TALLER N 1: FARMACOCINETICA. Farmacocintica es la dinmica de la Liberacin, Absorcin, Distribucin, Metabolismo y eliminacin (LADME) de los frmacos.

Liberacin: es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. El frmaco debe separarse del vehculo o del excipiente con el que ha sido fabricado. Absorcin: significa que el frmaco, ya liberado, debe atravesar algn tipo de barrera, es decir, la interaccin de la molcula con una membrana biolgica, donde las caractersticas fisicoqumicas, tanto del frmaco como de la membrana, determinarn el resultado del proceso. Distribucin: puede definirse, entre otras formas, como la llegada y disposicin de un frmaco en los diferentes tejidos del organismo. Eliminacin: Los frmacos son eliminados del organismo inalterados o modificados como metabolitos a travs de distintas vas. El rin es el principal rgano excretor, aunque existen otros. Estos rganos o estructuras utilizan vas determinadas para expulsar el frmaco del cuerpo, que reciben el nombre de vas de eliminacin. FACTORES FISICOQUIMICOS EN LA TRANSFERENCIA DE LOS FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS. La Liberacin, Absorcin, Distribucin, Metabolismo (Biotransformacion) y Excrecin de un frmaco, supone su paso a travs de las membranas celulares. Las caractersticas de un frmaco que permiten pronosticar su desplazamiento y disponibilidad en los sitios de accin son:

tamao y forma moleculares, grado de ionizacin, solubilidad relativa en lpidos de sus variantes ionizadas y no ionizadas y su enlace con las protenas sricas e histicas. Las barreras para el desplazamiento de los frmacos pueden ser una sola capa de clulas (epitelio intestinal) o varias capas de clulas y protenas extracelulares adjuntas (piel), la membrana plasmtica representa la barrera ms comn para la distribucin del frmaco. La membrana plasmtica est formada por una bicapa lipdica antiptica, con sus cadenas de bicarbonato orientadas hacia el interior para formar una parte hidrfoba continua, y sus cabezas hidrfilas orientadas hacia el exterior. Las protenas de la membrana que estn dentro de la bicapa sirven como receptores, conductos de iones, o transportadores que transducen vas de sealizacin elctricas y qumicas y constituyen blancos selectivos para la accin de medicamentos. El desplazamiento a travs de la membrana, por lo general, se limita a los frmacos que se encuentran libres; as, los complejos frmacoprotena, constituyen un reservorio de frmaco inactivo que puede influir en los efectos teraputicos y en los efectos farmacolgicos indeseables. TRANSPORTE PASIVO A TRAVES DE LA MEMBRANA. Los frmacos atraviesan las membranas ya sea por transporte pasivo (que puede ser de dos formas, Transporte paracelular o Difusin simple) o por mecanismos que comprenden la participacin activa de ciertos componentes de la misma (transporte activo, que puede ser de dos formas: Difusin Facilitada o Transportadores de Farmacos). En el transporte pasivo, la molcula de frmaco penetra por difusin siguiendo un gradiente de

concentracin gracias a la solubilidad en la bicapa lipdica. Este tipo de transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentracin a travs de la membrana, al coeficiente de reparto entre lpidos y agua del frmaco y a la superficie de la membrana que tiene contacto con el frmaco. Entre mayor es el coeficiente de reparto mayor ser la concentracin del frmaco en la membrana y ms rpida su difusin. Una vez que se alcanza un estado de equilibrio, la concentracin del frmaco libre es la misma en ambos lados de la membrana, siempre y cuando el frmaco no sea un electrolito. Para los compuestos inicos la concentracin de equilibrio depende del gradiente electro qumico para el ion y de las diferencias en el pH a travs de la membrana, que modifican el estado de ionizacin de la molcula de manera desigual en ambos lados de la membrana y que pueden atrapar el frmaco en un lado de la misma. ELECTROLITOS DEBILES INFLUENCIA DEL PH. E

alcalino de la membrana y un frmaco alcalino, en el lado ms cido. El surgimiento de gradientes de concentracin de electrolitos dbiles a travs de membrana con un gradiente de pH es un proceso meramente fsico y no requiere de un sistema de transporte de electrolitos. Todo lo que se requiere es una membrana con permeabilidad preferencial por una forma de electrolito dbil y un gradiente de pH entre un lado y otro de ella. El establecimiento del gradiente de pH es un proceso activo. TRANSPORTE DE MEMBRANA La difusin pasiva a travs de la bicapa es el mecanismo predominante en la eliminacin de casi todos los frmacos, aunque tambin pueden intervenir de modo importante mecanismos mediados por transportadores. El transporte activo se caracteriza por la necesidad de energa, desplazamiento contra un gradiente electroqumico, capacidad de saturacin, selectividad e inhibicin competitiva por compuestos transportados en forma conjunta. El termino difusin facilitada describe un mtodo de transporte a travs de un portador en el que no existe aporte de energa, y, por lo tanto, el desplazamiento de la sustancia implicada se realiza siguiendo el gradiente electroqumico. ABSORCION, BIODISPONIBILIDAD Y VIAS DE ADMINISTRACION DE LOS FARMACOS. La absorcin consiste en el desplazamiento de un frmaco desde el sitio de su administracin hasta el compartimiento central y la medida en que esto ocurre. Se llama biodisponibilidad al grado fraccionario en que una dosis de frmaco llega a su sitio de accin o liquido biolgico desde el cual tiene acceso a dicho sitio.

Casi todos los frmacos son cidos o bases dbiles que estn en solucin, en su forma ionizada o no ionizada. Las molculas no ionizadas por lo general son liposolubles y se difunden a travs de la membrana celular. En cambio, las molculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipdica, por su escasa liposolubilidad y el paso depende de la liposolubilidad de la membrana, lo que est relacionado con la resistencia elctrica de la misma. Por consiguiente la distribucin transmembrana de un electrolito dbil suele depender de su pKa y del gradiente de pH entre uno y otro lado de la membrana. El pKa es el pH en el cual la mitad del frmaco (electrolitos dbiles) se haya en su forma ionizada. En consecuencia, en estado de equilibrio, un frmaco acido se acumulara en el lado ms

Un frmaco administrado por va oral, debe absorberse en primer lugar en el estmago y los intestinos, esto puede estar limitado por las caractersticas de presentacin del producto, propiedades fisicoqumicas del medicamento o ambos factores. Como etapa siguiente, el frmaco pasa por el hgado; en este sitio puede ocurrir metabolismo, excrecin por bilis o ambos fenmenos, antes que el producto llegue a circulacin general. Sobre tales bases, una fraccin de la dosis administrada y absorbida ser desviada o inactivada antes de que llegue a circulacin general y se distribuya a sus sitios de accin. Si es grande la capacidad metablica o excretora del hgado en relacin con el frmaco en cuestin, disminuir sustancialmente su biodisponibilidad (efecto del primer paso). Esta disminucin de la disponibilidad est en funcin del sitio anatmico donde ocurre la absorcin. Tomando en cuenta lo anterior, para la administracin de un frmaco, debe tomarse en cuenta ciertos parmetros como lo son: la va de administracin y el conocimiento de que algunos frmacos requerirn del transporte activo a travs de la membrana heptica e intestinal. DIFERENTES VIAS DE ADMINISTRACION DE FARMACOS, VENTAJAS Y DESVENTAJAS. A menudo el mdico debe elegir la va de administracin de un compuesto teraputico, y es en esas circunstancias donde asume inters fundamental el conocimiento de las ventajas y desventajas de las diferentes vas que se utilicen para ese fin. LA VA ORAL constituye el medio ms comn para administrar medicamentos. Entre sus ventajas estn: es la ms inocua, conveniente y barata; por lo comn es ms segura.

Desventajas: incapacidad de absorcin de algunos frmacos por sus caractersticas fsicas (ej. Solubilidad en agua), vomito por irritacin de la mucosa gastrointestinal, destruccin del frmaco por enzimas digestivas o pH gstrico muy acido, irregularidades en la absorcin o aceleracin de la evacuacin en presencia de alimento u otros medicamentos, requiere apego teraputico del paciente, Biodisponibilidad errtica e incompleta. La absorcin en el tubo digestivo se rige por factores como el rea de superficie para absorcin, la corriente sangunea en el sitio de absorcin y el estado fsico del frmaco (solucin, suspensin o producto solido), hidrosolubilidad y concentracin del frmaco en el sitio en el que se absorbe.. Respecto de casi todos los frmacos, la absorcin en el tubo digestivo se hace a travs de mecanismos pasivos, razn por la cual hay mayor absorcin cuando el producto en cuestin est en modalidad no ionizada y ms lipfila. (No ionizado = base dbil= lipfilo = no polar; ionizado = acido dbil= hidrfilo = polar). En individuos sanos, la tasa de vaciamiento gstrico se ve influenciada por diversos factores lo que incluye el contenido calrico de los alimentos, el volumen, osmolaridad, temperatura y pH del lquido ingerido, la variacin diurna e interindividual, el estado metablico (reposo o ejercicio) y la temperatura ambiental. Dichos factores influyen en la absorcin del frmaco ingerido. PREPARADOS DE LIBERACION CONTROLADA. La velocidad de absorcin de un producto medicinal que se administra en forma de tableta o en otra presentacin slida para ingestin, depende en parte de su velocidad de disolucin en lquidos gastrointestinales. El factor

mencionado constituye la base para preparar los frmacos de liberacin controlada, extendida, sostenida o de accin prolongada, que puedan absorberse de modo lento y uniforme durante 8h o ms. Existen preparados de este tipo en todas las categoras principales de frmacos. Sus ventajas potenciales son la menor frecuencia de administracin que las presentaciones convencionales, el efecto teraputico constante durante la noche y la menor frecuencia o intensidad de efectos indeseables y de concentracin sangunea no teraputica que a menudo ocurren al administrar una presentacin de liberacin inmediata. Sin embargo, estos productos tiene algunas desventajas: la variabilidad de las concentraciones sistmicas pueden ser ms notables cuando se utilizan tabletas de liberacin controlada que con el empleo de preparados farmacolgicos de liberacin inmediata; sin embargo, la forma farmacutica en ocasiones falla y origina una descarga masiva de la dosis con los efectos secundarios resultantes, ya que la dosis dl frmaco que se ingiere en determinado momento es varias veces mayor que la cantidad contenida en la preparacin convencional. ADMINISTRACION PARENTERAL. Ofrece una serie de ventajas sobre la administracin oral: se puede administrar el frmaco en su forma activa; la disponibilidad es por lo general ms rpida, extensa y predecible. Desventajas: es importante realizar una asepsia adecuada, en especial cuando el tratamiento es prolongado, algunas inyecciones son dolorosas y en ocasiones es difcil que el paciente se inyecte a si mismo cuando es necesario recurrir a esta medida. La administracin parenteral puede ser por diferentes vas: Va Intravenosa, Subcutnea e Intramuscular.

VIA INTRAVENOSA: Ventajas: la Biodisponibilidad es completa y rpida, efectos potencialmente inmediatos, adecuada para la administracin de volmenes grandes y sustancias irritantes o bien, mesclas complejas cuando se diluyen, til para su uso en situaciones de emergencia, permite ajustar la dosis, por lo general necesaria para la administracin de frmacos que consisten en protenas y pptidos de alto peso molecular. Desventajas: incremente el riesgo de efectos adversos, las soluciones deben inyectarse con lentitud como regla general, no adecuada para soluciones oleosas o sustancias poco solubles, una vez inyectado el frmaco no hay vuelta atrs, pueden ocurrir reacciones desfavorables porque se logra una concentracin elevada del frmaco en plasma y en los tejidos. VIA SUBCUTANEA. Un frmaco se inyecta por la va subcutnea solo cuando no irrita los tejidos. Ventajas: adecuada para soluciones acuosas, absorcin lenta y sostenida en preparaciones de depsitos, el periodo de absorcin puede modificarse intencionalmente. Desventajas: no adecuada para volmenes grandes, posible dolor o necrosis por la aplicacin de sustancias irritantes. VIA INTRAMUSCULAR. Ventajas: adecuada para soluciones acuosas, volmenes moderados, vehculos oleosos y algunas sustancias oleosas; absorcin lenta y sostenida en preparaciones de depsito, adecuada para volmenes moderados, vehculos oleosos y algunas sustancias irritantes, adecuada para la aplicacin por el propio paciente. Desventajas: evtese durante el tratamiento con anticoagulantes, puede interferir con la

interpretacin de ciertas pruebas diagnsticas (ej. Creatinina cinasa). VIA SUBLINGUAL. Ventajas: se evita el efecto del primer paso, se necesita una cantidad pequea de molculas para producir el efecto teraputico, rpida absorcin. Desventajas: solo es eficaz en frmacos muy liposolubles, los efectos no deseados se alcanzan fcilmente al no controlar adecuadamente la dosis. ADMINISTRACION RECTAL. Ventajas: se evita el efecto del primer paso en un 50%, se evita la accin metablica de algunas enzimas (CYP3A4). Desventajas: la absorcin suele ser irregular e incompleta, algunos frmacos pueden ocasionar irritacin de la mucosa. VIA INTRARTERIAL. Ventajas: se pierde el metabolismo del primer paso y los efectos depuradores de los pulmones, el efecto puede limitarse a un tejido u rgano especfico. Desventajas: requiere de enorme cuidado y debe ser administrada nicamente por expertos. VIA INTRA RAQUIDEA. Ventajas: es especfica, traspasa la barrera hematoenceflica, se evita el metabolismo del primer paso. Desventajas: debe ser administrada nicamente por expertos, las dosis deben ser controladas estrictamente puesto que la biodisponibilidad es completa. ABSORCION TRANSDERMICA. No todos los frmacos penetran con facilidad a travs de la piel integra. La absorcin de los que

penetran depende de la superficie sobre la que se aplica y de su liposolubilidad ya que la dermis se comporta como barrera lipdica y los frmacos se absorben con mayor facilidad hacia la circulacin general a travs de la piel desnuda, quemada o lacerada. Cuando una sustancia altamente liposoluble (ej. Insecticida liposoluble en un solvente orgnico) se absorbe a travs de la piel algunas veces produce efectos txicos. ABSORCION EN PULMONES. A condicin que de que no originen irritacin, frmacos gaseosos y voltiles pueden inhalarse y absorberse en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vas respiratorias. Por este medio, el producto llega pronto a la circulacin, dado que el rea de superficie pulmonar es ms grande. Entre las ventajas de esta va de administracin destacan la absorcin casi instantnea del frmaco en sangre, la eliminacin de las prdidas de frmaco por el primer paso por el hgado y, en el caso de neumopatas, la aplicacin local del producto en el sitio de accin buscado. Sus desventajas bsicamente radican en que la absorcin por pulmones constituye tambin un mecanismo importante de penetracin de algunas drogas ilcitas y txicas ambientales de composicin y estado fsico diversos. En ocasiones, despus de la inhalacin surgen reacciones locales y sistmicas a alrgenos. APLICACIN LOCAL (TOPICA) MUCOSAS. Los frmacos tambin se aplican en mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofarngea, vagina, colon, uretra y vejiga, a fin de lograr efectos locales. Se busca ante todo la absorcin general, la cual se logra con gran rapidez.

Bioequivalencia: Los frmacos se consideran como equivalentes farmacuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o concentracin, presentacin y vas de administracin idnticas. Dos sustancias farmacuticamente equivalentes se consideran bioequivalentes si la rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idneas de prueba.

frmaco a las protenas macromolculas histicas. Protenas plasmticas.

plasmticas

Muchos frmacos circulan en el torrente sanguneo unidos a ciertas protenas plasmticas la albumina es un transportador fundamental para los frmacos acidos; la glucoproteina acida 1 se une a ciertos frmacos bsicos. Del total de frmaco, la fraccin plasmtica que se une depende de la concentracin de aquel, su afinidad por los sitios de accin y el nmero de estos ltimos. Son las relaciones entre la accin y masa lo que determina las concentraciones de producto unido y no unido. Si la concentracin es pequea, la fraccin ligada estar en funcin del nmero de sitios de unin y de la constante de disociacin. Por tanto, la unin de protenas plasmticas es un fenmeno saturable y no lineal. La extensin de la unin a protenas plasmticas tambin puede modificarse por factores propios de enfermedades. Cuando ocurren cambios en la unin a protenas plasmticas, el frmaco libre se equilibra con rapidez en todo el cuerpo y ocurrirn cambios significativos transitorios en la concentracin del frmaco no unido a protenas plasmticas.. Es importante sealar que la unin de un frmaco con la protena plasmtica reduce su concentracin en los tejidos y en el sitio de accin, puesto que el frmaco libre se encuentra en equilibrio a travs de las membranas. Fijacin histica. Muchos frmacos se acumulan en los tejidos en concentraciones mayores que en lquidos extracelulares y sangre. Dicha acumulacin tal vez sea consecuencia del transporte activo, o comnmente, de la unin. La unin a tejidos por lo regular sucede con componentes celulares

AQUI INICIA EL TALLER DOS.

DISTRIBUCION DE FARMACOS. Despus de su absorcin o administracin en el torrente circulatorio general, un frmaco se distribuye en los lquidos intersticial e intracelular. Los elementos que rigen la rapidez de llegada y la posible cantidad del frmaco que se distribuye en los tejidos son: el gasto cardiaco, la corriente sangunea regional, permeabilidad capilar y el volumen histico. En el comienzo, hgado riones, encfalo y otros rganos con gran riego sanguneo reciben la mayor parte del medicamento, en tanto que es ms lenta la llegada de este al musculo liso, casi todas las vsceras, piel y grasa. Esta fase de segunda distribucin quiz necesite de minutos a horas para que la concentracin del frmaco en los tejidos entre en una fase de equilibrio por distribucin, con la que hay en sangre. Con excepciones como el encfalo, la distribucin del frmaco en el lquido intersticial se hace con gran rapidez, por la naturaleza altamente permeable de la membrana del endotelio capilar. Por tal razn, la distribucin en los tejidos depende del coeficiente de reparto entre la sangre y el tejido particular aunque el factor ms importante es la unin relativa del

como protenas, fosfolipidos, o protenas nucleares, y casi siempre es irreversible. Una fraccin importante del frmaco puede fijarse y quedar ligada en esta forma, y constituir un reservorio que prolongue la accin del medicamento en el mismo tejido o en un sitio distante atreves de la circulacin. La grasa como deposito. Muchos frmacos liposolubles se acumulan por solucin en la grasa neutra. En personas obesas puede llegar al 50% el contenido de lpidos del cuerpo, e incluso en casos de inanicin sigue siendo 10% del peso corporal; por tanto la grasa constituye un deposito importante de productos liposolubles. La grasa es un reservorio bastante estable gracias a su irrigacin tan reducida. Sin embargo, entre los frmacos altamente lipfilos el grado de lipofilia no pronostica su distribucin en los obesos. Huesos. El hueso puede convertirse en un depsito de liberacin lenta de gentes txicos, como el plomo o el radio, a la sangre; tales efectos tal vez persistan mucho despus de que ceso la exposicin o contacto. La destruccin local de la medula sea tambin reduce la irrigacin y prolonga el efecto de depsito, porque el agente toxico queda separado e independiente de la circulacin, lo cual, puede agravar ms el dao local del hueso. Redistribucin. Por lo regular, la terminacin del efecto de un frmaco ocurre por biotransformacin o excrecin, pero eso tambin puede ser consecuencia de la redistribucin de aquel desde el sitio de accin hacia otros tejidos o lugares.

Sistema Nervioso Central (SNC) y Liquido Cefalorraqudeo (LCR). La distribucin de frmacos en el sistema nervioso central, a partir de la sangre, es un fenmeno peculiar. Una razn de lo anterior es que las clulas del endotelio de capilares enceflicos muestran uniones estrechas continuas y, como consecuencia, la penetracin de frmacos al tejido enceflico depende del transporte transcelular y no del paracelular. Las caractersticas peculiares de las clulas del endotelio capilar enceflico y de las clulas gliales peri capilares constituyen la barrera hematoenceflica. Cuanto ms lipfilo sea un frmaco, con mayor facilidad cruza la barrera hematoenceflica. Transferencia Placentaria de Frmacos. La transferencia de frmacos a travs de la placenta tiene especial importancia puesto que muchos medicamentos causan anomalas en el feto. Algunos de los factores generales que afectan la transferencia de los frmacos a travs de la placenta son su liposolubilidad, su grado de fijacin a protenas plasmticas y el grado de ionizacin de los cidos y bases dbiles.