ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LA HEMOGLOBINA Aranzamendi, R1; Paredes,M1;Rondn, A1; Snchez, J1; Soclle, O1;Subia,D1; Ticona, L1.

RESUMEN La hemoglobina (HB) es una protena globular, que est presente en altas concentraciones en los glbulos rojos y se encarga del transporte de O 2 del aparto respiratorio hacia los tejidos perifricos; y del transporte de CO2 y protones (H+) de los tejidos perifricos hasta los pulmones para ser excretados. Los valores normales de la sangre son de 13 18 gr/dl en el hombre y 12 16 gr/dl en la mujer.
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La gran variedad de aspectos cientficos sobre la hemoglonina que incluye la importancia que juega en la biologa hace que, aunque los primeros estudios cientficos se hayan realizado desde el siglo XIX, aun hoy aparezcan sorprendentes descubrimientos acerca de esta molcula, tales como las nuevas globinas, neuroglobina y citoglobina y las llamativas interacciones con el oxido ntrico. As mismo el estudio de las hemoglobinopatas constituye un gran reto para la medicina moderna en la medida en que ponga al servicio de sus pacientes los resultados de la investigacin cientfica bsica. En el presente trabajo se realizo una recopilacin bibliogrfica acerca de la moleculoa de hemoglobina , su estructura, su origen, sus anomalas y su anlisis electrofortico presentado de manera desarrollada a continuacin. DESARROLLO ORIGEN CROMOSMICO DE LA HEMOGLOBINA La biosntesis de la Hb guarda estrecha relacin con la eritropoyesis. La expresin gentica y el contenido de Hb acompaan la diferenciacin de las unidades formadoras de colonias

ESTUDIANTES DE BIOLOGA DE LA UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN AGUSTIN

eritroides (UFC-E) en precursores eritroides. Cada una de las cadenas polipeptdicas de la Hb cuenta con genes propios: , , , , . Los genes y son independientes y se ubican en cromosomas distintos. El grupo se localiza en el brazo corto del cromosoma 16 y contiene adems los codificadores de la cadena z. El grupo se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 e incluye a los genes de las cadenas G , A, y . Todos los genes funcionales de la globina comparten una estructura general que consiste en 3 exones (secuencias codificadoras) y 2 intrones o sectores interpuestos (secuencias que no se traducen). La regin promotora incluye alrededor de 100 pares de bases que preceden al punto de comienzo de la transcripcin (punto de clivaje). Tres secuencias de esta regin se fijan a la ARN polimerasa que cataliza la sntesis de ARN mensajero. Existen dos secuencias claves en la iniciacin de la transcripcin: TATA y CAT; las mutaciones que las afectan limitan la transcripcin de ARNm. La porcin distal del tercer exn (AATAAA) finaliza la transcripcin. Solamente entre 5% a 10% del material gentico de los eritroblastos se transcribe; los genes de la globina pertenecen a esta fraccin2.

Figura 1: cromosomas 11 y 16 respectivamente tomada de http://es.wikipedia.org

La sntesis de ARN se lleva a cabo bajo la influencia de grupos enzimticos denominados ARN polimerasas. La transcripcin primaria del ARNm incluye copias de toda la secuencia del ADN genmico (intrones y exones). Antes de su transporte al citoplasma se procesa por clivaje del extremo 5, hay separacin de las secuencias transcriptas de los intrones y poliadenilacin del extremo 3. Este ltimo paso es esencial en el transporte y estabilizacin citoplasmtica del ARNm. La separacin implica la formacin de asas en el preARNm, de manera que los extremos distales de los exones (puntos dadores) se acerquen a los proximales de los subsiguientes exones (puntos receptores). Luego, los intrones sufren clivaje enzimtico y los puntos dadores y receptores se sellan. Los puntos de consenso son secuencias de nucletidos adyacentes que perfeccionan la sntesis del ARNm. Las mutaciones que involucran tanto los puntos de unin, as como los de consenso, alteran la separacin y crean ARNm anormales3. Hemoglobina fetal: (HbF) 22 formada por dos cadenas de tipo y dos cadenas de tipo (146 aminocidos). La cadena difiere en 39 aminocidos con la cadena y en 41 aminocidos con la cadena . Constituye entre el 70 y el 80% de la hemoglobina total del recin nacido y desaparece entre los 6 y 12 meses de vida extrauterina.(figura 1) Hemoglobinas embrinicas: (HbE) pueden tener cuatro cadenas (4), dos cadenas y dos (22) o bien dos cadenas y dos (22). Se encuentran en el desarrollo embrionario, aunque ocasionalmente pueden aparecer en el perodo fetal. En la siguiente grfica se muestran los momentos del desarrollo en los que se sintetizan los diferentes tipos de cadenas polipeptdicas de las hemoglobinas y la estructura cuaternaria tetrmerica que poseen.

Figura 2: Sntesis de las cadenas de las hemoglobinas. Tomada de http://www.vi.cl/

Figura 3: genes precursores de las globinas humanas. tomada de http://www.ucm.es/info/genetica

Estructura:

La hemoglobina es una protena conjugada cuyo grupo prosttico es el hem o hemo, al cual debe su intenso color rojo. Pertenece a las llamadas hemoprotenas, cromoprotenas de gran importancia funcional. (1) Cuando una protena esta con su grupo prosttico se denomina hemoprotena, y cuando esta sin este se lo denomina apoproteina. Adems por poseer un grupo prosttico se dice de la HB es una protena conjugada, es una hemoproteina.
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Entre las hemoprotenas se encuentran citocromos, sustancias que actan como transportadores de electrones, catalasa, peroxidasa y otras enzimas. La hemoglobina est constituida por una protena de carcter bsico (relativamente rica en lisina, arginina e histidina), llamada globina. (1) La hemoglobina, de 64500 Da, es una molcula tetramerica integrada por cadenas de globina, cada una asociada a un hemo. En el estudio de la estructura de hemoglobina se considerara primero el grupo prosttico hemo y luego la porcin prosttica o globina. (1) Hemo El grupo prosttico hemo es una molcula de porfirina, un tetrapirrol cclico, que contiene un tomo de hierro en su centro. Es un derivado del nucleoporfina, gran anillo o microciclo formado por cuatro grupos pirrol unidos entre s por puentes metino (=C-). Los pirroles se numeran de I a IV y los puentes metino se designas con letras griegas, de a . Los nmeros de 1 a 8 indican posiciones de tomos de hidrogeno unidos a carbonos de los grupos pirrol. Todos los tomos componentes del anillo porfina se encuentran ubicados en el mismo plano. Esta estructura presenta resonancia; las dobles ligaduras en la figura solo pretenden

indicar que los carbonos y nitrgenos integrantes del macrosito tienen todas sus valencias saturada, pero podran presentarse varia formas de resonancia. Cuando los hidrgenos de las posiciones 1 a 8 se construyen por restos carbonados, la porfina se convierte en porfirina, las profirinas reciben distintos nombres, segn el tipo de sustituyentes. Protoporfirina III (IX en la notacin original de Fisher), con grupos metilo (-CH 3) en las posiciones 1,3,5 y 8; vinilo (-CH=CH2) en 2, 4 y propionilo (-CH2- CH2-COOH) en 6 y 7, es la porfirina del hemo. Est formado por un anillo orgnico complejo, la protoporfirina, a la que se une un tomo de hierro en estado ferroso (Fe+). El tomo de hierro tiene seis enlaces de coordinacin, cuatro en el plano de la molcula plana de porfirina y unidos a ella, las dos perpendiculares. El tomo de hierro se encuentra en estado de oxidacin ferroso (+2) y puede formar 5 o 6 enlaces de coordinacin permitiendo de la unin del oxgeno a la Hb (oxiHb, desoxiHb). Cuatro de estos enlaces se producen con los nitrgenos pirrolicos de la porfirina en un plano horizontal. El quinto enlace de doordinacion se realiza con el nitrgeno del imidazol de una histidina denominada histidina proximal. Finalmente, el sexto enlace del tomo ferroso es con el O2, adems est unido a un segundo imidazol de una histidina denominada histidina distal. Tanto el quinto como el sexto enlace se encuentran en un plano perpendicular al plano del anillo de porfirina. La parte porfirinica de hem se sita dentro de una bolsa hidrofobica que se forma en cada una de las cadenas polipeptidicas.

Solo cuando el hierro del hemo est en estado ferroso (ferrohemo), la hemoglobina cumple su funcin de transporte de oxgeno. Si el hierro se oxida a frrico (Fe 3+), el hemo se convierte en hematina, o ferrihemo y la hemoglobina se transforma en metahemoglobina, incapaz de transportar oxgeno.

Figura 4: estructura de grupo hemo. Tomada de hemobytes

GLOBINA La protena globina (una histona) desde el punto de vista de su estructura cuaternaria es un tetrmero, es decir, la constituyen 4 subunidades, cada una de ellas formada por cadenas polipeptidicas con dos estructuras primarias diferentes y cada subunidad con su grupo hemo (4) Estas cadenas polipeptidicas provienen del cromosoma 11 para la cadena polipeptdica beta y del cromosoma 16 para la cadena polipeptdica alfa segn un diagrama de las relaciones evolutivas propuestas de la globina adems nos indica que estas cadenas alfa y beta se juntaron para formar la hemoglobina hace aproximadamente 200 a 400 millones de aos.

Figura 5: Un diagrama de las relaciones evolutivas propuestas de la globina protenas humanas como se deduce de los anlisis de secuencias. NGB, neuroglobina; CYGB, cytoglobin; MB, mioglobina. Tomado de Pesce y otros (EMBO Rep. 2002; 3:1146-1151) con el permiso. Ilustracin por Alice Y. Chen.

La hemoglobina tiene cuatro subunidades polipeptdicas: dos cadenas alfa idnticas y dos cadenas beta idnticas, unidas todas ellas entre si por interacciones no covalentes. Cada subunidad alfa esta unida de forma idntica con una subunidad beta dentro de la estructura de esta protena con subunidades mltiples, de forma que la hemoglobina puede combinarse como un tetrmero de cuatro subunidades polipeptdicas o como un dmero de protmeros alfa y beta. (6) Las cuatro cadenas polipeptdicas se hallan unidas por interacciones no covalentes (Interacciones hidrofobicas, puentes de hidrogeno y pares inicos). Las cadenas polipeptdicas alfa contienen 141 aminocidos, las beta 146 (beta, gamma y phy) y difieren en la secuencia de aminocidos. (5)
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A pesar de las diferencias en las secuencias de estas cadenas, todas ellas poseen una conformacin muy semejante. En el hombre adulto normal se encuentran dos tipos de hemoglobina : 1) Hemoglobina A ( Hb A), formada por dos subunidades alfa y dos beta ( la notacin para esta molecula es alfa2 beta2), es la mas abundante pues presenta mas del 95% del total de hemoglobina en los glbulos rojos. 2) Hemoglobina A2 (HB A2), constituida por dos cadenas alfa y dos phy (alfa2 phy2), esta presenta en una porcin que no alcanza al 3% del total. La sangre del recin nacido contiene otro tipo de hemoglobina, llamada fetal o F (Hb F), integrada por dos cadenas alfa y dos gamma (alfa2 gamma2), la hemoglobina F es la predominante en el feto durante los ltimos seis meses de vida intrauterina. (1) En el momento del parto, alrededor del 80% de la hemoglobina en sangre de cordn umbilical es F (el resto es Hb A). A partir del nacimiento se produce una reduccin sostenida de Hb F hasta su desaparicin total, aproximadamente a la edad de 6 meses, cuando se alcanza la distribucin de Hb A y Hb A2 propio del adulto. Durante las pocas mas tempranas de la vida intrauterina (entre el primer y tercer mes) se encuentran otros tipos de hemoglobina, llamadas embrionarias: Hb gower1, gower 2 y portland. La Hb gower 1 compuesta pro dos subunidades zeta (simbol) y dos psilon (simbol); la notacin para esta molcula es zeta2 epsilon2. Las cadenas zeta son mas tarde reemplazadas por los alfa y se forman Hb gower (alfa2 epsilon2). La Hb portland es un tetrmero zeta2 gamma2. Los diferentes tipos de hemoglobinas mencionados pueden distinguirse mediante electroforesis. Las diversas cadenas difieren en composicin de aminocidos y carga neta total a un pH determinado y, por ende, tienen distinta movilidad en el campo elctrico (1) Estructura primaria de la globina Secuencia de aminocidos para la subunidad alpha de la hemoglobina 1 mvlspadktn vkaawgkvga hageygaeal ermflsfptt ktyfphfdls hgsaqvkghg 61 kkvadaltna vahvddmpna lsalsdlhah klrvdpvnfk llshcllvtl aahlpaeftp
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121 avhasldkfl asvstvltsk yr (7)

Secuencia de aminocidos para la subunidad beta de la hemoglobina 1 mvhltpeeks avtalwgkvn vdevggealg rllvvypwtq rffesfgdls tpdavmgnpk 61 vkahgkkvlg afsdglahld nlkgtfatls elhcdklhvd penfrllgnv lvcvlahhfg 121 keftppvqaa yqkvvagvan alahkyh (7) Estructuras secundarias y terciarias La hemoglobina presenta caracteristicas no comunes de protenas globulares como ya que casi el 80% de la molecula posee estructura helicoidal. Cada subunidad esta formada por segmentos de hlice alga conectados por trazos de disposicion al azar. La cadena Beta esta formada por 8 helices alfa de designadas A a H a partir del extremo N- terminal. La cadena alfa posee 7 trazos de hlice alfa; falta en ella el segmento D; los dems son llamados con la misma letra que los homologos, de cadena beta . Los aminoacidos se enumeran segn su posicin en la cadena o tambin en el segmento del cual forma parte. Por ejemplo, la histidina ubicada en 58 lugar de la cadena alfa en el sptimo residuo en la hlice E; su notacin es His alfa 58 o alfa E 7. (5) En general, los residuos polares se disponen hacia la superficie, en contacto con el medio acuoso, mientras que la mayora de los residuos hidrofobicos se ubican hacia el interior y contribuyen a estabilizar el ensamble de las 4 subunidades y a formar el nicho o bolsillo en el cual esta situado el hemo. La cavidad destinada la hemo se encuentra en el espacio entre las hlices E y F de cada cadena. El grupo prosttico esta unido a la globulina por un enlace coordinada del atomo de Fe2+ con un nitrgeno de nucleo imidazol de la histidina 87 (F8) en las cadenas alfa y 92 (F8) en las beta. El ambiente no polar alrededor del hemo es fundamental para mantener el Fe al estado ferroso y, con ello, su capacidad de transportar oxigeno. (5)

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ESTRUCTURA CUATERNARIA DE HEMOGLOBINA Las cuatro cadenas constituyentes de la molcula se ensamblan para formar un conjunto compacto, casi esfrico de 5,5 nm de dimetro, con una cavidad a lo largo del eje central de la molecula. Cada uno delas cadenas forma un nicho, que mira al exterior de la molecula en la cual se aloja el grupo hemo. Este se coloca con sus dos restos propionilo dirigidos hacia afuera. Los cuatro hemos quedan bien separados entre si. Las uniones de la cuatro cadenas son mas firmes para las subunidades diferentes ( Alfa- beta) que para las de la misma clase ( alfaalfa , y beta- beta). Entre las primeras se establecen interacciones hidrofobicas y puentes de hidrogeno. Los contactos entre cadenas alfa o entre subunidades beta son escasos y se limitan a atracciones electrostticas (puentes salinos). Estas uniones no son rigidas y pueden modificarse, lo cual tiene importancia en el funcionamiento de la hemoglobina. (1)

Figura 6: Representacin de una molcula de hemoglobina humana. En rojo se muestran las cadenas alfa, mientras que en azul estn las beta. Tomada de Protein Data Bank (pdb.org).

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Figura 7: representacin de las estructuras primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria de la molcula de hemoglobina. imagen tomada de http://www.biologia.edu.ar/

EVOLUCIN DE LA HEMOGLOBINA Se pueden sintetizar grandes cantidades de hemoglobina en clulas especializadas, como los eritrocitos, cuando es necesario transportar eficientemente O 2 a sitios especiales de intensa actividad respiratoria. Tambin se generan cantidades pequeas de protenas como la mioglobina y la hemoglobina no simbitica de las plantas cuando es necesario un rpido sistema intracelular de liberacin de O2, como en la mitocondria o el cloroplasto10. Cuando el sistema de transporte de electrones no est separado del compartimiento intracelular, como en las bacterias, las hemoglobinas pueden ser usadas, bajo condiciones hipxicas, para liberar oxgeno como aceptor terminal de electrones. Por tanto, existe una conexin evolutiva entre las hemoglobinas que transportan O2, los citocromos que pasan electrones a travs de la cadena respiratoria y la fotosntesis, y las dems hemoprotenas que catalizan reacciones redox. Quiz 1.800 millones de aos atrs los anillos de porfirina unidos a un
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metal evolucionaron junto con la fotosntesis y la consiguiente aparicin del O 2 en la atmsfera, a partir de un gen ancestral comn11. Pronto en la evolucin se incorpor la utilidad de los anillos de porfirina unidos a un metal para la transferencia de electrones. Tal es el caso de los citocromos que transportan electrones en la cadena respiratoria, u otras hemoprotenas que catalizan una clase variada de reacciones de xidoreduccin. Aun en la fotosntesis, los anillos de porfirina transportan los electrones generados a partir de la luz solar y el agua para luego generar ATP. Otras hemoprotenas se han adaptado para unir reversiblemente el oxgeno generado en la fotosntesis y transportarlo a cada clula de todos los grupos de organismos: procariotas, hongos, plantas y animales12. La hemoglobina animal puede ser fcilmente aislada en forma tetramrica, conteniendo dos cadenas polipeptdicas -globina y dos -globina. Cada monmero de globina posee un grupo prosttico hem. La secuencia de aminocidos de las cadenas y globina son idnticas en 50%, indicando que los dos genes que las codifican son descendientes de un ancestro comn, 450 millones de aos atrs13. Estudios posteriores encontraron hemoglobinas en diferentes invertebrados: artrpodos, anlidos y nemtodos. Estas hemoglobinas estn relacionadas claramente con las hemoglobinas de los vertebrados en cuanto a su estructura primaria, lo que sugiere un gen ancestral comn para vertebrados e invertebrados, de 670 millones de aos 14. Las plantas utilizan la hemoglobina para unir y transferir oxgeno a las mitocondrias durante la respiracin. Fue descubierta en los ndulos de las races de las legumbres
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Estos ndulos representan una actividad simbitica con bacterias Rhizobium que permiten la fijacin (reduccin) del nitrgeno atmosfrico para la eventual sntesis de aminocidos para la planta. Este proceso requiere grandes cantidades de energa; los ndulos contienen una abundante hemoglobina denominada leghemoglobina, que facilita la difusin de oxgeno a la cadena respiratoria bacteriana. Adems, constituye un mecanismo de secuestro de oxgeno, que mantiene al sistema reductor de nitrgeno libre de oxgeno, el cual es lesivo para dicha maquinaria. Aunque la secuencia de aminocidos de las leghemoglobinas
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difiere en 80% de las hemoglobinas de los vertebrados, sus estructuras tridimensionales son idnticas. El descubrimiento de hemoglobinas en una gran variedad de plantas soporta el modelo de la leghemoglobina como un producto especializado de un gen comn propio de las plantas, que codifica para hemoglobina. La presencia de hemoglobinas, distintas a la leghemoglobina, en plantas no leguminosas (Parasponia andersonni) est relacionada tambin con la fijacin simbitica de nitrgeno. Sin embargo, estudios posteriores demostraron la existencia de hemoglobina extranodular con funciones no simbiticas, posiblemente relacionadas con el transporte de O2 en la planta Trema tomentosa 16. Se describen entonces dos tipos de hemoglobinas en las plantas: simbiticas y no simbiticas, codificadas por un gen ancestral y al parecer comn con el gen animal
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.1500 millones de aos atrs.

Varios estudios confirman que el gen de la hemoglobina es verdaderamente ancestral y precede a la divergencia de procariotas y eucariotas. Dicho gen se encuentra en protozoarios como la Tetrahymenea y el Paramecium, as como en las algas Chlamydomonas. Ha sufrido a lo largo de la evolucin modificaciones diferenciales en sus intrones pero ha conservado la funcin de codificar una protena que transporta y libera O 2. La levadura Saccharomyces presenta una flavohemoglobina al parecer relacionada con funciones de regulacin y sealizacin celular18. El nemtodo Ascaris suum, posee una hemoglobina que cataliza la desoxigenacin dependiente de xido ntrico, manteniendo plenamente la oxidacin mitocondrial anaerbica a nivel intestinal 19.

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HEMOGLOBINOPATAS: Se denomina hemoglobinopata a cierto tipo de defecto, generalmente de carcter hereditario, que tiene como consecuencia una estructura anormal en una de las cadenas de globina de la molcula de hemoglobina (26). Su gravedad va desde constituir un dato anormal en una prueba de laboratorio en una persona asintomtica, hasta provocan la muerte fetal intrauterina (27). Se conocen ms de 600 hemoglobinopatas, aunque no todas producen problemas clnicos. Las hemoglobinopatas por afectacin de la cadena B son algo mas frecuentes que los de la cadena alfa (26). Existen diversas clasificaciones de hemoglobinopatas, sin embargo se podran resumir en dos general (28): Hemoglobinopatas estructurales. Talasemias

Dentro de las estructurales se puede considerar variantes patolgicas por sustitucin de aminocidos, por acortamiento o alargamiento de cadena.

Figura 8: En esta imagen se muestra el nico cambio que hay a nivel gentico entre el que codifica para la cadena beta de la hemoglobina A y el que codifica para la hemoglobina S. Abajo est un 15

esquema de los eritrocitos normales y falciforme. Tomada de http://imperiodelaciencia.wordpress.com

1.- HEMOGLOBINOPATIAS ESTRUCTURALES: 1.1.- Hemoglobina S: (Anemia falciforme o drepanoctica) Esta patologa se produce por un cambio de aminocidos en la posicin 6 de la beta globina normal, cambiando acido glutmico por valina, lo cual va a disminuir la solubilidad de la protena (26)(fig 7).

Figura 9: intercambio del acido glutmico en la cadena por la valina del aa de posicin 6 (Fuente propia).

Este simple cambio es capaz de inducir una profunda alteracin de la cadena de globina, lo cual va a polimerizar a baja tensin de oxgeno formndose largas fibras de hemoglobina que distorsionan totalmente la estructura del hemate, el cual adopta forma de hoz cuando ha liberado el O2 (27). Estos glbulos rojos falciformes no son flexibles y forman tapones en los vasos sanguneos pequeos, produciendo una interrupcin en la circulacin de la sangre en diferentes reas del organismo produciendo microinfartos (26). La hemoglobina S se encuentra con frecuencia en personas de raza negra y su mestizaje debido a que son portadores de la HbS en su forma homocigoto (HbS HbS )(26). Sin
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embargo, tambin puede presentarse en forma heterocigoto (HbA y HbS), produciendo cierta proteccin frente a la malaria. 1.2.-Hemoglobinopatia C: Se caracteriza por la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena beta por lisina. La presencia de Hemoglobina C se caracteriza por la aparicin de dianocitos (Fig 8).

Figura 10: intercambio del cido glutmico en la cadena por la lisina del aa de posicin 6 (Fuente propia)

Es propia de frica occidental, caracterstica de la raza negra. El estado Homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemoltica crnica con esplenomegalia; la vida media del eritrocito esta disminuida y va a formar microesferocitos. El estado heterocigoto (Ac) no produce trastornos algunos. 1.3.-Metahemoglobinas (HbM): Tambin llamado ferrilhemoglobina. Es un derivado de la hemoglobina en que el hierro ferroso se oxida a su forma frrica. Forma parte de la Hb inactiva, incapaz de combinarse de modo reversible con O 2 y CO, tiene alta afinidad por O2 y entorpece su transporte desde la sangre a los tejidos. Producen cianosis. 2.-TALASEMIAS: Se denomina talasemia a las alteraciones de la molcula de hemoglobina debido a la falta de sntesis total o parcial de las cadenas de globina
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(28).

Es un trastorno hereditario

caracterizado por la produccin defectuosa de hemoglobina que lleva a una disminucin en la produccin de hemoglobina lo que da lugar a una disminucin de color (hipocroma) y del tamao (micro citica) del hemate; y a un aumento de la destruccin de glbulos rojos.
(27)

Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse

(26).

Los dos

tipos principales de talasemia se denominan talasemia alfa y talasemia beta; otras talasemias descritas son la delta y gamma las cuales son de escasa frecuencia (26).

Figura 11: La talasemia es un trastorno hereditario debido a padres portadores. Tomada de hemoglobinopatiasytalasemias.blogspot.com 2.1.-ALFA TALASEMIAS: Producida por la falta de sntesis de la cadena alfa (28). El principal mecanismo por el que se producen las alfa talasemias es por la deleccin o prdida total de un gen
(26).

Las formas no deleccionales son menos frecuentes y

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obedecen a mutaciones, alteraciones en la transcripcin de ARN o produccin del ARN anmalo (28). Segn la deleccin en el nmero de genes alfa afectados tenemos: Prdida en un solo gen alfa: en este caso no existe manifestacin clnica. Slo se diagnostica mediante tcnicas complejas de anlisis de ADN. Prdida de dos genes alfa: llamado tambin talasemia menor, produce glbulos rojos pequeos y no causa sntomas; no suele provocar problemas de salud importantes pero los individuos afectados pueden padecer una ligera anemia y transmitir la enfermedad a sus descendientes. Perdida de tres genes alfa: constituye la denominada enfermedad de HbH, esto produce anormalidades en los glbulos rojos que derivan en su destruccin rpida. Las cadenas beta sin pareja se acumulan y forman tetrmeros B4, denominadas HbH. Perdida de cuatro genes alfa: denominada tambin talasemia mayor. Como la sntesis de la cadena alfa falla la HbA y la HbF disminuyen y en su lugar aumentan la Hb de Bart (cuatro cadenas gamma), que tiene una extraordinaria afinidad por el O2 y casi no lo suministra a los tejidos causando asfixia y muerte del nio durante la gestacin o en el periodo que sigue al parto.

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Figura 12:La hemoglobina predominante es la Hb de Bart, la cual tiene una alta afinidad con el oxigeno, por lo que no puede transportarlo a los tejidos y el feto muere por anoxia, nacer muerto o morir poco despus del nacimiento. Tomado de hemoglobinopatiasytalasemias.blogspot.com

2.2.- BETA TALASEMIAS: Las beta talasemias son el resultado de la falta de sntesis de las cadenas beta de globina. La mayora de los casos se deben a mutaciones genticas que afectan el funcionamiento del RNA, formndose molculas de RNA que se transcribe mal. Beta talasemia heterocigota: Aparece cuando solo esta afectada una de las copias del gen que codifica la cadena. Es la mutacin del gen beta, caracterizada por una hemates elevada, con concentracin de hemoglobina normal o disminuida .Los glbulos rojos son ms pequeas de lo normal. Las personas portadoras pueden tener una ligera anemia y puede ser heredada. Beta talasemia homocigota: Es probablemente la forma ms grave de anemia hemoltica congnita. Es el resultado de la falta de sntesis de las cadenas beta de globina (29). Las dos copias del gen para una cadena de la hemoglobina son defectuosas. La talasemia homocigota es una anemia hereditaria grave en el que
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los pacientes afectados con esta anomala no pueden fabricar suficientes glbulos rojos y requieren frecuentes transfusiones de sangre.

Beta talasemia intermedia: produce la aparicin de una anemia leve y alteraciones seas.

2.3.- VARIANTES ESTRUCTURALES TALASEMICAS:

Hb Lepore: ( 2(-)2) surge de un entrecruzamiento y recombinacin desigual que fusiona al extremo proximal del gen beta con el extremo distal del gen delta estrechamente ligado al el. El cromosoma resultante contiene solo el gen - fusionado.

Fig 13: Muestra como se forma la hemoglobina lepore debido al entrecruzamiento y recombinacin desigual del gen beta con el gen delta. Tomado de http://www.wardelab.com/14-3.html

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HbE: (22) es ligeramente inestable pero no lo suficiente para acortar significativamente la vida de los glbulos rojos.

Persistencia hereditaria de la Hb fetal: caracterizada por la sntesis interrumpida de concentraciones altas de HbF en la edad adulta. La hemoglobina fetal es aquella presente en el recin nacido, esta no desaparece de forma brusca despus del nacimiento, es un proceso progresivo, ya que se produce poco a poco la formacin de nuevos eritrocitos en la medula sea con cambios celulares desde la clula madre. En el perodo neonatal, es decir, primer mes de vida, predomina la hemoglobina fetal, luego esta va decreciendo por destruccin de los glbulos rojos e incrementndose los niveles de hemoglobina del adulto. Aproximadamente a los 6 meses de vida predomina esta ltima, y es cuando suele comenzar el debut de las manifestaciones clnicas de las anemias por causa de la destruccin del glbulo rojo, relacionado con la constitucin qumica anormal de las cadenas de la hemoglobina del adulto. Aun ante el cambio total a hemoglobina del adulto, durante su vida el sujeto normal produce pequeas cantidades de hemoglobina fetal.

Fig 14: Durante el primer mes de vida el recin nacido o neonato tiene la hemoglobina fetal como una forma de garantizarle a su organismo mayor entrada de oxgeno. Tomado de www.listin.com.do/lavida/2011/3/27/182580/print 22

ELECTROFORESIS DE HEMOGLOBINA La electroforesis de Hemoglobina es un examen que mide los diferentes tipos de Hb y permite identificar varios tipos de ella, muchas de los cuales clnicamente pueden implicar una enfermedad hemoltica. Es probablemente el mtodo de laboratorio de ms ayuda para separar y medir hemoglobinas normales y ciertas anormales. La razn por las que se realiza este examen es cuando existe sospecha de un problema asociado con formas anormales de hemoglobina, lo que se conoce como hemoglobinopata. La electroforesis es el movimiento de molculas cargadas en un campo elctrico. Un aparato de electroforesis consiste de un nodo (+) y un ctodo (-) separado por acetato de celulosa en el cual migran las molculas de hemoglobina. Cuando una corriente elctrica pasa a travs del medio permite que las diferentes molculas de la hemoglobina con cargas elctricas diversas migren a lo largo de la tira a velocidades diferentes. Despus de un perodo especificado, la tira se retira y se tie. La cantidad de hemoglobina en cada banda se cuantifica mediante densitometra y luego son comparadas con la muestra normal. Las variantes de hemoglobina anormal tienen alteracin en las cargas debido a sustituciones nicas de aminocido en sus cadenas de globina y este cambio en la carga elctrica permite la separacin entre la mayor parte de las variantes anormales de la hemoglobina y la hemoglobina A en un pH alcalino. En los adultos, estas molculas de hemoglobina conforman los siguientes porcentajes de la hemoglobina total: Hb A: 95% a 98% Hb A2: 2% a 3% Hb F: 0.8% a 2% Hb S: 0% Hb C: 0%
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En los bebs y los nios, estas molculas de hemoglobina conforman los siguientes porcentajes de la hemoglobina total: Hb F (recin nacido): 50% a 80% Hb F (6 meses): 8% Hb F (de ms de 6 meses): 1% a 2%

Figura 15: Estructura electrofortica de la hemoglobina. Tomada de

ocw.unican.es

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