Administracin de suplementos con vitamina K para la fibrosis qustica

Vanitha A Jagannath, Zbys Fedorowicz, Vidhu Thaker, Anne B Chang

Cmo citar la revisin: Jagannath V, Fedorowicz Z, Thaker V, Chang A. Administracin de suplementos con vitamina K para la fibrosis qustica (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 1. Art. No.: CD008482. DOI: 10.1002/14651858.CD008482

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Resumen
Antecedentes
La fibrosis qustica es un trastorno gentico que puede llevar a la disfuncin multiorgnica. Puede ocurrir malabsorcin de las grasas y de las vitaminas liposolubles (A, D, E, K) y causar carencias subclnicas de algunas de estas vitaminas. La vitamina K desempea una funcin importante tanto en la coagulacin sangunea como en la formacin sea. La administracin de suplementos con vitamina K parece ser una manera de tratar esta carencia, pero el acuerdo sobre la dosis apropiada y la frecuencia del uso de estos suplementos es muy limitado.

Resumen en trminos sencillos

Administracin de suplementos con vitamina K para la fibrosis qustica
La fibrosis qustica es una afeccin hereditaria que afecta el pulmn, el tracto gastrointestinal y el pncreas. Los pacientes con fibrosis qustica a menudo padecen de insuficiencia pancretica que puede estar vinculada a la carencia de vitaminas liposolubles como la vitamina K. La vitamina K se necesita para la coagulacin adecuada de la sangre, la formacin sea y algunas funciones metablicas. Esta revisin consider la administracin de suplementos con vitamina K para tratar los efectos de la carencia sobre la coagulacin sangunea, la solidez sea y la calidad de vida en los pacientes con fibrosis qustica. Se determin la dosificacin ptima requerida para prevenir esta carencia. Los datos de dos ensayos pequeos no indicaron claramente si la administracin de suplementos con vitamina K mejora la coagulacin sangunea, la solidez sea o la calidad de vida en los pacientes con fibrosis qustica. No fue posible establecer conclusiones firmes de esta revisin. Deben considerarse las recomendaciones actuales de la Fundacin de Fibrosis Qustica y la Sociedad Europea de Fibrosis Qustica hasta que se disponga de ms pruebas.

Objetivos
Evaluar los efectos de la administracin de suplementos con vitamina K en los pacientes con fibrosis qustica para determinar la dosis ptima y la va de administracin de la vitamina K para el uso sistemtico y teraputico.

Estrategia de bsqueda
Se realizaron bsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Fibrosis Qustica y Trastornos Genticos que incluyeron referencias identificadas de bsquedas exhaustivas en bases de datos electrnicas o bsquedas manuales en revistas pertinentes y libros de actas de congresos. Bsqueda ms reciente: 15 abril 2010.

Antecedentes
Descripcin de la condicin
La fibrosis qustica (FQ) es un trastorno multisistmico que afecta principalmente al sistema respiratorio y al gastrointestinal (GI) (Morgan 1999). Es causado por la presencia homocigota de una mutacin en el gen que codifica la protena reguladora de la conductancia transmembrana de la FQ (TRFQ). En el Reino Unido ms de 8 000 personas padecen FQ y en los Estados Unidos esta cifra es de aproximadamente 30 000; la mayora son diagnosticadas a los seis meses y la supervivencia mediana alcanza la quinta dcada de vida (Davis 2006; Goss 2004; Staab 2004). Es la enfermedad ms frecuente, potencialmente mortal, hereditaria, autosmica y recesiva en la poblacin blanca, con una tasa de portadores de 1 en 25 y una incidencia de 1 en 2 500 nacidos vivos (Ratjen 2003); la FQ es menos comn en otros grupos tnicos, aproximadamente 1 en 46 hispanos,1 en 65 africanos y 1 en 90 asiticos portan al menos un gen TRFQ anormal (Bobadilla 2002). La protena TRFQ es un canal del ion cloruro, importante en los tejidos que producen el sudor, los jugos digestivos y el moco. Los sntomas predominantes de la FQ se presentan en el sistema respiratorio y en el GI (Wagener 2003). En el sistema GI, la disfuncin heptica, la obstruccin intestinal y la insuficiencia pancretica exocrina son las comorbilidades ms frecuentes. La insuficiencia pancretica (IP) afecta a ms del 90% de los pacientes con FQ y causa malabsorcin de las grasas (Dodge 2006). Las vitaminas liposolubles (A, D, E y K) se absorben junto con los lpidos, por lo tanto, puede presentarse un cuadro de carencia de estas vitaminas (Dodge 2006). Por lo tanto, la carencia de vitamina K es bien reconocida en los pacientes con FQ e IP. Si bien las carencias pueden ocurrir por la enfermedad y con la administracin insuficiente de suplementos, otro cofactor adicional es el uso a largo plazo de ciertos tipos de antibiticos. (Conway 2005). (Fuchs 1998). Las manifestaciones de la carencia de vitamina K pueden variar desde una identificacin subclnica leve (p.ej. bajos niveles de vitamina K en la sangre) a coagulopata generalizada (defecto en el mecanismo corporal para la coagulacin de la

Criterios de seleccin
Ensayos controlados con asignacin aleatoria o cuasialeatoria sobre todos los preparados con vitamina K utilizados como suplemento en comparacin con la no administracin de suplementos (o placebo), en cualquier dosis y va, durante cualquier perodo de tiempo, en nios o adultos con fibrosis qustica (comprobada con la prueba del sudor o mediante anlisis genticos).

Obtencin y anlisis de los datos

Dos autores seleccionaron los artculos, extrajeron los detalles del ensayo y evaluaron el riesgo de sesgo de forma independiente.

Resultados principales
Dos ensayos (total de 32 participantes) fueron incluidos en la revisin y fueron evaluados como con moderado riesgo de sesgo. Uno fue un ensayo de grupos paralelos con ajuste de dosis; el otro ensayo present un diseo cruzado, pero los datos separados no se informaron durante el primer perodo de la intervencin. Ninguno de los ensayos evalu las medidas resultados primarias (coagulacin, formacin sea y calidad de vida). Ambos ensayos informaron la restauracin de la vitamina K srica y de los niveles de osteocalcina parcialmente carboxilada su rango normal despus de la administracin diaria de suplementos con 1 mg de vitamina K durante un mes.

Conclusiones de los autores

En la actualidad, las pruebas de los ensayos controlados con asignacin aleatoria sobre los beneficios de la administracin sistemtica de suplementos con vitamina K para los pacientes con FQ son dbiles y limitadas a dos ensayos pequeos de poca duracin. Sin embargo, no se hallaron efectos perjudiciales y hasta que estn disponibles ms pruebas, deben considerarse las recomendaciones actuales.

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sangre). Tales manifestaciones pueden incluir hemorragia de las mucosas (p.ej. en la nariz, el sistema gastrointestinal y en la orina) y hemorragia subcutnea (p.ej. sangrado en los sitios de venipuntura y predisposicin a las equimosis). La vitamina K tambin se encuentra en las protenas de unin al calcio en los huesos y su carencia est implicada en la remineralizacin sea defectuosa y, por lo tanto, en la osteoporosis (Conway 2005). En la mayora de los centros de FQ se administran sistemticamente vitaminas A, D y E como suplementos desde el perodo neonatal. La administracin de suplementos con vitamina K es prescrito, en general, cuando se detectan carencias clnicas o se siguen los estudios sistemticos. La capacidad de almacenamiento limitada y el recambio metablico rpido de la vitamina K (Olsen 1994) favorecen la administracin diaria de suplementos con vitamina K, en lugar de la semanal (Beker 1997).

suplementos con vitamina K para todas las edades (0,3 a 0,5 mg/da), pero enfatiz que no se informaron efectos adversos de la vitamina K en cualquier nivel de dosificacin (Borowitz 2002). Las recomendaciones recientes de Europa y el Reino Unido indicaron regmenes de dosificacin que varan de 0,3 a 1 mg/da a 10 mg/semana (Cystic Fibrosis Trust 2002; Sinaasappel 2002). En un estudio reciente se sugiri que slo un nivel ms elevado de administracin de suplementos puede normalizar los niveles de vitamina K en los pacientes con FQ (Dougherty 2010). No existe un acuerdo uniforme sobre la administracin sistemtica o por riesgo de suplementos con vitamina K en los pacientes con FQ. Existen pruebas que demuestran que la prevalencia de la carencia de vitamina K en la FQ se asocia con una mayor morbilidad (Rashid 1999). Por lo tanto, una revisin sistemtica sobre la administracin de suplementos con vitamina K en pacientes con FQ puede proporcionar pruebas para guiar la prctica clnica.

Descripcin de la intervencin
Existen dos formas naturales de la vitamina K (K1 y K2) y sus formas sintticas (K3, K4 y K5) tambin se encuentran disponibles. Las fuentes naturales de vitamina K son los vegetales verdes, es decir, col, espinaca y ensaladas (K1-fitomenadiona), y una cantidad pequea es sintetizada por bacterias en el intestino humano (K2-menaquinonas). La vitamina K teraputica est disponible en las formas hidrosoluble e insoluble (Durie 1994). En general, se prescribe la administracin enteral de suplementos con vitamina K. Pueden ser tabletas, ampollas (Borowitz 2002; Cystic Fibrosis Trust 2007) o preparados de multivitamnicos (Durie 1994). La vitamina K tambin puede ser administrada mediante inyecciones intramusculares (Shearer 1995) o intravenosas (Verghese 2003).

Objetivos
Determinar los efectos de la administracin de suplementos con vitamina K sobre la morbilidad en los pacientes con FQ. Investigar las hiptesis de que la vitamina K reduce la coagulopata relacionada con la carencia, aumenta la densidad mineral sea, reduce el riesgo de fracturas y mejora la calidad de vida en los pacientes con FQ. Determinar la dosis ptima y la va de administracin de la vitamina K para los pacientes con FQ (para el uso teraputico y sistemtico).

Mtodos
Criterios para la inclusin de los estudios para esta revisin Tipos de estudios
Ensayos controlados con asignacin aleatorioa y cuasialeatoria.

De qu manera podra funcionar la intervencin

La vitamina K funciona como cofactor de la enzima carboxilasa dependiente de vitamina K. Esta enzima cataliza la formacin postraduccin de los residuos gamma carboxiglutamil (Gla) en protenas especficas. La protenas dependientes de la vitamina K son: los factores de coagulacin sangunea (protrombina y los factores VII, IX y X); otras protenas plasmticas (protena C, S y Z); dos protenas seas (osteocalcina y protena Gla de la matriz); y protenas del pulmn, rin, bazo, testculo, placenta y otros tejidos (Uotila 1990). La coagulacin sangunea requiere la activacin de proenzimas inactivas, por lo tanto, la vitamina K es un factor vital en la sntesis de los factores de la coagulacin y causa hemostasia en las manifestaciones hemorrgicas dependientes de la vitamina K. La vitamina K relacionada con la carboxilacin facilita la activacin de la protena de la matriz sea, osteocalcina, lo que permite la funcin de los osteoblastos y la formacin sea; la carencia de vitamina K deteriora este proceso y, por lo tanto, deteriora la formacin sea (Okano 2005).

Tipos de participantes
Nios y adultos con diagnstico de FQ (definido por la prueba de sudor, anlisis genticos o ambos). Criterios de exclusin: Cualquier intervencin que pueda afectar la interpretacin de los efectos de la vitamina K o cualquier alergia a la vitamina K: cualquier anticoagulante en los tres ltimos meses (har que la interpretacin de los efectos de la vitamina K sobre la coagulacin sangunea sea difcil); los bisfosfonatos en los seis ltimos meses (harn que la interpretacin de los efectos de la vitamina K sobre el metabolismo seo sea difcil); alergia a la vitamina K.

Por qu es importante realizar esta revisin

La carencia de vitamina K es frecuente en los pacientes con FQ e insuficiencia pancretica. La administracin de suplementos (a menudo por va oral y ocasionalmente parenteral) parece la medida ms inmediata para tratar esta carencia, aunque el acuerdo sobre la dosis y la frecuencia de la administracin de suplementos para el uso sistemtico o teraputico es limitado (Rashid 1999). En 1992 el Consensus Committee of the Cystic Fibrosis Foundation (CFF) indic una dosificacin especfica (Ramsey 1992); sin embargo, otro estudio demostr que las recomendaciones fueron ineficaces (Beker 1997). En 2002 el American Consensus Committee recomend una dosis baja de

Tipos de intervenciones
Todas las preparaciones con vitamina K utilizadas como suplementos en comparacin con placebo o ninguna administracin de suplementos en cualquier dosis y duracin. Se consideraron estudios que comparaban diferentes dosis y regmenes de vitamina K.

Tipos de medida de resultado

Medidas de resultado principales

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Resultados clnicos relacionados con la coagulopata (Sutor 1995) tiempo hasta el cese de las manifestaciones hemorrgicas (coagulopata sintomtica) tiempo hasta la normalizacin de la razn internacional normalizada (RIN) subteraputica (coagulopata subclnica o asintomtica) Medidas de resultado de la formacin sea densidad mineral sea de la columna (L1-L4) y la cadera (medida por absorciometra de rayos X de energa dual [DEXA] con puntuacin z en comparacin con la poblacin de referencia) (Borowitz 2002) reduccin en el riesgo de fracturas seas Calidad de vida (p.ej. CFQ-R [Quittner 2000] CFQoL (Gee 2000))

de corta duracin de los ensayos incluidos no permiten establecer conclusiones acerca de los beneficios a largo plazo y de cualquier efecto perjudicial de la administracin de suplementos de vitamina K. La investigacin futura debe atender esta brecha en las pruebas, considerando en detalle algunos de los resultados preferidos y relevantes para los pacientes, en lugar de enfocarse slo en los anlisis bioqumicos.

Calidad de la evidencia
Los dos ensayos incluidos en esta revisin fueron de poca duracin y de bajo poder estadstico, lo cual fue ilustrado con intervalos de confianza amplios en las comparaciones del efecto del tratamiento y reflej el grado de imprecisin en estos resultados (Beker 1997; Drury 2008). Algunas de las dificultades prcticas y metodolgicas que enfrentaron los investigadores se destacaron en estos ensayos. Los factores clave que podran haber afectado el nivel de calidad de las pruebas para los resultados buscados en esta revisin pueden estar vinculados al diseo y a la ejecucin de los ensayos incluidos, y, en particular, a la ocultacin eficaz de la secuencia de asignacin y al cegamiento adecuado de los investigadores y de los evaluadores de resultado.

Medidas de resultado secundarias Parmetros nutricionales (incluidas las puntuaciones z o percentilos) peso talla ndice de Masa Corporal (IMC) Eventos adversos leves (no requieren intervencin) moderados (requieren tratamiento) graves (potencialmente mortales o requieren hospitalizacin). Niveles sricos de osteocalcina parcialmente carboxilada srica (ucOC) cociente ucOC/cOC (osteocalcina carboxilada) (UCR) Resultados de laboratorio especficos de la vitamina K nivel plasmtico de la vitamina K1 (medido por cromatografa lquida de alta resolucin [CLAD] y deteccin por fluorescencia (Wang 2004) protenas inducidas por la ausencia de vitamina K o niveles de antagonismo del factor II (PIVKA II) (medido con la prueba enzimtica inmunoabsorbente [ELISA, por sus siglas en ingls, enzyme-linked immunosorbent assay]) (Belle 1991; Belle 1995)

Sesgos potenciales en el proceso de revisin

Aunque sera poco razonable suponer que las bsquedas electrnicas exhaustivas empleadas en esta revisin identificaron todos los ensayos controlados con asignacin aleatoria existentes y, de ese modo, limitaron el sesgo de realizacin de esta revisin, la ausencia de otros ensayos con asignacin aleatoria publicados durante los diez aos de la intervencin entre los dos ensayos incluidos y su escasa contribucin a las medidas de resultado especficas podran indicar el sesgo de publicacin.

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

En varios ensayos se favoreci la administracin de suplementos, adems de destacar la seguridad de la administracin oral de suplementos con vitamina K en los pacientes con FQ (Beker 1997; Borowitz 2002; Ramsey 1992; Sinaasappel 2002); no obstante, entre los ensayos no hubo acuerdo acerca de la dosificacin de los suplementos. Sin embargo, existen algunas inquietudes ya que la adecuacin de la dosificacin sobre la base de la medicin de los niveles de vitamina K puede ser inexacta y los niveles de PIVKA y de cOC pueden ser los mejores indicadores de la efectividad de la administracin de suplementos. Algunos ensayos indican una funcin complementaria de la ingesta diettica cuantificada de vitamina K en los pacientes con FQ (Dougherty 2010). Esta revisin no mostr de una manera concluyente acuerdos o diferencias con estos ensayos.

Resultados y Discusin
Resumen de los resultados principales
No fue posible agrupar e introducir los resultados de ambos ensayos incluidos en un metanlisis; sin embargo, los dos ensayos informaron un aumento de los niveles de vitamina K srica y una disminucin de los niveles de osteocalcina parcialmente carboxilada, que se normalizaron con la administracin oral de suplementos de vitamina K en dosis de 1 mg/da durante un mes. (Drury 2008). Los niveles de PIVKA tambin mostraron una disminucin y se normalizaron en el ensayo de Beker luego de la administracin de suplementos (Beker 1997).

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la prctica
Existe el riesgo de carencia de vitamina K en los pacientes con FQ. La administracin habitual de suplementos junto con otras vitaminas liposolubles es la prctica clnica ms frecuente; sin embargo, no se logra un acuerdo sobre la dosis exacta a prescribir. Hasta que se disponga de ms pruebas, la administracin de suplementos debe seguir las normas publicadas por ECFS y CFF (Borowitz 2002; Cystic Fibrosis Trust 2002; Sinaasappel 2002) y guiarse por el control de los niveles de PIVKA o ucOC en las revisiones clnicas anuales.

Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia

La ausencia notoria en los ensayos incluidos de alguna evaluacin importante de las medidas de resultado clnicas relacionadas con la coagulopata o el crecimiento y la mejora en la calidad de vida como resultado de la administracin de suplementos con vitamina K limita la completitud general y, en ltimo trmino, la generalizabilidad de las pruebas a una mayor poblacin con FQ. Igualmente, la duracin y el seguimiento

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Implicaciones para la investigacin

En la actualidad, existe una mejor comprensin del importante efecto de la vitamina K sobre la gamma carboxilacin de la osteocalcina sintetizada en los huesos, adems de la sntesis de las protenas de la coagulacin en el hgado. Se necesitan ensayos controlados con asignacin aleatoria bien diseados para determinar la repercusin de la vitamina K sobre medidas de resultado relevantes con respecto a la salud sea, adems de la administracin habitual de suplementos y sus beneficios en los pacientes con FQ. La investigacin en esta rea es limitada y se necesitan ensayos a largo plazo y en gran escala para ofrecer respuestas claras sobre estas cuestiones. Otros temas a considerar son la sensibilidad y la fiabilidad de los marcadores de la carencia de vitamina K, as como la exactitud del

diagnstico y los costes asociados al equipo de laboratorio y a las pruebas. Por lo tanto, los ensayos controlados con asignacin aleatoria sobre la administracin de suplementos con vitamina K deben ser ensayos controlados con placebo de diseo paralelo que incluyan nios y adultos (considerados por separado). Las medidas de resultado deben incluir medidas clnicas (p.ej. efectos de coagulacin), medidas seas (exploraciones de densidad) y marcadores bioqumicos. Adems, deben evaluarse las medidas orientadas a los pacientes, como la calidad de vida y la satisfaccin de los mismos. Los posibles eventos adversos tambin deben ser especficamente registrados e informados. Las recomendaciones de la investigacin adicional basadas en el formato EPICOT (Brown 2006) se presentan en las tablas adicionales (Tabla 3).

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