas la del malato aspartato (Fig. 2.17) el de la glicerol, 3P (Fig. 2.18).

Ciclo del cido lctico o de Cori. Este ciclo consta de una serie de
Fig. 2.17 Lanzadera del malato aspartato

Fig. 2.19 Relaciones de azcares con la va glicoltica

Al igual que la glucosa, la fructosa experimenta reacciones de fosforilacin y una escisin para generar dos molculas de GAL, 3P, que son ya integrantes de la va glucoltica (Fig. 2.20)

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Por su parte la galactosa da lugar a un derivado activado uridin difosfato galactosa (UDPGal), que epimeriza a uridin difosfato glucosa (UDPG), sta a su vez puede dar lugar a G, 1P y continuar con la gluclisis, o utilizarse en reacciones biosintticas (fig. 2.21).

isomerasa, una enzima importante implicado tambin en la gluclisis a partir de glucosa. La condensacin de los fosfatos de las triosas genera fructosa 1,6 BP, cuyo grupo 1P es hidrolizado de forma especfica por la fructosa 1,6 bifosfato fosfatasa. La F, 6P as formado se isomeriza a glucosa 6P, cuyo grupo fosfato tiene que cambiar a la posicin 1 si el azcar va a ser convertido a glucgeno. El grupo ster fosfato puede ser transferido de posicin mediante la accin cataltica de la fosfoglucomutasa. Seta enzima requiere la presencia de una coenzima y acta mediante la formacin de una fosfoenzima intermediaria. La fosfoglucomutasa fue una de las primeras enzimas en que se demostr funcin mediante la formacin de una protena seril-fosfato intermedia. Por las consideraciones dadas anteriormente, la fructosa ha demostrado ser mucho ms reactivo para la gluclisis, y sobre todo tiene mayor facilidad para generar lpidos, puesto que evade el principal mecanismo de control de la gluclisis a nivel de la enzima fosfofructocinasa. Por medio de marcaje isotpico se ha determinado que en el breve periodo durante el cual la D-fructosa circula en la sangre antes de ser eliminada por el hgado, el tejido adiposo y el msculo seran los principales tejidos extrahepticos que la utilizan. De la misma manera, debido a que la hexocinasa tiene un Km relativamente alta para la fructosa, esta va no es una de las principales, a menos que se mantenga un nivel sanguneo elevado de fructosa. La hexocinasa muscular produce directamente F, 6P, que lo isomeriza a G, 6P. El msculo no contiene glucosa 6 fosfatasa, por o tanto, una vez que ha entrado una hexosa en la clula muscular, no puede liberarse a la

Fig. 2.20 Metabolismo de la fructosa

Una vez que la fructosa se absorbe, ingresa al hgado como lo hace la glucosa, con la mediacin de un transportador y en le tejido adiposo mediante un transportador especfico. La utilizacin de la fructosa de la dieta depende de las necesidades homeostticas de los tejidos y de su abundancia. En el hgado se convierte en fructosa 1 fosfato (F, 1P) con el ATP y una fructocinasa que puede fosforilar tambin a otras cetohexosas. Posteriormente la F 1P, se escinde en dos triosas gracias a la aldolasa. Las reacciones catalizadas oro esta enzima se producen con una variacin pequea de la energa libre y tienen una constante de equilibrio cercano a 1. La enzima forma una base de Schiff intermedia entre el grupo amino de un residuo de lisilo y la DHAP. Este intermediario puede transferir la DHAP al agua, impulsando la reaccin en la direccin de la escisin, o puede ser transferida a una aldosa, por ejemplo el gliceraldehdo. En el hgado la GAL liberado que procede de F, 1P se fosforila por el ATP y una triosa cinasa a GAL, 3P, un aceptor de aldosas alternativo como la DHAP. Adems, las triosas fosfato se interconvierten de forma reversible mediante la triosa fosfato

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sangre como glucosa para mantener los niveles de azcar circulante.

luego de aproximadamente un ao del nacimiento, y en lugar de UDP-G, utiliza UTP y da lugar PP y UDP galactosa, cuya secuencia de reacciones es semejante al del neonato. Pueden haber deficiencias de las enzimas que participan tanto en el metabolismo de la fructosa como la galactosa, por ejemplo en caso de la fructosa, la deficiencia generalmente congnita de la fructocinasa ocasiona la denominada fructosuria esencial, y el de la aldolasa B (pero no de A, C) la intolerancia a la fructosa. Por su parte, en caso de la galactosa puede estar deficitaria, tambin hereditario la galactocinasa, dando lugar a la galactosuria; o deficiencia de galactosa 1P uridil transferasa, y en menor proporcin la epimerasa, ocasionado la galactosemia. Las caractersticas y consecuencias de estas alteraciones de describirn posteriormente, en una seccin en particular sobre alteraciones en el metabolismo de carbohidratos.

Fig. 2.21 Metabolismo de la galactosa

La galactosa se convierte fcilmente en glucosa en el hgado, su transformacin es realmente rpida. Tras la ingestin de unos 40 gramos de galactosa, un adulto sano conseguir alcanzar una concentracin mxima en la sangre al cabo de aproximadamente 1 hora. Toda la D glucosa desparecer de la sangre alrededor de las dos horas de la ingestin, siendo el sistema de transporte el mismo que el de la glucosa. Debemos precisar que la utilizacin de la galactosa y su interconversin a glucosa, tiene algunas diferencias entre un recin nacido y un adulto. Una vez que la galactosa se convirti a Galactosa 1 fosfato (Gal 1P), gracias a la enzima galactosa 1P uridil transferasa, en el recin nacido, se une con la UDP-G para generar glucosa 1 P (G, 1P), la misma que isomeriza a G, 6P y esta molcula ingresar al proceso de gluclisis. En esta reaccin catalizada por la transferasa, alternativamente se genera UDP-Gal, la que cambia a UDP-G por una epimerasa, y se dirige a la sntesis de glucgeno. En el adulto, la galactosa 1P uridil transferasa, es un ismero de la del nio, y se caracteriza porque empieza a funcionar

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GLUCONEOGENESIS La gluconeognesis es la formacin de carbohidratos a partir de precursores no carbohidratos. Los metabolitos ms importantes de la gluconeognesis son el piruvato, el lactato y la alanina. En los vertebrados, este proceso a nivel heptico y renal proporciona glucosa para ser utilizada por el cerebro, los msculos y los eritrocitos. Al igual que las dems vas metablicas, la gluconeognesis se lleva a cabo mediante una ruta enzimtica diferente, pese a que de piruvato a glucosa comparte siete enzimas de la va glucoltica pero en sentido inverso, proceso que se efecta en prcticamente todos los organismos, desde procariontes hasta eucariontes, por eso se dice que es una va universal. En animales superiores, la gluconeognesis ocurre principalmente en el hgado (90%), y en mucha menor proporcin, en el rin a nivel de la corteza suprarrenal (10%). Durante condiciones de ayuno o metablicamente parecidas, la mayor parte de la glucosa se forma por la gluconeognesis, incluso en casos patolgicos donde se requiera glucosa. Mediante estudios de marcaje, la fuente de la glucosa en condiciones de ayuno por la gluconeognesis es de cerca del 64% del total de la glucosa presente en sangre -durante las primeras 22 h- y prcticamente toda la glucosa a las 48 h. Por lo tanto, incluso durante unas horas sin alimentarse, la gluconeognesis es la ruta por la cual la mayor parte de la glucosa se forma en los animales. Reacciones principales Mientras que en la gluclisis la conversin de glucosa en piruvato es la reaccin central, la transformacin de piruvato a glucosa involucra una serie de reacciones esenciales para la glucogenognesis. Dado que tres reacciones de la gluclisis son principalmente irreversibles in vivo, no pueden ser utilizados para la gluconeogenesis. Estas reacciones son:

1. la conversin de glucosa en glucosa 6 fosfato por la hexocinasa 2. la fosforilacin de la fructosa 6P en fructosa 1,6 BP por la fosfofructocinasa 3. la transformacin de PEP en piruvato por la piruvato cinasa. Como sabemos estas tres enzimas son irreversibles dado sus condiciones de reaccin, por lo tanto debemos tener enzimas que catalizan las reacciones de desviacin o by pass, estas son (Fig. 2.22): 1. Piruvato carboxilasa, que cataliza el piruvato en oxalacetato 2. Fosfoenolpiruvato carboxicinasa, que convierte el oxalacetato en PEP 3. Fructosa 1,6 bifosfatasa, que transforma la F 1,6 BP en F, 6P 4. Glucosa 6 fosfatasa, que forma glucosa a partir de g, 6P

Fig. 2.22 Gluconeognesis

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En general, la gluconeognesis requiere de cuatro molculas de ATP, dos de GTP y dos de NADH para producir la resntesis de una molcula de glucosa a partir de piruvato. Si bien lo anterior es general, analizaremos algunas molculas tpicas que contribuyen a la gluconeognesis. Ciclo de Cori y de Cahill (glucosa alanina) Conocemos que existen dos ciclos entre tejidos en los que estn implicados el proceso de gluconeognesis, los ciclos de Cori (Fig. 2.23), y el de Glucosa-alanina (Fig. 2.24). Consisten en la gluconeognesis en el hgado seguido de gluclisis en tejido perifrico, tal como eritrocitos, msculo. En ambos casos el objetivo es proporcionar un mecanismo para suministrar glucosa continuamente a tejidos que dependen de ella como fuente primaria de energa. No obstante, los ciclos son funcionales solamente entre el hgado y tejidos que no oxidan completamente a la glucosa hasta CO2 y H2O. Con el fin de participar en estos ciclos, el tejido perifrico debe liberar alanina o lactato como producto final de la gluclisis.
Fig. 2.24 Ciclo de Cahill (glucosa-alanina)

La principal diferencia entre el ciclo de Cori y Cahill es el intermediario de tres carbonos que es reciclado. En el ciclo de Cori el carbono vuelve al hgado en forma de lactato y de alanina en el ciclo de Cahill. Otra diferencia es que el NADH generado por la gluclisis no puede ser, en el ciclo de la alanina, ser usado para reducir el piruvato a lactato. En los tejidos que contienen mitocondrias, los electrones del NADH pueden ser transportados hacia el interior de ellas mediante el sistema de lanzaderas, trayendo como consecuencia la formacin de 6-8 molculas de ATP por glucosa en los tejidos perifricos donde participa el ciclo de la alanina, por solo 2 ATP en el de Cori. Sntesis de glucosa a partir de aminocidos La gluconeognesis a partir de aminocidos impone una carga adicional de nitrgeno sobre el hgado, tal como se pudo apreciar en el ciclo de la alanita glucosa. Dado que el hgado ha de convertir este nitrgeno en urea, existe una relacin estrecha entre la sntesis de urea y la de glucosa a partir de aminocidos.

Fig. 2.23 Ciclo de Cori

El ciclo de Cori involucra la utilizacin del lactato producido por tejidos no-hepticos (msculo y eritrocitos) como fuente de carbono para la gluconeognesis heptica. De esta forma el hgado transforma el lactato, producto de la gliclisis, en glucosa para ser utilizada en tejidos no-hepticos. El ciclo es un consumidor neto de energa, gasta 4 ATP ms que los producidos en la gliclisis. Por ello el ciclo no puede sostenerse en forma indefinida

Eliminando el amoniaco, el esqueleto carbonado de los aminocidos se degrada siguiendo rutas especficas para cada una, generando diversos metabolitos intermediarios. Segn esto, los aminocidos se pueden dar lugar a glcidos por el proceso de gluconeognesis, y suelen dividirse en cetognicos, glucognicos y mixtos. Los primeros ingresan por acetil CoA o precursores de este como acetoacetato, mientras los glucognicos ingresan por intermediarios del ciclo de Krebs o el piruvato; y los mixtos por cualquiera de ellas. (Fig. 2.25).

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adrenalina conducen a la fosforilacin y activacin de piruvato cinasa, dando lugar con ello a un incremento de la gluconeognesis. PK es tambin inhibido alostricamente por ATP y alanina. Las primeras seales adecuan la energa y las ultimas que la disponibilidad de sustrato para la gluconeognesis sea la suficiente De manera inversa, una reduccin en los niveles energticos evidenciado por las concentraciones elevadas de ADP conducen a la inhibicin tanto de piruvato cinasa (PC) como de fosfoenol piruvato carboxicinasa (PEPCK). La activacin alostrica de PC ocurre a travs de acetil CoA Cada uno de estos mecanismos de regulacin ocurre en corto tiempo, mientras la de largo plazo puede efectuarse a nivel de PEPCK, ya que la cantidad de esta enzima se incrementa en respuesta a una estimulacin prolongada de glucagon. Esta situacin podra ocurrir por ejemplo en un estado ayuno prolongado o una dieta inadecuada.

Fig. 2.25 Aminocidos y gluconeognesis

Regulacin de la gluconeognesis Obviamente, la regulacin de la gluconeognesis estar en contraste con la regulacin de la gluclisis (Fig. 2.26). En general, los efectores negativos de la gluclisis son moduladores positivos de la gluconeognesis. La regulacin de la actividad de de PFK-1 y F16BPasa es el lugar ms significativo para controlar el flujo hacia la oxidacin o sntesis de la glucosa. El nivel de F2,6BP disminuir en los hepatocitos en respuesta a la estimulacin de glucagon y catecolaminas. Cada una de estas seales se desencadena a travs de la activacin de AMPc dependiente de proten kinasa A. un sustrato para PKA es PFK, enzima bifuncional responsable de la sntesis e hidrlisis de F, 2,6 BP. Cuando la fosfofructocinasa es fosforilado por la proten cinasa acta como fosfatasa, dando lugar a la desfosforilacin de F 2,6BP, con un concomitante incremento en la actividad de F 1,6Bpasa y disminucin de la actividad de PFK-1. De manera secundaria, la actividad de F1,6Bpasa es regulada por la relacin. Cuando esta proporcin es alta, la gluconeognesis procede al mximo. De la misma manera, la gluconeognesis es controlada a nivel del by pass del piruvato a fosfoenol piruvato. Las seales hacia el hgado desencadenado por el glucagon y

Fig. 2.26 Regulacin de la gluconeognesis y gluclisis

De manera general, para regular que los ciclos vanos no ocurran en condiciones normales, la gluconeognesis y gluclisis se regulan de manera separada y recproca. Entonces el primer sitio de control ocurre en las reacciones catalizadas por la piruvato deshidrogenasa (PDH), complejo enzimtico de gluclisis aerbica; y por la piruvato descarboxilasa de la gluconeognesis, sta ltima requiere de acetil CoA como modulador alostrico positivo.

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VIA DE LAS PENTOSAS La va de las pentosas fosfato, llamada tambin ciclo de las hexosa fosfato, es una desviacin de la gluclisis, que se inicia a nivel de la Glucosa 6 fosfato (G, 6P) y termina en Fructosa 6P (F, 6P) y gliceraldehdo 3 fosfato (GAL 3P), que incluyen la interconversin de azcares de 3-7 tomos de carbono (Fig. 2.27). Este ciclo ocurre fuera de las mitocondrias, inicialmente estudiada en Escherichia coli, en mamferos se presenta en el hgado, eritrocitos maduros, glndula mamaria, glndulas suprarrenales, adipocitos, leucocitos y testculos. La gluclisis no es la nica va de degradacin de la glucosa. La desviacin de esta sirve para varios propsitos; entre estos estn la formacin de NADPH, necesario para la reduccin de glutation, sntesis de cidos grasos y esteroides obtencin de pentosas fosfato, principalmente ribosa fosfato para la elaboracin de nucletidos. Reacciones De manera general, esta va consta de dos fases Oxidativa, es irreversible y lo desarrolla la enzima G, 6P deshidrogenasa, comprende la oxidacin de la glucosa 6P a fosfogluconolactona y su posterior descarboxilacin para formar CO2 y una pentosa

En esta va se genera NADPH + H, la misma que ser utilizado como coenzima de la cido grasa sintasa, enzima reguladora, responsable de la sntesis de cidos grasos. De la misma manera esta coenzima realiza la reduccin del glutation (Fig. 2.28), molcula responsable de a eliminacin de radicales libres de nuestro organismo, ya que sirve como coenzima para glutation reducatasa. No oxidativa, es reversible, y comprende una serie de interconversiones entre monosacridos de 3-7 tomos de carbono.

En esta fase a partir de las hexosa fosfato de la etapa anterior, se forma la pentosa ribulosa 5 fosfato y de ella la ribosa 5 P, molcula precursora para la sntesis de los nucletidos, y stos darn lugar a los cidos nucleicos. De la misma manera en esta va se da la utilizacin degradativa de las pentosas, ya sea procedente de la dieta o de los cidos nucleicos de la propia clula. Sin utilizar ni sintetizar pentosas, esta va puede funcionar con carcter cclico, oxidando totalmente glucosa a CO2.

Fig. 2.28 Glutation y va de las pentosas

Fig. 2.27 Va de las pentosas

Va del cido glucurnico A partir de UDP- G, se forma el cido glucurnico, y esta es la molcula responsable de la solubilizacin de diversas molculas no hidrosolubles, como frmacos u otros metabolitos como la bilirrubina no conjugada

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ALTERACIONES METABOLISMO CARBOHIDRATOS DEFICIT DE INTESTINALES

EN

EL DE

GLUCOSIDASAS

Hipolactasia (intolerancia a la lactosa del adulto) Se caracteriza porque existe dficit de la actividad de lactasa, localizado a nivel de cromosoma 2. Normalmente, pasado el destete, la actividad la lactasa decae hasta alrededor del 5 - 10% de su actividad. En cambio en los enfermos con hipolactasia, la actividad de la enzima prcticamente desaparece. Estas personas, no manifiestan la enfermedad durante la lactancia, sino cuando la enzima tiende a desaparecer, lo cual ocurre, dependiendo del grupo tnico, entre 3 - 20 aos de edad. Entre sus manifestaciones tenemos: dispepsia, prdida de apetito, dolores abdominales, vmitos, diarreas. Si no es controlado adecuadamente, una de sus consecuencias puede ser dficit de calcio en la persona que lo presenta, pudiendo ocasionar una osteoporosis. Un diagnstico prctico, se efecta por desaparicin de signos y sntomas tras la privacin de leche, lo cual no siempre es seguro, puede confundirse con colon irritable, alergia a la leche, mala absorcin de grasas, por lo que lo ideal sera efectuarle una biopsia intestinal Alactasia o dficit congnito de lactasa En este caso la ausencia de lactasa en el intestino del nio se presenta desde el nacimiento, lo cual indica que es congnito, y por ende persiste en el adulto. Es poco frecuente, a veces se confunde con intolerancia a la lactosa, y su diagnstico definitivo se hace a travs de una biopsia a yeyuno Dentro de sus signos y sntomas tenemos; diarreas desde las primeras horas de vida, lo cual puede ocasionar una desnutricin si no es corregido a tiempo. De la misma manera se aprecia aparicin de lactosa en heces

Dficit de sacarasa Llamado tambin dficit congnito de sacarasa isomaltasa. Muchas veces crea confusin por que en ocasiones se acompaa de dficit o actividad notable de isomaltasa y ausencia de sacarasa, debido a que se presenta por una delecin cromosmica en el fragmento que codifica la actividad enzimtica. En estos pacientes se aprecia ya sea mutaciones de la enzima o su promotor, o defectos en el procesamiento y transporte de la enzima por el Aparato de Golgi. Generalmente se aprecia presencia de sacarosa en heces, y se ha determinado que su gravedad es mayor cuando existe dficit de isomaltasa. De manera prctica se diagnostica, a travs de una sobrecarga oral de sacarosa y su comparacin pruebas de tolerancia a la glucosa y fructosa Dficit de trehalasa Mayormente pasa por desapercibida, puesto que la enzima deficitaria es la trehalasa, y se hace evidente solo al consumir alimentos ricos en este compuesto, tal como ocurre al comer setas ED hongos. Entre sus signos y sntomas se tiene flatulencia y diarreas cuando se ingieren hongos [ MALA ABSORCIN INTESTINAL DE CARBOHIDRATOS Todas ellas pertenecen al grupo de enfermedades congnitas, entre ellas podemos destacar: Mala absorcin de glucosa y galactosa Se le denomina tambin intolerancia a la lactosa, aunque su etiologa molecular no est relacionada con las glucosidasas intestinales, sino con un defecto de la absorcin de glucosa y galactosa, puesto que existe defecto de SGLT 1 intestinal y renal. Por ello, como sabemos este transportador est implicado en el ingreso de glucosa y glucosa, mediado por sodio al intestino, y al estar deficitario, estos monosacridos se acumulan en le intestino y dan lugar a diarreas. Adems de ello presentan vmitos e intolerancia a los alimentos con abundante lactosa. En estos pacientes se puede apreciar lactosuria,

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aminoaciduria, acidosis y como complicacin cataratas. Mala absorcin de fructosa Semejante al anterior en sus manifestaciones, pero el transportador afectado sera GLUT 5, se caracteriza por presentar sntomas de intolerancia a la fructosa en presencia de actividad de sacarasa. ENFERMEDADES DEL LISMO DE LA FRUCTOSA METABO-

ENFERMEDADES DEL METABOLISMO DE LA GALACTOSA Galactosuria Es tambin una enfermedad congnita, y se presenta por dficit de la enzima galactoquinasa que cataliza la conversin de galactosa a galactosa 1P. Por esta razn, el consumo de productos lcteos trae consigo la aparicin de galactosemia, que puede producir posteriormente galactosuria Como consecuencia de esta alteracin, se acumula galactitol en los tejidos, entre ellos por ejemplo el cristalino del ojo, dando lugar a cataratas. En estos casos a diferencia de la galactosemia, no se complica con retraso mental Galactosemia Se caracteriza porque existe dficit de la enzima Galactosa 1P, uridil transferasa, por alteracin del gen que lo codifica, el que est localizado en el cromosoma 21. La persona con este problema presentar vmitos, diarreas al consumir alimentos que contengan a este monosacrido, entre ellos productos lcteos, lo cual muchas veces retraza gravemente el crecimiento. Al estar deficitario esta enzima se acumula Galactosa 1P en el hgado, que trae como consecuencia hepatomegalia e ictericia, mientras que en eritrocitos se produce una hemlisis grave. La aparicin de cataratas es inmediata, mientras que el retrazo mental se detecta tras varios meses de vida. De la misma manera, se observa incremento de la presin intracraneala por edema, presumiblemente por acumulacin de galactosa 1P, y galactitol. Intolerancia a los carbohidratos Engloba a los antiguos trminos: prediabetes, diabetes potencial, diabetes latente y diabetes, qumica. Es una forma previa o benigna de la diabetes tipo 2; es difcil de detectar, a no ser por sobrecarga de glucosa, puesto que presentan diversa etiologa, por lo que la intolerancia puede ser de origen secundario.

Fructosuria esencial Se denomina as a una alteracin gentica donde existe dficit de fructoquinasa (FK) heptica. Generalmente es una enfermedad asintomtica, y se puede diagnosticar por la respuesta a la sobrecarga de fructosa, que produce en estos enfermos una elevada y persistente hiperfructosemia, acompaada por fructosuria, pero el diagnstico definitivo se realiza por determinacin de la actividad enzimtica a partir de una biopsia. Intolerancia hereditaria a la fructosa Tambin es una enfermedad congnita, en este caso existe dficit de Aldolasa B, cuyo gen est codificado en el cromosoma 9, en la que se puede apreciar 3 mutaciones de dicho gen que tienen como fenotipo la enfermedad, pero en este caso no existe dficit de aldolasas A y C. Esta enfermedad se manifiesta solo despus del destete, apareciendo los primeros sntomas cuando se agrega frutas en la alimentacin del beb. Por ello cuando el beb ingiere alimentos que contienen fructosa, presenta vmitos y diarreas, que puede traer como consecuencia malnutricin y falta de crecimiento. Desde el punto de vista bioqumico la ingesta de fructosa produce la cada de las concentraciones plasmticas de fosfato, as como hipoglucemia; posteriormente se incrementa acido rico, cido lctico, cidos grasos libres, alanita y glicerol. Actualmente se disponen de oligonucletidos que permiten un rpido diagnstico de la enfermedad, mediante la localizacin de las mutaciones del gen

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Por ejemplo la hiperuricemia, puede ocasionar intolerancia hidrocarbonada, ya que el cido rico inhibe la degradacin del glucgeno Diabetes mellitus Es una enfermedad crnica, que bioqumicamente se caracteriza por hiperglucemia como nico sntoma comn a todas las clases de diabetes; su momento de aparicin, as como las causas y sntomas que presentan los pacientes, dependen del tipo de diabetes de que se trate Clasificacin En Junio de 1.997, tras un acuerdo formulado por un Comit de expertos de la Asociacin Diabetolgica Americana (ADA) y la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), se propone una nueva clasificacin de la diabetes, as como nuevos mtodos de cribado y de diagnstico. En esta nueva clasificacin, se eliminan los trminos de insulinadependiente y no-insulinodependiente y se introducen los trminos de diabetes tipo 1 y 2 (con nmeros arbigos para evitar confusiones).La nueva clasificacin queda de la siguiente manera: 1. Diabetes Mellitus tipo 1 - diabetes mediada autoinmunes - diabetes idioptica 2. Diabetes Mellitus tipo 2 3. Otros tipos de diabetes 4. Diabetes gestacional por procesos

normal pero la obesidad no debe excluir el diagnstico. Estos pacientes pueden presentar otras enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Adisson, vitiligo y anemia perniciosa. El fenmeno de autoinmunidad est relacionado con los antgenos de contacto del MHC, localizado en el Chr 6, llamados HLA. Entre estos antgenos, los relacionados con la diabetes son los de tipo II, subclase DR Como consecuencia, la etiopatogenia molecular es la hipoinsulinemia Como su nombre lo indica, la idiomtica, es de etiologa desconocida y tiene un fuerte factor hereditario, no hay fenmenos autoinmunes y no se asocia al HLA. En general, en la diabetes mellitus 1, como complicacin presentan cetoacidosis y diversos grados de deficiencia insulnica. La necesidad absoluta de insulina puede aparecer y desaparecer. Diabetes mellitus tipo 2 En estos pacientes, la morfologa de los islotes de Langerhans es normal, aunque en ciertos casos se ha observado cierta tendencia a la hipertrofia insular; por ello, la concentracin sangunea de la insulina es normal, o a veces existe tendencia a la hiperinsulinemia. En la etiologa molecular se observa dos vertientes: alteraciones de la secrecin de insulina y resistencia a la insulina, estrechamente relacionadas entre s, siendo la primera generalmente la causa ms comn. Su comienzo generalmente suele ser en la vida adulta, pero sin descartar su aparicin en la niez. Representa el 90-95 % de los pacientes con diabetes mellitas. Generalmente, estos pacientes suelen obesos y su comienzo normalmente insidioso siendo raros lo episodios cetoacidosis, aunque puede aparecer situaciones de stress o infeccin, controladas. ser es de en no

Diabetes mellitus tipo 1 Las clulas (glucagon), (somatostatina), y PP (polipptido pancretico) son normales, pero escasas o ninguna clula del tipo (insulina). La mediada por procesos autoinmunes, representa la mayora de los casos de la diabetes tipo 1 y es debida a una destruccin paulatina autoinmune de las clulas pancretica. Aunque puede ocurrir a cualquier edad, lo ms frecuente es que aparezca en la infancia o adolescencia y se suele aparecer de forma brusca, siendo frecuente la cetoacidosis, como su principal complicacin. Habitualmente el peso puede ser normal o por debajo de lo

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El riesgo de aparicin de este tipo de diabetes, aumenta con la edad, el peso y la falta de actividad fsica y es ms frecuente en mujeres con diabetes gestacional y en individuos con hipertensin y dislipidemia. No precisan insulina para mantener la vida aunque pueden requerirla para conseguir el control glucmico. Se sabe que tiene una fuerte predisposicin gentica, aunque no plenamente definida. En la recomendacin de la ADA, se asume que los criterios diagnsticos actuales sern capaces de eliminar las discrepancias entre la glucemia de ayuno y la glucemia 2 horas postcarga adems de facilitar y promover el uso de una medicin ms simple e igualmente exacto, resultado al cual se ha arribado luego de estudios poblacionales diferentes. Otros tipos de diabetes Corresponde a la llamada diabetes causada por otras etiologas identificables: entre ellas podemos citar: - Defectos genticos en la funcin de la clula beta - Defectos genticos en la accin de la insulina - Enfermedades del pncreas exocrino - Endocrinopatas - Medicamentos o inducida por agentes qumicos - Infeccin - Formas no comunes de diabetes relacionadas con procesos inmunes asociadas ocasionalmente - Otros sndromes genticos Diabetes gestacional Ocurre en el 2-5% de todos los embarazos. Comienza o se diagnostica por primera vez en el embarazo. Estas mujeres tienen a corto, medio o largo plazo, mayor riesgo de desarrollar DM2. Para establecer el diagnstico se debe considerar los factores de riesgo, y si la gestante lo presenta como edad avanzada, antecedentes familiares de diabetes, obesidad, vida sedentaria, el control o screening se efecta entre 8-12 semanas, de embarazo, caso contrario entre 24-28 semanas, usando 50 g de glucosa en solucin.

Si el valor es > 130 mg/dL se efecta la prueba de tolerancia oral a la glucosa. Secuelas de la diabetes En el texto solamente nominamos las complicaciones, pero no las desarrollaremos de manera detallada. Estas incluyen: - Complicaciones hemticas, a nivel de las clulas principalmente: eritrocitos, leucocitos, y plaquetas - Microangiopatas, como la retinopata y glomeruloesclerosis renal - macroangiopatas, como la ateroesclerosis - Neuropatas, como el pie diabtico - Cataratas - Esterilidad masculina A manera referencial en la tabla 2.3 presentamos algunas diferencias entre la diabetes mellitus 1 y 2 Glucogenosis Conocido tambin como enfermedades por almacenamiento de glucgeno o tesaurismosis. Si consideramos que el metabolismo del glucgeno se relaciona de manera ntima con el metabolismo de la glucosa, los defectos hereditarios de cualquiera e las enzimas involucradas en el metabolismo del glucgeno generan alteraciones patolgicas (Cuadro 2.4), pero de manera general se tipifica a la glucogenosis por acumulacin de glucgeno en tejido heptico o muscular Por la naturaleza del texto, se describir la glucogenosis I. Esta alteracin fue descubierta por Gierke en 1929, de all que tambin se le llama enfermedad de Von Gierke. Se produce como consecuencia de la deficiencia de glucosa 6 fosfatasa en hgado y rin. Esta enzima por su carga negativa, no puede atravesar la membrana plasmtica, entonces origina hipoglicemia, el glucgeno se acumula en el hgado; como consecuencia, aumenta de tamao (hepatomegalia), y en el rin de manera adicional, el incremento intracelular de G, 6P inhibe la fosforilasa, y activa glucgeno sintasa. Como tratamientos alternativos se han utilizado inhibidores del transporte de glucosa, se han suministrado

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glucosa durante toda la noche para mantener la glucemia y se ha realizado la transposicin de la vena porta e incluso el transplante heptico.
Tabla 2.3 Diferencias bsicas entre Diabetes mellitus 1 y 2

Tabla 2.4 Glucogenosis y caractersticas

rgan o primari o Hgado

Tipo

Enzima afectada Glucgeno sintetasa

Manifestaciones

Tipo 0

Hipoglicemia, muerte temprana Hepatomegalia, Falla renal, Alteraciones del crecimiento

DM1
Sexo Edad diagnstico Aparicin Peso Periodo remisin Propensin cetosis Tratamiento insulnico Gentica Autoanticuerpos Inmunidad celular antipancretica Etiologa vrica Insulinitis inicial Endocrinopatas mltiples asociadas Niveles insulinemia H= M < 30 aos Brusca No obeso A veces Si Frecuentemente indispensable* Asociada HLA Chr 6 p 21 85-90 % S Posible 50-75 % S Descendidos o nulos

DM2
M>H > 40 aos Solapada Obeso (80 %) Raro No Habitualmente no requerido Polimorfismo gentico -gen insulinaNo No No No No Variables

Tipo Ia: Von Gierke

Glucosa 6 Fosfatasa

Hgado

Tipo Ib

Microsomal Glucosa 6 Hgado Fosfatasa Translocasa Microsomal Transporta- Hgado dor Pi

Similar a Ia, y neutropenia

Tipo Ic

Similar a Ia

Tipo II Pompe

Lisosomal Insuficiencia 1,4Msculo cardiorrespiratoria, Glicosidasa cardiaco y letal antes de los dos Maltasa esqueltico aos. cida

Hgado, Hepatomegalia, TIPO III Enzima Msculo Cirrosis, semejante a Cori o desramificaesqueltico I pero menos grave Forbe dora y cardiaco TIPO IV Andersen TIPO V McArdle Tipo VI Hers Tipo VII Tarui Tipo VIII Enzima Ramificadora Hgado Hepatomegalia, Cirrosis, letal Debilidad muscular, calambre y dolor inducidos por el ejercicio, Mioglobinuria Hepatomegalia Similar a V, ms anemia hemoltica

Fosforilasa

Msculo esqueltico

Fosforilasa PFK Fosforilasa kinasa

Hgado Msculos eritrocitos

Similar a VI, se Hgado, presenta en el varn, Leucocitos pero lo trasmite la Msculo mujer

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III UNIDAD METABOLISMO DE LIPIDOS

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INTRODUCCIN
Los lpidos, son un grupo de compuestos qumicamente diversos, solubles en solventes orgnicos (ter, cloroformo, alcohol, benceno), y casi insolubles en agua. La mayora de los organismos, los utilizan como reservorios de molculas fcilmente utilizables para producir energa (aceites y grasas). Los mamferos, los acumulamos como grasas, y los peces como ceras; en las plantas se almacenan en forma de aceites protectores con aromas y sabores caractersticos. Los fosfolpidos y esteroles constituyen alrededor de la mitad de la masa de las membranas biolgicas. Entre los lpidos tambin se encuentran cofactores de enzimas, transportadores de electrones, pigmentos que absorben luz, agentes emulsificantes, algunas vitaminas y hormonas, mensajeros intracelulares y todos los componentes no proteicos de las membranas celulares. Los lpidos, pueden ser separados fcilmente de otras biomolculas por extraccin con solventes orgnicos y pueden ser separados por tcnicas experimentales como la cromatografa de adsorcin, cromatografa de placa fina y cromatografa de fase reversa. La funcin biolgica ms importante de los lpidos es formar parte de las membranas celulares, que en mayor o menor grado, contienen lpidos en su estructura. En ciertas membranas, la presencia de lpidos especficos permiten realizar funciones especializadas, como en las clulas nerviosas de los mamferos. La mayora de las funciones de los lpidos, se deben a sus propiedades de autoagregacin, que permite tambin su interaccin con otras biomolculas. De hecho, los lpidos casi nunca se encuentran en estado libre, generalmente estn unidos a otros compuestos, ya sea de manera covalente como en los glucolpidos, -presentes en la membrana celular-, o en forma de asociaciones no, como en el caso de las lipoprotenas. La baja solubilidad de los lpidos se debe a que su estructura qumica es fundamentalmente hidrocarbonada (aliftica, alicclica o aromtica), con gran cantidad de

enlaces C-H y C-C (Fig. 3.1). La naturaleza de estos enlaces es 100% covalente y su momento dipolar es mnimo. El agua, al ser una molcula muy polar, con gran facilidad para formar puentes de hidrgeno, no es capaz de interaccionar con estas molculas.

Fig. 3.1 Estructura qumica de los lpidos

En presencia de molculas lipdicas, el agua adopta en torno a ellas una estructura muy ordenada que maximiza las interacciones entre las propias molculas de agua, forzando a la molcula hidrofbica al interior de una estructura en forma de jaula, que tambin reduce la movilidad del lpido. Todo ello supone una configuracin de baja entropa, que resulta energticamente desfavorable. Esta disminucin de entropa es mnima si las molculas lipdicas se agregan entre s, e interaccionan mediante fuerzas de corto alcance, como las fuerzas de Van Der Waals. Este fenmeno recibe el nombre de efecto hidrofbico De manera general, en consumimos triglicridos. nuestra dieta

Los Triglicridos son molculas resultantes de la unin de un glicerol y tres cidos grasos Fig. 3.2). El glicerol es un alcohol de tres carbonos, en cada uno de ellos posee un grupo oxidrilo (OH). Cada OH se combina con el hidrgeno del grupo carboxilo de un cido graso, de esta manera el cido graso se ensambla con el glicerol desprendindose agua (OH del alcohol + H del carboxilo). De la unin del glicerol con un cido graso se forma un monoglicrido, con dos cidos grasos se forma un diglicrido y con tres cidos grasos tenemos un triglicrido.

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disponerse en manera tal de formar un ambiente local hidrofbico.

Fig. 3.2 Estructura de los triglicridos Los triglicridos ms importantes son: Grasas y aceites Se diferencian uno del otro por que a temperatura ambiente los aceites son lquidos oleosos, esta caracterstica est dada por que son triglicridos no saturados, mientras que las grasas presentan cidos grasos saturados. Ambos sirven de depsito de reserva de energa para clulas animales (grasas) y en vegetales (aceites). Estos compuestos son altamente energticos, aproximadamente 9,3 kilocaloras por gramo. Cuando un organismo recibe energa asimilable en exceso, este puede almacenarla en forma de grasa, que podr ser reutilizada posteriormente en la produccin de energa, cuando el organismo lo necesite. En general, la grasa es almacenada en los adipocitos donde puede movilizarse para obtener energa cuando el ingreso calrico es menor que el gasto de caloras. Fosfolpidos Son los componentes primarios de las membranas celulares. En su estructura qumica podemos observar una molcula de glicerol, dos cidos grasos y una base nitrogenada (Fig. 3.3) Los fosfolpidos son anfipticos, es decir son simultneamente hidroflicos e hidrofbicos, lo cual permite su participacin en el intercambio de sustancias entre un sistema acuoso y un sistema lipdico, separando y aislando a los dos sistemas, a la vez que los mantiene juntos. La "cabeza" de un fosfolpido es un grupo fosfato cargado negativamente y las dos "colas" son cadenas hidrocarbonadas fuertemente hidrofbicas. En medio acuoso las colas de los fosfolpidos tienden a

Fig. 3.3 Estructura de un fosfolpido

Esteroides Son un grupo extenso de lpidos naturales o sintticos con una diversidad de actividades fisiolgicas muy amplia. Estructuralmente no se parecen a ningn otro lpido, pero se los ubica en esta clase por ser insolubles en agua. Todos los esteroides poseen cuatro anillos de carbono unido entre ellos, los que pueden presentar oxhidrilos o radicales. Su ncleo es el ciclopentano perhidrofenantreno. Entre los esteroides se encuentran, el colesterol (Fig. 3.4), molcula presente en las membranas celulares (excepto las bacterianas y vegetales), un 25 % (peso en seco) de las membranas de los glbulos rojos, y es un componente esencial de la vaina de mielina Generalmente en personas de edad avanzada forma depsitos grasos en el revestimiento interno de los vasos sanguneos. Estos depsitos pueden bloquear y reducir la elasticidad de los vasos, predisponiendo a la persona a sufrir: presin alta, ataques cardacos, apopleja.

Fig. 3.4 Estructura del colesterol

Las hormonas sexuales y las de la corteza renal tambin son esteroides que se forman a partir del colesterol de los ovarios, testculos y otras glndulas, como la testosterona (Fig. 3.5), y progesterona (Fig. 3.6)

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Fig. 3.5 Estructura de la testosterona

Funcin energtica. Los lpidos (generalmente en forma de triacilgliceroles) constituyen la reserva energtica de uso tardo o diferido del organismo. Su contenido calrico es muy alto (alrededor de 9. Kcal/gramo), y representan una forma compacta y anhidra de almacenamiento de energa. A diferencia de los carbohidratos, que pueden metabolizarse en presencia o en ausencia de oxgeno, los lpidos slo pueden metabolizarse aerbicamente. Reserva de agua. Aunque parezca paradjico, los lpidos representan una importante reserva de agua. Al poseer un grado de reduccin mucho mayor al de los carbohidratos, la combustin aerobia de los lpidos produce una gran cantidad de agua (agua metablica). As, la combustin de un mol de cido palmtico puede producir hasta 146 moles de agua (32 por la combustin directa del palmitato y el resto por la fosforilacin oxidativa acoplada a la respiracin). En animales desrticos, las reservas grasas se utilizan principalmente para producir agua, es el caso de la reserva grasa de la joroba de camellos y dromedarios. Produccin de calor. En algunos animales (particularmente en aquellos que hibernan), hay un tejido adiposo especializado que se llama grasa parda o grasa marrn. En este tejido, la combustin de los lpidos est desacoplada de la fosforilacin oxidativa, por lo que no se produce ATP en el proceso, y la mayor parte de la energa derivada de la combustin de los triacilgliceroles se destina a la produccin calrica necesaria para los perodos largos de hibernacin. En el ser humano tenemos grasa parda al nacer, y persiste por alrededor de una ao de edad. Funcin informativa Los organismos pluricelulares han desarrollado distintos sistemas de comunicacin entre sus rganos y tejidos. As, el sistema endocrino genera seales qumicas para la adaptacin del organismo a circunstancias medioambientales diversas. Estas seales reciben el nombre de mediadores qumicos. Muchos de stos, como esteroides, prostaglandinas,

Fig. 3.6 Estructura de la progesterona De manera general, las funciones de los lpidos podemos agruparlas en: Estructural El medio biolgico es un medio acuoso. Las clulas, a su vez, estn rodeadas por otro medio acuoso. Por lo tanto, para poder delimitar bien el espacio celular, la interfase clula-medio debe ser necesariamente hidrofbica. Esta interfase est formada por lpidos de tipo anfiptico, que tienen una parte de la molcula de tipo hidrofbico y otra parte de tipo hidroflico. En medio acuoso, estos lpidos tienden a autoestructurarse formando la bicapa lipdica de la membrana plasmtica que rodea la clula. En las clulas eucariotas existen una serie de orgnulos celulares (ncleo, mitocondrias, cloroplastos, lisosomas, etc.) que tambin estn rodeados por una membrana constituida, principalmente por una bicapa lipdica compuesta por fosfolpidos. Papel biolgico. Los lpidos pueden ser estructurales o de reserva. En los animales constituyen el recubrimiento de los rganos, el protector interno para que las vsceras se movilicen y los rganos tengan movimiento interno. As mismo lo encontramos en conductos internos (como el cerumen), los fosfolpidos en las membranas, cerebrcidos en el tejido sostn del sistema nervioso, los esteroides como constituyentes de las hormonas

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leucotrienos, calciferoles, y otros) tienen estructura lipdica. Funcin cataltica. Hay una serie de sustancias que son vitales para el correcto funcionamiento del organismo, y que no pueden ser sintetizadas por ste. Por lo tanto deben ser necesariamente suministradas en su dieta. Estas sustancias reciben el nombre de vitaminas. La funcin de muchas vitaminas consiste en actuar como cofactores de enzimas. En ausencia de su cofactor, la enzima no puede funcionar, y la va metablica queda interrumpida, por ejemplo los retinoides (vitamina A), los tocoferoles (vitamina E), las naftoquinonas (vitamina K) y los calciferoles (vitamina D) DIGESTIN, ABSORCION Y TRANSPORTE DE LOS LIPIDOS Los lpidos constituyen alrededor del 40 45% de la ingestin calrica en los pases desarrollados, de ellas la mayor parte se obtiene de los triacilglicridos, pero se incluye tambin fosfolpidos, colesterol libre y sus steres, as como vitaminas liposolubles. En la boca, la digestin es de poca importancia, y participa para este proceso la lipasa lingual, un enzima importante para la digestin de la leche. Hidroliza a los triacilglicridos (TAG) con cidos grasos de cadena corta principalmente hasta diacil glicerol y cidos grasos. En el estmago, la digestin de los TAG se realiza gracias a la lipasa gstrica, cuyo pH ptimo est entre 2.5 4, acta fundamentalmente sobre los TAG con cidos grasos de cadena corta y media, siendo de mayor importancia su accin sobre los lpidos de la leche al que los hidroliza parcialmente, a 1,2 diacil glicerol (1,2 DAG) y cidos grasos (AG), stos ltimos pueden absorberse directamente por la mucosa gstrica, unindose a la albmina para su transporte sanguneo hacia el hgado para su oxidacin. Los lpidos que pasan del estmago para continuar con los procesos digestivos, entre ellos los TAG con cidos grasos de cadena

larga, ingresan a la parte proximal del duodeno, donde son cubiertas por las sales biliares secretada por el hgado, para su emulsificacin y formacin de micelas. Las sales biliares son desempean funciones importantes en la digestin de las grasas, porque, actan como detergentes, incrementando la tensin superficial de las gotas de grasa; as mismo favorecen el transporte de los productos terminales de la digestin generando las micelas, y ayudando a su absorcin. Una vez emulsificados se adsorbe a ellos la colipasa, una protena secretada por el pncreas para servir como gancho para fijar la lipasa pancretica en la interfase grasaagua. Se conoce que las sales biliares, la colipasa y la lipasa pancretica forman un complejo ternario, que en presencia de Ca2+ hidrolizan los enlaces ster 1,3 del TAG de cadena larga, formando secuencialmente 1,2diacilglicerol y 2-acilglicerol, pero no tiene accin sobre los steres en posicin 2, para lo cual existe una hidrolasa inespecfica secretada por el pncreas que realiza una hidrlisis muy limitada del 2 monoacilglicerol (Fig. 3.7) Esta misma enzima posiblemente hidroliza a los steres de colesterol y los steres de las vitaminas liposolubles. El resultado final de la digestin completa de las grasas es el desdoblamiento de estas en cidos grasos y glicerol, pero encontramos tambin monoacil y diacilglireroles. Los fosfolpidos son degradados por la fosfolipasa pancretica A2, la cual por hidrlisis corta en la posicin 2 del glicerol para dar el lisofosfolpido correspondiente, el cual es tambin un detergente. De hecho la lecitina (fosfatidilcolina) es secretada en la bilis presumiblemente para ayudar a la digestin de lpidos. La reaccin se lleva preferencialmente en interfases al igual que la lipasa pancretica, pero sta no lleva a cabo un cambio conformacional en la catlisis, contiene un poro o canal, por medio del cual el substrato llega al sitio cataltico. En vez de triada cataltica, contiene una diada (Histidina y Aspartato) junto con una molcula de agua (Fig. 3.8)

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Fig. 3.7 Digestin de triacilglicridos

Fig. 3.8 Digestin de los fosfolpidos

Los productos de la digestin de los lpidos, son absorbidos por las clulas de la mucosa intestinal, especialmente el yeyuno, con excepcin de las sales biliares que permanecen ms tiempo en el lumen para facilitar la digestin y son absorbidas en al parte distal del ilion para ser transportadas al hgado por la vena porta. Organismos con los conductos biliares obstruidos absorben muy poca cantidad del total de la dieta lipdica, pero eliminan formas hidrolizadas de stos en las heces, a este trastorno se le conoce como esteatorrea. Los cidos biliares son esenciales para el transporte de los productos de la digestin de los lpidos, no slo para su degradacin, as mismo son necesarios para el transporte de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). Dentro de las clulas intestinales, los cidos grasos forman un complejo con la protena intestinal que une cidos grasos (I-FABP); que incrementa la solubilidad de stas molculas y protege contra la accin detergente de las mismas.

Los cidos grasos libres y los monoglicridos son absorbidos por los enterocitos de la pared intestinal. En general, los cidos grasos con longitudes de cadena inferiores a 14 tomos de carbono entran directamente en el sistema de la vena porta y son transportados hacia el hgado. Los cidos grasos con 14 o ms tomos de carbono se vuelven a esterificar dentro del entericito, resintetizando el TAG por accin secuencial de la monoacilglicerol aciltransferasa y diacilglicerolaciltransferasa, para ingresar en circulacin a travs de la ruta linftica en forma de partculas de lipoprotenas llamadas quilomicrones, aunque la ruta de la vena porta tambin ha sido descrita como una ruta de absorcin de algunos cidos grasos de cadena larga, obviamente sin mucha significacin, o bien en lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) en el hgado. Estas partculas se liberan al torrente sanguneo va el sistema linftico para llegar a todos los tejidos. Las vitaminas liposolubles (vitaminas A, D, E y K) y el colesterol son liberados directamente en el hgado como una parte de los restos de los quilomicrones. Los componentes de los quilomicrones y las VLDL son hidrolizados a cidos grasos libres y glicerol en los capilares del tejido adiposo y msculo esqueltico por la accin de la lipoprotena lipasa (LPL), entonces los cidos grasos libres pueden ser utilizados y/o almacenados, mientras que el glicerol es transportado al hgado o rin en donde es transformado en Dihidroxiacetona fosfato (DHAP) por la reaccin secuencial de la glicerol cinasa y la glicerol-3-fosfato deshidrogenada (Fig. 3.9)

Fig. 3.9 Destino del glicerol de los TAG hidrolizados

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ACIDOS GRASOS ESENCIALES Los principales componentes de todas las grasas son los cidos grasos, que pueden ser saturados, monoinsaturados o poliinsaturados. Las grasas que contienen una gran proporcin de cidos grasos saturados son slidas a temperatura ambiente. Se conocen como grasas saturadas y, normalmente, son de origen animal. Por el contrario, la mayora de las grasas vegetales son ricas en grasas poliinsaturadas o monoinsaturadas, excepto las grasas de palma y de coco, que son muy saturadas. Las grasas saturadas y monoinsaturadas no son necesarias en la dieta, ya que se sintetizan en el cuerpo humano. Los cidos grasos poliinsaturados que el cuerpo no puede producir, son denominados cidos grasos esenciales (AGE), y en el ser humano son dos: el cido linoleico (familia omega 6)y el cido alfa linolnico (familia omega 3) por lo que deben obtenerse de la dieta. Una vez en el organismo se pueden convertir en otros cidos grasos poliinsaturados (AGP) como el cido araquidnico, cido eicosapentanoico (EPA) y el cido docosahexanoico (DHA). Los AGE son importantes para mantener las membranas de todas las clulas, para producir las prostaglandinas y afines. Asimismo, las grasas son necesarias en la dieta para que las vitaminas liposolubles de los alimentos (A, D, E y K) puedan ser absorbidas y para regular el metabolismo del colesterol. Por ello algunas manifestaciones de su deficiencia son dermatitis, algunos problemas neurolgicos, sequedad de la piel. La funcin ms importante de los cidos grasos poliinsaturados parece ser la de proporcionar la fluidez de las membranas biolgicas. Los diversos fosfolpidos tienen cantidades variables de AGP y se ha demostrado, que los organismos inferiores son capaces de alterar la composicin de fosfolpidos de su membrana para mantener la fluidez en condiciones variables, tal como los cambios de temperatura. Esto puede hacerse incrementando la proporcin de cidos grasos con pocos dobles enlaces o incrementando el grado de instauracin de los cidos grasos.

Un ejemplo tpico de los AGP son los eicosanoides, ya que estn compuestos por 20 Carbonos, y entre ellos uno de los ms importantes es el cido araquidnico, un cido graso precursor de prostaglandinas, y molculas relacionadas como las prostaciclinas tromboxanos, y leucotrienos (Fig. 3.10)

Fig. 3.10 Prostaglandinas y AINEs

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) forman un grupo numeroso de frmacos que comparten acciones teraputicas y efectos adversos. El metabolismo de fosfolpidos de la membrana celular genera cido araquidnico, el que, con la ciclooxigenasa, da origen a endoperxidos cclicos que se convierten en prostaglandinas (Pg) y tromboxano (Tx). Los efectos analgsicos, antiinflamatorios y antipirticos de los AINES se deben principalmente a la inhibicin de la sntesis de Pg al bloquear la ciclooxigenasa; el bloqueo producido por los salicilatos es irreversible, mientras que el del resto de los AINES es reversible. Hay evidencia creciente que un mecanismo analgsico central, independiente de las acciones antiinflamatorias, se sumara a los efectos perifricos descritos; este mecanismo comprendera la inhibicin de la actividad neural inducida por aminocidos o quininas y explicara la disociacin entre la accin analgsica y la accin antiinflamatoria de algunos AINES.

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BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS La habilidad para sintetizar diversos lpidos es una funcin esencial para todos los organismos. De manera similar a otros procesos de sntesis son reacciones endergnicas y reductoras. Utilizan ATP como fuente de energa metablica y acarreador de electrones reducido, por lo general NADPH como agente reductor, proveniente de la va de las pentosas principalmente. Los cidos grasos de cadena larga son sintetizadas a partir de Acetil CoA por un complejo citoplsmico de seis enzimas ms la protena transportadora de acilo (ACP), que contiene fosfopanteteina como grupo prosttico y con estructura semejante a una fraccin de CoA, con ello se genera finalmente el palmitato, un cido graso saturado de 16 carbonos preferente-mente en clulas hepticas, adipocitos y glndulas mamarias (Fig. 3.11); a partir de ella se elongan o desaturan, generando nuevas molculas (Fig. 3.12) Se unen molculas C2 sucesivamente. Si el cido graso es impar el primer C2 es el propionil-CoA. Primero se une un acetil-CoA y luego es preciso que el acetil-CoA est activado por medio de una carboxilacin que da como resultado malonil-CoA. El CO2 solo tiene una funcin cataltica, favorece la condensacin y luego se separa. Inicialmente se pens que la biosntesis y degradacin se los cidos grasos eran simplemente procesos reversos, pero estudios minuciosos determinaron que eran stas se realizan por procesos distintos y se catalizaban por grupos de enzimas diferentes. ETAPAS Sntesis El acetil-CoA se forma a partir de piruvato por la piruvato deshidrogenasa dentro de la mitocondria, o puede ser producto de la oxidacin; para que salga al citosol se condensa con oxalacetato para dar citrato, Si hay mucha energa el Ciclo de Krebs est inhibido. El citrato por medio de un

transportador sale al citosol y se rompe liberando los C2.

Como el oxalacetato no tiene transportador pasa a malato, ste se transforma a piruvato.

El piruvato ya puede volver dentro y dar nuevamente oxalacetato. Para sintetizar acetil-CoA ha de sobrar energa y haber disponible carbohidratos, y sobre todo disminuido (detenido) el ciclo de Krebs. Activacin del acetil-CoA.

Esta es la etapa limitante de la velocidad y el punto de control ms importante. Todas las carboxilasas tienen biotina. La reaccin ocurre en 2 etapas. La biotina, que est unida covalentemente a la enzima, se une al CO2 para que sea ms fcil transferirlo. Se forma carboxibiotina. Se agrega el acetil-CoA y se transforma en malonil-CoA. En E. Coli se han hallado 3 cadenas distintas con funciones especficas: a) Cadena portadora de biotina (unida a Lisina), b) Cadena que carboxila la biotina (carboxilasa) catalizando la reaccin y c) Cadena que transfiere el grupo al acetil-CoA (transcarboxilasa).

El citrato es un modulador positivo de la acetil-CoA carboxilasa. Si hay citrato hay acetil-CoA y el enzima ms importante de la ruta est en forma activa, modulando

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positivamente el punto de control y saca el

acetil-CoA del citosol.

Fig. 3.11 Biosntesis de cidos grasos

Condensacin. Participan 7 enzimas. En procariotas hay 7 cadenas distintas pero en eucariotas forman un complejo enzimtico llamado sistema cido graso sintasa. El complejo ofrece la ventaja de la rapidez. Varias actividades catalticas residen en la misma cadena, son multifuncionales. En la parte central del complejo est la ACP con un largo brazo al que se unen los intermediarios por medio del grupo SH. Tambin participa otro SH de una Cys. El primer C2 es el acetil-CoA y luego todos son malonil-CoA. Si el cido graso es impar el primero es el propionil-CoA. En el proceso de carga del enzima se transfieren al SH de la ACP por medio de la ACP acetil/malonil transferasa. El primer C2 es transferido a la Cys guardando el malonil-CoA en la ACP. Se produce una reaccin de condensacin entre acetilo y malonilo facilitada por la descarboxilacin, que dirige la reaccin. El enzima condensante es la oxoacil ACP sintasa y es donde est localizada la Cys. Se forma acetoacil.

Para reducir el carbonilo hay 3 etapas inversas de la oxidacin: Reduccin formndose grupo hidroxilo en el C , Deshidratacin y reduccin.

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Fig. 3.12 Elongacin de la cadena acilo de los cidos grasos

Regulacin Ahora se une con otro malonil-CoA y vuelve a empezar. CH3 - CH2 - CH2 - CO - CH2 - CO - S - ACP Acetil CoA es el producto final de oxidacin de los cidos grasos, as mismo, es generada por la accin de piruvato deshidrogenasa. Por tanto, esta molcula puede formarse por la oxidacin de cidos grasos o carbohidratos. Acetil CoA y oxalacetato se condensan para producir citrato. Cuando la clula requiere energa, el citrato se oxida mediante el Ciclo de Krebs, con la consiguiente formacin de ATP en la posterior fosforilacin oxidativa. Cuando la clula ha cubierta sus necesidades energticas, el ATP inhibe la oxidacin de ms molculas de citrato, entonces esta molcula se transfiere al citosol, donde inhibe a la fosfofructociansa, y se escinde para formar oxalacetato y acetil coA. La acetil CoA as formada, es convertida a malonil CoA por la acetil CoA carboxilasa. La regulacin de esta enzima permite que el metabolismo lipdico se controle en forma global (Fig., 3.13). El citrato es un activador alostrico de la acetil CoA carboxilasa del hgado, tejido adiposo y glndula mamaria durante la lactancia. En presencia de citrato, 30 0 40 monmeros inactivos de acetil CoA carboxilasa se unen para formar un polmero muy activo. Como producto de ello, acetil CoA se convierte en malonil CoA. A su vez, sta inhibe la carnitina aciltransferasa I y, as, evita que las molculas de Acil CoA de cadena larga penetren a la mitocondria. De esta manera, la oxidacin puede detenerse por falta de sustrato, y proceder la biosntesis de cidos grasos. La actividad de acetil CoA carboxilasa disminuye a medida que descienden las concentraciones de citrato y Acetil coA. Las molculas de acil CoA de cadena larga compiten con el citrato por los centros alostricos de la enzima. La unin a estos sitios de molculas de acil CoA de cadena larga causa la despolimerizacin e inactivacin del complejo. A medida

El ltimo C es el que forma el grupo carbonilo. Cuando el resto es de 16 carbonos cesa la actividad de la cido graso sintasa porque no puede cargar con una cadena tan larga y poner 2 ms. Se hidroliza y se separa el palmitato. Si hay insaturaciones se ponen luego y si la cadena es ms larga se hace en otro sitio. Algunos insaturados son esenciales y no se pueden sintetizar, se han de ingerir. Destinos de los cidos grasos. Normalmente no se hallan libres, se incorporan en forma de fosfolpidos de membrana o triacilglicridos (TG) como depsito de energa. Han de esterificar al glicerol en los dos casos que ha de estar fosforilado (glicerol 3P), el que proviene del PDHA, o directamente del glicerol por medio de glicerol cinasa. Este glicerol proviene de las grasas hidrolizadas. Se esterifica con cidos grasos activados (Acil CoA). Para formar el triacilglicerol se sustituye P por medio de una fosfatasa. Luego se aade acil-CoA para dar TG (CH2 - O - CO - R3).

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que aumenta la longitud de la cadena de acil CoA, es mayor su afinidad por los centros alostricos de acetil CoA carboxilasa. En consecuencia, la lipognesis es controlada por el producto final.

cidos grasos. El complejo piruvato deshidrogenasa y citrato IASA, que son enzimas que generan acetil CoA, son activadas por la insulina, mediante su fosforilacin, utilizando una cascada enzimtica. La insulina y el glucagon se liberan en respuesta a las concentraciones sanguneas de glucosa muy altas (insulina), o muy bajas (Glucagn). La regulacin tambin vara de acuerdo al organismo, y la funcin de los lpidos. En bacterias, acetil CoA carboxilasa no es regulada por citrato ni por el ciclo fosforilacin-desfosforilacin. Como sabemos, las bacterias no utilizan a los triacilgliceroles como material de reserva energtica. En E. coli por ejemplo, la funcin ms importante de la sntesis ED cidos grasos es la de proporcionar precursores para los lpidos de la membrana.

Fig. 3.13 Regulacin de la biosntesis d cidos grasos

Palmitoil CoA, que es el producto final de la reaccin catalizada por cido grasa sintasa, inhibe la actividad de varias enzimas relacionadas con la biosntesis de cidos grasos, tales como: acetil CoA carboxilasa, cido grasa sintasa, citrato sintasa, glucosa 6P deshidrogenasa, aquellas que participan en el transporte mitocondrial de cidos tricarboxlicos. El metabolismo de los cidos grasos se regula tambin hormonalmente, por ejemplo el glucagn inhibe a la acetil CoA carboxilasa por la fosforilacin catalizada por la proteincinasa dependiente de AMPc. Una fosfatasa desfosforila y reactiva a la acetil CoA carboxilasa (Fig. 3.14). El glucagon estimula la actividad de lipasas que hidrolizan triacilgliceroles por medio de una cascada enzimtica similar. La actividad de la lipasa se inhibe por la accin de la lipasa fosfato fosfatasa o de la fosfodiesterasa del AMPc, activada por la insulina. De la misma manera, se regulan otras enzimas de la va metablica de la sntesis de
Fig. 3.14 Regulacin de lipognesis por glucagon

A largo plazo, la sntesis de las enzimas puede variar, ya sea por induccin (insulina) o por represin (glucagon), actuando a nivel de los genes responsables de su sntesis.

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FORMACION GLICEROLES

DE

LOS

TRIACIL-

Los acil glicridos son la principal fuente de almacenamiento de cidos grasos. Estos se sintetizan en muchos tejidos a partir de cidos grasos activados y de un producto tricarbonado fosforilado que proviene del catabolismo de la glucosa, puede ser glicerol 3P, o dihidroxiacetona fosfato (Fig. 3.15). El glicerol, 3P se forma por reduccin de la DHAP producida en la gluclisis, o por fosforilacin del glicerol.

La sntesis de TAG a partir de fragmentos tricarbonados fosforilados implica la formacin del cido fosfatdico (Fig. 3.16), el cual es un intermediario clave tambin para la sntesis de otros lpidos

Fig. 3.16 Obtencin del Fosfatidato

De manera general, la biosntesis de los TAG, involucra tres pasos bsicos: Fig. 3.15 Rutas alternativas para biosntesis de TAG

Como no existe glicerol cinasa en el tejido adiposo, el glicerol fosfato se suministra a partir de intermediarios glucolticos. Los cidos graso (AG) son activados por conversin en sus steres con CoA, en la siguiente reaccin.
O O R-COH + ATP + CoASH R-C- SCoA+ AMP + PPi + H2O

En esta reaccin de dos pasos con un acil adenilato como intermedio y que es impulsada por la hidrlisis del pirofosfato (PPi) a fsforo inorgnico (Pi).

Activacin de los AG a acil CoA, por accin de tiocinasas, con participacin de ATP y acetil CoA; por ejemplo d palmitato a palmitoil CoA. De esta manera el AG se encuentra listo para esterificarse con el C-1 del glicerol 3P, formndose el 1 Glicerol, 3P (lisofosfatidato). Este proceso tambin puede llevarse a cabo por la acilacin de dos grupos oxidrilo (OH) libres del glicerol 3P. Acilacin, es decir la incorporacin de una o dos molculas de acil CoA para generar monoacilglicerol 3P (MAG, 3P), o diacilglicerol 3P (DAG, 3P), o fosfatidato; un intermediario clave en la biosntesis de lpidos, aunque solo se halla en cantidades pequeas en las clulas. Conversin, del fosfatidato en un tricacilglicerol (TAG) o en fosfoacilglicerol (Fig. 3.17).

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Si el fosfatidato se hidroliza por accin de la fosfatidato fosfatasa, forma 1,2 DAG, que posteriormente se convierte en TAG por transesterificacin con una tercera molcula de acil CoA.

LIPOLISIS Y OXIDACION El primer paso en la recuperacin de los cidos grasos almacenados para la produccin de energa es la hidrlisis de los TAG, catalizada por una serie de lipasas, dependiendo la secuencia de hidrlisis de las posiciones del glicerol de las especificidades de las lipasas concretas implicadas. Las lipasas del tejido adiposo son, por su puesto las enzimas clave para la liberacin de los TAG, por lo que la enzima est sometida a un cuidadoso control siendo sensible a una serie de hormonas circulantes, de all el nombre de Lipasa Sensible a Hormonas (LSH), que se encarga de la hidrlisis del TAG a DAG y un AG, luego actuarn la DAL lipasa, para generar MAG y otro AG, finalmente la MAG lipasa para originar el AG y el glicerol. Estos ltimos compuestos se liberan a la sangre circulante donde los AG se unen a la albmina srica para ser transportados a los tejidos donde sern usados, y el glicerol vuelve al hgado donde se convierte en DHAP e ingresa a la va glucoltica. Las enzimas que oxidan a los cidos grasos se encuentran en la matriz mitocondrial, como lo demostraron Kennedy y Lehninger en 1948, y como conocemos los AG que llegan al citosol proveniente de la sangre no pueden pasar directamente la membrana mitocondrial interna, para hacerlo deben activarse. Por ello, para su utilizacin los cidos grasos deben emprender una secuencia de fases, esta son: Activacin Los AG, se activan mediante CoA y ATP, catalizado por la enzima acil CoA sintetasa, formando los acil CoA AG + CoA + ATP Acil CoA + AMP + PPi Las diferentes acil CoA sintetasa actan sobre los cidos grasos de cadena corta, media y larga.

Fig. 3.16 Sntesis de TAG a partir del fosfatidato

Regulacin hormonal Aunque la cantidad de grasa corporal almacenada en el ser humano se mantiene relativamente constante, tiene fluctuaciones determinadas de manera parcial por la dieta; es decir, cuando se ingieren lpidos, carbohidratos o protenas en exceso para nuestras necesidades metablicas, stos se almacenan en forma de TAG, y se utilizan como depsito de energa, lo cual permite al cuerpo soportar los periodos de ayuno. Hormonas como la insulina y el glucagon, la del crecimiento, pueden alterar de manera importante la velocidad de biosntesis de los TAG; por ejemplo, la insulina estimula la conversin de carbohidratos a TAG. La falta de secrecin de insulina, que se presenta en pacientes con DM 1, ocasiona que la glucosa no pueda utilizarse de manera adecuada y que no sea posible sintetizar cidos grasos a partir de ella o de aminocidos. Como consecuencia de esta deficiencia aumenta la velocidad de oxidacin de los lpidos y la formacin de cuerpos cetnicos, llevando a la prdida de peso.

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Se activa unindose al nucletido. Se cede el grupo al CoA y el PPi se hidroliza. Entonces como reaccin previa al metabolismo de cidos grasos, ingresa 1 ATP y sale 1 AMP, y cuando esto ocurre es como si se gastaran 2 ATP. Transporte del acil CoA a travs de la membrana mitocondrial interna Las molculas de Acil CoA producidas en el exterior de la mitocondria no pueden cruzar la membrana mitocondrial interna, por lo que se utiliza a la carnitina, que recoge el cido graso y lo ingresa en forma de acilcarnitina (Fig. 3.17). Para que ello ocurra, la carnitina ejerce un ataque nucleofilico sobre el carbonilo del tioester de acil CoA, formando un ster de acil carnitina, liberando a la CoA, y acilcarnitina es acarreada a travs de la membrana mitocondrial interna por un transportador especfico. Esta reaccin es catalizada por carnitina aciltransferasa I, presente en la cara externa de la membrana mitocodrial interna. El ster de acil carnitina cruza la membrana interna mitocondrial hacia la matriz mediante el transportador acil carnitin carnitina (Translocasa). En seguida, el grupo acilo es transferido enzimticamente de la carnitina a la CoA intramitocodrial por la carnitina acil transferasa II, localizado en la cara interna de la membrana mitocondrial interna, donde se regenera y es liberada acil CoA junto con carnitina a la matriz. Ahora la carnitina reingresa al espacio intermembranoso va la translocasa.

La alta selectividad de la membrana mitocondrial interna, divide a la CoA en una porcin citoslica y otra mitocondrial, con funciones diferentes. La primera participa en la biosntesis de cidos grasos, y la mitocondrial en la degradacin oxidativa de piruvato, cidos grasos y algunos aminocidos. Una vez que la Acil CoA se encuentra en la matriz mitocondrial, est lista para ingresar a la oxidacin de sus molculas, por un proceso conocido como oxidacin. oxidacin El grado de utilizacin de los cidos grasos para la produccin de energa vara considerablemente de un tejido a otro y en gran medida depende del nivel metablico o actividad del organismo; si estamos bien nutridos o en ayunas, realizando ejercicios, ciertas patologas. Se conoce por ejemplo que el tejido nervioso oxida cidos grasos en grado mnimo si es que llega a hacerlo, pero los msculos cardiaco y esqueltico dependen bastante de los cidos grasos como fuente principal de energa. Durante el ayuno prolongado, la mayora de tejidos pueden usar cidos grasos para obtener la energa requerida. La oxidacin es el proceso que permite la obtencin de tal energa, y de manera simple no viene a ser sino la eliminacin de fragmentos bicarbonatos secuencialmente desde el extremo carboxilo del cido despus de pasos de deshidrogenacin, hidratacin y oxidacin para formar finalmente acetil CoA. En general, la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos se efecta a travs de tres secuencias metablicas interconectadas en la mitocondria (Fig. 3.18). En la primera, que es s la oxidacin, los cidos grasos sufren una remocin sucesiva de unidades de dos tomos de carbono en forma de acetil CoA, iniciando por el carbono uno (carboxilo) de la cadena del AG; por ejemplo en el palmitato, que tiene 16 tomos de carbono se expone a siete

Fig. 3.17 Transporte de Acil coA a travs de la membrana mitocondrial interna

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vueltas mediante el proceso oxidativo. En cada vuelta se pierde dos carbonos como Acetil CoA. A los siete ciclos, los dos ltimos carbonos tambin se liberan como Acetil CoA. El resultado de todo ello es la conversin de palmitato a ocho molculas de acetil CoA, en un total de siete vueltas. La formacin de cada molcula de acetil CoA requiere de la remocin de cuatro tomos de Hidrgeno por la accin de las deshidrogenasas.

Tabla 3.1 Reacciones enzimticas de un ciclo de oxidacin

Si detallamos cada ciclo, las reacciones son: 1. Formacin del doble enlace trans-, a travs de la deshidrogenacin de la flavoenzima acil-CoA deshidrogenasa

2. Hidratacin del doble enlace por la enoilCoA hidratasa para formar 3-Lhidroxiacil-CoA

3. Deshidrogenacin NAD+-dependiente del -hidroxiacil-acil-CoA por la 3-Lhidroxiacil-CoA deshidrogenasa, para formar el -cetoacil-CoA respectivo.

Fig. 3.18 Oxidacin mitocondrial de AG

En la segunda secuencia, los residuos de acetil CoA son oxidados hasta CO2 por el Ciclo de Krebs. Los dos primeros pasos metablicos de la oxidacin reducen los acarreadores electrnicos NAD y FAD, que en la tercera secuencia, al reoxidarse, donan electrones a la cadena respiratoria mitocondrial por medio e los electrones que acarrean hasta el oxgeno, acoplndolo a la fosforilacin oxidativa. La oxidacin de los cidos grasos saturados consiste en la repeticin de cuatro reacciones enzimticas (Tabla 3.1).

4. Ruptura del enlace C - C en una reaccin de tiolsis catalizada por la cetoacil-CoA tiolasa (tiolasa) para formar acetil-CoA y un nuevo acil-CoA con dos tomos de carbono menos que el original. Un resumen de los procesos descritos en cada vuelta se presenta en la Fig. 3.19

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Fig. 3.19 Reacciones de una vuelta en la oxidacin

La oxidacin de los AG genera una gran cantidad de ATP, por ejemplo a partir del palmitato si esta se oxida completamente, se originan 131 ATP. En ella la reaccin neta de palmitoil CoA sera: Palmitoil CoA + 7 FAD + 7 CoA + 7 NAD + 7 H2O 8AcetilCoA + 7 FADH2 + 7NADH+ + 7H+ La oxidacin de las siete molculas de FADH2 genera 14 molculas de ATP, mientras que en la oxidacin de siete molculas de NADH se produce 21 molculas de ATP. Las ocho molculas de Acetil CoA resultantes de la oxidacin del palmitoil CoA se oxidan mediante el ciclo de Krebs generando las coenzimas reducidas FADH2 + 7NADH+, correspondientes que ingresarn a cadena respiratoria y por fosforilacin oxidativa generan en total 96 ATP. Es decir, una molcula de palmitato proporciona 131 molculas de ATP; sin embargo la conversin de un cido graso en su acil CoA (palmitoil CoA) requiere de la hidrlisis de una molcula de ATP en AMP y PPi. Por lo tanto la conversin subsiguiente de AMP en ADP utiliza otra molcula de ATP. Esto como rendimiento neto de la oxidacin de una molcula de palmitato origina entonces 129 ATP. Si el cido graso tiene un nmero impar de tomos de C, por el proceso de oxidacin el

residuo C3 que queda al final, catalizado por la tiolasa se convierte en propionil CoA, la que al metabolizarse se incorpora al ciclo de Krebs, convirtindose a succinil CoA, por medio de tres reacciones (Fig. 3.20). - La propionil CoA carboxilasa cataliza la incorporacin de bicarbonato en propionil CoA para producir D-metil malonil CoA en un proceso dependiente de biotina y ATP. Esta reaccin es muy semejante a la conversin de piruvato en oxalacetato por accin de la piruvato carboxilasa - La D-metilmalonil CoA es transformada en L-metilmalonil CoA por la Lmetilmalonil CoA racemasa - La L-metilmalonil CoA es convertida en succinil CoA por la metilmalonil CoA mutasa, una enzima dependiente de coenzima B12.

Fig. 3.20 oxidacin de AG con cadena impar

Tomando como ejemplo el cido margrico de 15 tomos de carbono, el rendimiento energtico se obtendra considerando las seis molculas de acetil CoA generadas, que daran 102 molculas de ATP. Otras 24 molculas de ATP a partir de la oxidacin completa de succinil CoA. En la activacin inicial se consumen dos ATP, y la propionil CoA carboxilasa utiliza un ATP adiciona. Es decir, la ganancia neta sera de 123 ATP. Por tanto, el nmero de molculas de ATP

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obtenidas del carbono es esencialmente igual al de los cidos grasos con nmero par o impar de tomos de carbono. De la misma manera, la oxidacin de los cidos grasos insaturados es semejante al de los saturados, hasta que se alcanza el doble enlace. Si tomamos en cuenta a un cido graso monoinsaturado de 16 tomos de carbono como el palmitoleato, el rendimiento energtico respecto al saturado es mnimo (Fig. 3.21). La nica etapa generadora que es evitada por los cidos grasos insaturados es la primera reaccin de deshidrogenacin catalizada por la acil CoA deshidrogenasa.

a los AG por una va similar pero no idntica (Fig. 3.22). Al igual que en a nivel mitocondrial, los intermediarios se derivan de la CoA y el proceso consiste en cuatro etapas: - Deshidrogenacin - Adicin de agua al doble enlace resultante - Oxidacin de hidroxiacil CoA para generar una cetona - Rotura tioltica por la Coenzima A.

Fig. 3.22 oxidacin en mitocondrias y peroxisoma

Regulacin Un paso limitante de la oxidacin lo constituye el transporte de los grupos acilos desde el citosol hacia la matriz mitocondrial. Una de las enzimas es carnitina acil transferasa I, que es inhibida por niveles altos de malonil-CoA, producto de la enzima acetil CoA carboxilasa, cuya actividad de incrementa en estado de buena nutricin o exceso de glucosa. En este caso el hgado, sintetiza triacilgliceroles de manera activa. De la misma manera, cuando el cociente NADH+/NAD+ es alto, hidroxiacil CoA se inhibe. Adems, las concentraciones elevadas de acetil CoA bloquean la tiolasa.

Fig. 3.21 Oxidacin del palmitoleato

En total se generan 127 ATP comparada con las 129 que se obtiene del palmitato, es decir hay una diferencia del menos del 2%. OXIDACION PEROXISOMAL Si bien el lugar principal de los cidos grasos son las mitocondrias, los peroxisomas oxidan

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METABOLISMO CETONICOS

DE

CUERPOS

de manera indirecta, aunque el mecanismo de esta enzima es anlogo a la reaccin reversa de la enzima citrato sintasa.

El acetil-CoA producido por la oxidacin de los cidos grasos, en las mitocondrias del hgado tiene diversos destinos, uno de ellos es su oxidacin a travs del ciclo de Krebs, y una fraccin se deriva a la formacin de los cuerpos cetnicos: acetoacetato, hidroxibutirato y acetona, en el hgado por el proceso denominado cetognesis; estas molculas son rpidamente metabolizados en algunos rganos extrahepticos por el proceso de cetlisis, como sucede con el cerebro que normalmente utiliza glucosa como fuente principal de energa y los cidos grasos no pueden atravesar la barrera hematoenceflica, pero en casos de ayuno prolongado o en ciertas patologas como la diabetes, los cuerpos cetnicos son la mayor fuente de energa del cerebro. Los cuerpos cetnicos son los equivalentes hidrosolubles de los cidos grasos. Cetognesis Los cuerpos cetnicos se producen principalmente en las mitocondrias del hepatocito, por una secuencia de reacciones que implica: Condensacin de dos molculas de acetilCoA para generar acetoacetil-CoA, catalizado por la tiolasa (acetil- CoA transferasa)

Ahora, el acetoacetato se reduce para formar hidroxibutirato, catalizado por la hidroxibutirato deshidrogenasa, o descarboxila por un proceso no enzimtico,-aunque algunos investigadores sostienen existira una descarboxilasa-, para generar acetona, el tercer cuerpo cetnico

El acetoacetato y hidroxibutirato estn en continua interconversin, cuya proporcin depende de la disponibilidad de NADH y NAD, pero de manera general el hidroxibutirato es el cuerpo cetnico ms abundante, llegando incluso a una proporcin 10:1 mol respecto a acetoacetato, mientras acetona se elimina por la respiracin al ser voltil Cetlisis Es la utilizacin de cuerpos cetnicos en tejido extraheptico con fines energticos, tal como sucede normalmente en msculo esqueltico y cardiaco, y en sistema nervioso cuando los niveles de glucosa descienden por un tiempo relativamente prolongado como el ayuno o patolgicos como sucede en los diabticos tipo 1. Para ello estn involucradas una serie de reacciones, conducentes a la regeneracin de acetoacetil CoA, para lo que se requiere enzimas extrahepticos. El primer paso es la conversin de hidroxibutirato en acetoacetato, que se transforma en acetoacetato por la enzima mitocondrial hidroxibutirato deshidrogenasa. El acetoacetato as formado, ahora se transforma en acetoacetil CoA, ya sea por accin de la tioforasa, que transfiere a la CoA de la succinil CoA hacia el acetoacetato (Fig.

Unin de acetoacetil-CoA con otro acetilCoA por la HMG-CoA sintasa produciendo -hidroxi---metilglutaril-CoA (HMG-CoA).

Degradacin de HMG-CoA a acetoacetato y acetil-CoA, por la HMG-CoA liasa, aunque an no est muy claro el porqu sta aparentemente simple hidrlisis, se produce

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3.23), o por accin de la tiocinasa acetoactica que implica la activacin del acetoacetato, utilizando el ATP (Fig. 3.24). Ambos procesos se producen en tejido extraheptico.
Acetoacetato Succinil CoA Tioforasa

cantidad de esta enzima regulan la velocidad de la liplisis y por lo tanto de la cetognesis. De manera hormonal, las enzimas lipolticas como glucagon, adrenalina son activadores tambin de la cetognesis, puesto que inhiben a la acetil CoA carboxilasa, y con ello disminuyen los niveles de malonil CoA heptico, y sobre todo glucagon incrementa los niveles de carnitina. La insulina tendr efectos opuestos en estos casos. Cetoacidosis La cetoacidosis es uno de los trastornos asociados con incrementos de los llamados aniones restantes o gap. Casos de cetoacidosis se produce por una serie de alteraciones patolgicas, siendo uno de las ms comunes la diabetes mellitus 1 (DM 1), no controlada. Al existir niveles elevados de cuerpos cetnicos (hipercetonemia), se supera el nivel de reabsorcin del rin producindose una hipercetonuria. La acumulacin anormal contribuye entonces a una acidosis metablica, ya que los cuerpos cetnicos son cidos orgnicos con pKs menores que el cido carbnico, el amortiguador fisiolgico principal del organismo. A este cuadro se denomina cetoacidosis. Si este cuadro no se controla oportunamente conduce a una deterioracin de la homeostasis y a la muerte. Los factores que conducen a la cetoacidosis son muy complejos, pero estn relacionados con el equilibrio entre los diversos mecanismos que proporcionan energa al organismo. Por ejemplo en caso de DM 1, la deficiencia de insulina inducen el incremento de las hormonas antireguladoras de la insulina como glucagon y adrenalina, con el consiguiente incremento de los procesos degradativos, entre ellos el de los lpidos que aceleran liplisis, oxidacin y cetognesis, cuya complicacin en un diabtico descompensado es la cetoacidosis, cuando las bases tampn se consumen por la produccin incontrolada de cuerpos cetnicos y cuando los mecanismos renales compensatorios del equilibrio cido-base se comprometen por la perfusin renal disminuida secundaria a la hipovolemia.

Succinato Acetoacetil CoA Fig. 3.23 Regeneracin de acetoacetil CoA por tioforasa

Fig. 3.24 Regeneracin de Acetoacetil CoA por la tiocinasa acetoactica

A partir de acetoacetil CoA, gracias a la tiolasa se generan dos molculas de acetil CoA, de tal manera que ahora pueden incorporarse al ciclo de Krebs para generar energa. Regulacin Generalmente el incremento en la concentracin de cuerpos cetnicos (cetosis) en sangre se debe generalmente a un exceso en su produccin, antes a su poca utilizacin, es decir cetognesis predomina sobre cetlisis. El sitio primario de su regulacin de manera semejante al de la oxidacin de los cidos grasos se da a nivel de la carnitn acil transferasa I y II (CAT), situados en la membrana mitocondrial interna, que como vimos en los eventos previos de la oxidacin, requiere de carnitina para que pueda favorecer el ingreso de los cidos grasos activos de citosol hacia mitocondrias para la oxidacin. En condiciones normales el CAT, es inactivo, pero durante el ayuno o diabetes, este sistema enzimtico se activa, favoreciendo la formacin de acetil CoA. As mismo, malonil CoA heptica es inhibidor de CAT, de tal manera que los factores que afectan la

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FOSFATIDOS DE FOSFOLIPIDOS

CLICEROL

fosfatidilglicerol: difosfatidilglicerol (cardiolipina).

Son lpidos complejos que se encuentran principalmente en las membranas celulares. Qumicamente son glicerofosfatos, que se diferencian por los cidos grasos sustitutivos, de los cuales uno es insaturado y se encuentra unido al C-2 del glicerol; es decir los C1 y C2 del glicerol estn esterificados con AG y el oxidrilo de C3 est esterificado con cido fosfrico. Sus precursores ms importantes son los diacil gliceroles, pudiendo el alcohol tener o no grupos ionizables. Los fosfolpidos estn compuestos por 1,2 diacilglicerol (1,2 DAG) y un enlace fosfodiester que une el esqueleto del glicerol a alguna base (Fig. 3.25), tal como la Serina (Fosfatidilserina), Inositol (fosfatidilinositol), Colina (Lecitina), Etanolamina (Cefalina), Glicerol (Fosfatidilglicerol). Si el grupo OH esterifica otra molcula de fosfatidato se origina el Difosfatidilglicerol Cardiolipina, una molcula caracterstica de las mitocondrias cardiacas. Algunas de ellas son mejores conocidas pro su nombre comn como la lecitina y cardiolipina, o plasmalgenos, que son glicerofosfolpidos en los cuales el sustitutivo en el C1 se encuentra unido mediante un enlace ter unido a una cadena larga insaturada en la configuracin cis, en lugar del enlace ster habitual (Fig. 3.26).

Fig. 3.26 estructura de un plasmalgeno

Es importante considerar en el metabolismo de los glicerofosfolpidos la participacin de diversas fosfolipasas, las cuales producen lisolecitina, que en esencia es el cido fosfatdico, sin el acilo en la posicin 2. La participacin de diversas enzimas permite el intercambio de bases en los derivados del cido fosfatdico, por ejemplo la fosfatidil serina descarboxilasa da lugar a la formacin de fosfatidil etanolamina, que a su vez por intercambio de bases puede regenerar fosfatidil serina. De la misma manera, para la biosntesis de de fosfatidil etanolamina, etanolamina se fosforila a partir de ATP, para posteriormente ser sustrato para CDP etanolamina (1,2 DAG fosfaetanolamina transferasa, con la consiguiente liberacin de pirofosfato (Fig. 3.27)

Fig. 3.27 Sntesis de fosfatidil etanolamina Fig. 3.25 Representacin del glicerofosfolipido

El grupo X polar derivado de un alcohol puede ser igual a: X= agua: cido fosfatdico; X= etanolamina: fosfatidiletanolamina; X= colina: fosfatidilcolina (lecitina); X= serina: fosfatidilserina; X= mio-inositol: fosfatidilinositol; X= glicerol: fosfatidilglicerol y X=

Las fosfolipasas no solo tienen funcin digestiva, sino algunas son reguladoras o pueden regularse mediante hormonas, principalmente aquellas relacionadas con la membrana, as como varias de ellas participan en cascadas enzimticas que generan lpidos muy activos o translucen seales. Por ejemplo, la fosfolipasa A2, acta

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sobre los lpidos de la membrana para generar araquidonato, y a partir de esta se sintetizan prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos; mientras la fosfolipasa C participa en el ciclo de fosfatidil inositol. La diferencia entre las fosfolipasas estn determinadas por el sitio de accin de cada una, su distribucin, su modo de accin su hidrofobicidad. Plasmalgenos Aproximadamente el 20% de los glicerofosfolpidos en los mamferos es plasmalgeno. Una deficiencia de estos compuestos de aprecia en diversas enfermedades peroxisomales, ya que en estos organelos ellos se sintetizan. Durante la biosntesis, el alcohol donde se establecer el enlace ter se forma a partir de acil CoA, que una vez reducido por dos molculas de NADPH se intercambia enzimticamente con el acilo del C1 del 1-acil-dihidroxiacetona-3P, incorporando el alcohol saturado en la posicin C-1. Posteriormente, la 1-alquilhidroxiacetona 3P es reducida en la posicin 2 por una fosforreductasa que utiliza NADPH como coenzima, incorporndose otro grupo acilo en la posicin 2. Finalmente se adiciona una etanolamina en el fosfato de la posicin 3, o incluso por transferencia de una colina, para que al final por medio de la catlisis de una oxidasa de funcin mixta se forme el ter insaturado en su cadena alqulica. Factor de activacin plaquetaria El factor de activacin plaquetaria (PAF) es sintetizado y degradado por una diversidad de clulas sanguneas y tejidos sanos o tumorales, ya sea utilizando CDP-colina o acetil CoA (Fig. 3.28).

El PAF es un derivado de fosfolpidos de membrana y su liberacin puede ser inducida por un estmulo inmune que involucra a la IgE. Puede ser producido por una gran variedad de clulas, incluyendo plaquetas, basfilos, eosinfilos y neutrfilos. Aunque inicialmente se describi como un potente estimulador de la agregacin plaquetaria, tiene mltiples efectos entre los cuales destaca su papel en la inflamacin y en la respuesta alrgica. Tiene un potente efecto broncoconstrictor indirecto al promover la secrecin de serotonina e histamina de las plaquetas, adems de causar liberacin de acetilcolina de los nervios colinrgicos. Parece participar tambin en la hiperreactividad bronquial a travs del reclutamiento de eosinfilos, los cuales liberan mediadores txicos para el epitelio bronquial como la protena bsica principal, la protena catinica del eosinfilo y la neurotoxina derivada del eosinfilo. Al inducirse la activacin del ciclo PAF (Fig. 3.29), ste y los metabolitos del araquidonato generan mediadores celulares

Fig. 3. 29 Ciclo del PAF Agente tensoactivo pulmonar Los pulmones sintetizan y secretan una sustancia lipoproteinica denominada agente tensoactivo pulmonar, que permiten mantener la tensin superficial en los alveolos, previniendo un colapso cuando el aire se expele. El principal componente de esta sustancia (50-60%) es la dipalmitoilfosfatidil colina, una forma especial de fosfatidil colina. Sin embargo la composicin exacta de este tensoactivo vara de un individuo a otro, incluso con la edad, especialmente

Fig. 3.28 Sntesis de PAF

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durante el desarrollo fetal y despus del nacimiento. Los principales cambios corresponden a un aumento en el contenido de fosfatidil colina y una disminucin de esfingomielina. La va sinttica de dipalmitoilfosfatidil colina inicia con la accin de la fosfolipasa A2 sobre la fosfatidil colina, generando lisofosfatidil colina, que es reacilada con palmitoil CoA por medio de una aciltransferasa microsomita, (Fig. 3.30), que le permite modificar las propiedades del fosfoglicerol sin necesidad de sintetizar una nueva molcula. Un camino alterno se produce mediante la transesterificacin de dos molculas de lisolecitina, reaccin catalizada por una aciltransferasa citoslica

respiratoria, especialmente en nios prematuros, que puede causar la muerte. ESFINGOLIPIDOS Los esfingolpidos, son componentes importantes de las membranas celulares, derivados del aminoalcohol insaturado esfingosina o dihidroesfingosina (C18), aunque pueden tener entre (C16-18).

Despus de los glicero-fosfolpidos son los componentes lipdicos ms importantes de la membrana. Todos ellos se encuentran en la mitad externa, no citoslica de la bicapa lipdica de la membrana citoplsmica, retculo endoplsmico, aparato de golgi y fraccin fosfolipdica de la cromatina (Cuadro 3.2). Constituyen alrededor del 2126% de los lpidos de la membrana y 32-37% de los lpidos de la vaina de mielina, y abundan especialmente en el tejido nervioso. Estos compuestos regulan la proliferacin y diferenciacin celular y la apoptosis, participan as mismo en la fisiopatogenia de diversas enfermedades como el cncer, y alteraciones en su degradacin ocasionan trastornos denominados esfingolipidosis.
Tabla 3.2 Localizacin de esfingolpidos Membrana plasmtica Capa externa de la bicapa lipdica Microdominios de membrana resistentes a detergentes Cubierta de mielina Retculo endoplsmico Aparato de golgi Cromatina:: esfingomielina Lipoprotenas sricas: ceramida, glucosilceramida, esfingomielina Inclusiones citoplsmicas em las enfingolipidosis

Fig. 3.30 Sntesis del agente tensoactivo pulmonar

Este agente es producido por los neumocitos tipo II, y su incremento al trmino del embarazo, y despus del parto, resulta de una mayor sntesis de la enzima citidiltransferasa, en respuesta a estimulacin hormonal ejercida por estrgenos y glucocorticoides. Si existe deficiencia en la produccin o secrecin de este factor, se produce el denominado sndrome de insuficiencia

Estructuralmente, los esfingolpidos se componen de una esfingosina, un cido graso y un componente hidroflico (Fig. 3.31).

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Por otro lado, las ceramidas estn formados por un cido graso de diferente longitud de cadena, unido mediante un enlace amida a una esfingosina (Fig. 3.32), y pese a encontrarse en pequeas cantidades en los tejidos de plantas y animales, dan origen a los esfingolpidos ms abundantes (Fig. 3.33)

Las esfingomielinas, son los esfingolpidos ms comunes; son ceramidas esterificadas con fosforilcolina o fosforiletanolamina. Aunque las esfingomielinas difieren qumicamente de la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina, sus conformaciones y distribuciones de carga son muy similares (Fig. 3.34). La mielina que rodea y asla elctricamente a muchos axones en las neuronas del tejido nervioso, es particularmente rica en esfingomielinas

Fig. 3.31 Estructura general de un esfingolpido

Fig. 2.32 Estructura de una ceramida

Fig. 3.34 La esfingomielina

Cuando las ceramidas se combinan con un azcar forman a los glucoesfingolpidos, que se dividen en: cerebrsidos (o glucoesfingolpidos), son los esfingolpidos ms simples, su cabeza polar consiste de una unidad de azcar. Los galactocerebrsidos, que se encuentran en las membranas celulares neuronales del cerebro, tienen una cabeza polar de -D galactosa (Fig. 3.35) Los glucocerebsidos, que tambin tienen un residuo de -D galactosa se encuentran en membranas celulares de otros tejidos. A diferencia de los fosfolpidos, los cerebrsidos carecen de grupos fosfato y por lo tanto, son frecuentemente compuestos no inicos. Los residuos de algunos galactocerebrsidos estn sulfatados en la posicin 3 formando compuestos llamados sulftidos.

Fig. 3.33 Principales esfingolpidos y sus precursores

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Los ganglisidos son el grupo ms complejo de los esfingolpidos. Son oligosacridos de ceramidas que incluyen entre sus residuos de azcar al menos un residuo de cido silico (cido Nacetilneuramnico (NAM) y sus derivados (Fig. 3.36). Los ganglisidos son componentes primarios de la superficie de las membranas celulares y constituyen una fraccin significativa (aproximadamente 6%) de los lpidos del cerebro, en otros tejidos, estn presentes en menores cantidades.

Los glucolpidos interactan en la superficie celular con toxinas, bacterias, virus, as como con receptores y enzimas unidas a la membrana, antagoniza algunas acciones de la insulina a travs de la ceramida inhibiendo el transporte de glucosa o bloqueando la translocacin del transportador GLUT 4; s encuentran implicados en la adhesin celular, incrementan la produccin de radicales libres de oxgeno, regulan la actividad de la proten fosfatasa activada por ceramida, son mediadores de procesos inflamatorios tempranos, y a travs de los glucoesfingolpidos influye en la proten cinasa C y proteincinasas unidas a receptores de factores de crecimiento. Regulacin Los ganglisidos bloquean su propia produccin al disminuir la concentracin de su precursor, la glucosilceramida, ya sea pro estimular su hidrlisis o por inhibir a la enzima que lo sintetiza; la glucosilceramida sintasa, por retroalimentacin negativa. Los ganglisidos ms activos son los que tienen ms monosacridos o cidos silicos. Degradacin La mayor parte de la degradacin de esfingolpidos ocurre normalmente en los lisosomas de las clulas fagocitarias, especialmente los histiocitos o macrfagos del sistema retculo endotelial localizado principalmente en el hgado, bazo y mdula sea. Sin embargo, las esfingomielinas y la ceramida se degradan tambin fuera de los lisosomas, principalmente en el retculo endoplsmico. La degradacin de los esfingolpidos (Fig. 3.37) por los rganos viscerales empieza con la ingestin de las membranas de los leucocitos y eritrocitos que son ricos en lactosilceramida (cer-Glc-Gal) y hematsido (Cer-Glc-Gal-NAM). En el cerebro, la mayora de los lpidos tipo cerebrsidos son ganglisidos. Especialmente durante el periodo neonatal, el recambio de los ganglisidos en el sistema nervioso central es muy rpido de modo que los esfingolpidos son degradados y resintetizados rpidamente. Esfingolipidosis De manera general, el catabolismo de los esfingolpidos funciona perfectamente y

Fig. 3.35 Estructura de un galactocerebrosido

Fig. 3.36 Estructura del cido silico De manera general, las funciones de los esfingolpidos son mltiples, las cuales se relacionan con su ubicacin en las membranas celulares. Entre las mltiples funciones podemos precisar algunas de ellas. As tenemos que constituyen desde una funcin mecnica y estructural, como aislante elctrico en la mielina, o como parte de la permeabilidad en la piel, hasta mediador en la transmisin de seales o regulador de diversos procesos en la clula, como apoptosis, proliferacin o diferenciacin celular y la accin de hormonas y citocinas.

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todos los glucoesfingolpidos complejos y la enfingomielina se degrada a nivel de sus constituyentes bsicos: azcares, sulfato, acido graso, fosfocolina y esfongosina. Sin embargo cuando la actividad de una de las enzimas hidrolticas est reducida en los tejidos por un error congnito, el sustrato de la enzima defectuosa o ausente se acumula y deposita dentro de los lisosomas del tejido responsable del catabolismo de este lpido, llamndose a esta alteracin esfingolipidosis, por almacenamiento de los esfingolpidos al no degradarse adecuadamente (Tabla 3.3). ,.

Se puede generalizar algunas caractersticas comunes de las esfingolipidosis: - Normalmente se acumula un nico esfingolpido en los rganos afectados. - La porcin ceramida est compartida por los diversos lpidos de almacenamiento. - La velocidad de biosntesis del lpido que se acumula es normal. - En cada una de las enfermedades falta una enzima catablica. - La magnitud de la deficiencia enzimtica es igual en todos los tejidos. El diagnstico puede hacerse a partir de una biopsia del rgano afectado, generalmente la mdula sea, hgado o cerebro, o sobre bases morfolgicas en funcin caracterstico del lpido almacenado en los lisosomas. Los mtodos bioqumicos comprenden ensayos enzimticos y son ampliamente utilizados para confirmar el diagnstico. En la mayora de las alteraciones es de gran valor el hecho que los leucocitos perifricos y los fibroblastos cutneos cultivados muestran la deficiencia enzimtica involucrada, pudindose utilizar como fuente de enzima con fines diagnstico. En algunos casos, como en la enfermedad de Tay Sachs, se ha utilizado el suero e incluso las lgrimas para su diagnstico. Algunas veces se recurre a anlisis genticos por tratarse en su mayora de enfermedades de tipo homocigoto recesivo, para discriminar portadores o heterozigotos.

Fig. 3.37 Rutas en el catabolismo de los esfingolpidos Tabla 3.3 Principales esfingolipidosis humanas

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METABOLISMO DEL COLESTEROL Generalidades El colesterol es un compuesto esteroideo cuyo ncleo es el compuesto alicclico cuya estructura comprende el ncleo ciclopentanoperhidrofenantreno con sus cuatro anillos fusionados (Fig. 3.38). En el colesterol encontramos un solo grupo hidroxilo en la posicin del C-3, un centro insaturado entre los tomos de carbono 5 y 6, una cadena hidrocarbonada ramificada de ocho carbonos unida al anillo D en la posicin 17, y dos grupos metilo, uno de ellos unido a la posicin 10 en C-19, y el otro unido a la posicin 13, en C-18 (Fig. 3.39).

de cadena larga para formar steres de colesterol. El colesterol es el precursor metablico de las hormonas esteroides, que son molculas que regulan una gran variedad de funciones fisiolgicas, incluyendo el desarrollo sexual y el metabolismo de los carbohidratos, y al estar en exceso est implicado en enfermedades cardiovasculares. Las plantas contienen muy poco colesterol. Entre los esteroles que se encuentran comnmente en sus membranas se encuentran el estigmasterol y el -sitosterol, que difieren del colesterol solo en las cadenas alifticas. Las levaduras y hongos contienen otros esteroles en sus membranas como el ergosterol que tiene un doble enlace (C7-C8). Los procariontes no contienen en sus membranas ningn esterol, excepto los micoplasmas. Los derivados del colesterol son los cidos biliares, hormonas esteroideas, glucocorticoides, mineralocorticoides, progesterona; y la vitamina D, aunque ste no es propiamente un esteroide pero se forma durante la sntesis del colesterol. En el hombre, aproximadamente el 30% del colesterol circulante total se encuentra libre; y el restante 70% de las lipoprotenas plasmticas en forma de esteres de colesterol, en las que algn cido graso de cadena larga, generalmente cido linoleico, est unido mediante un enlace ster al grupo OH del C-3 del anillo A. En la bilis, por el contrario, aproximadamente solo un 4% se encuentra esterificado con algn cido de cadena larga, por lo que el papel de la bilis como detergente en la emulsificacin se debe principalmente a la presencia de fosfolpidos provenientes del hgado. Orgenes del colesterol El colesterol puede provenir de la dieta o por sntesis de novo en prcticamente todas las clulas humanas. Sin embargo se ha demostrado que no se requiere incluirlo en la dieta, puesto que la sntesis heptica a partir de precursores simples puede cubrir las necesidades de nuestro organismo. Para la

Fig. 3.38 Estructura del ciclopentanoperhidrofenantreno

Fig. 3.39 Estructura del colesterol

El colesterol es el esteroide ms abundante en los animales, se clasifica como un esterol por la presencia de un hidroxilo (OH) en el C3 y su cadena lateral aliftica de 8 a 10 tomos de carbono. El colesterol, es un componente mayoritario de las membranas plasmticas animales y se encuentra en menor cantidad en las membranas de los organoides, como sucede con las mitocondrias. El grupo OH en la molcula, le da un dbil carcter anffilo y el ncleo esteroide, es una estructura no polar, rgida y planar. Por lo tanto, es un determinante importante de las propiedades de la membrana. Este esteroide, es abundante tambin en lipoprotenas del plasma sanguneo, en donde aproximadamente el 70% de este es esterificado por cidos grasos

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biosntesis, su precursor es el acetil CoA, de manera semejante al de los cidos grasos, pero el plan de ensamblado es diferente en ambos casos. Biosntesis del colesterol De manera general, la sntesis de colesterol se presenta en cuatro etapas: 1. Condensacin de tres unidades de acetato para formar el mevalonato. 2. Conversin del mevalonato en unidades activadas e isoprenoide 3. Polimerizacin de seis unidades de isopreno para formar el escualeno, una estructura lineal de 30 tomos de carbono 4. Ciclacin del escualeno para formar el ciclopentanoperhidrofenantreno una estructura de cuatro anillos unidos (A, B, C, D), que forman el ncleo de los esteroides, y despus de una serie de oxidaciones, remocin o migracin de grupos metilo, se forma el colesterol. De manera ms detallada, describimos la sntesis del colesterol: Formacin del mevalonato La primera etapa desde un punto de vista didctico es la formacin del mevalonato (Fig. 3.40). Para ello se condensan dos molculas de acetil CoA, catalizado por la tiolasa para formar acetoacetil CoA, que nuevamente se condensa con otra molcula de acetil CoA gracias a HMG-CoA sintasa, para originar al hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA). Este ltimo compuesto, gracias a la enzima HMG-CoA reductasa, que cataliza dos reducciones dependientes de NADPH produce el mevalonato. La enzima HMG-CoA reductasa, es una glucoprotena que atraviesa retculo endoplsmico, cataliza la etapa limitante de la sntesis del colesterol, es decir, es la enzima reguladora de este proceso. Un incremento en la concentracin de colesterol da lugar a que HMG-CoA reductasa cinasa active a HMG-CoA reductasa para catalizar la transferencia de un grupo fosforilo del ATP a la forma inactiva de la HMG-CoA reductasa. Cuando sta se activa, cataliza la fosforilacin dependiente de ATP de la forma activa de la HMG-CoA reductasa, inactivando con ello la accin de la reductasa deteniendo la sntesis del colesterol
Fig. 3.40 Formacin de mevalonato

Conversin de mevalonato a isoprenos activados Las primeras etapas de la conversin de mevalonato en escualeno implican la transformacin en los derivados del isopreno, pirofosfato de isopentenilo y pirofosfato de dimetilalilo (Fig. 3.41)

Fig. 3.41 Formacin de isoprenos activados

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El equilibrio entre el isopentenil pirofosfato y el dimetilalil pirofosfato se lleva a cabo por la isopentenil pirofosfato isomerasa. Se cree que la reaccin ocurre va reacciones concertadas de protonacin/deprotonacin (Fig. 2.42)

NADPH, que forma parte de escualeno sintasa, reduce el anillo de ciclopropano del pirofosfato de preescualeno, y se reorganiza su esqueleto carbonado para dar lugar al escualeno.

Fig. 3.43 Formacin del escualeno Formacin del lanosterol La siguiente etapa es una secuencia de dos pasos, desde el escualeno al lanosterol. En ella participan las enzimas escualeno epoxidasa cataliza la oxidacin del escualeno para formar 2,3-oxido escualeno que es un epxido, y escualeno oxidociclasa convierte el epxido a lanosterol, que es el esterol precursor del colesterol (Fig. 3.44) Formacin del colesterol La transformacin del lanosterol a colesterol es un proceso de 19 pasos que todava no ha sido explorado a detalle. Este proceso incluye una oxidacin y la prdida de tres grupos metilo, el primero se libera como formato y los otros dos como CO2 (Fig. 3.45). En el paso de la formacin de lanosterol a zinosterol se pierden tres grupos metilo (2 en el C3 y uno en el C 14) por un proceso que requiere dos hidroxilaciones en cada metilo, para generar un carboxilo que se libera como CO2; las hidroxilaciones son catalizadas por monoxigenasas de funcin mixta denominadas desmetilasas. El desmosterol se forma por la reorganizacin del doble enlace en el C 8 del zimosterol, que por una isomerizacin pasa a ser el doble enlace en el C 5 del desmosterol. Por ltimo, el desmosterol se convierte en colesterol al reducirse el doble enlace en el C 24 por una reductasa dependiente del NADPH.

Fig. 3.42 El equilibrio entre el isopentenil pirofosfato y el dimetilalil pirofosfato

Formacin de escualeno El escualeno se forma a partir de pirofosfato de dimetilalilo y del pirofosfato de isopentenilo mediante una serie de reacciones de transferencia de grupos prenilo (Fig. 3.43). En la primera reaccin, dos molculas se condensan para formar el pirofosfato de geranilo, una estructura de 10 tomos de carbono gracias a la enzima pirofosfato de farnesilo sintasa (preniltransferasa). El pirofosfato de dimetilalilo y el pirofosfato de isopentenilo se unen mediante un nuevo enlace, entre el C1 de la primera molcula y el C4 de la segunda. En la reaccin siguiente, gracias tambin a la preniltransferasa se transfiere un grupo prenilo del pirofosfato de isopentenilo al pirofosfato de geranilo para formar pirofosfato de farnesilo. Finalmente el escualeno se genera por la condensacin de dos molculas de pirofosfato de farnesilo, catalizado por escualeno sintasa. Como producto intermediario de esta reaccin se produce el pirofosfato de preescualeno. La actividad deshidrogenasa dependiente de

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enzima en la clula. Cuando los niveles de LDL-colesterol o de mevalonato disminuyen, la cantidad de HMG-CoA puede aumentar hasta 220 veces, esto es aumenta su sntesis y disminuye su degradacin.

Fig. 3.44 Formacin del lanosterol

Regulacin La sntesis de colesterol se regula en general mediante tres vas: Regulando la actividad de la HMG-CoA reductasa, que cataliza el paso limitante en la sntesis de novo: esta inhibicin de corto plazo puede ser de manera competitiva, por efectos alostricos o por modificaciones covalentes (fosforilacin reversible va AMPc). Tambin hay regulacin a largo plazo, regulando la sntesis y degradacin de las enzimas. El camino principal por el cual es regulada la HMG-CoA reductasa es a largo plazo, controlando la cantidad de

Fig. 3.45 Formacin del colesterol

Cuando los niveles de LDL-colesterol o de mevalonato son regenerados el efecto es el contrario. La HMG-CoA puede ser regulada tambin a corto plazo, mediante fosforilacin reversible La forma fosforilada es menos activa, esta reaccin es catalizada por la HGM-CoA reductasa cinasa (RK); esta

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enzima es idntica a la protena cinasa dependiente de AMP (AMPK) que hace la misma reaccin en la acetil-CoA carboxilasa La otra manera de control es, regulando la sntesis de los receptores de LDL El aumento en la concentracin intracelular de colesterol, inhibe la sntesis del receptor de LDL y viceversa. La concentracin srica de lDL depende de la velocidad con que el hgado remueve IDL (apolipoprotenas que se unen especficamente a los receptores de LDL) de la circulacin, lo cual a su vez depende del nmero de receptores para LDL funcionales en la superficie de los hepatocitos. Si la cantidad de receptores no es la adecuada, por ejemplo por una mutacin se presenta una alteracin denominada hipercolesterolemia familiar. En este caso las concentraciones e colesterol se incrementan y quienes lo sufren presentan ateroesclerosis a temprana edad, generalmente desde la adolescencia, por que no ocurre la endocitosis mediada por receptor; entonces, como consecuencia el colesterol de la dieta no es depurado en la sangre y se acumula porque la sntesis del colesterol endgeno contina, pese a la presencia excesiva de colesterol en la sangre, dado que el colesterol no puede entrar en la clula y regular su sntesis. Finalmente, regulando la velocidad de esterificacin y por tanto la liberacin. La ACAT es regulada por fosforilaciones reversibles y por control a largo plazo. La biosntesis y el transporte de colesterol son altamente regulados en los mamferos. La sntesis aumenta al incrementarse la concentracin de colesterol, de estrgenos o sales biliares. La insulina y algunos esteroides incrementan la actividad de la HMG-CoA reductasa, por el contrario, el glucagon, los glucocorticoides y el ayuno, disminuyen su actividad. Los cidos grasos de la dieta aumentan el colesterol srico, en general los cidos grasos saturados favorecen el proceso, por el contrario, los insaturados no lo estimulan Destinos del colesterol El colesterol tiene mltiples funciones (Fig. 3.46), destacando entre ellas su incorporacin a la membrana celular para conferirle fluidez,

dan lugar a los cidos biliares y sus correspondientes sales, precursor para la sntesis de hormonas esteroideas en glndulas suprarrenales y gnadas, precursor de la vitamina D. Las hormonas esteroides estn agrupadas en cinco categoras: Progestinas, Glucocorticoides, Mineralocorticoides, Andrgenos, Estrgenos. Entre ellos existe una gran variedad de funciones fisiolgicas, pero en su estructura son muy similares, puesto que todas ellas contienen cuatro anillos del ncleo esterol.

Fig. 3.46 Destinos del colesterol

Los steres de colesterol se generan en el hgado por accin de la enzima acil CoA colesterol aciltransferasa (ACAT). Esta enzima cataliza la transferencia de un cido graso de la coenzima A al 3-oxidrilo del colesterol, convirtindolo en una forma ms hidrfila. Los steres de colesterol se transportan en partculas de lipoprotenas; las que son secretadas por el hepatocito para utilizarse en los tejidos que requieren colesterol, o para ser almacenados en el hgado. Las hormonas que se derivan del colesterol tienen 19 21 tomos de carbono y se producen por la ruptura entre los carbonos 20 y 22 del colesterol formando pregnenolona que genera tanto hormonas masculinas como femeninas y corticosteroides. Las provitaminas, se producen en la mucosa intestinal por deshidrogenacin del colesterol en el carbono 7 del anillo B, formando 7dehidrocolesterol o provitamina D3, que en la piel, se activa por la radiacin solar (abriendo el anillo B y haciendo un rearreglo intramolecular) formando vitamina D3 o colecalciferol.

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Los cidos biliares, el cido clico y sus derivados se producen en los hepatocitos, son excretados en la bilis como glicocolato, taurocolato y otros. El proceso se da por la particin y oxidacin de la cadena lateral del colesterol para introducir el grupo carboxilo caracterstico de los cido y formando un grupo hidroxilo (OH) en posiciones 7 y 12. El colesterol sintetizado en el hgado puede ser convertido a cido biliares para la digestin o esterificado por la ACAT para formar esteres de colesterol; las que son secretados al torrente sanguneo como parte de complejos lipoproteicos (VLDL). Dentro de las clulas, los esteres de colesterol son hidrolizados por una lipasa lisosomal a colesterol, el cual es incorporado a membranas o bien reesterificado por la ACAT para su almacenamiento como gotas de colesterol. METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS Las lipoprotenas son lpidos unidos a protenas de manera no covalente. Funcionan como transportadores de lpidos, principalmente colesterol y triacilglicridos en la sangre. Las lipoprotenas plasmticas, consisten de un ncleo no polar de triacilglicridos y steres de colesterol rodeado de una mezcla anfiflica de protenas, fosfolpidos, y colesterol (Fig. 3.47).

Los quilomicrones (Q) son partculas lipoproteicas que proceden de los lpidos de la dieta y son empaquetadas por las clulas de la mucosa. Entran al torrente sanguneo a travs de los vasos linfticos. La lipoprotein lipasa (LPL), que se encuentra en la pared interior de los capilares sanguneos, hidroliza los triglicridos, liberando cidos grasos, que son transportados por la albmina. Estos entran en el tejido adiposo, donde se almacenan, y en los msculos, donde se utilizan como combustible. Los restos de los quilomicrones son depurados por el hgado durante las primeras horas que suceden a la ingestin de una comida que contiene grasas. Las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) son partculas de gran tamao ricas en triacilglicridos que se producen en el hgado a partir de los lpidos endgenos. Las VLDL son los principales portadores de triacilglicridos que tambin son degradadas por LPL y proporcionan cidos grasos a los tejidos adiposo y muscular. Lipoprotenas de densidad intermedia (IDL), son resultado de quitarle los cidos grasos al VLDL. Una parte retorna al hgado y otra se convierte en LDL. Las lipoprotenas de baja densidad (LDL), son los productos finales del metabolismo de las VLDL. Su ncleo est formado principalmente por steres de colesterol y su superficie slo presenta un tipo de apolipoprotena, apoB. Cerca del 60-80 por ciento del colesterol plasmtico es transportado por las LDL. Los valores medios de LDL varan entre distintas poblaciones debido a factores genticos y ambientales, siendo sin embargo la alimentacin el principal factor determinante de estos valores. Las lipoprotenas de alta densidad (HDL) transportan entre el 15-40 % ciento del colesterol del plasma. Probablemente se forman en el torrente circulatorio a partir de precursores generados en el hgado y en el intestino. La principal apolipoprotena de las HDL es apo A-1. En los seres humanos, las LDL conducen el colesterol al hgado, y las HDL pueden transferirlo a otras partculas

Fig. 3.47 Estructura bsica de una lipoprotena

Las lipoprotenas se clasifican de acuerdo a sus propiedades funcionales y fsicas (Tabla 3.4) en cinco categoras:

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LDL lipoproteicas, por lo que se dicen realizan el transporte reverso del colesterol. La lipoprotena(a) o Lp (a) es un complejo de LDL con apolipoprotena(a). Esta apoprotena presenta una homologa de secuencia con la proenzima plasmingeno, y su concentracin est determinada principalmente por factores genticos
Tabla 3.4 principales lipoprotenas Lipoprotena Quilomicrones VLDL IDL LDL HDL Lpidos principales TAG de la dieta TAG endgenos, C, EC EC, C, TAG EC, C, TAG EC, C Apoprotenas A-I,A-II,B48,C-I, C-II,CIII,E B-100,C-I, CII,C-III, E B-100, C-III,E B-100

del colesterol biliar bacteriana intestinal.

por

la

actividad

A-I, A-II, C-I, C-II, C-III,D,E TAG= triacilglicridos, C= colesterol, EC= esteres de colesterol

De manera general, cada clase de lipoprotena tiene una funcin especfica, determinada por su lugar de sntesis, su composicin lipdica y su contenido proteico. Sin embargo, existe una interrelacin en el metabolismo entre ellas (Fig. 3.48). Alteraciones del metabolismo de colesterol Los mamferos sintetizamos entre 1.0 y 1.5g de colesterol por da, 3 4 veces ms que la cantidad obtenida en la dieta (300mg). El intestino y el hgado son los rganos ms importantes en el metabolismo del colesterol. Este metabolito se encuentra en las paredes arteriales, por lo cual se le atribuyen posibles papeles en la aterosclerosis que es un tipo de lipoidosis. Los mamferos carecemos del sistema necesario para degradar colesterol, entonces en la bilis por ejemplo se excretan diariamente alrededor de 500 mg de colesterol ms 200 mg de cidos biliares en la materia fecal. El colesterol, es excretado como sus derivados el dehidrocolesterol que proviene del metabolismo del colesterol en varios tejidos y el coprosterol, que proviene

Los niveles elevados de colesterol es sangre (hipercolesterolemia) que resultan de una sobreproduccin y/o subutilizacin de LDL son causados bsicamente por la deficiencia de receptores para LDL, enfermedad de origen gentico que da lugar aun incremento excesivo del colesterol, enfermedad conocida como hipercolesterolemia familiar, quienes en condiciones homocigticos no pueden absorber ni IDL ni Dimetro Densidad (gcm-3) () LDL por endocitosis mediada por los 800-5000 < 0.95 receptores. Existen tambin organismos 0.95-1.006 300-800 heterocigticos que son ms comunes que los anteriores y tienen 250-350 1.006alrededor del 50% del 1.019 nmero normal de 180-280 1.019receptores, por tanto la 1.063 cantidad de receptores 1.06350-120 para LDL y sus niveles 1.210 de LDL-colesterol en sangre son el doble que el valor promedio, o bien, del alto consumo de colesterol en la dieta. Lo anterior tiene un efecto similar, pero no es tan extremo; este colesterol ingresa al hgado en forma de quilomicrones y suprime la sntesis de receptores para LDL, la consecuencia de esto es semejante a la de la hipercolesterolemia familiar La deficiencia de receptores para LDL (gentica o inducida por la dieta), eleva los niveles de LDL por dos mecanismos: incrementando la produccin de LDL (decreciendo la absorcin IDL) y reduciendo la absorcin de LDL Depsitos de colesterol En algunas lipoidosis, el colesterol se acumula en diversas estructuras anatmicas y, debido al color amarillento de los depsitos, se denominan xantomatosis, que algunas veces no causan alteraciones en las concentraciones de colesterol o de las lipoprotenas del suero, como en el xantoma diseminado o el sndrome de Hand-SchllerCristian, el cual se caracteriza por lesiones en los huesos y el sistema nervioso. Las xantomatosis secundarias producen lesiones cutneas transitorias que generalmente son

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acompaadas de enfermedades donde aparece un aumento de lpidos neutros, como en la diabetes mal atendida, hipotiroidismos, obstrucciones biliares y algunos padecimientos renales. Aterosclerosis Es una inflamacin crnica. En su mayora, el inters sobre el colesterol, se debe a su relacin con la presencia de placas de material lpido fibroso (ateromas) acumuladas en la ntima de las arterias coronarias, la aorta y otros vasos. Las estras grasas se presentan en enfermedades con dislipidemias.

Cuando la aterosclerosis se desarrolla en las arterias que alimentan el cerebro (arterias cartidas), se puede producir un ictus; cuando se desarrolla en las arterias que alimentan el corazn (arterias coronarias), se puede producir un infarto de miocardio. En la mayora de los pases occidentales, la aterosclerosis es la enfermedad ms frecuente y la causa principal de muerte, representando el doble de las muertes por cncer y 10 veces ms que por accidentes. A pesar de los significativos avances mdicos, la enfermedad de las arterias coronarias (que es producida por la aterosclerosis y causa los infartos) y el ictus aterosclertico son responsables de ms fallecimientos que todas las dems causas juntas. La aterosclerosis se inicia cuando unos glbulos blancos llamados monocitos migran desde el flujo sanguneo hacia el interior de la pared de la arteria y se transforman en clulas que acumulan materias grasas. Con el tiempo, estos monocitos cargados de grasa se acumulan y producen engrosamientos irregularmente repartidos por el revestimiento interno de la arteria. Cada zona de engrosamiento (llamada placa ateroesclertica o ateroma) se llena de una sustancia blanda, formada por diversas materias grasas, principalmente colesterol, clulas musculares lisas y clulas del tejido conjuntivo. Los ateromas pueden localizarse en cualquier arteria de tamao grande y mediano, pero, por lo general, se forman donde las arterias se ramifican (presumiblemente porque la turbulencia constante de estas zonas, que lesiona la pared arterial, favorece la formacin del ateroma). Las arterias afectadas por la aterosclerosis pierden su elasticidad y, a medida que los

Fig. 3.48 Interrelaciones entre las lipoprotenas

Arteriosclerosis es un trmino general que designa varias enfermedades en las que se produce engrosamiento y prdida de elasticidad de la pared arterial. La ms importante y la ms frecuente de estas enfermedades es la aterosclerosis, en la que la materia grasa se acumula debajo del revestimiento interno de la pared arterial. La aterosclerosis afecta a las arterias del cerebro, el corazn, los riones, otros rganos vitales y los brazos y las piernas.

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ateromas crecen, se hacen ms estrechas. Adems, con el tiempo los ateromas acumulan depsitos de calcio que pueden volverse frgiles y romperse. Entonces, la sangre puede entrar en un ateroma roto, aumentando su tamao y disminuyendo todava ms la luz arterial (Fig. 3.49). Un ateroma roto tambin puede derramar su contenido graso y desencadenar la formacin de un cogulo sanguneo (trombo). El cogulo estrecha an ms la arteria e incluso puede ocluirla o bien se desprende y pasa a la sangre hasta llegar a una arteria ms pequea, donde causar una oclusin (embolia)

La clasificacin de Fredrickson (Tabla 3.5), hoy prcticamente en desuso para fines diagnsticos, est basada en la separacin electrofortica de las lipoprotenas y la apariencia del suero incubado a 4 C tiene utilidad prctica en dos circunstancias: - Diagnstico de Disbetalipoproteinemia o (enfermedad de la banda b ancha - Podemos diferenciar mediante el aspecto del suero dos fenotipos (I y V) que se expresan como hipertrigliceridemia severa (> 1000mg/dL) pero que tienen un perfil aterognico muy distinto, elevado en fenotipo V. Frmacos usados para el tratamiento de dislipidemias Las dislipidemias de manera general son alteraciones en los niveles normales de las lipoprotenas, que involucran un riesgo para la salud. Inicialmente se pensaba que solamente era el incremento de los mismos y se llamaba hiperlipidemias, sin embargo, ahora se conoce que tambin algunas lipoprotenas como HDL pueden generar alteraciones al estar disminuidos. Actualmente en el mercado existe una gama de tratamiento farmacolgico, varios de ellos con sustento bioqumico que es la que enfatizaremos aqu, sin embargo al decisin del tratamiento la toma el mdico previo examen del paciente, incluyendo entre ellos el perfil lipdico, de cuyos anlisis se tomar la mejor alternativa para el tratamiento. (Tabla 3.6). Debemos precisar que los valores dados de perfil lipdico, son solo referenciales, y un anlisis adecuado debera ser individualizado, la que va a variar de acuerdo a la edad, tipo de alimentacin, actividad fsica, estilo de vida, entre otros factores. De manera general, entre farmacolgicos tenemos: los grupos

Fig. 3.49 Formacin de placa ateromatosa

En general, las dislipidemias se clasifican por sus orgenes en primarias y secundarias. Las primarias, no estn asociadas a otras enfermedades, generalmente son de origen gentico y trasmisin familiar, son las menos frecuentes. Las secundarias, estn vinculadas a otras entidades patolgicas, por ejemplo diabetes, hipotiroidismo, obesidad patolgica. Actualmente se prefiere clasificarlas de acuerdo con las alteraciones detectadas, pudindose encontrar, por ejemplo hipercolesterolemia aislada, hipertrigliceridemia aislada, dislipidemia mixta, entre otras.

Estatinas La accin principal de este grupo de frmacos, entre los que se encuentran la lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, y otros, es inhibir la actividad de la HMG-CoA reductasa, la principal enzima reguladora de la sntesis del colesterol.

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Aparte de su efecto de disminuir el colesterol plasmtico, las estatinas al parecer, influyen tambin en cambios de la pared vascular, como: mejorar la disfuncin endotelial, suprimir la respuesta inflamatoria, inhibir la proliferacin de clulas musculares lisas y suprimir la expresin de factores tisulares importantes en la iniciacin de la formacin del trombo. Esto demuestra claramente que las estatinas ms all de ser drogas hipolipemiantes, son drogas antiaterognicas. Recientemente, se ha reportado en animales de experimentacin, que las estatinas reduciran tambin los niveles de triglicridos por un mecanismo de estimulacin del catabolismo de las lipoprotenas ricas en triglicridos mediado por una induccin del gen de la lipoprotein lipasa Resinas Estos medicamentos, se unen a los cidos biliares en el intestino, forzando al hgado a fabricar ms cidos biliares para el transporte de lpidos en especial colesterol hacia el

torrente sanguneo. Como algunos de los mecanismos para la sntesis de cidos biliares y colesterol son los mismos, automticamente el hgado produce menos colesterol. Estas resinas se deben tomar diariamente durante meses o aos para que tengan un efecto favorable en la aterosclerosis. Entre los nombres comerciales tenemos por ejemplo a colestiramina, resincolesteramina, Colestipol, Colestid. Fibratos Tienen efectos favorables a largo plazo sobre los niveles de colesterol total, HDL y triacilglicridos. Entre ellos tenemos a gemfibrozil, lipid, eulitop. Vitaminas El cido nicotnico forma parte del complejo B; dosis elevadas de ste funcionan como medicamento. Tiene efectos favorables a largo plazo sobre los niveles colesterol total, HDL y triacilglicridos.

Probucol Disminuye los niveles de colesterol total, pero tambin los del colesterol-HDL (que tiene un efecto protector sobre las arterias), lo Tabla 3.5 Clasificacin de dislipidemias de Fredrickson que no resulta deseable.

Tabla 3.6 Valores referenciales para perfil lipdico

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