CAPTULO 5

Fisiopatologa del asma

PJ Barnes Correspondencia: PJ Barnes, Departamento de Medicina Torcica del National Heart and Lung Institute, Dovehouse St, London SW3 6LY, Reino Unido.

El asma se caracteriza por un patrn especfico de la inflamacin que se debe en gran medida a travs de mecanismos dependientes de E de inmunoglobulina (Ig). Los factores genticos tienen una influencia importante sobre si la atopia desarrolla y varios genes ahora se han identificado [1]. La mayora de los vnculos genticos reportados para el asma son comunes a todas las enfermedades alrgicas [2]. Sin embargo, los factores ambientales parecen ser ms importante en la determinacin de si un individuo atpico desarrolla el asma, aunque los factores genticos pueden ejercer una influencia en la severidad se expresa la enfermedad y la amplificacin de la respuesta inflamatoria.

INFLAMACION
Se ha reconocido desde hace muchos aos que los pacientes que mueren de ataques agudos de asma tienen vas respiratorias inflamadas groseramente. La va area lumen est ocluido por un tapn de mucosidad pegajosa compuesta de protenas del plasma exudado de los vasos vas respiratorias y mucosas glicoprotenas secretadas por las clulas epiteliales de la superficie. La pared de va respiratoria es edematosa y infiltrada con clulas inflamatorias, que son predominantemente eosinfilos y linfocitos. El epitelio de las vas respiratorias se derram invariablemente de una manera irregular y grupos de clulas epiteliales se encuentran en el lumen de las vas respiratorias. Ocasionalmente ha habido la oportunidad de examinar las vas respiratorias de los pacientes asmticos que mueren por accidente y similares, aunque menos marcados cambios inflamatorios se han observado [3]. Ms recientemente ha sido posible examinar las vas respiratorias de los pacientes asmticos por broncoscopia con fibra ptica y rgido, por biopsia bronquial y por lavado broncoalveolar (BAL). Broncoscopia directa revela que las vas respiratorias de los pacientes asmticos suelen enrojecida e inflamada, lo que indica inflamacin aguda. El lavado se ha puesto de manifiesto un aumento en el nmero de linfocitos, clulas cebadas y eosinfilos y las pruebas para la activacin de los macrfagos en comparacin con los controles no asmticos. Las biopsias han revelado evidencia de un aumento del nmero y activacin de los mastocitos, macrfagos, eosinfilos y linfocitos T [4, 5]. Estos cambios se encuentran incluso en los pacientes con asma leve que tienen pocos sntomas, lo que sugiere que el asma es una enfermedad inflamatoria de las vas respiratorias.
La inflamacin se caracteriza clsicamente por cuatro signos cardinales:. Calor y rubor (debido a la vasodilatacin), tumor (debido a la exudacin de plasma y edema) y el dolor (debido a la sensibilizacin y la activacin de los nervios sensoriales Ahora se reconoce que la inflamacin se caracteriza tambin por una con la infiltracin de clulas inflamatorias y que estos sern diferentes dependiendo del tipo de proceso inflamatorio. La inflamacin es una respuesta importante de defensa que defiende al cuerpo contra la invasin de microorganismos y en contra de los efectos de las toxinas externos. La inflamacin en el asma alrgica se caracteriza por el hecho de que que es

impulsado por la exposicin a los alrgenos a travs de mecanismos dependientes de IgE, lo que resulta en un patrn caracterstico de la inflamacin. Esta respuesta inflamatoria alrgica se caracteriza por una infiltracin con eosinfilos y se asemeja al proceso inflamatorio montado en respuesta a las infecciones parasitarias y el gusano. La respuesta inflamatoria no slo proporciona una defensa contra la lesin aguda, pero tambin est implicado en la curacin y la restauracin de la funcin normal despus de dao tisular como resultado de la infeccin de las toxinas. En el asma, la respuesta inflamatoria inapropiada se activa y es ms perjudicial que beneficioso. Para algunos alrgenos razn , tales como los caros del polvo y protenas de polen, inducir una inflamacin eosinoflica. Normalmente una respuesta inflamatoria como se matan el parsito invasor (o viceversa) y por lo tanto, ser auto-limitante, pero en la enfermedad alrgica el estmulo y la incitacin persiste normalmente aguda respuesta inflamatoria se convierte en convierte en una inflamacin crnica que puede tener consecuencias estructurales en las vas respiratorias y la piel. asma intrnseca Aunque la mayora de los pacientes con asma tiene atopia, en una proporcin de pacientes con asma no hay evidencia de atopia con normal total e IgE especfica y pruebas cutneas negativas. Esta llamada asma "intrnseca" generalmente llega tarde en la vida y tiende a ser ms grave que el asma alrgica [6]. La fisiopatologa es muy similar a la de asma alrgica y existe una creciente evidencia de la produccin local de IgE, posiblemente dirigida a antgenos bacterianos o virales [7]. La inflamacin y la hiperreactividad de las vas respiratorias La relacin entre la inflamacin y los sntomas clnicos de la alergia todava no est claro. Hay pruebas de que el grado de inflamacin est relacionada con hiperreactividad de vas areas (AHR), tal como se mide por la histamina o metacolina. El aumento de la capacidad de respuesta las vas respiratorias es un estrechamiento de las vas respiratorias exagerada en respuesta a muchos estmulos y es la caracterstica que define el asma. El grado de AHR est relacionada con los sntomas del asma y la necesidad de tratamiento. La inflamacin de las vas respiratorias puede aumentar la capacidad de respuesta va area que de ese modo permite a los disparadores que no reducir las vas para hacerlo. Sin embargo, la inflamacin tambin puede conducir directamente a un aumento en los sntomas del asma, tales como la tos y opresin en el pecho, por la activacin de las vas respiratorias terminaciones nerviosas sensoriales (fig. 1).

. figura 1. - La inflamacin en las vas respiratorias de los pacientes asmticos lleva a la hiperreactividad bronquial y los sntomas. Th2: T-helper 2 clulas, SO2: Dixido de azufre.

La persistencia de la inflamacin Aunque la atencin se ha centrado en los cambios inflamatorios agudos observados en el asma, sta es una condicin crnica, con la inflamacin persiste durante muchos aos en la mayora de los pacientes. Los mecanismos implicados en la persistencia de la inflamacin en el asma son an poco conocidos. Superpuesta en este estado inflamatorio crnico son episodios inflamatorios agudos que corresponden a las exacerbaciones de asma. Las clulas inflamatorias Muchas clulas inflamatorias diferentes estn implicados en el asma, aunque la funcin precisa de cada tipo de clula an no es seguro [4]. Es evidente que ninguna clula inflamatoria sola es capaz de dar cuenta de la compleja fisiopatologa de la enfermedad alrgica, pero algunas clulas predominan en la inflamacin asmtica. Los mastocitos Los mastocitos son importantes en la iniciacin de las respuestas broncoconstrictoras agudas al alergeno y probablemente a otros estmulos indirectos, tales como el ejercicio y la hiperventilacin (a travs de la osmolalidad o cambios trmicos) y la niebla. Los pacientes con asma se caracterizan por un marcado aumento en el nmero de mastocitos en el msculo liso de las vas respiratorias [8]. El tratamiento de los pacientes asmticos con resultados prednisona en una disminucin en el nmero de mastocitos triptasa positivas [9]. Por otra parte, la triptasa de los mastocitos parece desempear un papel en la remodelacin de las vas respiratorias, ya que este producto de mastocitos estimula la proliferacin de fibroblastos de pulmn humano [10]. Los mastocitos tambin secretan ciertas citoquinas, como la interleuquina (IL) -4 que pueden estar implicados en el mantenimiento de la respuesta inflamatoria alrgica y factor de necrosis tumoral (TNF)-a [11]. Sin embargo, hay dudas sobre el papel de los mastocitos en los eventos inflamatorios alrgicos ms crnicas, y parece ms probable que otras clulas, como macrfagos, eosinfilos y linfocitos T son ms importantes en el proceso inflamatorio crnico, incluyendo AHR. Clsicamente clulas cebadas son activados por alrgenos a travs de un mecanismo IgEdependent. La importancia de la IgE en la fisiopatologa del asma ha sido puesto de manifiesto por los estudios clnicos recientes con humanizados, anticuerpos anti-IgE, que inhiben los efectos mediados por IgE [12, 13]. Aunque antiIgE resultados de anticuerpos en una reduccin de la IgE circulante a niveles indetectables, este tratamiento da como resultado la mejora clnica mnima en pacientes con asma grave dependiente de esteroides [14]. Curiosamente, el tratamiento con el anticuerpo anti-IgE monoclonal, dej que la reduccin de la dosis de esteroides requiere para el control del asma. Esta observacin sugiere que los mecanismos por los cuales la IgE conduce a la obstruccin de las vas respiratorias son sensibles esteroides, corticosteroides, aunque no reducen e incluso pueden aumentar, los niveles de IgE [15, 16] circulante. En la actualidad se reconoce cada vez ms que los mastocitos tambin pueden liberar varios otros mediadores que pueden desempear un papel en la fisiopatologa del asma, incluyendo las neurotrofinas, citoquinas proinflamatorias, quimiocinas y factores de crecimiento. Esto ha llevado a una re-evaluacin de la funcin de los mastocitos, particularmente durante las exacerbaciones [17]. Los macrfagos Los macrfagos, que se derivan de monocitos de la sangre, puede trfico en las vas respiratorias en el asma y puede ser activado por el alrgeno a travs de receptores de baja afinidad para la IgE (FceRII) [18, 19]. La enorme repertorio inmunolgico de los macrfagos permite a estas clulas para producir muchos productos diferentes, incluyendo una gran variedad de citoquinas que pueden orquestar la respuesta inflamatoria. Los macrfagos tienen la capacidad para iniciar un tipo particular de respuesta inflamatoria a travs de la liberacin de un cierto patrn de citoquinas. Los macrfagos pueden tanto aumentar como disminuir la inflamacin, dependiendo del estmulo. Los macrfagos alveolares normalmente tienen un efecto supresor sobre la funcin de los linfocitos,

pero esto puede verse afectada en el asma despus de la exposicin al alergeno [20]. Una protena anti-inflamatoria secretada por los macrfagos es la IL-10 y su secrecin se reduce en los macrfagos alveolares de pacientes con asma [21]. Los macrfagos de sujetos normales tambin inhiben la secrecin de IL-5 de los linfocitos T, probablemente a travs de la liberacin de IL-12, pero esto es defectuoso en los pacientes con asma alrgica [22]. Los macrfagos pueden por lo tanto desempear un papel antiinflamatorio importante, por la prevencin del desarrollo de la inflamacin alrgica. Los macrfagos tambin pueden actuar como clulas presentadoras de antgeno que alrgenos proceso para la presentacin a los linfocitos T, aunque los macrfagos alveolares son mucho menos eficaces a este respecto que los macrfagos de otros sitios, tales como el peritoneo [23]. Puede haber subtipos de macrfagos que realizan diferentes funciones inflamatorias, antiinflamatorio o fagoctica en la enfermedad alrgica. Marcadores inmunolgicos que pueden distinguir estas subpoblaciones estn comenzando a surgir [24]. Sin embargo, no hay diferencias en la poblacin de macrfagos en el esputo inducido de asmtica alrgica en comparacin con han detectado sujetos normales [25]. Las clulas dendrticas Las clulas dendrticas estn especializados clulas similares a macrfagos que tienen una capacidad nica para inducir una respuesta inmune mediada por linfocitos T y por lo tanto, desempear un papel crtico en el desarrollo del asma [26]. Las clulas dendrticas en la forma del tracto respiratorio de una red que se localiza en el epitelio y actuar como clulas presentadoras de antgenos muy eficaces [27]. Es probable que las clulas dendrticas juegan un papel importante en el inicio de las respuestas inducidas por alrgenos en el asma [28]. Las clulas dendrticas ocupan alrgenos, a procesar a pptidos y migran a los ganglios linfticos locales donde se presentan los pptidos alergnicos a los linfocitos T no comprometidas y con la ayuda de molculas coestimuladoras, tales como B7.1, B7.2 y CD40 se programa la produccin de clulas T especfica de alergeno. Factor estimulante de colonias Granulocytemacrophage (GM-CSF), que se expresa en abundancia por las clulas epiteliales y macrfagos en el asma, conduce a la diferenciacin y activacin de clulas dendrticas. Esto conduce a la produccin de clulas dendrticas mieloides Hich favorece la diferenciacin de las clulas T cooperadoras (Th) 2 clulas. [29]. Los estudios en animales han demostrado que las clulas dendrticas mieloides son crticos para el desarrollo de las clulas Th2 y eosinofilia [30]. Las clulas dendrticas inmaduras en el tracto respiratorio promover la diferenciacin de clulas Th2 y requieren citoquinas tales como IL-12 y TNF-a para promover la respuesta Th1 normalmente preponderante [31]. Inmunoterapia basada en clulas dendrticas se puede desarrollar en el futuro para la prevencin y control de las enfermedades alrgicas. Los eosinfilos La infiltracin de eosinfilos es un rasgo caracterstico de la inflamacin alrgica. El asma puede ser llamado con ms precisin "bronquitis eosinoflica crnica" (un trmino acuado ya en 1916). Alrgenos resultados de inhalacin en un marcado aumento de los eosinfilos en el fluido BAL en el momento de la reaccin tarda y hay una correlacin entre el recuento de eosinfilos en sangre perifrica o lavado bronquial y AHR. Los eosinfilos estn relacionados con el desarrollo de AHR a travs de la liberacin de protenas bsicas y derivados del oxgeno radicales libres [32, 33]. Experimentalmente eosinfilos activados se han mostrado para inducir las vas respiratorias dao epitelial, que es una caracterstica de los pacientes con asma [34]. Varios mecanismos implicados en el reclutamiento de eosinfilos en las vas respiratorias [35]. Los eosinfilos se derivan de precursores de la mdula sea. Despus de alrgenos eosinfilos desafo aparecen en el fluido BAL durante la respuesta tarda y esto se asocia con una disminucin en el recuento de eosinfilos perifricos y con la aparicin de los progenitores de eosinfilos en la circulacin [36]. La seal para el aumento de la produccin de eosinfilos se deriva probablemente de las vas respiratorias inflamadas. Reclutamiento de eosinfilos implica inicialmente la adherencia

de los eosinfilos a las clulas endoteliales vasculares en la circulacin de las vas respiratorias, su migracin hacia la submucosa y su posterior activacin. El papel de las molculas de adhesin individuales, citoquinas y mediadores en la orquestacin de estas respuestas ha sido ampliamente investigado. La adherencia de los eosinfilos implica la expresin de las molculas de glicoprotena especficos en la superficie de los eosinfilos (integrinas) y su expresin de molculas tales como la molcula de adhesin intercelular (ICAM) -1 en las clulas endoteliales vasculares [37, 38]. Un anticuerpo dirigido a la ICAM-1 inhibe marcadamente la acumulacin de eosinfilos en las vas respiratorias despus de la exposicin a alergenos y tambin bloquea la hiperreactividad de acompaamiento [39], aunque los resultados en otras especies son menos impresionantes [40]. Sin embargo, ICAM-1 no es selectivo para los eosinfilos y que no puede dar cuenta de la contratacin selectiva de eosinfilos en la inflamacin alrgica. La molcula de adhesin antgeno muy tardo(VLA) 4 expresado en los eosinfilos en la que interacta con la molcula de adhesin celular vascular (VCAM) -1 parece ser ms selectivo para eosinfilos [41] y la IL-4 aumenta la expresin de la VCAM-1 en las clulas endoteliales [42]. GM-CSF e IL-5 pueden ser importantes para la supervivencia de los eosinfilos en las vas respiratorias y de los eosinfilos "cebado" para exhibir una mayor capacidad de respuesta. Los eosinfilos de pacientes asmticos muestran respuestas exageradas al factor activador de plaquetas (PAF) y steres de forbol, en comparacin con eosinfilos de individuos no asmticos atpicos [43] y esto se incrementa an ms por la provocacin con alergeno [44], lo que sugiere que puede haber sido preparado por la exposicin a las citoquinas en la circulacin. Hay varios mediadores implicados en la migracin de eosinfilos de la circulacin a la superficie de la va area. Agentes potentes y selectivos THEMOST parecen ser quimiocinas, tales como RANTES (reguladas en la activacin de clulas T expresadas y secretadas), eotaxinas 1-3 y la protena quimiotctica de macrfagos (MCP) -4, que se expresa en las clulas epiteliales [45]. Parece que hay una interaccin cooperativa entre la IL-5 y quimiocinas, de modo que ambas citoquinas son necesarios para la respuesta eosinoflica en las vas respiratorias [46]. Una vez reclutados a los eosinfilos en las vas respiratorias requiere la presencia de varios factores de crecimiento, de los cuales GM-CSF e IL-5 parece ser el ms importante [47]. En ausencia de estos factores de crecimiento eosinfilos pueden someterse a la muerte celular programada (apoptosis) [48, 49]. Recientemente, un anticuerpo monoclonal humanizado a IL-5 se ha administrado a pacientes asmticos [50] y, como en los estudios en animales, hay una reduccin profunda y prolongada en los eosinfilos circulantes. Aunque la infiltracin de eosinfilos en las vas respiratorias despus de la provocacin con alergeno inhalado est completamente bloqueado, no hay efecto en la respuesta al alrgeno inhalado y ninguna reduccin en AHR. Un estudio clnico con anti-IL-5 anticuerpo bloqueante mostr una profunda reduccin similar en los eosinfilos circulantes, pero no hay mejora en los parmetros clnicos de control del asma [51]. Estos datos cuestionan el papel fundamental de los eosinfilos y AHR en el asma, pero es posible que los eosinfilos pueden estar jugando un papel importante en los cambios estructurales que se producen en el asma crnica a travs de la secrecin de factores de crecimiento, tales como factor de crecimiento transformante-b [52 ]. Los neutrfilos Mientras que una considerable atencin se ha centrado en los eosinfilos en la enfermedad alrgica, se ha prestado mucha menos atencin a los neutrfilos. Aunque los neutrfilos no son un tipo celular predominante observado en las vas respiratorias de pacientes con asma crnica leve a moderada, que parecen ser un tipo de clula ms prominente en las vas respiratorias y de esputo inducido de los pacientes con asma ms grave [53-55]. Tambin en pacientes que mueren repentinamente de asma gran nmero de neutrfilos se encuentran en las vas respiratorias [56], aunque esto puede reflejar la rpida cintica de reclutamiento de neutrfilos en comparacin con la inflamacin eosinoflica. La presencia de neutrfilos en el asma grave puede reflejar el tratamiento con altas dosis de corticosteroides como esteroides prolongan la supervivencia de los neutrfilos

por la inhibicin de la apoptosis [48, 57, 58]. Sin embargo, es posible que los neutrfilos se reclutan activamente en el asma grave. Los neutrfilos pueden ser reclutados en las vas respiratorias en el asma grave y las concentraciones de IL-8 se incrementan en el esputo inducido de estos pacientes [54]. Esto a su vez puede ser debido a los mayores niveles de estrs oxidativo en el asma grave [59]. El papel de los neutrfilos en el asma es tambin desconocido y si se paga un papel en la fisiopatologa del asma severa necesita ser determinado, cuando los inhibidores selectivos de la IL-8 se vuelven disponibles. El hecho de que incluso los pacientes con mayores grados de inflamacin neutroflica, como en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) y fibrosis qustica, no tienen la AHR pronunciada visto en el asma hace que sea poco probable que los neutrfilos estn relacionados con mayor capacidad de respuesta las vas respiratorias. Sin embargo, es posible que puedan estar asociados con una reduccin de la capacidad de respuesta a los corticosteroides que se encuentra en los pacientes con asma grave. Los neutrfilos tambin pueden desempear un papel en las exacerbaciones agudas de asma. Linfocitos T Los linfocitos T desempean un papel muy importante en la coordinacin de la respuesta inflamatoria en el asma a travs de la liberacin de patrones especficos de citoquinas, lo que resulta en el reclutamiento y la supervivencia de los eosinfilos y en el mantenimiento de los mastocitos en las vas respiratorias [60]. Los linfocitos T estn codificados para expresar un patrn distintivo de citoquinas, que son similares a la descrita en el tipo Th2 murina de linfocitos T, que caractersticamente expresan IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 [61] . Esta programacin de los linfocitos T es debido a las clulas presentadoras de antgenos, como las clulas dendrticas, que pueden migrar desde el epitelio a los ganglios linfticos regionales o que interactan con los linfocitos residentes en la mucosa respiratoria presumiblemente. El sistema inmune ingenuo est sesgada para expresar el fenotipo Th2; datos indican ahora que los nios con atopia tienen ms probabilidades de retener este fenotipo sesgada que los nios normales [62]. Hay algunas pruebas de que las infecciones tempranas o la exposicin a endotoxinas pueden promover respuestas mediadas por Th1 a predominar y que la falta de infeccin o de un entorno limpio en la infancia puede favorecer la expresin en clulas Th2 por lo tanto las enfermedades atpicas [63-65]. De hecho, se cree que el equilibrio entre las clulas Th1 y clulas Th2 a ser determinado por las citocinas liberadas localmente, tales como IL-12, que la punta de la balanza a favor de las clulas Th1, o IL-4 o IL-13 que favorecen la aparicin de Th2 las clulas (fig. 2). Hay alguna evidencia de que el tratamiento con esteroides puede afectar diferencialmente el equilibrio entre la IL-12 e IL-13 expresin [66]. Los datos de los modelos murinos de asma han sugerido fuertemente que la IL-13 es necesaria y suficiente para la induccin del fenotipo asmtico [67]. Clulas T reguladoras (Tr) suprimen la respuesta inmune a travs de la secrecin de citocinas inhibidoras, tales como la IL-10 y factor de crecimiento transformante (TGF) b, y juegan un papel importante en la regulacin inmune con la supresin de las respuestas Th1 [68, 69]. Sin embargo, su papel en las enfermedades alrgicas an no ha sido bien definida. Linfocitos B En las enfermedades alrgicas linfocitos B secretan IgE y los factores que regulan la secrecin de IgE son ahora mucho mejor entendido [70]. IL-4 es crucial en el cambio de las clulas B para la produccin de IgE, y CD40 en las clulas T es una importante molcula de accesorio que seales a travs de la interaccin con CD40-ligando en las clulas B. Cada vez hay ms evidencia de la produccin local de IgE, incluso en pacientes con asma intrnseco, como se mencion anteriormente [6].

figura 2. - La inflamacin asmtica se caracteriza por la preponderancia de clulas T cooperadoras (Th) 2 linfocitos ms de las clulas Th1. Los factores de transcripcin T-bet y GATA-3 pueden regular el equilibrio entre las clulas Th1 y Th2. Las clulas T reguladoras (Tr) tienen un efecto inhibidor. IL: interleucina; IFN: interfern, TGF: factor de crecimiento tumoral; IG: inmunoglobulina.