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HOMOCISTINURIA Y ALTERACIONES
DEL METABOLISMO DE FOLATOS Y
VITAMINA B12

M. L. Couce Pico - J. M. Fraga Bermúdez

Médico Adjunto Pediatría – Jefe Servicio Neonatología/Prof. Titular Universitario
Unidad T. Metabólicos/Servicio Neonatología. Dpto. Pediatría/Facultad Medicina
Hospital Clínico Universitario de Santiago
Travesía de la Choupana, s/n - 15706 Santiago de Compostela
Teléfono Hospital: 981-950162
Fax Hospital: 981-950292
e-mail: pdneonat@usc.es
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1. INTRODUCCIÓN

La homocistinuria fue descripta por vez primera en 1962 por Nina Carson en Irlanda
del Norte, al realizar un análisis de orina de screening en niños con retraso mental y observar
que dos hermanas, que presentaban luxación del cristalino y alteraciones esqueléticas,
excretaban grandes cantidades de homocistina en orina (1). Poco tiempo después se comprobó
que esta homocistinuria era debida a un déficit enzimático de cistationina β sintasa (2).

Investigaciones posteriores han podido demostrar que la homocistinuria no es una

enfermedad única, y en el año 2000 Mudd y colaboradores (3) han propuesto utilizar el
término “homocistinuria” para referirse exclusivamente a los errores congénitos del
metabolismo de los aminoácidos azufrados que conducen a un acúmulo de homocist(e)ina en
sangre y orina. Esta acumulación se produce a causa de una disfunción en una de las vías
metabólicas responsables de la transulfuración o conversión de metionina en sulfato
(deficiencia de CBS) y de la remetilación de la homocisteína de nuevo en metionina (defectos
del metabolismo de la cobalamina/folato)

2. FISIOPATOLOGÍA. METABOLISMO DE LA HOMOCISTEÍNA

En la figura 1 vemos reflejada la vía metabólica de los aminoácidos azufrados. En ella

comprobamos que la homocisteína, aminoácido que se origina a partir del aminoácido
esencial metionina, es la conexión entre:

1. La vía de la transulfuración: la homocisteína se transforma en metionina mediante la

cistationina β sintasa con ayuda del cofactor piridoxal fosfato. La cistationina se
convierte en cisteína, precursora del glutatión y la taurina, compuestos de gran
importancia metabólica como antioxidante (glutatión) y neurotransmisor (taurina). La
cisteína es finalmente catabolizada eliminándose por la orina en forma de sulfato.

2. La vía de remetilación por la cual la homocisteína formada es remetilada a metionina

mediante dos reacciones alternativas:

• La más importante es catalizada por la metionina sintasa (MS), que utiliza como
sustrato el metiltetrahidrofolato (MTHF), y debe ser activada por la metionina sintasa
reductasa (MSR). Esta reacción de remetilación requiere metilcobalamina (MeCbl)
como coenzima. El MTHF constituye la mayor fuente de folato plasmático y proviene
de la reducción de 5,10metilentetrahidrofolato, catalizada por la enzima 5,10-
metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Esta enzima tiene un papel indirecto
pero básico en la remetilación de la homocisteína.

• El grupo metilo es donado por la betaína y la reacción es catalizada por la betaína

homocisteína metiltransferasa.

El metabolismo de la homocisteína se halla estrechamente regulado por la ingesta de

aminoácidos azufrados. Cuando existe un exceso de metionina debido a una elevada ingesta
proteica, la homocisteína es catabolizada por la vía de la transulfuración, transformándose en
cisteína y eliminándose por la orina en forma de sulfato. Si la ingesta de metionina es baja, la
homocisteína se remetila, formándose metionina y S-adenosilmetionina, que es el principal
dador de grupos metilo del organismo, actuando en la remetilación de más de 100 metabolitos
(ADN, creatina/creatinina, hormonas, neurotransmisores).
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3. CAUSAS DE HOMOCISTINURIA

Las causas de homocistinuria son las deficiencias totales o parciales de las enzimas
implicadas en su metabolismo, básicamente la deficiencia de cistationina β-sintasa (CBS) y
los defectos del metabolismo de la cobalamina/folato: la deficiencia de MTHFR, del sistema
MS (CblG) y MSR (CblE) y de las variantes (CblC, D y F) .

El defecto total de una de estas enzimas causa hiperhomocisteinemias/urias graves,

con concentraciones plasmáticas de homocisteína total entre 100 y 250 µmol/l que, en el caso
de algunos defectos del metabolismo intracelular de la Cbl (CblC, D y F) se acompañan de
aciduria metilmalónica. También deben considerarse en este grupo los defectos congénitos de
absorción de cobalamina (defecto de factor intrínseco y del receptor del complejo factor
intrínseco-cobalamina: síndrome de Immerslund-Grasbeck y defecto de transporte
(transcobalamina II) (4,5).

La hiperhomocisteinemia moderada de origen genético puede ser debida a la

condición de portador de estos déficits enzimáticos citados o bien por la de homocigoto para
ciertos polimorfismos, el más prevalente de los cuales es la mutación 677C→T de MTHFR,
que da origen a una proteina enzimática termolábil, con un 50% de actividad residual.Los
valores de homocisteína oscilan entre 15-100 µmol/l, pero pueden incluso ser normales
dependiendo de las concentraciones séricas de folato.

La hiperhomocisteinemia de origen adquirido puede deberse a factores relacionados

con el estilo de vida, ciertas condiciones clínicas y fármacos. Unos factores son fisiológicos
(edad, sexo, masa muscular); otros vienen determinados por un estilo de vida (sedentarismo,
consumo excesivo de café/alcohol/tabaco, baja ingesta de vitamina B12 y folatos, etc). La
insuficiencia renal y la arteriosclerosis cursan con aumento de Hcy, así como la
administración de algunos fármacos (antagonistas del ácido fólico, carbamacepina, óxido
nítrico, metotrexato, colestiramina, niacina, etc) (6,7).

4. HOMOCISTINURIA CLÁSICA

Debida al déficit de cistationina β-sintasa (CBS), es la causa más frecuente de

homocistinuria. Su incidencia basada en el screening neonatal es de 1/200.000-300.000
recién nacidos vivos, aunque varía de unos países a otros, siendo más frecuente en Irlanda y
New South Wales: 1/60.000 (8). Estudios recientes basados en análisis de mutaciones en las
muestras de recién nacido sugieren que puede ser más frecuente: 1/20.000 o incluso mayor
(9,10).

4.1.Genética: La enfermedad es de herencia autosómica recesiva. El gen CBS que

codifica a la proteína enzimática CBS se encuentra en el brazo largo del cromosoma 21
(21q 22.3). Hoy en día se sabe que CBS es un tetrámero de subunidades idénticas de 63
kDa y el gen CBS humano ha sido clonado y secuenciado en 1998 (Kraus y col, 1998)
(11). Se han hallado más de 130 mutaciones (12), la mayoría (72%) son mutaciones
puntuales y muchas de ellas privadas. Las dos de mayor relevancia epidemiológica son:
G307S, en grupos de origen celta, principalmente en Irlanda, sin respuesta a
piridoxina.
I278T, más frecuente en países centroeuropeos, piridoxín sensible.
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No obstante en la península Ibérica la mutación T191M, sin respuesta a la piridoxina, es la

más prevalerte (13)

4.2.FISIOPATOLOGÍA:
No totalmente conocida. Se sabe que la elevación plasmática de la homocisteína es el factor
responsable de las principales manifestaciones clínicas al producir:

-Daño vascular, debido a su toxicidad sobre el endotelio de los vasos sanguíneos,

mayor adherencia plaquetaria y aumento de la proliferación de las células del músculo liso.
Este hecho se corrobora porque los pacientes afectos de homocistinuria por trastornos de la
vía de remetilación, que tienen concentraciones elevadas de homocisteína pero normales o
disminuidas de metionina, presentan lesiones similares en los vasos sanguíneos. Puede haber
factores de riesgo adicionales, como la coexistencia de homocigosis para el factor V de
Leiden que disminuye la actividad de la proteína C favoreciendo la trombosis venosa, y la
homocigosis para la mutación termolábil C677T del metilentetrahidrofolato reductasa (14, 15,
16).

-Tejido conectivo (Marfan like): al causar inhibición de la síntesis y entrecruzamiento

de las moléculas de colágeno. Igualmente se ha demostrado en cultivos celulares que la
fibrilina1, proteína alterada en el Síndrome de Marfan, está disminuida en caso de deficiencia
en cisteína. Por otra parte la homocisteinilación de las proteínas tiene lugar en un dominio del
factor de crecimiento epidérmico (EGF) común a proteínas como la fibrilina1, lipoproteínas,
proteínas de coagulación/anticoagulación, lo que explicaría el cuadro patológico conjunto de
alteraciones en el sistema esquelético y vascular que se producen en la deficiencia en CBS
(17,18)

-Daño en el sistema Nervioso Central: el retraso mental que presentan el 50% de los
pacientes parece ser debido a defectos de mielinización por hipometilación de proteínas de
mielina y neurotransmisores; también al déficit de cistationina (aminoácido muy importante
en la composición cerebral) (17). Influyen asimismo los accidentes cerebrovasculares
recidivantes secundarios a la enfermedad trombótica.

4.3.MANIFESTACIONES CLÍNICAS: Se trata de un trastorno multisistémico, de

inicio lento y de curso progresivo. Los recién nacidos con este proceso son normales y los
primeros síntomas ocurren en el período de lactante y suelen ser inespecíficos: fallo de
medro, retraso en el desarrollo psicomotor. Casi todos los casos diagnosticados fuera de
programas de cribado neonatal sobrepasan los dos años de edad (18, 19, 20).

Una vez desarrollado el cuadro clínico, la sintomatología es muy característica (Tabla

1). Los órganos principalmente afectados son:

1. Ojos: la luxación del cristalino (ectopia lentis) con desplazamiento del cristalino en
dirección inferior es la afectación más característica, y constituye en muchos casos la pista
para el diagnóstico de la enfermedad. Un signo objetivo importante de desplazamiento del
cristalino es la iridodonesis, un temblor del iris por la falta de su soporte habitual. La
ectopia se presenta en etapas precoces de la vida, en muchos casos se hace evidente a los 5
años, en el 80% a los 10 años y en prácticamente todos en la tercera década de la vida.
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Esta alteración es también típica del Síndrome de Marfan, pero a diferencia de la

homocistinuria, en este síndrome el desplazamiento del cristalino suele ser hacia arriba.

Otra complicación frecuente es la miopía, que a veces ya precede a la luxación.

Aunque menos frecuentemente, pueden presentar glaucoma, desprendimiento y degeneración
de la retina, cataratas y atrofia óptica.

2. Esqueleto: la osteoporosis es prácticamente constante, sobre todo después de la niñez.

Debido a ello es frecuente que presenten escoliosis, fracturas patológicas y colapso
vertebral.

Al igual que en el Síndrome de Marfan los pacientes suelen ser altos y el aumento de
talla es sobre todo a expensas de unas extremidades largas con elongación de metáfisis y
epífisis, por lo que la relación segmento superior/segmento inferior está reducida. Es
frecuente la aracnodactilia.

Otras deformidades óseas que pueden presentar son genu valgum, pectus excavatum o
carinatum, pies cavos. Presentan a menudo limitación de la movilidad articular, sobre todo en
extremidades.

Con frecuencia el paladar es estrecho y muy abovedado, los dientes brotan

prematuramente y se presentan a menudo amontonados.

Hallazgos radiológicos característicos: osteoporosis con vértebras bicóncavas;

espículas metafisiarias sobre todo a nivel de las partes distales del cúbito y radio;
elongamiento de los huesos del carpo, 4º metacarpiano corto y retardo del desarrollo del
semilunar.

3. Sistema Nervioso Central: aproximadamente la mitad de los pacientes presentan retraso

mental con un grado variable de afectación aunque una alteración mental grave es rara. El
desarrollo intelectual normal es posible si se inicia el tratamiento precozmente en el
neonato manteniendo niveles de homocistina libre <11µmol/l (21 ).

Son frecuentes los trastornos de la conducta con personalidad esquizoide y

alteraciones electroencefalográficas con actividad muy lenta de las ondas. El 20% tienen
convulsiones. Pueden presentar signos neurológicos focales como consecuencia de accidentes
cerebrovasculares.

4. Sistema Vascular: las alteraciones vasculares son las que marcan el pronóstico de la
enfermedad y constituyen la principal causa de muerte de estos pacientes. Presentan
arteriosclerosis prematura y complicaciones tromboembólicas en venas y arterias de
cualquier localización corporal, tanto de vasos grandes como pequeños y pueden aparecer
a cualquier edad. La oclusión de las arterias coronarias, renales y cerebrales con el
consiguiente infarto tisular puede ocurrir en el 1er decenio de la vida; un 50% de los
pacientes no tratados presentan complicaciones vasculares antes de los 30 años (14,22). El
riesgo de fenómenos tromboembólicos parece superior después de las infecciones, estrés o
intervenciones y sobre todo después del parto. También parece mayor durante el
embarazo.

Otras manifestaciones clínicas menos características que pueden presentar: piel seca y
delgada, pelo quebradizo, hernias, hígado graso, ...
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5. Embarazo y descendencia: el riesgo de accidentes vasculares es mayor durante el

embarazo y sobre todo después del parto. La mayoría de los embarazos han tenido lugar
en mujeres piridoxín sensibles que presentan riesgo elevado de pérdida fetal (embarazo
ectópico, aborto, mortinato) pero no de malformaciones .Recientemente se han
comunicado exitosos embarazos con recién nacidos normales en mujeres no piridoxín
sensibles (23).

4.4. DIAGNÓSTICO

Bioquímico: perfil de aminoácidos plasmáticos y urinarios: se observa elevación en

plasma y orina de homocistina y metionina con niveles reducidos de cistina y
cistationina.

La determinación de homocisteína total es indispensable para el control del

tratamiento de estos pacientes, ya que incluye las diferentes formas de este aminoácido que se
hallan en equilibrio en el plasma: homocisteína ligada a proteínas (hasta un 70-80% del total),
cisteín: homocisteín disulfuro y homocisteína libre que es rápidamente oxidada a homocistina
(24, 25).

Valores normales plasmáticos :

Homocisteína total ...........................5-15 µmol/l
Homocistina .....................................indetectable
Metionina ………………………….14-34ụmol/l
Cistina ..............................................30-60µmol/l

No obstante, en algunos casos es importante también la determinación de

homocisteína para el diagnóstico pues la homocistina libre medida por cromatografía de
intercambio iónico convencional empieza a aumentar cuando los niveles de homocisteína
total son ≥ 60 µmol/l (24). Hay que tener en cuenta además que algunos de los pacientes
piridoxín sensible pueden responder a dosis muy bajas de piridoxina y dar falso negativo si
están tomando un polivitamínico. Generalmente en los pacientes con homocistinuria clásica
no tratada, los valores de homocisteína total exceden de 200 µmol/l.

El test de Brand o test del cianuro nitroprusiato positivo es un método sencillo de

cribado para demostrar el aumento de la eliminación de los compuestos que contienen
sulfhidrilo en la orina. La cistina y la S-sulfocisteína dan también un resultado positivo. La
reacción de Spaeth y Barber, una modificación del test de Brand, en la que se añade nitrato de
plata es más específica de la homocistinuria y puede ser de utilidad como procedimiento de
cribado inicial (19). No obstante, ambos test cualitativos pueden dar resultados negativos en
orinas diluidas, por lo que su negatividad no descarta una homocistinuria y, si la clínica lo
sugiere, es indispensable cuantificar los aminoácidos plasmáticos y la homocisteína total.

Detección neonatal: Algunos países han incluido en los programas de screening metabólico
del recién nacido la determinación de metionina en papel de filtro, por un método de ensayo
de inhibición bacteriana (BIA), similar al test de Guthrie para la fenilcetonuria. Tiene el
inconveniente de dar un porcentaje elevado de falsos negativos, particularmente en los niños
que responden a la piridoxina. La introducción reciente en algunos centros de la espectometría
de tandem masas puede mejorar la sensibilidad y precisión y reducir el número de errores
diagnósticos (24).
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Enzimático: Para la confirmación diagnóstica se debe valorar el déficit de actividad

enzimática de cistationina β sintetasa en cultivo de fibroblastos, también es posible en
tejido hepático o en linfocitos estimulados con fitohemaglutinina.

Genético Directo: Se puede realizar el análisis de la mutación T191M, mayoritaria en

pacientes de la Península Ibérica(13). En principio, se podría esperar que el 75% de los
pacientes homocistinúricos clásicos españoles tengan al menos un alelo con esta mutación.
Mutaciones prevalentes en otras poblaciones como la G307 de Irlanda no se han encontrado
hasta la fecha en ningún paciente español, y la I278T de Centroeuropa sólo se halló en
homocigosis en un único paciente de Andorra. Por lo tanto, su análisis rutinario no se
considera particularmente aconsejable

Diagnóstico prenatal: es factible realizando un análisis enzimático en amniocitos cultivados.

No es posible realizarlo en vellosidad corial, ya que la actividad CBS es muy baja en este
tejido.

La medición de homocisteína total en líquido amniótico es también posible. Asimismo el

estudio genético de mutaciones en vellosidades coriónicas o amniocitos es cada vez más
importante en el diagnóstico prenatal de familias de riesgo, conociendo la(s) mutación(es)
en el caso índice (26). Si alguna de las mutaciones no se conocen, se puede realizar un
estudio genético indirecto

Diagnóstico de Portadores: la frecuencia de heterocigosis para la deficiencia de CBS es

< 1-2% de la población general.

Los portadores heterocigotos son asintomáticos, aunque muestran una

hiperhomocisteinemia moderada (15-30 µmol/l), por lo que se piensa que tienen mayor riesgo
de vasculopatía oclusiva prematura; no obstante, estudios recientes refieren que la frecuencia
con que presentan estas complicaciones es similar a la de la población general (4,27).

En condiciones basales, sus niveles plasmáticos y urinarios de aminoácidos son

normales, a excepción de la homocisteína total. La identificación de heterocigotos se realiza
midiendo la elevación máxima sérica de homocisteína tras administrar una sobrecarga oral de
metionina (0,1 gr/kg ó 3,8 gr/m2SC), o puede observarse la actividad enzimática tisular en
fibroblastos. Hay que tener en cuenta que, aunque raramente, la actividad enzimática puede
estar en el límite bajo de la normalidad y superponerse a la de los controles y que los niveles
de homocisteína no siempre se muestran alterados tras la sobrecarga de metionina, sobre todo
si se realiza una sola medición (28); por ello, es muy importante también realizar estudio de
mutaciones para la detección de heterocigotos (4). Por estudio genético directo es posible
cuando se conocen las mutaciones del caso índice. Se puede realizar un estudio genético
indirecto, como se describe en el siguiente apartado, pero requiere muestra de varios
miembros de la familia.

Estudio genético indirecto: consiste en analizar dos marcadores genéticos altamente

polimórficos que flaquean al gen; se requieren muestras de ADN del caso índice y de ambos
padres. Los polimorfismos que se deben analizar para el gen CBS serían el D21S1411
(centromérico) y el D21S1890 (telomérico). Ambos marcadores se encuentran
aproximadamente a 0,3 Mb del gen, por lo que un resultado erróneo debido a una doble
recombinación tiene una probabilidad inferior a 9×10 –6 (13).

4.5. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

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• Desde el punto de vista clínico, hay que realizar diagnóstico diferencial con el Síndrome
de Marfan: son generalmente altos, con anomalías esqueléticas similares y luxación del
cristalino, en dirección superior en el Síndrome de Marfan e inferior en la homocistinuria.

El patrón de herencia en el Síndrome de Marfan es autosómico dominante, tienen

inteligencia normal, y presentan complicaciones cardiovasculares como dilatación aórtica,
aneurisma disecante, insuficiencia mitral.

Se debe realizar estudio de aminoácidos plasmáticos y urinarios, determinando la

homocisteína total, que es normal en el S. de Marfan, para el diagnóstico diferencial de ambas
entidades.

• El diagnóstico diferencial de los defectos metabólicos causantes de homocistinuria se basa

en la observación del perfil de aminoácidos en plasma y orina y en el estudio de los ácidos
orgánicos en orina (Tabla 2).

La homocisteína total está elevada en todos ellos, mientras que la metionina sólo está
elevada en el defecto de cistationina β sintetasa, siendo baja o indetectable en los defectos que
interfieren en la remetilación de la homocisteína. Hipermetioninemia se objetiva también en
los pacientes con déficit de metionina S-adenosil transferasa sin otras alteraciones de los
aminoácidos plasmáticos.

Hay que tener en cuenta que, aunque raramente, algunos pacientes mayores con déficit
de CBS pueden desarrollar también una deplección de folato y por tanto un defecto de la
remetilación, pudiendo presentar entonces niveles normales de metionina.

Los niveles de cistationina están generalmente reducidos en la homocistinuria clásica

mientras que los otros defectos metabólicos cursan generalmente con cistationinemia/uria
normal o elevada.

Hay que realizar determinación de ácidos orgánicos en orina, observando si presentan

aciduria metilmalónica que acompaña a la homocistinuria en algunos defectos del
metabolismo de la cobalamina.

4.6. TRATAMIENTO

El plan de actuación terapéutica está encaminado a mantener los niveles de

homocisteína total dentro de un rango terapéutico recomendado: <50 µmol/L y de cisteína en
rango normal, conservando un adecuado crecimiento y desarrollo, y según cual sea la edad al
diagnóstico evitar que surjan o que no avancen las complicaciones instauradas y prevenir las
alteraciones vasculares.

Estrategias de tratamiento:

a) Aumentar la actividad enzimática residual. La piridoxina o vitamina B6 es el precursor del

cofactor fosfato de piridoxal, del cual depende el enzima cistationina β sintetasa para su
actividad. Se ha comprobado en numerosas investigaciones (16, 29, 30, 31) que muchos
pacientes (15-50% según los estudios) con déficit de CBS son sensibles a dosis
farmacológicas de piridoxina, disminuyendo o normalizando su hiperhomocisteinemia e
hipermetioninemia. El que respondan o no a esta vitamina parece venir mediatizado por el
genotipo, es decir, son pacientes con determinadas mutaciones en el gen que codifica a la
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CBS. En España hasta el momento actual, los pacientes poseen en general mutaciones que
no responden a este tratamiento (13). Sin embargo, deben mantener la terapéutica con
piridoxina pues se benefician a largo plazo disminuyendo los episodios de
tromboembolismo.

Se utiliza clorhidrato de piridoxina oral. La dosis requerida varía de unos pacientes a

otros; se monitorizan los niveles de homocisteína, la dosis óptima es la menor dosis de
piridoxina que consigue mantener la concentración de homocisteína en el nivel más bajo.

A veces se logra respuesta al tratamiento con sólo 100 mg/día, otras veces se precisa
500 a 1000 mg/día o incluso más. Si el diagnóstico se realiza en el período neonatal, se inicia
el tratamiento generalmente con 150 mg al día de piridoxina dividida en 2 ó 3 dosis (32); si es
durante la niñez dosis de 200-500 mg/día y en los adultos de 750 mg/día (33). Hay que tener
en cuenta que un paciente no debe ser considerado no sensible a piridoxina hasta que haya
recibido 500-1000 mg/día durante varias semanas (31).

Efectos colaterales de neuropatía sensorial se han observado tras la administración de

B6, pero por lo general con dosis de 1000 mg o más al día.

Los requerimientos de ácido fólico son mayores en la deficiencia de CBS pues éste
favorece la remetilación de la homocisteína a metionina. Además, se ha demostrado que la
respuesta a la piridoxina puede no manifestarse hasta no suplir adecuadamente los depósitos
de folatos. Por ello, los pacientes deben recibir suplemento de ácido fólico (5 mg/día) en
adicción a la piridoxina.

Hay que prevenir igualmente la deficiencia de vitamina B12, el cofactor en la vía de la

remetilación mediada por folato.

b) Terapéutica dietética con el objeto de reducir las substancias que se forman en exceso y
suplementar las deficiencias.

En los pacientes que no responden a B6 es fundamental la restricción dietética del

aminoácido esencial metionina, lo que conlleva una marcada reducción de los niveles de
homocist(e)ína. Para ello, al igual que en el tratamiento de otras enfermedades metabólicas
como la fenilcetonuria, se limita el aporte de proteínas naturales y se proporciona un
preparado de aminoácidos esenciales exento de metionina y suplementado con cistina hasta
completar las necesidades proteicas.

La cantidad diaria de metionina tolerada para mantener un buen control metabólico

varía de unos pacientes a otros (150 a 900 mg/día.) Aportes diarios recomendados:

35 mg/kg/día de 0 a 3 meses
Metionina 25 mg/kg/día al año
La
15 a 20 mg/kg/día en niños mayores de 2 años
experiencia indica
8 a 10 mg/kg/día en adultos
que generalmente
no toleran más de 10 mg/kg/día
durante la niñez (unos 150 a 250 mg/día) y la cantidad de proteína natural precisa ser
severamente restringida (32). Se puede utilizar un sistema de intercambios similar al de la
fenilcetonuria: 25 mg de metionina = aproximadamente 1 g de proteína natural = 1
intercambio Los parámetros para el control de tratamiento dietético son el objetivar un
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adecuado crecimiento y mantener los niveles de metionina en 20-40 µmol/l, homocisteína

total < 50 µmol/l y ausencia o casi ausencia de homocistina en sangre y orina (34).

En esta enfermedad está bloqueada la biosíntesis endógena de la cistina, que pasa a ser
un aminoácido esencial, requiriéndose suplementos de L cistina de 100-200 mg/kg/día. Es
importante saber que a pesar de un suplemento adecuado de L cistina pueden no lograrse
concentraciones plasmáticas normales de este aminoácido si hay niveles elevados de
metionina y homocisteína, pues una gran proporción de la cistina libre en plasma se liga a la
homocisteína por enlaces disulfuro (18). Recientemente también se aconseja controlar los
niveles de serina en estos pacientes y suplementarla si fuera necesario (35)

c) Uso de una vía alternativa para eliminar los sustratos tóxicos.

La administración de substancias donantes de radicales metilo como la betaína, que es

un derivado de la colina, disminuye los niveles de homocisteína al inducir la actividad de la
betaína: homocisteína metiltransferasa y, con ello, remetilar la homocisteína para formar
metionina por una vía alternativa. Se utiliza así este tratamiento para derivar un producto
tóxico, la homocisteína, a otro de menor toxicidad, la metionina.

Se administra 6-9 g/día de betaína anhidra oral dividida en 2 ó 3 dosis, o citrato de

betaína: 12-18 g/día. La betaína constituye así una terapéutica de utilidad en pacientes no
sensibles a B6 en los que el cumplimiento dietético no es exitoso (sobre todo si el diagnóstico
es tardío) y/o como tratamiento adicional a la dieta. Se han descrito recientemente 2 casos de
edema cerebral tras el tratamiento con betaína, aconsejándose disminuir la dosis de betaína si
la concentración plasmática de metionina alcanza los 1000µmol/L(36)

d) Medidas terapéuticas adicionales:

Los fenómenos tromboembólicos son la causa principal de morbilidad y mortalidad de

esta enfermedad, por lo que es muy importante su prevención. Hay que evitar actividades
asociadas con aumento de riesgo de tromboembolismo: uso de anticonceptivos orales, la
cirugía si es posible, la deshidratación.

Ante una intervención quirúrgica hay que realizar terapéutica de hiperhidratación con
fluidos IV pre y postoperatorio. El empleo rutinario de antiagregantes como dipiridamol y/o
aspirina es discutible y en general no se suele recomendar aunque sí tras un episodio de
tromboembolismo y en el postparto inmediato (23).

4.6. EVOLUCIÓN

Los controles clínicos y analíticos que se deben realizar dependen de la edad del
paciente, de la presencia de complicaciones al diagnóstico y de la respuesta bioquímica al
tratamiento.

Una vez diagnosticado, el paciente debe ser valorado analíticamente en 1-2 meses para
ver su respuesta al tratamiento con piridoxina y a la dieta, y, si ésta es mala, añadir betaína y
revalorar en 1-2 meses.

Los lactantes deben ser seguidos a intervalos de 2-3 meses. Si el control evolutivo no
es bueno, la periodicidad de las revisiones debe ser aumentada.
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Se debe valorar el estado nutricional y realizar determinación de aminoácidos plasmáticos

incluyendo homocisteína total. Se considera un buen control metabólico si:
- homocisteína total < 50 µmol/l.
- homocisteína no ligada a proteínas < 20 µmol/l.

Si recibe tratamiento con betaína, se disminuirá la dosis si la metionina plasmática es

≥ 1000 µmol/l.

A intervalos anuales se realizará valoración oftalmológica, cardiovascular con

exploración ecográfica y determinación analítica de B12, ácido fólico. Igualmente es
recomendable la realización periódica de densitometría.

4.7. PRONÓSTICO

El pronóstico en los pacientes no tratados es malo. Un 25% mueren de vasculopatía

antes de los 30 años (33). El tratamiento precoz mejora el pronóstico, pero también depende
de la heterogeniedad clínica pues el 50% de los pacientes que responden favorablemente a la
vitamina B6 presentan manifestaciones clínicas más leves.

Los pacientes no piridoxín sensibles con el tratamiento temprano adecuado (dietético

y/o medicamentoso) presentan en general una evolución clínica buena o aceptable.

Los heterocigotos y otras personas con altas concentraciones plasmáticas de

homocisteína muestran un mayor riesgo de enfermedad oclusiva vascular periférica y cerebral
prematura (27).

5. HOMOCISTINURIA POR DÉFICIT DE METILENTETRAHIDROFOLATO

REDUCTASA (MTHFR)

Aunque su incidencia es muy baja (sobre 70 casos descritos), constituye la segunda

deficiencia enzimática en orden de frecuencia responsable de severa hiperhomocistinemia/uria
y, a su vez, el error congénito más frecuente en el metabolismo del folato.

5.1.GENÉTICA: La herencia es autosómica recesiva. En homocigotos la actividad

enzimática medida en cultivo de fibroblastos varía de 0 a 20%. El gen que codifica el
enzima se encuentra en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.3) y se sabe que es un
dímero de subunidades idénticas de 77kDa. Se han identificado unas 24 mutaciones
diferentes (37), algunas con muy baja actividad enzimática (Arg 157 Gln, Thr 227Met) y
otras con alta actividad residual (38, 39).

Se ha descrito una elevada prevalencia de la condición de homocigosis para una

variante termolábil de la enzima (en general asociada a la mutación C677T) que causa una
hiperhomocisteinemia moderada sobre todo si los niveles de folato son bajos. Dicha mutación
parece asociarse a aumento de la incidencia de defectos del tubo neural y enfermedad
cardiovascular prematura (39, 40).

5.2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

 12

La gravedad de las manifestaciones clínicas varía considerablemente de unas personas

a otras, en general la severidad clínica se correlaciona con el grado de deficiencia enzimática.

Predomina la sintomatología neurológica. Pueden iniciarse los síntomas en el período

neonatal, durante la niñez o incluso en la edad adulta. Más de la mitad presentan
manifestaciones clínicas en el primer año de vida (5,41, 42).

En la etapa neonatal son característicos los signos de afectación neurológica aguda.

Problemas de alimentación, hipo/hipertonía, letargia, episodios de apnea, convulsiones,
pudiendo llegar al coma.

Si el inicio es más tardío hay un progresivo deterioro neurológico; tienen retraso

mental desde moderado a severo, microcefalia, convulsiones, trastornos de la marcha,
alteraciones psicóticas (esquizofrenia).

El riesgo de tromboembolia vascular es elevado.

En la resonancia magnética cerebral se objetiva en la mayoría de los casos atrofia y

desmielinización periventricular, de predominio en las astas frontales y occipitales.

5.3.FISIOPATOLOGÍA: como consecuencia de la deficiencia de metilentetrahidrofolato

reductasa se altera la síntesis de metionina, adenosilmetionina y de ácidos nucleicos, lo
cual parece ser responsable de la disfunción del sistema nervioso que presentan los
pacientes con esta enfermedad.

La hiperhomicisteinemia es responsable de las alteraciones vasculares, de modo

similar a la deficiencia de CBS.

5.4. DIAGNÓSTICO

Bioquímico: el perfil de aminoácidos plasmáticos y urinarios revela

hiperhomocist(e)inemia y homocistinuria y la concentración de metionina está reducida o
en el límite inferior de la normalidad.

La elevación de homocist(e)ina en plasma y orina es menos marcada que en el déficit

de cistationina β-sintetasa. Los valores medios al diagnóstico (18) son sobre:
Homocisteína total: 100-150 µmol/l
Metionina: 0 a 18 µmol/l (±12 µmol/l)

La concentración sérica de folato está reducida aunque no se objetiva en todos los

pacientes. No presentan anemia megaloblástica.

Enzimático: el diagnóstico se confirma por la deficiencia enzimática en cultivo de

fibroblastos, se puede analizar igualmente en linfocitos y en hígado.

Diagnóstico prenatal: se puede medir la actividad enzimática en vellosidades coriónicas

y/o en cultivo de células amnióticas; también medir la homocisteína en líquido amniótico.
No obstante, el estudio mutacional en vellosidades coriónicas puede ser muy útil si se
conocen las mutaciones del caso índice.
 13

5.5.TRATAMIENTO: Estrategias de tratamiento incluyen:

- Betaína: buen control bioquímico y mejoría clínica puede lograrse con altas dosis de
Betaína, iniciando con 100 mg/Kg y aumentando cada 4-6 semanas según los niveles de
homocisteína hasta un máximo de 20 g/día. Betaína es el substrato para la betaína:
homocisteína metiltransferasa, enzima que convierte la homocisteína a metionina. Esta
enzima está presente en el cerebro humano aunque en mucha más baja concentración que en
el hígado. Con el tratamiento con este fármaco se han obtenido los mejores resultados
terapéuticos si se instauró precozmente en algunos casos (puede no ser efectiva) aunque no
remite el daño neurológico establecido no obstante se han comunicado notable mejoría de los
síntomas psiquiátricos (41,43).

Tratamiento con piridoxina, ácido fólico (más efectivo en pacientes adultos), ácido folínico,
carnitina y vitamina B12 se han empleado con éxitos terapéuticos limitados.

Suplemento con metionina puede ser un tratamiento eficaz, y así se ha comunicado en un

recién nacido que no respondía a betaína y ácido fólico notable mejoría clínica y bioquímica
tras el suplemento con metionina (41).

5.6.EVOLUCIÓN: la respuesta al tratamiento se evalúa generalmente por la medición de

los aminoácidos homocist(e)ína y metionina, considerándose un buen control si:
- Metionina: 15 a 25 µmol/l.
- Homocisteína total < 50 µmol/l.

Sin embargo, algunas investigaciones han demostrado que los pacientes con déficit de
MTHFR tienen bajos niveles de neurotransmisores (ácido homovalínico, ácido 5-
hidroxiindolacético, biopterinas) en LCR, especialmente durante los episodios de deterioro
neurológico agudo; además la metionina y S-adenosilmetionina están también muy
disminuidas en LCR (44). Por ello, para valorar la efectividad del tratamiento, tal vez se
debiera controlar también el nivel de estos metabolitos.
 14

5.7.PRONÓSTICO variable, desde muerte durante la infancia hasta supervivencia

prolongada con retraso metal moderado.
6. HOMOCISTINURIA POR DEFECTOS DE LA REMETILACIÓN DE
HOMOCISTEÍNA A METIONINA
La metilcobalamina es el cofactor de la enzima metionina sintetasa o 5
metiltetrahidrofolato:homocisteína metiltransferasa (MFMT), que cataliza la remetilación de
la homocisteína para formar metionina.
Existen al menos cinco defectos distintos del metabolismo intracelular de la
cobalamina, que pueden interferir con la formación de metilcobalamina y/o la remetilación de
homocisteína a metionina. Se designan: CblC, CblD, CblE, CblF, CblG (44, 46).
- CblC, D → defectos en la reducción citosólica de la hidroxicobalamina.
- CblF → defecto en el transporte de la hidroxicobalamina a través de la pared lisosomal.
Los pacientes con defectos de CblC, CblD, CblF tienen aciduria metilmalónica
además de homocistinuria, debido a que se afecta la síntesis de adenosilcobalamina y
metilcobalamina, cofactores de la metilmalonil-CoA mutasa y metionina sintetasa
respectivamente (Ver capítulo de aciduria metilmalónica).
- CblE, G → defectos del metabolismo intracelular de la cobalamina que interfieren con
la remetilación de homocisteína a metionina. La metilcobalamina, coenzima de la
metionina sintetasa contiene un cobalto (I) reducido, que se oxida a cobalto (II),
inactivándose la enzima. La regeneración de la enzima funcional requiere una
metilación reductiva que se realiza mediante la metionina sintetasa reductasa,
utilizando S-adenosilmetionina como donador de grupo metilo (47). Los pacientes con
deficiente remetilación pueden pertenecer al grupo de complementación CblG, con
deficiencia de actividad de metionina sintetasa por mutaciones que afectan al
apoenzima, o bien al grupo cblE, con mutaciones en el gen que codifica a metionina
sintetasa reductasa, la enzima que regenera la actividad de metionina sintetasa. Las
consecuencias clínicas y bioquímicas de ambos defectos son similares por lo que se
tratarán conjuntamente a continuación.
6.1. DÉFICIT FUNCIONAL DE METIONINA SINTETASA Y METIONINA
SINTETASA REDUCTASA (CblE/G)
La deficiencia de metionina sintetasa es una afección rara, descrita por primera vez en
1967. Hasta 1994 sólo se han descrito 9 pacientes con defecto CblE y 14 con CblG.

6.1.1.GENÉTICA: La herencia en ambos defectos es autosómica recesiva. El gen de la

metionina sintetasa ha sido recientemente clonado y está localizado en el cromosoma 1
(1q42.3-43), mientras que el gen que codifica a metionina sintetasa reductasa se ha
localizado en el cromosoma 5p15.2-15.3 (47), habiendo sido recientemente clonado y
secuenciado (Leclerc y col, 1999) (48).
Han sido identificadas algunas mutaciones responsables de ambas deficiencias. La
mutación Pro1137Leu en el gen de MS se asocia con enfermedad grave (38, 49, 50, 51). En el
gen de metionina sintetasa reductasa se ha identificado también diversas mutaciones (47, 52).

6.1.2.CLÍNICA: La mayoría de los pacientes inician muy tempranamente su

sintomatología, un 70% antes de los tres meses (42, 43).
Presentan un rápido y progresivo deterioro neurológico, inicialmente con rechazo de la
alimentación, vómitos, retraso del crecimiento y desarrollo, hipotonía, letargia. En pocos días
pueden entrar en coma, tienen hipo o hipertonía y son frecuentes las convulsiones. En el
 15

hemograma se objetiva pancitopenia o al menos anemia no regenerativa. Tienen alteraciones

oculares con disminución de la visión, nistagmo, electrorretinograma anormal.
En la tomografía computarizada es frecuente observar datos de atrofia cerebral. En los
diagnosticados tardíamente predomina igualmente la sintomatología neurológica con signos ±
severos de degeneración subaguda espinal. Se puede confundir con esclerosis múltiple.
Son frecuentes también las alteraciones psiquiátricas.
6.1.3.DIAGNÓSTICO

6.1.3.1.Bioquímico: alteración de los aminoácidos con disminución de la metionina

plasmática y aumento de la homocist(e)ina en plasma y orina. No hay aciduria
metilmalónica.
Muchos presentan pancitopenia; otros sólo anemia que puede estar asociada aunque no
siempre con macrocitosis e hipersegmentación de los neutrófilos. En el examen de médula
ósea se objetiva que es megaloblástica.

6.1.3.2.Enzimático: en cultivo de fibroblastos, la actividad de metionina sintetasa es

baja en CblE en ausencia de agentes reductores en el medio de incubación, mientras
que en CblG la actividad de metionina sintetasa está reducida con respecto a los
controles en todas las condiciones de ensayo. En ambos hay disminución de la síntesis
de metilcobalamina. En la tabla 3 exponemos un algoritmo diagnóstico ante un
paciente con homocistinuria/hiperhomocisteinemia.

6.1.3.3.Diagnóstico prenatal: es posible en cultivo de células amnióticas y por

estudio mutacional de las vellosidades coriónicas, si se conocen las mutaciones del
caso índice.

6.1.4.TRATAMIENTO: Hidroxicobalamina IM diaria los primeros 5 días (1-2

mg/dosis). Posteriormente 1-2 mg/semanal. Cianocobalamina oral es menos eficaz.
A pesar de la eficacia de la vitamina B12 parenteral la mayoría siguen presentando
hiperhomocistinemia e hipometioninemia. Se aconseja, sobre todo en los pacientes con CblG,
un suplemento de ácido fólico y betaína.

6.1.5.PRONÓSTICO: supervivencia prolongada sin prácticamente retraso mental si se

administra tempranamente el tratamiento.
 16

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Tabla 1. Principales características clínicas de la homocistinuria por déficit
de cistationina β sintetasa
Sistema Nervioso Central Retraso mental
Síntomas psiquiátricos
Convulsiones
Infartos
Ojos Ectopia lentis
miopía
Esqueleto Osteoporosis
Aracnodactilia, “características marfanoides”
Escoliosis
Otras deformidades óseas
Vascular Oclusiones
Tabla 2. Hallazgos bioquímicos en los defectos metabólicos con
homocistinuria
Acido
Homocist Cistatio
Metion Homocist metil-
eína total nina
ina (P) ina (o) malónico
(P) (P/o)
(o)
Déficit CBS ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↓ N
Deficiencia de
↓ ↑↑ ↑↑ No↑ N
MTHFR
Deficiencia de
metionina sintetasa ↓ ↑ ↑ No ↑ N
(enf. CblE/G)
Deficiencia de
adenosil y
↓ ↑↑ ↑↑ No ↑ ↑↑
metilcobalamina (enf.
CblC/D/F)
(p): plasma; (o): orina; N: normal
 Tabla 3. Algoritmo diagnóstico de un paciente con Homocistinuria.

Homocistinuria

Si

Acido metilmalónico
en orina ↑

No

Metionina
plasmática ↑
Si
No

Si Anemia
megaloblástica

No Si

Análisis de
Actividad No Actividad complementación
CBS↓ MTHFR↓ de Cbl

Si Si

Déficit Déficit Defectos Defectos

CBS MTHFR CblE, CblG CblC, CblD, CblF
 Fig. 1. Vía metabólica de los aminoácidos sulfurados. Vía de
transulfuración de la metionina y ciclo de transmetilación.
Proteína

Tetrahidrofolato Metionina

S-adenosil
Dimetilglicina
metionina
(metilcobalamina)
Aceptores
(2) (3)
5-10 metileno metilados
tetrahidrofolato

5-metilte- Betaína Colina S-Adenosil

trahidrofolato Homocisteína
(4)
Homocisteína
(1) Serina
Piridoxina

Cistationina

(1) Cistationina β sintetasa

(2) 5metiltetrahidrofolato: homocisteína metiltransferasa Cisteína
(metionina sintetasa)
(3) Betaína-homocisteína metiltransferasa
(4) 5,10metilentetrahidrofolato reductasa
SO4=
HOMOCISTINURIA .....................................................................................1
1. INTRODUCCIÓN.......................................................................................1
2. METABOLISMO DE LA HOMOCISTEÍNA............................................1
3. CAUSAS DE HOMOCISTINURIA/HIPERHOMOCIST(E)INEMIA.....2
4. HOMOCISTINURIA CLÁSICA.................................................................3
4.1. GENÉTICA..............................................................................................3
4.2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS .......................................................3
4.3. FISIOPATOLOGÍA.................................................................................6
4.4. DIAGNÓSTICO.......................................................................................6
4.4.1. Bioquímico.............................................................................................6
4.4.2. Enzimático.............................................................................................8
4.4.3. Diagnóstico prenatal.............................................................................8
4.5. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL..........................................................8
4.6. HETEROCIGOTOS................................................................................9
4.7. TRATAMIENTO....................................................................................10
4.8. EVOLUCIÓN.........................................................................................13
4.9. PRONÓSTICO.......................................................................................14
5. HOMOCISTINURIA POR DÉFICIT DE
METILENTETRAHIDROFOLATO REDUCTASA (MTHFR)..................14
5.1. GENÉTICA............................................................................................14
5.2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS......................................................15
5.3. FISIOPATOLOGÍA...............................................................................15
5.4. DIAGNÓSTICO.....................................................................................15
5.4.1. Bioquímico ..........................................................................................15
5.4.2. Enzimático...........................................................................................16
5.4.3. Diagnóstico prenatal...........................................................................16
5.5. TRATAMIENTO....................................................................................16
5.6. EVOLUCIÓN.........................................................................................17
5.7. PRONÓSTICO.......................................................................................17
6. HOMOCISTINURIA POR DEFECTOS DE LA REMETILACIÓN DE
HOMOCISTEÍNA A METIONINA..............................................................17
6.1. DÉFICIT FUNCIONAL DE METIONINA SINTETASA Y
METIONINA SINTETASA REDUCTASA (CblE/G)................................18
6.1.1. GENÉTICA.........................................................................................18
6.1.2. CLÍNICA.............................................................................................19
6.1.3. DIAGNÓSTICO..................................................................................19
6.1.3.1. Bioquímico .......................................................................................19
6.1.3.2. Enzimático........................................................................................19
6.1.3.3. Diagnóstico prenatal........................................................................20
6.1.4. TRATAMIENTO.................................................................................20
6.1.5. PRONÓSTICO....................................................................................20