LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Listo

Lupus Eritematoso Sistmico
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
INTRODUCCION
El nombre de lupus es de origen incierto, proviene del latn Lupus que significa lobo, ya que las lesiones en el rostro de la gente afectada por el Lupus recuerdan una mordedura de lobo. Fue hasta 1981 que se le dio el nombre de Lupus Eritematoso Sistmico (LES), que hoy en da, se considera una enfermedad compleja y misteriosa, ms que su propio nombre. En los Estados Unidos ms de un milln de personas afectadas con Lupus, presentan una gran variedad de sntomas. En ms de la mitad de los casos es letal. Estudios realizados en Nueva York, demuestran que el 90% de los pacientes con Lupus son mujeres, en donde las afroamericanas son tres veces ms susceptibles a desarrollar la enfermedad que las de raza blanca. El Lupus se presenta en edades que van de 15 a 40 aos durante los picos de fertilidad, por lo que los estrgenos, hormonas sexuales femeninas, se consideran como un factor clave en el desarrollo del Lupus. Los factores ambientales pueden disparar el Lupus. Por ejemplo, la luz solar, que exacerba la enfermedad induciendo entre otros factores, la inflamacin y alteraciones a nivel renal en algunos pacientes. La prescripcin de ciertas drogas, en donde se incluyen medicamentos para el corazn y antipsicticas, pueden causar efectos lupdicos. Los virus y bacterias pueden afectar al sistema inmunolgico hacindolo ms susceptible a su desregulacin. Los pacientes con Lupus desarrollan entre otros, anticuerpos anti-Sm, los cuales son dirigidos contra el DNA de todas las clulas, aunque pacientes sanos tambin tienen este tipo de anticuerpo, con la diferencia de que est dirigido al DNA bacterial, en donde se postula la hiptesis de que, probablemente, en la produccin de estos anticuerpos anti-DNAbacterial se d un cambio y reconozcan el DNA del husped. Se han encontrado secuencias de aminocidos del Virus EpsteinBarr (EBV), agente causal de la mononucleosis, que estn relacionadas con un anticuerpo anti-Sm en el 30% de pacientes con Lupus. Estudios realizados en ratones, han mostrado que los anticuerpos anti-DNA se unen especficamente a la protena alfa-actinina en la superficie de las clulas de rin indicando, de alguna manera, porqu en el Lupus se afecta al rin. Estos anticuerpos anti- DNA tambin se asocian a un pptido del receptor celular neural conocido como NMDA (N-metil-Daspartato) involucrado en el desarrollo de la memoria, lo cual explica por qu estos pacientes con lupus tienen una prdida gradual de la agudeza y memoria mental. Se conoce que el nucleosoma es fundamental en el empaquetamiento del genoma eucaritico, y es el substrato de una gran cantidad de procesos en el ncleo. En el lupus eritematoso sistmico (LES) humano, la doble hebra de ADN es el mayor auto antgeno. Los auto anticuerpos en pacientes con LES son del isotipo IgG. Adems, es conocido que son marcadores de clulas T cooperadoras. La respuesta de clulas T a auto antgenos, incluyendo el ADN desnudo y ADN compuesto o empaquetado (nucleosoma), ha sido reportada nicamente en pacientes con LES. Se ha observado que el nucleosoma media la unin de auto anticuerpos en la membrana basal glomerular en la
Universidad Nacional De Cajamarca
nefritis lpica humana y se sugiere que este mecanismo puede ocurrir en otros sitios del cuerpo. Se ha encontrado que anticuerpos antinucleosoma del isotipo IgG3, ayudan en el diagnstico diferencial en enfermedades del tejido conectivo, como un marcador especfico para LES, en particular, en nefritis lpica. El LES correlaciona con la presencia de niveles altos de anticuerpos antihistona H1. Se cree que algunos genes pueden estar involucrados en el desarrollo del Lupus, los cuales se localizan en los cromosomas 1, 4 y 6. Hay tres candidatos fuertes: el primero, que corresponde al gen de la molcula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Clase II (MHC-II); el segundo, que codifica para protenas del complemento y, un tercero, que afecta receptores IIa y IIIa de inmunoglobulinas. Sin embargo, al menos una docena de genes estn siendo investigados; no es clara su participacin, aunque algunos estn involucrados en la actividad de clulas T y B y otros, en la tolerancia. I. A. DEFINICION Lupus Eritematoso
El Lupus Eritematoso (LE), es una enfermedad autoinmune del tejido conjuntivo que se caracteriza por afeccin de la piel, articulaciones, rin, sistema nervioso central, vasos, y huesos, entre otros; estos pacientes desarrollan sntomas generales como fatiga y alteraciones inmunolgicas caractersticas, adems de autoanticuerpos circulantes con diferente especificidad, y la actividad inflamatoria es secundaria a la formacin de complejos inmunes circulantes. La enfermedad se clasifica en una forma puramente cutnea, el lupus eritematoso discoide (LED), lupus neonatal (LN), lupus eritematoso cutneo subagudo (SCLE) y una forma generalizada, el lupus eritematoso sistmico. B. Lupus Eritematoso Sistmico
El LES es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos y un infiltrado linfocitario en las lesiones de piel, rin y otros rganos. Y en sangre perifrica se han detectado linfocitos que median la produccin de autoanticuerpos. Ambos podran ser considerados factores patognicos en la generacin de las lesiones. El padecimiento afecta prcticamente a todos los aparatos y sistemas; sin embargo, las manifestaciones cutneas son las ms comunes (90%) y la afeccin renal le confiere un pronstico especial. El depsito de complejos inmunes DNA/antiDNA en el endotelio glomerular parece jugar un papel de gran importancia en la induccin de glomerulonefritis, donde tambin se ha destacado la participacin del complemento, citocinas y substancias proinflamatorias en el dao a los glomrulos. En relacin a los factores ambientales, se ha demostrado que la exposicin a la luz solar desencadena o agrava las lesiones cutneas en el LES, ya que stas se presentan habitualmente en zonas expuestas al sol. La fraccin ultravioleta de 290-320 nm (UV-B) induce dao al DNA de las clulas epidrmicas, con la probable expresin de antgenos ocultos, que en presencia de autoanticuerpos inducen la formacin de complejos inmunes in situ. Algunos de stos quedan atrapados en la unin dermoepidrmica, observndose por inmunofluorescencia la banda lpica caracterstica, donde tambin pueden detectarse cuerpos citoides en dermis papilar, de IgG, IgM, C3 y fibringeno en biopsias de piel.
De tal forma que la participacin cutnea en el lupus es muy frecuente y las lesiones pueden ser agudas o crnicas. La lesin aguda ms representativa es el eritema en alas de mariposa que corresponde a lesiones en regin malar y dorso de la nariz, adems de otras reas expuestas al sol, como el cuello y los brazos .Las lesiones crnicas, son llamadas discoides y en la mayora de los casos, representan la forma cutnea del padecimiento. Los principales sntomas de LES se enuncian en la cuadro.
II.
EPIDEMIOLOGA
La prevalencia en la poblacin general (dependiendo de la zona) se encuentra entre 4 y 250 casos por cada 100.000 habitantes. Sin embargo, estas estadsticas varan a travs del mundo, encontrndose que en Norteamrica, Asia y en el norte de Europa afecta a 40 de cada 100.000 habitantes, con una mayor incidencia entre la poblacin iberoamericana y afroamericana. Cerca del 90% de los casos corresponde al grupo de mujeres en edad frtil (Relacin mujer/varn: 9/1). Aparece sobre todo al final de la segunda dcada de vida del paciente y al principio de la tercera. Solamente en el 10-15% de los casos la enfermedad tiene su comienzo a partir de los 50 aos. Asimismo, puede iniciar antes de la pubertad en el 20% de los casos. Esta enfermedad parece estar ms extendida entre mujeres africanas, asiticas, iberoamericanas y amerindias, pero esto podra deberse a factores socioeconmicos. Las personas con parientes que sufren de lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide o TTP (prpura tombocitpnica trombtica) tienen un riesgo ligeramente ms elevado de padecerlo que la poblacin general. Una persona con uno de los padres o un hermano con la enfermedad tiene un 10% ms de posibilidad de desarrollar dicha enfermedad. Solo el 5% de los nios nacidos de padres con lupus desarrollar la enfermedad.
III.
ETIOLOGA
La causa exacta de la enfermedad es desconocida, y no hay consenso en si es una sola circunstancia o un grupo de enfermedades relacionadas. Sin embargo, al tratarse de una enfermedad autoinmune hay distintos factores que pueden influir en el sistema inmunitario y provocar lupus. Se han supuesto varias hiptesis, entre ellas la gentica y la ambiental. La exposicin a la luz solar tambin podra ser un factor provocador de la patologa. De hecho, muchos individuos con lupus tienen fotosensibilidad a los rayos ultravioletas. Asimismo, las hormonas, en concreto los estrgenos femeninos, se han propuesto como causantes de la enfermedad. De hecho, se ha observado que las pldoras anticonceptivas pueden acelerar su aparicin en mujeres genticamente predispuestas. Se cree que es una reaccin de hipersensibilidad del tipo III (enfermedad del suero), que se caracteriza por la produccin de anticuerpos que actan en contra de los componentes nucleares de las propias clulas. Hay tres mecanismos por los cuales se piensa que el lupus se desarrolla. A. Gentica
El primer mecanismo en la aparicin del LES puede que sea por predisposicin gentica. Las investigaciones indican que el Lupus Eritematoso Sistmico puede tener un vnculo gentico. A pesar que el lupus corre en familias, no se ha identificado un gen causal. De hecho, son varios los genes que necesitan verse afectados para que aumente la predisposicin del individuo para desarrollar lupus, se ve afectada, con el contacto de factores ambientales, y los genes ms importantes se localizan en el cromosoma 6. Algunos genes que contienen variantes para el LES incluyen IRF5 (el gen del interfern), PTPN22, STAT4, CDKN1A, ITGAM, BLK (una tirosincinasa), TNFSF4 y BANK1 (un regulador de la sealizacin celular). B. Causas Ambientales El segundo mecanismo de iniciacin de la enfermedad del lupus puede deberse a factores medioambientales. Estos factores no solo pueden agravar el estado de un lupus ya existente, sino que tambin pueden desencadenar un inicio de la enfermedad. Entre las causas de este tipo se incluyen ciertos medicamentos (como algunos antidepresivos y antibiticos), estrs extremo, exposicin a los rayos solares (ultravioleta), ciertas hormonas e infecciones. Algunos investigadores se han esforzado en encontrar una conexin entre ciertos agentes infecciosos (virus y bacterias), pero no se ha podido vincular consistentemente ningn patgeno a la enfermedad. Se ha demostrado que la luz ultravioleta puede desencadenar un eritema fotosensible caracterstico en pacientes con lupus y algunas evidencias apuntan a que la luz ultravioleta pueda ser capaz de alterar la estructura del ADN, conllevando a la formacin errtica de anticuerpos. Las hormonas sexuales como el estrgeno juegan un papel importante en la aparicin del LES y se ha observado que su aparicin en la edad reproductiva es 10 veces mayor en mujeres que hombres. Se ha especulado que los implantes de mama basado en silicona incitan la produccin de anticuerpos anticolgeno, pero no hay evidencias an de una asociacin entre dichos implantes y el LES. Igualmente, son pocas las evidencias que involucren el lpiz labial con el lupus. C. Por Medicamentos Finalmente, hay un lupus inducido por medicamentos. Es un estado reversible que normalmente se produce en pacientes que han sido tratados de una enfermedad a largo plazo, al menos 3 a 6 meses. El lupus inducido por medicamentos imita al lupus sistmico. Generalmente, una vez que el paciente ha dejado la medicacin que desencaden el episodio, no se repiten ni signos ni sntomas de lupus. Hay cerca de 40 medicamentos actualmente en uso que puede causar este estado, si bien los ms comunes son la procainamida, la hidralazina y la quinidina.
IV.
FISIOPATOLOGIA
La patognesis del lupus eritematoso sistmico no est completamente dilucidada, aunque se sabe que es una enfermedad cuyo resultado es una respuesta inmunitaria hiperactiva que ataca a las clulas y tejidos con mecanismos de iniciacin multifactoriales. Una de las manifestaciones celulares evidentes es un trastorno en el proceso de muerte celular denominado apoptosis, as
como en el aclaramiento o depuracin de estas clulas apoptsicas por parte de un sistema de macrfagos especializados. Ciertos factores ambientales tambin son capaces de dar inicio, por razones desconocidas, a los eventos autoinmunes del LES. A. Anomalas en Apoptosis En los ganglios linfticos, ciertos macrfagos se encargan de ingerir linfocitos apoptsicos. En el LES, la ausencia de estos macrfagos conlleva a la apoptosis sin fagocitosis exponiendo el material celular a reconocimiento autoantignico, activando a otros linfocitos B en contra de sus propias clulas. Alteraciones en los mecanismos que normalmente regulan la apoptosis, incluyendo la participacin de varias protenas como fas y bcl-2, provocando la aparicin de linfocitos autorreactivos. Otras alteraciones relacionadas en estudio incluyen: La apoptosis en los monocitos y los queratinocitos produce mayor exposicin antignica. El incremento de la expresin de las protenas Fas por los linfocitos B y los linfocitos T. Hay correlacin entre ndice apoptsico de linfocitos y la actividad de la enfermedad.
Los macrfagos de cuerpo tangible son unas clulas fagocticas grandes en los ncleos germinales de los ganglios linfticos. Son clulas que expresan la protena CD68, uno de los cmulos de diferenciacin sobre la membrana celular. Estas clulas normalmente engullen los linfocitos B que han experimentado apoptosis despus de una hipermutacin somtica. En algunos pacientes con Lupus Eritematoso Sistmico, se pueden encontrar significativamente pocos macrfagos de cuerpo tangible, y estas clulas raramente contienen material de clulas B apoptsicas. Esto quiere decir que las clulas B reactivas experimentan un aumento de su supervivencia. Adems, los ncleos apoptticos no ingeridos pueden encontrarse fuera de los macrfagos del cuerpo tingible, lo que representa una amenaza a la tolerancia de linfocitos B y linfocitos T, asociado a un incremento en la liberacin de autoantgenos. Por su parte, las clulas dendrticas en el ncleo germinal pueden recopilar por endocitosis los productos de clulas muertas, procesarlo como material antigentico y presentarlo luego a los linfocitos T, activndolos. Adems, la cromatina de la clula apoptsica y los ncleos pueden sujetarse a la superficie de clulas foliculares dendrticas y hacer que este material est disponible para activar a otros linfocitos B que pueden adquirir aleatoriamente especificacin propia a travs de hipermutacin somtica. Por lo tanto, dentro de los autoanticuerpos que se unen a las clulas apoptsicas se encuentran la anticromatina y los antifosfolpidos. Un proceso anlogo ocurre en la piel, cuando la apoptosis de queratinocitos inducida por la luz UV conlleva a la liberacin consecuente de mediadores de la inflamacin y produccin de autoanticuerpos por antgenos de las clulas apoptticas.
B. Deficiencia en la Depuracin como Posible Origen del LES Los defectos en la depuracin de clulas apoptsicas es una de las posibles explicaciones de ciertas enfermedades autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistmico. Adems de las causas
mencionadas anteriormente, la remocin deficiente de las clulas moribundas es una va potencial para el desarrollo de esta enfermedad autoinmune. Esto incluye la deficiente actividad fagoctica de los monocitos, los componentes del suero faltantes o ineficientes, adems de la apoptosis incrementada. Ciertas protenas como la C1q y la ADNasa I se han visto involucradas en la ineficiente depuracin de clulas evanescentes. Se ha demostrado tambin un aumento en la expresin de las molculas de adhesin VCAM-1 e ICAM-1 en lesiones de lupus eritematoso. Los monocitos aislados de la sangre venosa perifrica de vctimas del LES muestran una expresin reducida de las molculas de superficie CD44, envueltas en la respuesta a las clulas apoptticas. La mayor parte de estos monocitos, as como algunos de los macrfagos de cuerpo tingible, que se encuentran en los centros germinales de los ganglios linfticos, muestran una morfologa definitivamente diferente: son ms pequeos y malformados. Ellos, tambin, son escasos y mueren antes. Los componentes del suero, tales como los factores de complemento, protena C reactiva y algunas glicoprotenas, son, adems, decisivamente importantes para un eficiente funcionamiento de la fagocitosis. En el LES, a menudo, estos componentes escasean o son ineficaces y, con ellos, la fagocitosis. La depuracin de las clulas apoptsicas tempranas es una funcin importante en los organismos multicelulares. Si esta capacidad est daada, conduce a un progreso del proceso de apoptosis y, finalmente, a la necrosis secundaria de las clulas. Las clulas necrticas que han perdido la integridad de sus membranas presentan fragmentos nucleares como potenciales autoantgenos, as como seales de peligro internas, induciendo la maduracin de las clulas dendrticas. La aparicin incrementada de las clulas apoptsicas, tambin, simula una depuracin ineficaz. Una depuracin ineficaz es tambin provocada por la aparicin de un alto nmero de clulas apoptsicas, tambin una caracterstica del LES. Un aumento de la tasa de apoptosis, por lo tanto, produce la maduracin de las clulas dendrticas y, tambin, la presentacin de antgenos intracelulares de las clulas apoptsicas muertas o de las necrticas secundarias mediante sus molculas del complejo mayor de histocompatibilidad. La autoinmunidad, posiblemente, resulta por la prolongada exposicin a los autoantgenos nucleares e intracelulares originados en las difuntas clulas appticas y necrticas secundarias y que son tomadas por clulas fagocitarias que normalmente no participan en la depuracin de las mismas. La tolerancia inmunolgica de las clulas B y T para las clulas appticas se pierde y los linfocitos son activados por estos autoantgenos; la inflamacin y la produccin de autoanticuerpos es iniciada por las clulas plasmticas, lo que resulta en un cuadro clnico inflamatorio tpico del LES y que afecta al cuerpo entero. Este defecto en la depuracin de las clulas apoptsicas, tambin, fue encontrado en pacientes con lupus eritematoso cutneo. C. Sistema Inmunitario y del Complemento El lupus eritematoso sistmico se asocia a defectos en lecitinas y el sistema del complemento clsico. Los autoanticuerpos en contra de las protenas de la membrana nuclear nRNP A y nRNP C suelen producir motivos ricos en prolina que, una vez unidos a sus respectivos eptopos, tienden a
saltar a otros motivos conformacionales, sugiriendo una similitud y reaccin cruzada entre las configuraciones dianas del autoanticuerpo nRNP y Sm. Esa similitud conformacional es caracterstica en pacientes con lupus y puede explicar la universalidad sistmica en el ataque autoinmune de la enfermedad.
V.
MANIFESTACIONES CLINICAS
Los sntomas generales son: fiebre, astenia, prdida de peso. Las manifestaciones clnicas se darn de acuerdo a los diferentes rganos afectados.
A. Manifestaciones Mucocutaneas Exantema malar (Lupus pernio) Fotosensibilidad (Livedo reticularis) Lupus discoide (Prpura) Lupus subagudo (Alopecia) Eritema palmar (Paniculitis) Eritema generalizado (Vasculitis) Urticaria (Fenmeno de Raynaud) lceras orales y nasales
B. Manifestaciones Musculo-Esqueltica Artralgias/artritis (en general transitorias) Tenosinovitis Miositis Necrosis asptica
C. Manifestaciones Digestivas
Peritonitis asptica Vasculitis con perforacin o hemorragia Enteropata con prdida de protenas Pancreatitis (Seudoquiste pancretico) Hepatomegalia. Alteracin de la funcin heptica
D. Manifestaciones Cardiacas Pericarditis Miocarditis Endocarditis de Liebman-Sack Enfermedad coronaria: vasculitis, trombosis en relacin con anticuerpos antifosfolpidos
E. Manifestaciones Renales Un 25-50% de pacientes desarrollarn nefropata lpica Las principales manifestaciones: proteinuria (> 500 mg/24 horas), hematuria y cilindruria, sndrome nefrtico o nefrtico, con o sin insuficiencia renal Los enfermos con proteinuria elevada y persistente suelen tener altas concentraciones de Anti-ADNn y/o disminucin de los niveles sricos de complemento C3, C4 y CH50. CH50 y ttulos elevados de anticuerpos anti-C1q. La proteinuria persistente puede ser residual y cursar con valores normales de C y antiADNn negativos, lo que puede suceder en la glomerulonefritis tipo V. En la tabla 2 se muestra la clasificacin de la Sociedad Internacional de Nefrologa de 2003, en base a criterios anatomopatolgicos. La glomerulonefritis clase IV (proliferativa difusa) es la forma ms frecuente (40-60%) y la que conlleva ms complicaciones que pueden conducir a la insuficiencia renal terminal.
F. Manifestaciones Pulmonares Enfermedad pulmonar primaria Alteracin de la funcin respiratoria Pleuritis Neumonitis aguda Neumonitis crnica Neumopata intersticial Pulmn encogido (shrinking lungs) Hemorragia pulmonar Hipertensin pulmonar
Enfermedad pulmonar secundaria Infeccin Toxicidad por frmacos
G. Manifestaciones Neurolgicas Se han identificado y clasificado hasta un total de 19 manifestaciones neuropsiquitricas en el LES: Cefalea: la ms frecuente, de caractersticas migraosas o inespecficas, si bien es controvertida su relacin con actividad lpica Alteraciones del nimo (ansiedad y depresin) Disfuncin cognitiva: relacionada con la presencia de lesiones isqumicas cerebrales y anticuerpos antifosfolipdico. Sndrome orgnico cerebral agudo lpico, donde entraran los cuadros psicticos, excluidos los asociados a corticoides Enfermedad cerebrovascular. Otras manifestaciones menos frecuentes: Psicosis Estados confusionales agudos Convulsiones Parkinsonismos Sndrome desmielinizante Corea Meningitis asptica Mielopata Mono o polineuropata de nervios craneales o perifricos Neuritis ptica Polirradiculoneuritis aguda tipo Guillain-Barr Plexopata Disautonoma Miastenia gravis
H. Manifestaciones Hematolgicas Anemia de trastorno crnico Leucopenia, generalmente con linfopenia, que es caracterstica de la enfermedad y uno de los criterios de clasificacin Anemia hemoltica autoinmune Trombocitopenia moderada; en un 5% de los casos puede ser grave y cursar con prpura y hemorragia. Aplasia pura de la serie roja, infrecuente.
I. Manifestaciones Vasculares
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La trombosis es la complicacin vascular ms importante en los enfermos lpicos; puede afectar a diversos territorios y estar asociada a diversos factores: Sndrome antifosfolipdico (SAF) Vasculitis Aterosclerosis Hipertensin arterial Hiperlipoproteinemia
J. Manifestaciones Oculares Conjuntivitis Episcleritis Sndrome seco Uvetis (menos frecuente) Neuritis ptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados blancos) en el examen del fondo de ojo Vasculitis retiniana (ms grave)
VI.
DIAGNOSTICO
El diagnstico del lupus eritematoso sistmico (LES) se basa en 11 criterios, de los cuales se requieren 4 o ms de estos criterios, ya sea en secuencia o simultneamente, durante cualquier intervalo de la observacin. Estos criterios fueron publicados en 1982 por el comit de criterios diagnsticos y teraputicos del American College of Rheumatology (ACR), y fueron revisados en 1992. Los criterios son los siguientes: 1. Erupcin malar: Eritema fijo, plano o alto, sobre las eminencias malares, que no suele afectar los surcos nasogenianos. 2. Erupcin discoide: Placas eritematosas altas, con descamacin queratsica adherente y tapones foliculares; puede haber cicatrices atrficas en las lesiones ms antiguas.
3. Fotosensibilidad: Erupcin cutnea a causa de una reaccin inslita a la luz solar, referida por el paciente u observada por el mdico. 4. lceras bucales: Ulceracin nasofarngea, por lo comn indolora, observada por un mdico.
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5. Artritis: Artritis no erosiva que afecta dos o ms articulaciones perifricas, caracterizada por dolor a la palpacin, tumefaccin o derrame. 6. Serositis 7. Pleuritis: Claro antecedente de dolor pleurtico o frote, o signos de derrame pleural, o bien
8. Pericarditis: comprobada por electrocardiograma o frote o signos de derrame pericrdico. 9. Trastorno renal Proteinuria persistente mayor a 0,5g/da o mayor de 3+ sino se ha cuantificado, o bien Cilindros celulares: pueden ser de eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos. 10. Trastorno neurolgico Convulsiones: en ausencia de tratamientos farmacolgicos o alteraciones metablicas conocidas; por ej. Uremia, cetoacidosis, o desequilibrio electroltico, o bien Psicosis: en ausencia de tratamientos farmacolgicos o alteraciones metablicas conocidas; por ej. Uremia, cetoacidosis, o desequilibrio electroltico. 11. Trastorno hematolgico: Anemia hemoltica: con reticulocitosis, o bien Leucopenia: menos de 4.000/mm3 en dos o en ms ocasiones Linfopenia: menos de 1.500/mm3 en dos o ms ocasiones, o bien Trombocitopenia: menos de 100.000/mm3 en ausencia de frmacos que produzcan esta alteracin.
Exmenes De Laboratorio Si su mdico sospecha que usted tiene lupus en funcin de los sntomas, deber hacerse una serie de exmenes de sangre para confirmar que realmente padece esta enfermedad. El examen de sangre de control ms importante mide los ANA, pero usted puede tener ANA y no tener lupus. Por lo tanto, si tiene ANA positivos, es posible que necesite exmenes ms especficos para confirmar el diagnstico. Estos exmenes de sangre incluyen anticuerpos para antidsADN y antiSm. La presencia de anticuerpos antifosfolpidos puede ayudar a los mdicos a detectar el lupus. Estos anticuerpos indican un aumento del riesgo de ciertas complicaciones, tales como aborto espontneo, dificultades con la memoria o cogulos sanguneos que pueden provocar un accidente cerebrovascular o una lesin pulmonar. Los mdicos tambin pueden medir los niveles de determinadas protenas del complemento (una parte del sistema inmunolgico) en la sangre para ayudar a detectar la enfermedad y seguir su desarrollo.
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VII.
TRATAMIENTO
A. Antiinflamatorios no esteroideos. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) se utilizan generalmente para el tratamiento de la artritis, problemas musculoesquelticos, fiebre, y serositis en los pacientes con LES con o sin bajas dosis de corticoides o drogas antimalricas. Los efectos adversos mayores del tratamiento con AINES incluyen alteraciones renales y hepticas, disconfort gastrointestinal, sangrado y meningitis asptica. Los AINES inhibidores especficos de la cicloxigenasa-2 tienen menos toxicidad gastrointestinal, pero los dems efectos adversos pueden ocurrir en porcentajes similares comparados con los inhibidores de la cicloxigenasa-1. Dapsona. La dapsona (100 mg/da) se utiliza en pacientes con LES para el tratamiento de lceras mucosas, artralgias, y compromiso cutneo. Debera evitarse en pacientes con dficit de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) porque puede causar hemlisis severa en esos pacientes. Talidomida. La talidomida (25-200 mg/da) es un tratamiento efectivo para el lupus con compromiso cutneo, incluyendo lesiones discoides. Esta droga debera utilizarse con gran precaucin. Su uso est prohibido durante el embarazo por el alto porcentaje de teratogenicidad. Tambin puede causar neutropenia severa en casi el 50% de los pacientes tratados. Esta droga se utiliza slo como agente de segunda o tercera lnea. B. Corticoides tpicos e intralesionales. Los corticoides tpicos, ya sea los de accin corta (hidrocortisona, 0.125% al 1%) o de accin larga (betametasona 0.01% al 0.1%) se utilizan para los rashes relacionados con l LES. El acetnido de triamcinolona puede inyectarse intralesionalmente para el tratamiento del lupus eritematoso discoide (LED). Las inyecciones intraarticulares de corticoides pueden ser de valor en el tratamiento de la artritis severa del LES. C. Drogas antimalricas. Las drogas antimalricas se acumulan en los lisosomas, pueden conducir al incremento intracelular de PH resultando en la interrupcin de las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II. Las drogas antimalricas disminuyen el procesamiento de antgenos y su presentacin. Tambin disminuyen la estimulacin de clulas T CD4+ y la generacin de citoquinas proinflamatorias, como interleuquina 1 (IL-1), IL-2, IL-6, y factor de necrosis tumoral alfa. Estos efectos inmunomoduladores son la base de los efectos teraputicos de stas drogas en el LES.
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Las drogas antimalricas se utilizan generalmente para tratar sntomas constitucionales (fiebre, fatiga), msculo esquelticas, piel y pleurticos. El sulfato de hidroxicloroquina (Plaquenil; 400 mg/da) es el agente ms comnmente usado. Los efectos adversos incluyen hemlisis en pacientes con deficiencia de G6PD y toxicidad ocular (depsito de droga corneales y maculares). El dao ocular temprano es reversible, por lo que se recomienda un exmen oftalmolgico cada 6 meses a todos los pacientes que reciben tratamiento con stas drogas. Aunque no se recomienda el inicio de ste tratamiento durante el embarazo, la mayora de los mdicos prefieren continuar el tratamiento durante el embarazo porque el dao del feto por exacerbaciones del LES parece ser mayor que el riesgo de anormalidades fetales y teratogenicidad causadas por la droga. En un estudio previo, la discontinuacin de hidroxicloroquina en pacientes con LES en remisin result en un alto porcentaje (57%) de rebrote de lupus, sugiriendo que el tratamiento con drogas antimalricas tiene un efecto protector en prevenir las exacerbaciones del LES.
D. Agentes inmunosupresores. Corticoides. La mayora de los pacientes con LES se tratan con corticoides una o ms veces durante el curso de la enfermedad. Los corticoides reducen la inflamacin y rpidamente inmunomodulan los sistemas inmunes innatos y adaptativos, ocasionando mejora de las manifestaciones relacionadas con el LES. La dosis y modo de tratamiento de los corticoides en LES depende de la severidad y tipo de rgano involucrado en la enfermedad. Por lo tanto los corticoides tpicos pueden considerarse en un rash cutneo menor; dosis bajas de prednisona oral (0.1 a 0.2 mg/kg) debera considerarse para artritis y enfermedad cutnea difusa; dosis media (0.5 mg/kg) debera considerarse para LES moderado (pleuropericarditis, compromiso hematolgico) y alta dosis de prednisona oral (1.0 a 1.5 mg/kg) o metilprednisolona intravenosa (1g o 15 mg/kg) por 3 das consecutivos se usa generalmente para la enfermedad severa (renal, CNS, vasculitis sistmica). La dosis inicial de corticoides debera darse durante 4 a 6 semanas. Luego, la dosis se va bajando acorde a la respuesta clnica del paciente. Debido a que el tratamiento prolongado con corticoides puede ocasionar varios efectos adversos, incluyendo hiperglucemia, osteoporosis, hipertensin, glaucoma, alteraciones gastrointestinales, miopata, y aterosclerosis acelerada, lo ideal es discontinuar el tratamiento con corticoides en todos los pacientes con LES que entran en remisin; sin embargo, algunos pacientes son esteroides dependientes y requieren de un tratamiento a largo plazo con dosis bajas o de un agente inmunosupresor alternativo para mantener la remisin. Inmunoglobulinas. La inmunoglobulina intravenosa (IVIG; alta dosis, 1.5 g/kg) es un tratamiento seguro, aunque costoso, para los pacientes con LES. Es altamente efectiva para el tratamiento de la anemia hemoltica y la trombocitopenia autoinmune. Estudios no controlados han reportado la eficacia del tratamiento con IVIG en pacientes con nefritis lpica.
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Agentes citotxicos. Ciclofosfamida
La ciclofosfamida es un agente sinttico antineoplsico. Su actividad interfiere con el crecimiento celular (especialmente las clulas pre-B) y con varias funciones celulares. La ciclofosfamida es el principal tratamiento, junto con los corticoides a altas dosis para la nefritis lpica, lupus del CNS, y vasculitis sistmica severa. El rgimen de dosis ms comn es el del protocolo del Instituto Nacional de Salud que incluye a la ciclofosfamida intravenosa (1 g/m2 de superficie de rea corporal) cada mes por 6 meses consecutivos y luego 1 vez cada 3 meses por 2 aos. En otro protocolo, la ciclofosfamida se aplica intravenosa 500 mg cada 2 semanas por 3 meses consecutivos (6 tratamientos). Dosis mayores de ciclofosfamida (200 mg/kg), seguida de implantacin de clulas madre, se utilizan en pacientes con nefritis lpica severa, aunque ste rgimen se asoci con alta mortalidad y morbilidad. La ciclofosfamida oral diaria parece ser menos efectiva en los pacientes con LES. El efecto adverso mayor del tratamiento con ciclofosfamida incluye las infecciones severas, alopecia, malignidades (linfoma/carcinoma de vejiga) e infertilidad. Se necesitan de medicaciones potentes pero menos txicas para el tratamiento de pacientes con LES severo. Azatioprina
La azatioprina (Imuran) es un anlogo de las purinas que inhibe la sntesis del ADN. Es efectivo en el tratamiento de la artritis, serositis y manifestaciones mucocutneas relacionadas con el LES. La azatioprina tambin se utiliza como un agente ahorrador de esteroides en los pacientes lpicos que no pueden suspender o reducir la dosis del tratamiento con corticoides. No est claro cmo la azatioprina participa en el tratamiento de la nefritis lpica; sin embargo, algunos protocolos sugieren su uso por 2 o 3 aos luego de los 6 meses iniciales de tratamiento con ciclofosfamida. El principal efecto adverso de la azatioprina es la supresin de la mdula sea y hepatotoxicidad, que generalmente aparece con una dosis diaria que exceda 2.5 mg/kg. Metotrexate
El metotrexate acta por inhibicin competitiva de la cido flico reductasa que es esencial para la sntesis de ADN y del crecimiento celular. Es efectivo en el tratamiento de la artritis relacionada al LES y el compromiso dermatolgico como rgimen de segunda lnea en dosis 15 a 25 mg semana (oral o intramuscular). Los efectos adversos principales son estomatitis, supresin de mdula sea, hepatitis. Mofetil Micofenolato.
El Mofetil Micofenolato (MMF) es un inhibidor reversible de la enzima monofosfato de inosina deshidrogenasa (IMP), alterando la sntesis de purina. El MMF es un inhibidor especfico de los linfocitos B y T porque stas clulas son altamente dependientes de IMP deshidrogenasa para la sntesis de purinas.
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El MMF se administra oral 1 a 3 g/d. Recientemente, se ha demostrado que el MMF en combinacin con corticoides es tan efectivo como la ciclofosfamida en el tratamiento de la nefritis lpica. Los efectos adversos de MMF incluyen el dolor abdominal y pancreatitis, supresin de la mdula sea e infecciones severas. Sin embargo, el MMF es mucho menos txico que la ciclofosfamida y porque la eficacia de stos dos agentes es similar, el MMF probablemente reemplazar a la ciclofosfamida como el tratamiento principal para el LES severo. E. Tratamientos biolgicos. Los agente biolgicos especficos son parte del tratamiento de varios desrdenes reumatolgicos, especialmente la artritis reumatoidea. En sta seccin se discutir algunos de los nuevos agentes biolgicos que estn actualmente en distintos estados de desarrollo para el LES.
Hormonas sexuales.
El LES es una enfermedad predominante de las mujeres jvenes. Varios estudios de ratones con lupus han demostrado el efecto beneficioso de los andrgenos y los antagonistas de los estrgenos (tamoxifeno) en el curso del LES. La terapia de reemplazo hormonal se demostr que incrementa el porcentaje de rebrote de lupus. Se report que el Danazol sera efectivo en el tratamiento de la trombocitopenia relacionada con el LES, pero la terapia con tetosterona no fue efectiva en el tratamiento de 34 mujeres con LES. Un estudio reciente aleatorizado, doble ciego de 381 mujeres con LES reportaron que el tratamiento con prasterona (200 mg/d por 12 meses) estabiliz la enfermedad y mejor las manifestaciones relacionadas con el LES al compararla con placebo. Por lo tanto, los tratamientos hormonales con anlogos de los andrgenos o con antagonistas de estrgenos pueden ser de valor en el tratamiento del LES. Anticuerpo monoclonal contra el ligando Anti- CD40.
El anticuerpo anti CD40 (mAbs) interfiere con la interaccin entre CD40 en las clulas B y su ligando de clulas T, por lo tanto previene la estimulacin inducida de clulas B por las clulas T. Ensayos pequeos sugieren que el ligando anti-CD40 mAbs puede ser beneficioso en el LES. En un estudio clnico de 85 pacientes con LES, el tratamiento con el ligando anti-CD40 mAbs parece mejorar la enfermedad, pero no fue diferente significativamente que el tratamiento con placebo. Otro estudio con un tipo diferente de ligando anti-CD40 mAbs se termin prematuramente por complicaciones trombticas. Por lo tanto, el rol de sta modalidad de tratamiento no est del todo definida. Anti-IL-6 receptor mAbs
La IL-6 es una citoquina proinflamatoria que afecta la diferenciacin de clulas B y estimula la produccin de inmunoglobulinas. Un estudio de 13 pacientes con LES encontr que el tratamiento
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con tocilizumab, un anticuerpo que bloquea el receptor IL-6, result en una reduccin significativa de la actividad de la enfermedad, aunque se observ neutropenia. Se necesitan de estudios futuros para evaluar el posible rol de ste tratamiento en el LES. Anticuerpo monoclonal anti-IL-10
Aunque el rol de la IL-10 en el LES es controversial, un estudio abierto de 6 pacientes con LES demostraron la mejora clnica de la artritis y manifestaciones cutneas luego de 21 inyecciones diarias de anticuerpos anti-IL-10, sugiriendo la eficacia de ste avance en el tratamiento del LES. Antagonistas del estimulador de linfocitos B.
El estimulador de linfocitos B (BLyS) tiene un rol mayor en la proliferacin y diferenciacin de clulas B. Existen 3 receptores para BlyS: el activador transmembrana y ligando modulador interactor de calcio (CAML) (TACI), antgeno de maduracin de clulas B (BCMA), y BLyS receptor 3. La disminucin de la actividad BLyS puede lograrse con anticuerpos monoclonales contra BLyS o sus receptores y por los receptores solubles que se unen a BLyS previniendo sus actividades biolgicas. Atacicept es una protena de fusin TACI recombinante que se demostr que reduce el nmero de clulas B perifricas maduras, concomitantemente con la reduccin de los niveles de inmunoglobulina G, en un estudio doble ciego, placebo-control de pacientes con LES. Este agente fue bien tolerado, por lo que tiene un valor teraputico potencial. Belimumab es un mAb humano que se une a BLyS con alta afinidad y previene la unin BLyS a sus receptores biolgicos. En un estudio grande, doble ciego, placebo-control de 52 semanas de duracin de 449 pacientes con LES, belimumab redujo significativamente los ttulos sricos de los autoanticuerpos Anti-ds-ADN. Adems, en los pacientes activos serolgicamente con altos niveles de autoanticuerpos sricos antids-ADN basales, el tratamiento con belimumab 1 vez al mes result en una mejora clnica del 46% en pacientes con LES, comparado con el 29% en el grupo placebo. Por lo tanto, ste agente parece ser un tratamiento promisorio para el tratamiento del LES. Anti interfern- alfa mAbs
El antiinterfern alfa tiene un importante efecto en la patognesis del LES. Un ensayo controlado reciente, aleatorizado, doble ciego, de 51 pacientes con LES demostr que el tratamiento con antiINF-alfa mAbs fue seguro y bien tolerado con reduccin de la actividad de la enfermedad determinada por el ndice de actividad de la enfermedad LES. Abatacept (antgeno 4 del linfocito T citotxico).
Las seales de coestimulacin, logradas por la unin de CD 80/86 en la clula presentadora de antgenos al CD28 en las clulas T, son esenciales para mantener la activacin de clulas T. Como un mecanismo regulatorio para prevenir la activacin excesiva de clulas T, otro antgeno de clulas
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T llamado antgeno 4 de linfocito T citotxico (CTLA-4) se regula en la superficie celular de clulas T activadas. El CTLA-4 se puede unir con una afinidad muy alta al CD80/86 en la clula presentadora de antgenos (los mismos ligandos para CD28 que inducen la activacin de clulas T). La interaccin CTLA-4-CD80/86 previene la unin de CD-28-CD80/86, induciendo la inhibicin de clulas T. El abatacept es una protena de fusin CTLA-4 que fue efectiva en el tratamiento del lupus de ratones por la prevencin de la interaccin CD28-CD 80/86 y se evala corrientemente en LES humano. Rituximab (anti- CD 20 mAbs)
El CD 20 se expresa en las clulas B pero no en las clulas plasmticas. El Rituximab es un anticuerpo monoclonal humanizado (quimrico) dirigido contra el CD 20, fue efectivo en el tratamiento de la artritis reumatoidea y linfoma no Hodgkin. La deplecin significativa de clulas B concomitantemente con la mejora clnica se observ en 11 de 17 pacientes con LES que recibieron tratamiento con rituximab. En otro estudio de 7 pacientes con LES y nefritis lpica resistente a ciclofosfamida, la adicin de rituximab result en mejora clnica y reduccin serolgica de autoanticuerpos anti-ds-ADN.
Abetimus sdico
El abetimus sdico (LJP 394) est compuesto por 4 cadenas idnticas de ADN ds, cada una conteniendo 20 bp de nucletidos nativos no modificados. Un estudio reciente aleatorizado placebo-control de 317 pacientes con lupus con historia de compromiso renal y altos niveles de autoanticuerpos anti-ds ADN demostraron que el tratamiento con 100 mg/semana de abetimus por 22 meses disminuy significativamente los niveles de autoanticuerpos anti-ds ADN pero no prolong el tiempo hacia la falla renal al compararlo con placebo. Varios pacientes con LES tratados con abetimus revelaron reduccin de la proteinuria, pero sin significacin estadstica. El ltimo estudio demostr reduccin de los autoanticuerpos anti-ds ADN con abetimus de sodio, pero la eficacia clnica de ste agente no est del todo definida.
VIII.
MEDIDAS TERAPUTICAS GENERALES
Aunque la afectacin de cada rgano requiere un tratamiento especfico, existen unas recomendaciones generales aplicables a la gran mayora de los pacientes con LES (tabla 6) A. Proteccin solar Evitar la exposicin directa al sol, especialmente entre las 12 y las 18 horas, y a otras fuentes de luz ultravioleta (fluorescentes y luces halgenas). Se recomienda el uso de cremas solares con factor de proteccin alto que bloqueen UVA y UVB (> 30). Aplicar frecuentemente, al menos una hora antes de cada exposicin al sol;
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repetir cada 2-3 horas si persiste exposicin, despus del bao y si hay sudoracin profusa. Tambin se deben usar los das nublados.
B. Control de factores metablicos Los pacientes que reciben tratamiento glucocorticoide durante largos periodos de tiempo deberan recibir 1500 mg/da de calcio y 800 UI/da de vitamina D con o sin bifosfonatos, para evitar la prdida de masa sea. Se deberan usar bifosfonatos en mujeres postmenopusicas, varones mayores de 65 aos y si existe osteopenia en la DMO. La deficiencia de vitamina D es muy prevalente en pacientes con LES, probablemente debido a la falta de exposicin solar, por lo que monitorizar los niveles de 25 (OH) D podra ser de utilidad a la hora de prescribir dosis y duracin del tratamiento con calcio y vitamina D. El objetivo es mantener cifras de 25 (OH) D por encima de 30 mg/ml. Las mujeres en tratamiento con bifosfonatos deberan posponer el embarazo al menos 1 ao despus de su suspensin, aunque estudios recientes no han demostrado daos esquelticos en nios expuestos a bifosfonatos maternos.
C. Factores hormonales Estudios recientes han demostrado que el uso de anticonceptivos orales con bajas dosis de estrgenos no produce aumento de la actividad lpica, por lo que pueden ser usados cuando estn indicados. La presencia de anticuerpos antifosfolpidicos y el antecedente de trombosis son una contraindicacin formal para su uso. La terapia hormonal sustitutiva mejora la clnica del climaterio y la densidad de la masa sea sin un aumento significativo de la activad del LES, si bien su uso en mujeres sanas est indicada solo ocasionalmente. No debe usarse en pacientes lpicos con factores de riesgo para desarrollar episodios trombticos y est contraindicada si hay anticuerpos antifosfolipdicos o SAF.
D. Otros factores Aunque se han descrito algunas reacciones adversas agudas y tardas tras la administracin de radiaciones ionizantes en pacientes lpicos con cncer, sugirindose una mayor radiosensibilidad que en la poblacin general, no creemos que est justificado evitar la radioterapia cuando sta est indicada No est justificada la prohibicin del uso de tintes de pelo y de frmacos como sulfamidas, penicilinas, procainamida o hidralazina, aunque pueden inducir lupus-like. En cuanto a las recomendaciones respecto al cese del hbito tabquico, el peso ideal, la realizacin de ejercicio, la vacunacin y el uso de anticonceptivos orales.
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IX.
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO EN EL EMBARAZO
El LES no tiene un efecto negativo sobre la fertilidad. El embarazo en mujeres con LES debera considerarse de alto riesgo y tener un seguimiento estrecho y multidisciplinario (especialistas en LES, gineclogos y neonatlogos). En todos los casos debe planificarse conjuntamente con el obstetra la evaluacin preconcepcional y el seguimiento gestacional de forma coordinada A. Efecto del embarazo en la enfermedad El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes, aunque estos suelen ser leves o moderados (cutneo-articulares, hematolgicos). La nefritis lpica y la presencia de anticuerpos antifosfolpido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensin durante el embarazo.
Adems, el embarazo en mujeres con nefritis lpica activa puede provocar empeoramiento de la funcin renal.
B. Efecto del embarazo en el nio La nefritis lpica y la presencia de anticuerpos antifosfolpido se han asociado a un mayor nmero de problemas fetales (abortos espontneos, muerte fetal intrauterina, prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer). El bloqueo cardiaco fetal congnito es una complicacin infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB en la madre (2% de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos). En pacientes Ro/La+, informacin preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo, con control de la frecuencia cardiaca del corazn fetal a partir de la semana 18.
C. Tratamiento del LES en el embarazo Aunque para la mayora de los frmacos no existen pruebas inequvocas sobre su seguridad en el embarazo, se pueden dividir en dos grupos: a) Permitidos
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HCQ( hidroxicloroquina) PDN y otros glucocorticoides no fluorados Azatioprina Heparina de bajo peso molecular Dosis bajas de aspirina.
b) A evitar AINEs e IBP. Ciclofosfamida Micofenolato Metotrexato Rituximab IECAs y ARA2 Dicumarnicos (de forma particular entre las semanas 6 y 10).
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