Enfermedad de Wilson: Aspectos clnicos y epidemiolgicos

Ana Colmenero Hernndez MIR. Pediatra. Hospital Universitario de Getafe

Enfermedad de Wilson

Degeneracin hepatolenticular Cobre: elemento traza esencial parte de mltiples protenas con actividad enzimtica. En c.n.: contenido organismo adulto: 30100 mg Kinnier Wilson (1912) Prevalencia: 1/30.000-1/100.000 RN vivos. Herencia AR Aparicin de los sntomas: 2-3 dcada de vida Disminucin excrecin biliar Cu

Acmulo de Cu en distintos rganos (hgado, SNC,)

Enfermedad de Wilson: Patogenia

ATPasa Cu dependiente Gen ATP7 (cr. 13) Proteina de membrana (ATP7B) Funcin de sntesis y excretora. Paso de Cu al aparato de Golgi Incorporacin Cu a ceruloplasmina (excrecin por bilis) Acmulo de Cu en hgado.

Liberacin Cu a plasma cerebro).

Acmulo en otros rganos/sistemas (SNC:

Acmulo Cu + disminucin ceruloplasmina circulante = Aumento Cu libre en sangre

Enfermedad de Wilson: Patogenia

Cu dieta 1 mg/da
Vena porta Intestino

Hepatocito (CTR1) ATOX1: transporte hacia proteina ATP7B Introduce Cu + holoceruloplasmina en aparato Golgi Vesculas Bilis

Wilsons disease Lancet. Vol 369 February 3, 2007

Enfermedad de Wilson: Patogenia

Mutacin ms comn (pacientes europeos): sustitucin de histidina por glutamato en aminocido 1069 (H1069Q): 3763% en estudios de poblacion blanca.

Hepatocito H1069Q/H1069Q

ATP7B

En reticulo endoplsmico: Interrumpido trnsito a aparato de Golgi

Ms de 300 mutaciones China: R778L (3438%) Poblacin India: no H1069Q ni R778L Arabia Saud: 4193delC

Enfermedad de Wilson: Clnica

Infancia tarda Adolescencia Inicio de edad adulta
Heptica 1 42 Neurolgica Hematolgica Psiquitrica 34 Endocrinolgica Renal

Inicio sntomas:

12-23 aos

10 15

12

Enfermedad de Wilson: Clnica

Enfermedad heptica:

Clnica: asintomtica / Anorexia, fatigabilidad. Pruebas de funcin heptica: Hipertransaminasemia (a veces: hallazgo casual) Leve aumento de bilirrubina (4-5 mg/dl) Episodios repetidos de hepatitis aguda hepatitis crnica si no diagnstico: cirrosis Sospechar si: En otros pacientes: Presentacin inicial con fallo heptico portal, varices esofgicas, (ictericia,*Hipertensin hipoalbuminemia , ascitis, coagulopat a).vmitos hemticos (urgencia mdica) Tpicamente: pacientes ms jvenes. Leve: tratamiento farmacol gico *Trombopenia / leucopenia, aumento de Normalmente asocian anemia hemoltica Moderado: frmacos, valorar trasplante transaminasas por Fulminante: paso de grandes cantidades de Cu trasplante heptico a sangre

Enfermedad de Wilson: Clnica

Alteracin neurolgica: Presentacin 40% pacientes. Pacientes de ms edad que presentacin heptica (15-30 aos) Contenido de cobre en sangre relacin con la gravedad de los hallazgos neurolgicos Clnica: Trastornos de movimiento (alteracin coordinacin por dao en ganglios basales): a) Cuadro parkinsoniano con acinesia y rigidez b) Temblor, de reposo o de actitud c) Disartria d) Distonas Sospechar EW si aparicin en menores de 50 aos Otros: ataxia, micrografia, corea, disfagia, cefalea, Funciones superiores suelen estar conservadas

Enfermedad de Wilson: Clnica

Cambios oculares: Revierten con tratamiento

Anillo de Kayser-Fleischer:

Depsito granular de Cu en membrana de Descemet (crnea) Lmpara de hendidura para su deteccin Pacientes con sntomas neurolgicos (puede estar ausente en pacientes asintomticos / afectacin heptica) No patognomnicos de Wilson (enfermedades con colestasis crnica)

Cataratas en girasol: Visibles con lmpara de hendidura. No afectan visin.

Otras alteraciones:

Crisis de hemlisis por liberacin brusca de Cu a sangre Puede preceder en aos a otras manifestaciones Descartar EW en adolescente con anemia hemoltica Coombs negativo Otras: leucopenia, trombopenia: en relacin con grado de I. heptica

Cambios de carcter, depresin, ansiedad, psicosis (infrecuente en nios).

Otras alteraciones:

Intolerancia a Frecuente osteopenia, glucosa, Trastorno funcin tubular sntomas articulares proximal renal, acidosis hipoparatiroidismo, espinales/grandes tubular distal retraso maduracin articulaciones sexual, RX: signos de ginecomastia, osteoartrosis amenorrea.

Enfermedad de Wilson: Diagnstico

En qu pacientes con enfermedad heptica debe sospecharse? Hepatitis: Aumento de transaminasas, serologias para virus hepatotropos negativas Hepatitis crnica Cirrosis: Si menor de 50 aos, sin diagnstico definitivo Cirrosis alcohlica si menor de 50 aos Hepatitis C, menor de 50 aos (Wilson puede acelerar cirrosis) Fallo heptico: Si menor de 50 aos sin diagnstico definitivo

ALTERACIN HEPTICA SIN CAUSA CONOCIDA

Enfermedad de Wilson: Diagnstico

En qu pacientes con sntomas neurolgicos debe sospecharse? Todo paciente menor de 50 aos que presente: Disartria Temblor Distonia Incoordinacin Considerarlo en menores de 50 aos si presenta: Rigidez Disdiacocinesia Micrografia Disfagia Bradiquinesia Diplopia ALTERACIONES DE MOVIMIENTO EN PACIENTE JOVEN

Enfermedad de Wilson: Diagnstico

Pruebas complementarias:

Historia clnica Exploracin fsica Funcin heptica Hemograma Concentracin srica de cobre y ceruloplasmina Excrecin de Cu en orina de 24h Diagnstico

Sntomas neurolgicos Anillo de Kayser- Fleischer Niveles de ceruloplasmina descendidos

(Ausencia de anillos de K-F NO descarta diagnstico: ausente 2% pacientes con sntomas neurolgicos)

Enfermedad de Wilson: Diagnstico

Concentracin de cobre srica Cu libre: aumentado Eliminacin urinaria Cu (normal: 80-160 microg/dl)

(normal 15-60 microg/24h) < de 20 mg/dl

Ceruloplasmina: Niveles normales: 20-60 mg/dl sospecha Wilson

Cobre heptico: Contenido normal de cobre en hgado: < de 55 g/g de peso seco. >de 250 g/g de peso seco: posible homocigoto. Mejor test bioqumico diagnstico. Pacientes en que clnica/pruebas sugieran enfermedad pero inespecficas.

Enfermedad de Wilson: Clnica

Biopsia heptica:

Cambios grasos, glucogenizacin del ncleo.

Hepatitis crnica activa, infiltracin linfocitaria portal, fibrosis, cuerpos de Mallory.

Cirrosis macronodular, patrn mixto macro/micronodular.

Patrn histolgico NO diagnstico de Wilson Depsitos de cobre!

Enfermedad de Wilson: Diagnstico

Si presentacin heptica: Pruebas de funcin heptica Excrecin Cu orina: Fiable, > 100 microgr (excepto en fallo heptico) Anillos K-F: suele estar ausente: NO til para diagnstico Ceruloplasmina srica: Descendida: sospecha EW Valores normales en 25% pacientes presentacin heptica (reactante de fase aguda) Diagnstico definitivo: Biopsia heptica, concentracin Cu heptico

Enfermedad de Wilson: Diagnstico

Si presentacin neurolgica: Si: ceruloplasmina disminuida y presencia de anillo K-F (lmpara de hendidura): diagnstico 2%: No anillo K-F: Pruebas de funcin heptica Ceruloplasmina srica Biopsia heptica, concentracin Cu heptico Pruebas de imagen: RMN cerebral: Lesiones en ganglios basales: putamen, globo plido, ncleo caudado, tlamo, e incluso en corteza cerebral y sustancia blanca.

Enfermedad de Wilson: Diagnstico

Pacientes presintomticos: Pacientes detectados en screening familiar (posibilidad de un 25% en hermanos de paciente homocigoto) o por aumento de transaminasas como hallazgo casual: Excrecin Cu orina > 100 microg. 30-40%: anillo K-F (lmpara de hendidura) Ceruloplasmina srica: no til: 50% hermanos de paciente con EW: portadores heterocigotos (20% tienen valores normales) Anlisis gentico

Enfermedad de Wilson: Tratamiento

Objetivo: 1. Inicial: eliminar exceso de Cu 2. Impedir su reabsorcin (mantenimiento).

Agentes quelantes de cobre: Disminuye afinidad de protenas por cobre Permite al frmaco unirse al cobre para eliminarlo. Favorecer la excrecin del Cu Zn: disminuir su absorcin. Si fallo heptico que no responde a tto: Trasplante heptico.

Enfermedad de Wilson: Tratamiento Agentes quelantes

Penicilamina:
Dosis inicial: Adultos:10001500 mg/ da en 2-4 dosis (1h o 2h antes de comidas) Nios: 20-30 mg/kg/da 2-3 tomas Monitorizar: Cu libre en suero, hemograma completo, excrecin urinaria de protenas Afecta a metabolismo de piridoxina: vitamina B6 (50 mg/semana): nios, mujeres embarazadas, malnutricin, enfermedades intercurrentes. Efectos secundarios: 1020% pacientes: Agudos (1-3 semanas): Fiebre, rash, neutropenia, trombocitopenia, proteinuria, linfadenopatas Tardos: Nefrotoxicidad, syndrome lupus-like, supresin M.O. (trombocitopenia y aplasia), complicaciones cutneas: aftas, estomatitis, progeria, elastosis serpinginosa

Enfermedad de Wilson: Tratamiento Agentes quelantes

Trientina: = Efectividad que penicilamina Menores efectos secundarios Dosis inicial: Adultos:12001800 mg/da, 2-3 dosis (1h previo a comidas). Nios: 500-750 mg/da Monitorizar: Cu libre Efectos secundarios: rara vez pancitopenia. No alteraciones renales, reacciones de hipersensibilidad. Menor frecuencia de deterioro neurolgico.

Enfermedad de Wilson: Tratamiento

Zinc: Disminuye absorcin del Zn en intestino (disminucin absorcin + aumento excrecin = balance negativo de Cu) Dosis Adultos: 150 mg/da en 3 dosis, peor absorcin si se toma con las comidas. Nios: 25 mg/ da (<5 aos), 25mg/12h (<16 aos) Monitorizar: Eliminacin Cu orina (50-125 mc/24h), Efectos secundarios: dispepsia.
Uso: Pacientes asintomticos/presintomticos. Igual efectividad que penicilamina en pacientes con sintomatologa neurologica En pacientes con enfermedad hepatica severa: como tratamiento de mantenimiento tras agente quelante.

Enfermedad de Wilson: Tratamiento

Tetratiomolibdato de amonio:

Previene la absorcin de Cu complejos: proteinas- Cutetratiomolibdato (con comida). Se absorbe: en sangre se une a albmina y Cu, metabolismo heptico: excrecin por bilis (tomado entre las comidas)

En estudio (Ms efectivo, menores efectos secundarios que trientina?) Efectos secundarios: anemia, leucopenia, aumento transaminasas: resolucin con la disminucin de la dosis.

Enfermedad de Wilson: Tratamiento

TRATAMIENTO INICIAL: Enfermedad heptica: Hepatitis: Penicilamina, Trientina +/- Zn Cirrosis: Trientina, Zn Fallo heptico: Trasplante heptico Leve/moderado: Penicilamina, Trientina + Zn Enfermedad neurolgica: Penicilamina (riesgo empeoramiento), trientina Tetratiomolibdato TERAPIA DE MANTENIMIENTO Pacientes sintomticos, respuesta a quelantes: Disminuir dosis de quelante o sustituir por Zn Pacientes presintomticos: Zn, trientina (25% riesgo desarrollo enfermedad) Mujeres embarazadas: Zn/ trientina NO PENICILAMINA (teratgeno) Nios: Inicial: igual que adultos Mantenimiento: Zn, Trientina (500-750 mg/da)

Caso clnico
Nia de 6 aos, en seguimiento por dolor abdominal crnico inespecfico. Aumento de transaminasas de 4 meses de evolucin con serologas a virus hepatotropos negativa. Clnica: Decada, irritable. Rechazo alimentacin, astenia. EF: No ictericia ni hepatomegalia. Normal por aparatos Pruebas Complementarias: BQ: GOT: 345 U/L (3-50), GPT: 446 U/L (3-50), GammaGT: 109 U/L (7-50), LDH: 702 U/L (230-460) Coagulacin: INR: 1,02 UI, TP: 90,5% (75-120), T. cefalina: 47,1 seg (26-40) fetoprotena, ANA, antiLKM, antigliadina, antiendomisio: Negativos.

Caso clnico
Cu srico total: 42 microg/dl (80-160) Excrecin de Cu en orina de 24h: 209 microg/24h (15-60) Ferroxidasa: 4,1 mg/dl (20-60) Biopsia heptica: Hepatopata crnica (fibrosis). Dos patrones histolgicos: Hepatitis periportal y esteatosis. Abundante necroinflamacin ENFERMEDAD DE WILSON lobulillar. Tcnica de demostracin de Cu: (+) con rodamina Concentracin de Cu heptico: 1681 microg/g de peso seco (10-35) Tratamiento: D-Penicilamina 10mg/kg/da, hasta 20 mg/kg/da, 4 veces/da (1h previa a comidas) Piridoxina 25 mg 3 veces/semana Dieta pobre en Cu

Caso clnico
Screening familiar: Hermana gemela: sospecha de enfermedad de Wilson Aumento de transaminasas Clnica: En seguimiento en C. Digestivo por DAR ENFERMEDAD DE WILSON EF: normal por aparatos PC: BQ: GOT: 310 U/L, GPT: 506 U/L, LDH: 781 U/L. HG: Normal Coagulacin: INR: 0,96 , TP: 101%, TTPA: 40 seg TRATAMIENTO: Dieta pobre en Cu Ferroxidasa: 3,5 mg/dl . Cu srico: 37 microg/dl. Excrecin D-Penicilamina Cu orina 24h: 98 mcg/24h 20 mg/kg/da c/6h 1,2 cc /3 veces por semana BiopsiaConductasa heptica: Hepatopat a crnica con esteatosis, compatible con EW Cu heptico: 1833 mcg/g de peso seco