REPASO

SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGA
1.FARMACOGNOSIA Drogas vegetales Drogas animales Drogas minerales Drogas sintticas y semi-sintticas 2. FARMACOTECNIA Y FARMACIA Formas farmacuticas Industria farmacoqumica 3. FARMACOCINTICA Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin Volumen aparente distribucin Clearance Vida media plasmtica

Procesos Efecto Farmacolgico

Frmaco
va de administracin Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin

Fase farmacutica
Fase farmacocintica sitio de accin (clula, tejido, rgano)

Fase farmacodinmica Efecto farmacolgico

 Ventana o Margen Teraputico: margen entre concentraciones plasmticas (Cp) limites, entre CPME y Cp mxima. Dentro de este margen se produce el efecto farmacolgico, pero a medida que nos acercamos al Limite superior de la Cp, mayor ser la probabilidad de que ocurran efectos adversos y/o txicos.

 Margen Teraputico Estrecho: Digitalicos, Gentamicina

CARACTERSTICAS DE LA ABSORCIN PASIVA Principio o ley de difusin de Fick Liposolubilidad o coeficiente de particin lpido agua Gradiente de concentracin a travs de la membrana Influencia del pH en los procesos de absorcin de las drogas: pKa de bases dbiles y de cidos dbiles

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCION:

1. Solubilidad: es ms rpida la absorcin cuando la droga est en solucin acuosa, menor en oleosa y menor an en forma slida. 2. Cintica de Disolucin de la Forma Farmacutica del Medicamento. De la misma depende la Velocidad y la Magnitud de la Absorcin del principio activo. 3. Concentracin de la droga: a mayor concentracin, mayor absorcin.

3. Circulacin en el sitio de absorcin: a mayor circulacin, mayor absorcin. 4. Superficie de absorcin: a mayor superficie, mayor absorcin, por ej. mucosa respiratoria o peritoneal de gran superficie, gran absorcin. 5. Va de administracin: Tambin influye la absorcin.

Principales Parmetros Farmacocinticos:

1) Absorcin. 2) Transporte plasmtico. 3) Distribucin. 4) Metabolismo o biotransformacin. 5) Excrecin o eliminacin. 6) Volumen aparente de distribucin. 7) Clearance. 8) Vida media plasmtica. 9) Biodisponibilidad.

Farmacocintica
Incluye el conocimiento de parmetros tales como el Volumen aparente de distribucin de una droga, que surge de relacionar la dosis administrada con la concentracin plasmtica alcanzada, dato til para calcular la dosis inicial de carga. Otro parmetro es el clearance o aclaramiento de la droga, que puede definirse como el volumen de plasma que es aclarado o eliminado de una droga en la unidad de tiempo

 Tambin la vida media plasmtica o vida media de eliminacin de una droga (T) es el tiempo requerido para eliminar del organismo el 50% de la dosis de un frmaco. Tambin es importante la biodisponibilidad que es la cantidad de droga que llega a la circulacin en forma inalterada, luego de los procesos de absorcin

 La mayora de las drogas son cidos o bases dbiles, que en solucin se encuentran en forma ionizada y no ionizada. La porcin no ionizada de las drogas es usualmente liposoluble y por lo tanto puede atravesar las membranas por difusin pasiva. La fraccin ionizada, por su escasa solubilidad en lpidos, no puede atravesar las membranas celulares o lo hace escasamente

 La distribucin de la fraccin ionizada de una droga, que no puede atravesar las membranas y de la fraccin no ionizada, que si pasa las membranas por difusin pasiva, est determinada por el pKa de la droga, que es el grado de ionizacin de la misma a un pH determinado, y por el gradiente de pH de acuerdo con la ecuacin de Henderson-Hasselbach.

 El pka de una droga es el pH en el cual las concentraciones de las formas ionizadas y no ionizadas son iguales. Un cido dbil aumentar el nmero de sus molculas sin disociar a medida que el pH del medio tienda a incrementar la acidez, es decir a ser inferior a su pKa y por el contrario ese cido dbil aumentar la proporcin de molculas disociadas a mediada que el pH del medio sea superior a su pKa. Lo contrario ocurre con una base dbil.

 De lo expuesto surge claramente que el pH de la solucin en la que est disuelta la droga tiene gran importancia para los procesos de absorcin pasiva de la misma. Por eso los cidos dbiles se absorben bien en el estmago, donde el pH es cido, y las bases se absorben mejor en el intestino donde el pH es alcalino.

PARAMETROS FARMACOCINETICOS
DEPURACION O CLEARENCE (Cl) VOLUMEN DISTRIBUCION (Vd) VIDA MEDIA (t1/2) BIODISPONIBILIDAD

CLEARENCE O DEPURACION
VOL (ml) SANGRE DEPURADA DEL FARMACO POR UNIDAD TIEMPO (min) por todas las vas

CL sistmico=CLR+CLH+CLOTROS CL= Vd (Ke)

CL= Vd (0,693/T1/2 )

VOLUMEN DISTRIBUCION
CANTIDAD DE FARMACO EN EL ORGANISMO, RESPECTO A SU CONCENTRACION EN SANGRE
Vd = CANTIDAD FARMACO (mg)(Dosis) CONC. PLASMATICA (mg/L)

 El conocimiento del Vd es importante para calcular la dosis inicial de carga de una droga determinada y la vida media de eliminacin de la misma.

VIDA MEDIA
TIEMPO QUE NECESITA UNA CONCENTRACION PLASMATICA PARA DISMINUIR A LA MITAD
t1/2 = 0,693 Vd/Cl t1/2

= 0,693 Ke

Vida media plasmtica: (o vida media de eliminacin).

Es el tiempo necesario para eliminar el 50% del frmaco administrado del organismo. Tambin puede definirse como el tiempo que tarda la concentracin plasmtica en reducirse a la mitad.

ADMINISTRACION EXTRAVASCULAR
DOSIS ADMINISTRADA FRACCION DOSIS ABSORBIDA (Cp) VOLUMEN DISTRIBUCION (Vd) VELOCIDAD ABSORCION (Ka) VELOCIDAD ELIMINACION (Ke)

 Ke, Constante de eliminacin: indica en trminos porcentuales la velocidad a la que se elimina un frmaco. Vida media de eliminacin : tiempo que tarda una determinada concentracin plasmtica en reducirse a la mitad. Clearance : Volumen aparente de plasma que queda depurado por unidad de tiempo.

Bioequivalencia
Dos formulaciones o dos medicamentos con el mismo principio activo pero de distinto origen que presenten la misma biodisponibilidad son bioequivalentes o equivalentes biolgicos. Es decir que para que dos medicamentos que contienen el mismo principio activo, sean bioequivalentes, deben poseer una velocidad de absorcin y una extensin o magnitud de la absorcin, similares. El efecto farmacoteraputico ser tambin similar y en la prctica podrn utilizarse indistintamente.

Los factores que impiden la distribucin uniforme de los frmacos son

Liposolubilidad de la molcula
Diferencia de pH a ambos lados de algunas membranas celulares (mucosa gstrica, membrana celular). Esto para medicamentos cidos y bases dbiles

Unin a proteinas plasmticas: El factor determinante de mayor cuanta en la particin sangre: tejido es la unin relativa del medicamento a las protenas plasmticas y macromolculas tisulares. La mayor parte de los frmacos se une a protenas en forma REVERSIBLE. Existe gran variabilidad respecto a afinidad y fuerza de unin, lo ms comn es que se unan a protenas plasmticas y de ellas a la albmina (existen frmacos, en que ms del 90% se une a albmina como la penicilina y aspirina )

VD Y COMPARTIMENTOS FARMACOCINTICOS
VD: volumen aparente en que el frmaco se puede distribuir de forma homognea a todo el organismo.
VD= DOSIS FRMACO EN ORGANISMO ----------------------------------------------------------------------CONC. DE FRMACO EN SANGRE X LITROS

Compartimentos farmacocinticos: Compartimento central: agua plasmtica, intersticial e intracelular de tejidos bien irrigados. Compartimento perifrico superficial: agua intracelular poco accesible (piel, grasa, msculo, mdula sea). Compartimento perifrico profundo: depsitos tisulares de lenta liberacin

Compartimento Central
Se encuentra constituido por tejidos altamente irrigados, mismos que, en consecuencia, deben recibir rpidamente el aporte de la droga que est presente en la sangre.

Plasma - Pulmn Corazn - Glndulas Endocrinas Hgado SNC - Rin

Compartimento Perifrico
Est constituido por tejidos menos irrigados, los cuales, pese a recibir tardamente el frmaco desde la sangre, pueden tender a acumularlo, dependiendo de su afinidad por el mismo Piel Tejido Adiposo Msculo Mdula sea Depsitos tisulares

1. 2. 3. 4. 5.

Modelos Compartimentales
Monocompartimental

Cuando el frmaco se distribuye rpida y uniformemente por todo el organismo, es decir, cuando el organismo se comporta como un nico compartimento central.

Los frmacos administrados por va intravenosa se difunden con rapidez al compartimento central y con mas lentitud al compartimento perifrico.

Bicompartimental

Tricompartimental

Los frmacos se fijan fuertemente a determinados tejidos en los que se acumulan y de los que se liberan con lentitud.

La distribucin de un frmaco se considera

monocompartimental

cuando se distribuye rpida y uniformemente por todo el organismo, es decir, cuando el organismo se comporta como un nico compartimiento central.
Modelo monocompartimental a) antes de la administracin b) despus de la administracin

Modelo bicompartimental
a) antes de la administracin. b) Inmediatamente despus, el frmaco difunde a los rganos bien irrigados. c) luego se equilibra con el resto del organismo.

En el modelo de distribucin bicompartimental, los frmacos administrados por va intravenosa difunden con rapidez al compartimiento central y con ms lentitud al compartimiento perifrico.

Modelo tricompartimental

a) b) c) d)

antes de la administracin. inmediatamente despus, el frmaco difunde a los rganos bien irrigados. luego se equilibra con el resto del organismo. contina en los rganos a los que el frmaco se fija fuertemente, a determinados tejidos, en los que se acumulan y de los que se liberan con lentitud.

VD Y COMPARTIMENTOS FARMACOCINTICOS
Modelo monocompartimental / bicompartimental:
Lquido total corporal: Plasma: 4l + Liq. intersticial: 10l + lquido intracelular: 28l. Alta unin a pp: < VD (no pasa al intersticio). Hidrosoluble: pasa por hendiduras al intersticio, pero no entra a la clula, por lo tanto VD es mediano (cercano a 14) Liposoluble: penetran hasta el interior celular: > VD

VD Y COMPARTIMENTOS FARMACOCINTICOS Modelo tricompartimental:

Frmacos liposolubles con alta capacidad de unin a pp, que se van a distribuir a todos los compartimentos, por lo que su VD va a ser bastante alta (VD> 100)

BARRERAS

BARRERA HEMATOENCEFLICA (BHE)

Cubre el SNC excepto el hipotlamo. Endotelio capilar no forma hendiduras. Astrocitos (glas). En condiciones normales pasan slo frmacos liposolubles no ionizados por difusin simple

Transferencia de Frmacos por la Placenta

No es preciso el concepto de que la placenta constituye una barrera para el paso de frmacos. Una idea ms exacta es que el feto, en cierta medida, est expuesto a todos los medicamentos que la madre recibe. Pues casi todos los frmacos pueden atravesarla y alcanzar concentraciones significativas en el feto, por ello siempre existe el peligro de causarle algn dao. Este es un hecho importante, porque hay algunos que pueden causar anomalas congnitas

 Debe tenerse presenten que el equilibrio del frmaco en los tejidos fetales, se produce algn tiempo despus que se ha alcanzado en los tejidos maternos

 La liposolubilidad, la magnitud de la unin a protenas plasmticas y el grado de ionizacin de cidos y bases dbiles son determinantes generales importantes. El plasma del feto es levemente ms cido que le de la madre (pH 7.0-7.2 respecto a 7.4), razn por la cual, se produce la retencin de iones de frmacos alcalinos. Como ocurre en el encfalo, la placenta posee Glucoprotena P que acta como un transportador de salida que limita la exposicin del feto a sustancias potencialmente txicas

Las Grasas como Depsito

El tejido adiposo puede llegar a constituir hasta el 50% del peso corporal y en ningn caso menos del 10%. Por lo tanto, para los frmacos liposolubles, el tejido adiposo constituye un depsito importante donde se almacenan por solucin fsica en la grasa neutra. Sin embargo, esta es un depsito bastante estable, por su flujo sanguneo relativamente lento. Su fijacin se produce en la tercera fase de la Distribucin y por tanto estos frmacos pueden mostrar el fenmeno de redistribucin

 Drogas se acumulan en tejido adiposo: Barbitricos, Fenoxibenzamina (medicamento con propiedades antiadrenrgicos mayormente selectivo por el receptor alfa 1, cuyo principal uso clnico es en el manejo de la vasoconstriccin producida en pacientes con Feocromocitoma y, por lo tanto, mejora las cifras de tensin arterial en estos pacientes

Redistribucin
Regularmente, la finalizacin del efecto de un frmaco, ocurre por biotransformacin y excrecin, pero eso tambien puede ser consecuencia de la redistribucin de aqul desde el sitio de accin hacia otros tejidos o lugares. Cuando un producto fuertemente liposoluble, con accin en el encfalo o el aparato cardiovascular, se administra de forma rpida mediante inyeccin intravenosa o por inhalacin, la redistribucin es el factor que ms contribuye a la terminacin del efecto medicamentoso

 Un ejemplo sera el tiopental (anestsico IV fuertemente liposoluble), la corriente sangunea al encfalo es muy grande, razn por la cual, el frmaco llega de un minuto de haber sido inyectado en la vena. Una vez terminada la inyeccin, la concentracin plasmtica disminuye, porque el tipoental se difunde a otros tejidos como el msculo. La concentracin del medicamento en el encfalo corresponde a la del plasma debido a la escasa unin del medicamento a los componentes enceflicos. Por tal razn, la anestesia comienza a muy breve plazo y tambin concluye de ese mismo modo. Ambos hechos guardan relacin directa con la concentracin del frmaco en el encfalo

ELIMINACIN

VAS DE EXCRECIN
Mecanismos renales:
Filtracin glomerular: capilar con muchos poros, filtra frmacos liposolubles, no pasan frmacos unidos a pp. Secrecin medular: puede realizarse por difusin pasiva o por transporte activo. cidos y bases dbiles. Reabsorcin tubular: vuelve a la circulacin general por transporte activo o difusin pasiva (reabs. agua invierte gradiente). Frmacos liposolubles no ionizados y pH orina.

Influencia del pH en la excrecin urinaria

Debido a que slo la forma no ionizada, de los cidos y bases dbiles, es liposoluble y puede penetrar el epitelio tubular, se puede predecir que la cantidad de frmaco excretado ser dependiente del pH del contenido tubular (Ecuacin de Henderson-Hasselbach). Asi, se ha demostrado que la excrecin urinaria, de bases debiles aumenta cuando la orina se hace ms acida y viceversa. Lo opuesto es verdadero para cidos dbiles

 La excrecin de un base dbil ser dependiente del pH si su pKa se encuentra dentro del rango 7.5-10.5 (nicotina, procana, meperidina, anfetamina, impiramina, amitriptilina, etc). Para los cidos dbiles el rango pKa es de 3.0-7.5 (cido saliclico, fenobarbital, nitrofurantoina, cido nalidixico y ciertas sulfonamidas, etc)

 La influencia del pH urinario sobre la velocidad de excrecin de frmacos tiene importancia prctica en el tratamiento de intoxicaciones La eliminacin de frmacos, presentes en concentraciones txicas, puede acelerarse haciendo ajustes apropiados del pH de la orina

 Es posible obtener una rpida alcalinizacin de la orina a travs de la administracin EV de bicarbonato de sodio y mas lentamente con lactato sdico. Por otro lado, una acidificacin rpida es difcil de obtener, la administracin EV de cloruro de amonio puede ser peligrosa, lo que obliga su administracin oral y que produce una lenta disminucin del pH urinario

VAS BILIARES
Sustancias eliminadas por la bilis:
Alto PM (>300) Presencia de grupos polares Frmacos que no se ionizan. Compuestos organometlicos

EFECTO PRIMER PASO

 En la acetilacin interviene la enzima Nacetiltransferasa, cuya presencia en las clulas que intervienen tiene una determinacin gentica. Esto significa que la presencia de esta enzima en mayor o menor cantidad a nivel celular heptico por ejemplo, depende de un gen determinado.

Efecto de Primer Paso

Los frmacos administrados por va oral, pueden ser inactivados dentro del tubo digestivo por enzimas de las secreciones digestivas o bacterias, dentro de la clula intestinal y en el hgado. Como consecuencia se produce una disminucin considerable de la cantidad de frmaco absorbido hacia la circulacin sangunea.

 En esto caso existe una diferencia notable entre la dosis eficaz, administra por Va Oral, respecto a la va Endovenosa. Este efecto se llama de primer paso y su magnitud depende de la eficiencia de los sistemas enzimticos sealados, que en algunos casos puede ser tanto, que impida administrar el frmaco por va oral (ej. Insulina y testosterona)

METABOLISMO

MICROSOMAL

B I O T R A N S F O R M A C I O N

OXIDACIN

- Citocromo p450 - 0xidasas - NADPH

NO SINTTICA ( Fase I)
HIDRLISIS

NO MICROSOMAL

-Citosol - Mitocondria

- Esterasas - Peptidasas

- Amidasas - Glucosidasas

REDUCCION

- Grupo Nitro/Amida

SINTTICA (Fase II)

CONJUGACIN (OH, NH2, COOH)

-cido Glucornico - cido Actico - cido Sulfurico - Glutatin - Metilacin

Fase I

Oxidacin

Reduccin

Hidrlisis

Activacin

Inactivacin

Fase II Acoplamiento Inactivacin

El frmaco se vuelve ms HIDROSOLUBLE y POLAR

Excrecin

Determinacin Gentica
La acetilacin, es un importante mecanismo metablico por el cual muchas drogas son biotransformadas, perdiendo su accin farmacolgica con formacin de un metabolito inactivo de ms fcil eliminacin.

 Variaciones en la constitucin del aparato gentico de las personas, en relacin con la cantidad de Nacetiltransferasa presente en las clulas, han determinado que existen individuos que son acetiladores rpidos (40-50% de europeos blancos y posiblemente latinoamericanos del sur) y acetiladores lentos (10% de los japoneses).

 Son numerosas las drogas que se metabolizan por acetilacin, pudiendo mencionarse las siguientes de gran uso en teraputica: Isoniazida (TBC), fenelzina (antidepresivo), hidralazina (antihipertensivo), sulfonamidas, dapsona (AB), sulfonilureas (antidiabticos orales) , etc.

 Otras enzimas determinadas genticamente y que pueden modificar la accin de los frmacos son las metiltransferasas. Siguiendo el mismo esquema anterior los individuos pueden clasificarse en metiladores rpidos, lentos e intermedios.

CITOCROMO P- 450 enzimas

INDUCCIN E INHIBICIN ENZ.

 Frmaco agonista:es aquel que posee afinidad y eficacia. Antagonista: Frmaco dotado de afinidad pero no de eficacia. Agonista parcial: Posee afinidad y cierta eficacia. Agonista-antagonista: dos frmacos tienen afinidad y eficacia, pero uno de ellos tiene mayor afinidad, entonces ocupa el receptor, tiene eficacia (es agonista) pero bloquea la accin del segundo frmaco (es antagonista). Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, pero el efecto que produce es inverso al del agonista.

Farmacodinamia o Mecanismos de accin de las drogas:

1. El receptor farmacolgico Receptores de membrana Receptores citoslicos o intracelulares Receptores nucleares Receptores postsinpticos Receptores presinpticos

 Interaccin droga receptor Afinidad Eficacia Regulacin de receptores En ascenso (up regulation) En descenso (down regulation)