Medicina UCSC - Farmacologa

UNIDAD 1 FARMACOLOGA GENERAL

1. Qu es Farmacologa?
En lneas generales la farmacologa es la ciencia que estudia la accin de frmacos en sistemas biolgicos. Farmacologa abarca el conocimiento del origen, propiedades qumicas, efectos biolgicos y los usos teraputicos de los frmacos. El trmino farmacologa viene de las palabras griegas: pharmakon (Txico o medicina) y logos (bsqueda de la verdad mediante la discusin racional). El origen de la farmacologa se asocia con Francois Magendie a inicios del siglo 19. Descubri los mecanismos de accin de la estricnina y del curare. En Chile, el Dr. Jorge Mardones Restat (1908-1998) estudi las bases genticas del alcoholismo en ratas. El estudio de la accin de frmacos se realiza en diversos niveles: Gentico, molecular, celular, tisular, en organismos animales y humanos. La asignatura sintetiza varias ciencias biomdicas, pero tiene intereses propios.

Intereses
Dos reas importantes interrelacionadas: Farmacocintica: Qu hace el organismo al frmaco? La farmacocintica estudia la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos (ADME). Los frmacos son sustancias extraas para el organismo, por lo que trata de eliminarlas. El hgado procesa los frmacos, oxidndolos para inactivarlos. Farmacodinamia: Qu hace el frmaco al organismo? La farmacodinamia estudia los efectos moleculares, bioqumicos, y fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de accin.

Subdivisiones
Neurofarmacologa: efectos en SNC, SNA y perifrico. Ej. tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Cardiovascular: efectos en corazn, vasos sanguneos, y los diversos sistemas que participan en las funciones cardiovasculares. Ej. tratamiento de hipertensin arterial. Farmacologa molecular: analiza las caractersticas bioqumicas y biofsicas de las interacciones entre la molcula del frmaco con las de la clula. Ej. Interaccin Frmaco-Receptor Farmacologa bioqumica: cmo actan e influencian las respuestas qumicas del organismo. Ej. transduccin de la seal mediante protenas G. Otras subdivisiones Farmacologa conductual: efectos en el comportamiento. Ej. tratamiento de Dficit Atencional Farmacologa Endocrina: frmacos que son hormonas o derivados de stas. Ejemplo: corticosteroides Farmacologa Clnica: es la aplicacin de la Farmacodinamia y farmacocintica al enfermo. En ningn caso es Farmacoterapia, sta consiste en el uso clnico de los medicamentos. Quimioterapia: estudio y uso de frmacos para enfermedades virales, microbianas y tumores [1]

Medicina UCSC - Farmacologa

Un medicamento genrico es una medicina vendida sin el rtulo de una marca comercial, que tiene un principio activo similar, forma farmacutica, composicin y bioequivalencia que un equivalente medicamento de marca. Puede reconocerse porque en el envase del medicamento figura el nombre de la sustancia de la que est hecho (principio activo, en la nomenclatura DCI) seguido del nombre del laboratorio fabricante. Los frmacos pueden tener varios nombres: El que corresponde a la estructura qumica El nombre Oficial (aceptado por organismos de salud) Nombres de Fantasa, el patentado por los laboratorios Ej. El principio activo del Prozac (nombre de fantasa) es la fluoxetina. La fluoxetina es el medicamento genrico (cambia el nombre pero tiene la misma composicin). La farmacologa no es Farmacia (responsable de la preparacin y distribucin de los medicamentos).

2. Introduccin a la Farmacologa
Principios generales de accin de frmacos
Frmaco: Substancia qumica simple o compleja, natural o sinttica. Modifica las funciones de seres vivos. Medicamento: Frmaco usado para prevenir, diagnosticar o curar una enfermedad. Segn sus mecanismos los medicamentos pueden actuar como: Etiolgicos (es especfico, elimina al microbio), Fisiopatolgicos (ej. Relajante de la musculatura lisa) o Sintomticos (ej. antipirticos, analgsicos, antitusgenos).

En el Estudio Doble Ciego se administra a un paciente un medicamento a o b. Para descartar un efecto placebo, ni el mdico ni el paciente saben qu medicamento se administr, slo lo conoce una tercera persona. El mdico debe llegar a una conclusin viendo los resultados. Homeopata: Sustancia muy diluida.
Txico: Efecto perjudicial. Existe una relacin entre las dosis efectivas y las que producen acciones txicas (letales o no). Se expresa como la relacin entre la dosis del medicamento que causa la muerte (dosis letal o DL) y la dosis que causa el efecto teraputico deseado (dosis efectiva o DE) en la misma o mayor proporcin "y" de la muestra. DL50/DE50 (La DL50 es la dosis que mata al 50% de los casos). Ej. DL50 = 10.000 mg; DE50 = 100mg DL50/DE50 = 100, lo que quiere decir que la dosis txica es 100 veces superior a la dosis efectiva. Nos conviene que sea alta porque se aleja de la dosis efectiva. Droga: En propiedad se refiere a un producto de origen natural. En dependencia, substancia objeto de abuso. Por ejemplo la digitallis purprea o lanata, se utiliza para aumentar la fuerza contrctil del miocardio. [2]

Medicina UCSC - Farmacologa

Especialidad Farmacutica: Medicamento de determinada composicin, dosis y forma farmacutica: inyectable, comprimidos, jarabes, cpsulas1, pellets2, etc.

Objetivos de la farmacologa
Conocer los mecanismos de accin de frmacos. Lograr efectos benficos con bajo riesgo de efectos adversos o txicos. Administracin de un frmaco: riesgo calculado (beneficios vs efectos adversos).

reas de estudio
A) Frmaco propiamente tal (Farmacia): Farmacoqumica (estructura y propiedades) Farmacotecnia (preparacin de formas farmacuticas). Farmacognosia (estudio de productos naturales). Aplicaciones teraputicas y iatrogenia: Farmacologa clnica y farmacoterapia B) La interaccin con el organismo (enfocada a la Medicina) Farmacodinamia: estudia los mecanismos de accin. (Fisiolgicos, Bioqumicos o Moleculares Estas fases se interrelacionan. Ej. antihipertensivo. Farmacocintica: Cantidad de frmaco en el sitio de accin. Destino del frmaco en el organismo, es decir, lo que el organismo le hace al frmaco. Farmacogentica (gentica y variacin de la respuesta). Ej. Ratas bebedoras Cronofarmacologa (cambios de repuesta en funcin tiempo). Ej. Los corticoides conviene darlos en la maana, en la noche frena la secrecin de ACTH. Farmacoterapia: Curar o modificar funciones orgnicas. Farmacologa clnica: Uso de mtodos cientficos en personas.

Etapas del estudio de nuevos frmacos

Como el carbonato de Litio, utilizado en Sndromes depresivos o maniticos. Origen: Productos naturales (vegetal, animal, mineral), Hallazgos de test de laboratorio (qumicos de laboratorio) o subcelular (Ej. Neurotransmisores). Derivacin de otras estructuras. Mecanismo conocido. Determinacin del perfil del frmaco (para qu nos va a servir) Subcelular: enzimas, neurotransmisores, accin en receptores. Celular: ej. actividad elctrica. rganos: tejidos aislados. Sistemas y en modelos de enfermedades: (Presin arterial, respiracin, hormonas, SNC)

1 2

las cpsulas entricas resisten la acidez del estmago y pasan al intestino, donde se liberan y se absorben (cilindro con recubrimiento graso que se coloca debajo de la piel, ej. El disulfiram (antabus), utilizado en el tratamiento contra el alcoholismo, se libera lentamente a la sangre e inhibe a la aldehdo deshidrogenasa, por lo que se acumula acetaldehdo causando los efectos desagradables del alcohol) [3]

Medicina UCSC - Farmacologa Pruebas de inocuidad

Dosis letal aguda: DL 50, dos especies animales. Toxicidad subaguda: 3 dosis; 2 especies animales, por 6 meses. Toxicidad crnica: 1-2 aos, frmacos de uso prolongado. Reproduccin: parto, defectos congnitos, efectos postnatales. Ej. Talidomida (alivia las nuseas y vmitos en embarazadas, pero causa malformaciones al feto: nacan sin extremidades) Carcinognesis: dos aos, dos especies. Mutagnesis: bacterias o cultivos clulas.

Evaluacin en seres humanos

Fase I: Pequeo N de voluntarios normales (sanos), 25 a 50. Conocer efectos biolgicos, el metabolismo y dosis inocuas. Fase II: 100-200 enfermos seleccionados (relativamente homogneos). Se determina la eficacia y los rangos de dosis. Fase III: 250 - 1000 enfermos (ms heterogneos). Determinar seguridad y eficacia. Fase IV: Venta si no ocurren efectos graves. Perodo de vigilancia (diferentes pases). Algunos frmacos llegan a ser retirados.

La Medicina Basada en la Evidencia MBE; en ingls, Evidence Based Medicine (EBM)

Corresponde al uso racional, juicioso y actualizado de la mejor evidencia cientfica aplicado al cuidado y tratamiento de un paciente. La prctica de MBE requiere la integracin de la experiencia clnica individual con la mejor evidencia clnica obtenida de estudios de investigacin clnica. Su principal objetivo es que la actividad mdica se fundamente en bases cientficas provenientes de estudios de la mejor calidad metodolgica, en los que se refleje de forma fidedigna el estado actual de conocimientos. Se asienta en la lectura crtica de la literatura mdica y la revisin sistemtica de la evidencia existente.

3. Dosis Efecto

[4]

Medicina UCSC - Farmacologa

Microsomas: organelos del hepatocito con actividad enzimtica (metabolizan los frmacos). La Biotransformacin puede llevarse a cabo en el hgado o en el tracto digestivo. En la circulacin enteroheptica el frmaco es secretado en la bilis. Las mujeres tienen menos alcohol deshidrogenasa en el tracto digestivo que los hombres. Los cidos dbiles se unen a la albmina y las bases dbiles a las globulinas. Solamente la fraccin libre produce el efecto. Ej. 10mg de Fx. Cuando el 90% de Fx est fijo (9mg), tendremos un 10% del Fx libre (1mg). Cuando se comienza a eliminar el frmaco, la proporcin se mantiene. La penicilina G se filtra por el glomrulo y se secreta por los tbulos renales, por lo que se elimina ms rpido. Para evitar esto, se le administra al paciente probenecid, que compite con la excrecin tubular activa de la penicilina G, y as el efecto de la penicilina dura ms tiempo. Complejo macromolecular proteico o glucoproteico: Al combinarse con un frmaco se induce una respuesta similar a las reacciones enzima-sustrato o antgeno-anticuerpo. El receptor existe en una forma que le permite reconocer y unirse a un compuesto con alta especificidad

Criterios de unin Frmaco-Recetor

La unin debe cumplir con los siguientes criterios: Saturable: existe un nmero finito de receptores. Reversible: la unin debe ser no-covalente (puente hidrgeno, van der Waals, etc). Excepcionalmente encontramos uniones irreversibles y queda inactivado el frmaco y el receptor. Estereoselectiva: los receptores deben reconocer slo uno de los ismeros pticos naturales (reconocen solo los levgiros). Especificidad del agonista: frmacos relacionados estructuralmente se unen bien, mientras que agentes no similares se unen muy mal o no lo hacen. Ej. La ACh y la metacolina se unen a receptores colinrgicos, pero nunca a uno de tipo noradrenrgico. Especificidad de tejido: la unin debe ocurrir en los tejidos sensibles al ligando endgeno. La unin debe ocurrir en concentraciones apropiadas para inducir los efectos.

Tipos de receptores
La gran mayora de los receptores acta en la superficie de la clula. Son especficos y reciben a una sustancia determinada. Un tipo de receptores abre canales especficos para iones (Ca2+, Na+, K+). La apertura se produce por ligandos endgenos como Gaba, acetilcolina, etc. Ej. Receptor nicotnico de ACh, en los ganglios vegetativos y en la placa motora. Otro tipo de receptores son enzimas acoplados a protena G (las que se unen a guanosn trifosfato o GTP), la unin de los ligandos da lugar a activacin o a la inhibicin de las protenas G. Estas a su vez regulan diversos procesos metablicos propios de cada clula originando la respuesta en las clulas que forman parte del tejido efector (formacin de AMPc, activacin de fosfolipasas, etc.) Ej. Receptor muscarnico de la ACh. [5]

Medicina UCSC - Farmacologa

Las hormonas esteroidales (estrgenos, andrgenos, corticoides) se unen a receptores de las clulas blanco y el complejo formado migra al ncleo celular, sitio en el cual puede dar lugar a activacin o inhibicin de la transcripcin de genes (Efecto lento).

Antagonista: se une al receptor y bloquea la accin del agonista. Ej.: Antihistamnicos Aceptores: Son protenas que fijan el frmaco pero no generan ningn efecto. No inhabilita definitivamente al frmaco, por lo tanto puede usarse posteriormente.

Primeros y Segundos Mensajeros

Se conoce como primer mensajero al ligando endgeno que se une al receptor y produce un cambio en la actividad de la clula. Ej. Neurotransmisor. Una consecuencia metablica es la formacin de un metabolito como el AMPc, o la formacin de inositol trifosfato, estos agentes se denominan segundos mensajeros.

[6]

Medicina UCSC - Farmacologa

Interaccin F - R Cambios conformacionales Cascada de reacciones hasta inducir el efecto

Los ismeros pticos tienen distinta actividad sobre el receptor. Los levgiros tienen un efecto mayor.

Unin
Agonistas especficos Especificidad de rgano Unin reversible, temporalmente estable con agonistas Irreversible con algunos antagonistas Fuerzas de unin Enlaces covalentes muy poco frecuentes Enlaces inicos Puentes de hidrgeno Uniones hidrofbicas Fuerzas de Van der Waals-London. DEBILES, pero cruciales en ajuste fino.

[7]

Medicina UCSC - Farmacologa

Tres etapas
1) Interaccin frmaco-receptor estmulo inicial 2) Transduccin, modulacin y amplificacin de la seal 3) Generacin del efecto

Teora de receptores
John Langley (1878): Experimentos con nicotina y curare sobre la contraccin muscular en la placa motora. Paul Ehrlich (1854-1915): Demostr que la estereoselectividad es imperativa en la sealizacin frmacoreceptor

John Langley (1901)

Langley desafi la hiptesis que los frmacos actan en las terminaciones nerviosas demostrando que la nicotina acta en los ganglios simpticos incluso despus de la degeneracin de las terminaciones nerviosas preganglionares. As, como la nicotina acta sobre la segunda neurona, sigue actuando si se daa la primera neurona. Langley concluye que existe una sustancia protoplsmica a la que llam sustancia receptora y que 2 agentes pueden competir directamente por dicha sustancia. Incluso adelant que el efecto de la combinacin de la sustancia receptora con frmacos en competencia estaba determinado por: 1) Las afinidades qumicas relativas de los frmacos por la sustancia y 2) La dosis o concentracin relativa utilizada.

Curvas dosis-efecto y concentracin-efecto:

Permiten predecir el efecto de cambiar la dosis Revelan el balance o equilibrio entre los efectos Teraputicos y los efectos adversos Facilitan la comparacin de frmacos alternativos para la misma patologa

[8]

Medicina UCSC - Farmacologa Estudio con rganos o tejidos aislados

Efecto de frmacos sobre la contraccin muscular Generacin de curvas concentracin-respuesta

Contraccin de la musculatura lisa intestinal

[9]

Medicina UCSC - Farmacologa

Afinidad: capacidad de un frmaco de unirse al sitio su receptor en base a estructura complementaria. Actividad intrnseca: Capacidad de un frmaco en un tejido de producir el efecto mximo (generalmente comparada con el efecto del ligando endgeno). Agonista tiene actividad intrnseca = 1 (*igual al ligando endgeno.) La ACh es un agonista nicotnico y muscarnico. Antagonista tiene actividad intrnseca = 0. Porque no producen un efecto en el receptor. Ej. La Atropina y el curare. Agonista parcial tiene actividad intrnseca entre 0 y 1 (produce una respuesta menor que la mxima). Eficacia: la capacidad o habilidad de un frmaco para inducir una respuesta funcional. 100% eficaz son los que producen el efecto mximo Potencia: se refiere a la [c] de un F requerida para causar un cambio funcional medible. dosis

Curvas-concentracin-respuesta
Efecto de acetilcolina y propionilcolina sobre la contraccin de la musculatura intestinal (la acetilcolina es ms potente que la propionilcolina). Cuando las curvas logartmicas son paralelas, los frmacos actan sobre el mismo receptor. Ej. ACh, metacolina, etc. Cuando son paralelas, es ms potente el frmaco cuya curva se encuentra ms a la izquierda, pues con una menor dosis genera una misma respuesta.

Efecto de acetilcolina en ausencia o presencia de un antagonista competitivo (atropina)

Un agonista por s solo genera una respuesta a medida que aumentamos su dosis hasta lograr el efecto mximo. La atropina ocupa los receptores muscarnicos de la ACh, impidiendo que acte. Un agonista sumado a un antagonista va a lograr un efecto slo cuando la concentracin del agonista logre desplazar al antagonista de los receptores. En el ejemplo, altas dosis de acetilcolina desplazan a la atropina desde el receptor

[10]

Medicina UCSC - Farmacologa

La ACh puede actuar en receptores muscarnicos (que son inhibidos por la atropina), en receptores nicotnicos ganglionares (que son bloqueados por el hexametonio) y en receptores nicotnicos de la placa motora (que son bloqueados por el curare, antagonista que produce parlisis muscular, siendo mortal cuando se paraliza el diafragma). Receptor nicotnico (N1, N2 y N3) Receptor muscarnico (m1-m5)

Efecto de la acetilcolina sobre la presin sangunea

La ACh acta sobre receptores muscarnicos del musculo liso de vasos sanguneos, los que se relajan disminuyendo la resistencia vascular perifrica, por lo que la Presin arterial baja por un tiempo muy corto, ya que la ACh es hidrolizada en Colina y cido actico por la Acetilcolinesterasa.

[11]

Medicina UCSC - Farmacologa

Experimentalmente, se administr una dosis tremendamente alta de ACh a un perro (1mg/70Kg, y lo recomendado es 2g/Kg). En altas concentraciones, la atropina bloquea los receptores musculares de la ACh, por lo que la ACh acta en los receptores nicotnicos de los ganglios simpticos, elevando la presin arterial. Experimentos Dosis-respuesta Mide la respuesta funcional. Es una medida indirecta de la unin del frmaco a los receptores. Estudios in vivo, in vitro. Es la respuesta directamente proporcional a la ocupacin de receptores? Teora de J.A. Clark: el efecto de un frmaco es proporcional a la fraccin (%) de receptores ocupados por el frmaco y la respuesta mxima se obtiene cuando todos los receptores estn ocupados. Qu evidencia experimental puso en duda la Teora de la ocupacin de Clark? Se demostr que aunque los receptores fueran ocupados de forma irreversible, igual se produca una respuesta mxima. Esto se explica pues con un 10% de los receptores se tiene el efecto mximo (no se requieren todos los receptores para producir el efecto mximo). As, al bloquear los receptores de forma irreversible aparecen receptores de reserva (se encuentran internalizados y aparecen luego de transcurrido un tiempo) o se sintetizan nuevos receptores.

Curvas dosis-respuesta

Efecto mximo
Concentracin o dosis efectiva 50 (EC50 o ED50) es la concentracin o dosis necesaria para producir el 50 % de la respuesta. Solamente en este ejemplo: Una concentracin de agonista 10 veces mayor que su EC50 producir una respuesta correspondiente al 90 % del efecto mximo. Una concentracin de agonista 100 veces mayor que su EC50 producir una respuesta correspondiente al 99%del efecto mximo. No todos los agonistas que actan sobre un mismo receptor producen la respuesta mxima. Los agonistas totales pueden producir 100% el efecto mximo (frmaco A y B). [12]

Medicina UCSC - Farmacologa Agonistas parciales

Algunos agonistas no producen la respuesta mxima comparada con el ligando endgeno, incluso cuando la mayora de los receptores estn ocupados. Sin embargo, la dosis ED50 para agonistas parciales puede ser similar a la de un agonista total. Potencia similar pero menor eficacia (Actividad intrnseca entre 0 y 1). Esto se explica porque los cambios conformacionales en el receptor son diferentes con diferentes agonistas. Los agonistas parciales pueden actuar como antagonistas funcionales cuando compiten con otro agonista con mayor eficacia (agonista total). Ej. Un agonista parcial de la NA se instala en el receptor de NA pero como tiene una actividad intrnseca menor, reproduce los efectos de la NA pero con menor intensidad.

Antagonistas del receptor

El antagonista previene las respuestas mediadas por un agonista. Actividad intrnseca = 0 Los antagonistas se reconocen por su selectividad y afinidad por el receptor Antagonistas tienen eficacia = cero o No producen efectos en el receptor o No modifican el estado de los receptores El antagonista tiene un efecto Clnico. Previene la accin de agonistas endgenos

Ej. En un paciente con alta produccin de NA, si aplicamos un antagonista del receptor de NA la presin bajar.

Antagonista competitivo
Reversible o irreversible. Se une al mismo sitio que el ligando endgeno o agonistas El efecto de una dosis de antagonista puede ser superado con un aumento de la dosis del agonista. Su presencia desplaza hacia la derecha la curva dosis-respuesta. No cambia el efecto mximo. Curvas dosis-respuesta con la misma forma indican la presencia de un antagonista competitivo.

[13]

Medicina UCSC - Farmacologa Antagonista no-competitivo

No evita la formacin del [F-R], pero evita el cambio conformacional que induce la respuesta. Se une a un sitio diferente del sitio de unin del agonista. Sitio alostrico. No se puede eliminar su efecto agregando ms agonista. El efecto mximo se reduce pero EC50 permanece igual para los receptores no afectados.

Antagonistas irreversibles
Se unen en forma irreversible, modificacin covalente del receptor. Reducen el nmero de receptores que pueden unirse al agonista. La adicin de ms agonista es intil. No se desplaza el antagonista, sin importar cuanta dosis de agonista se aplique. Para eliminar su efecto se requiere sntesis de novo de los receptores.

4. Farmacocintica
Dosis Nivel plasmtico Efecto

Farmacocintica Absorcin Distribucin Fijacin Biotransformacin Excrecin

Farmacodinamia F+R

[14]

Medicina UCSC - Farmacologa

Mecanismos de transporte a travs de membranas La gran mayora de los frmacos pasa a travs de la membrana. El transporte ms comn es por difusin simple. El transporte activo es saturable y requiere de energa.

Factores que modifican la velocidad de absorcin Propios del frmaco: Tamao Concentracin o dosis Liposolubilidad: Los frmacos liposolubles pasan con mayor facilidad. Constante de disociacin Va de administracin Forma farmacutica Propios del sitio de absorcin: Superficie de absorcin (intestinal, respiratoria) Irrigacin del tejido pH en el sitio de absorcin: pH = pKa + log (F ionizado / F no ionizado). Cada frmaco tiene un valor pK propio, definido como el pH al cual el frmaco se encuentra ionizado en un 50% (el otro 50% se encuentra no ionizado). No se puede modificar. Vas de administracin Aplicacin tpica: piel y mucosas. Ej. anestesia local. Administracin sistmica tejidos interiores comunicados al exterior: ap. Gastrointestinal: oral - sublingual (muy irrigada) rectal; ap. Respiratorio: bronquial (tpico) alveolar (va del fumador). Tejidos interiores no comunicados al exterior: subcutnea intramuscular directo a la circulacin: administracin Endovenosa

[15]

Medicina UCSC - Farmacologa

Administracin oral

Efecto de primer paso o eliminacin Presistmica Despus de la administracin oral el frmaco debe atravesar la pared intestinal y el hgado antes de alcanzar la circulacin sistmica. Puede ocurrir metabolismo en el lumen intestinal, en la pared intestinal y/o en su primera pasada por el hgado. El efecto del primer paso es ms rpido en el hombre. Del propanolol que llega a la sangre el 70% se inactiva en el hgado en el primer paso. Efecto de primer paso Prdida presistmica Biodisponibilidad Se expresa en relacin a los niveles plasmticos obtenidos despus de la administracin endovenosa de la misma dosis. El ABC del frmaco es el rea o superficie de la curva que relaciona la concentracin plasmtica con el tiempo. F es biodisponibilidad. Cuando el frmaco no se metaboliza en el tracto gastrointestinal, la biodisponibilidad oral e intravenosa es igual. F endovenosa = 100% Ejemplo de frmacos con baja biodisponibilidad oral Aspirina: 68 % Imipramina: 42 % Propranolol: 26 % Verapamil: 22 %

[16]

Medicina UCSC - Farmacologa

El alcohol se distribuye en todos los tejidos (42Lt) Barrera hematoenceflica rea posterior del piso del cuarto ventrculo. No la pasan: Noradrenalina, adrenalina, ACh, Serotonina (Se sintetiza en el SNC). La permeabilidad capilar en el SNC disminuye por: ntima unin entre las clulas endoteliales de los capilares Contactos entre la membrana basal del endotelio capilar y prolongaciones de los astrocitos (clulas del tejido conectivo glial) Los frmacos pueden llegar al SNC por dos vas: Circulacin capilar LCR (formacin de plexos coroideos de los ventrculos laterales y tercer ventrculo) Barrera placentaria Transporte de la madre al feto y del feto a la madre a travs de la placenta: Funciones nutritivas y excretoras. Las arterias y venas umbilicales proporcionan la circulacin fetal. La circulacin materna NO se mezcla con la sangre fetal. En la placenta tiene lugar el intercambio de gases y nutrientes. La placenta secreta estrgeno y progesterona para mantener el endometrio. Barrera al paso de grmenes, diversas sustancias txicas y componentes antignicos. Es muy poco eficiente, pueden pasar muchos frmacos y producir efectos adversos al feto. Considerar al feto como receptor potencial de frmacos administrados a la madre: nihilismo teraputico. Constituida (4-14m2) por: El endotelio de los capilares fetales en las vellosidades corinicas. Las capas de clulas trofoblsticas en la superficie de las vellosidades.

[17]

Medicina UCSC - Farmacologa Fases del metabolismo de los Frmacos

Ej. Aspirina cido saliclico Glucoronida Factores que determinan la eficiencia del hgado para eliminar frmacos. 1. Cantidad de frmaco libre, no unido a protenas plasmticas que llega al hgado por unidad de tiempo: Flujo sanguneo heptico. Concentracin de frmaco. 2. Actividad de los sistemas enzimticos implicados en la biotransformacin. Coeficiente de extraccin heptica (30% del frmaco es metabolizado en el primer paso) Sistema enzimtico microsomal Sistema enzimtico no microsomal Sistema microsomal oxidante de frmacos Localizado en el REL del hgado. Citocromo P-450: Oxidasas mixtas, que oxidan mltiples sustancias extraas y tambin endgenas (citocromo P-450 reductasa, adems de la oxidadasa; NADPH como agente reductor y O2 molecular). Metaboliza sustratos liposolubles. Es inespecfico (no es exclusivo, puede oxidar analgsicos, alcohol, etc.), saturable e inducible (en la medida que administramos el frmaco, el sistema aumenta el nmero de enzimas, por lo que metabolizar ms rpido el frmaco). Consecuencias clnicas: Induccin: Etanol, fenobarbital (induce sueo), DDT (agente usado como insecticida). Por su inespecificidad, se desarrolla la capacidad de metabolizar el fenobarbital, pero tambin el alcohol. La induccin no es irreversible. Inhibicin: Diazepam (tranquilizante), cloranfenicol (antibitico). Proporcion de frmacos metabolizados por citocromos p-450 Un gran N de frmacos son oxidados por oxidasas de accin mixta que se encuentran en el retculo endoplsmico liso, estas enzimas son numerosas (aprox 200) y se encuentran en el hgado y tambin en intestino delgado. En su gran mayora son inespecficas y metabolizan esteroides, cidos grasos, endoperxidos pero tambin frmacos y txicos. Son inducibles y por ello pueden acelerar el metabolismo de substancias que tienen utilizan las mismas enzimas para su inactivacin

[18]

Medicina UCSC - Farmacologa

El citocromo P450 (abreviado CYP en ingls, o CIP en espaol, o simplemente P450) es una enorme y diversa superfamilia de hemoprotenas encontradas en bacterias y eucariotes. Las protenas del citocromo P450 actan enzimticamente sobre compuestos exgenos y endgenos como hormonas. Ej. si una persona que ingiere alcohol, se induce, por lo que la testosterona se metaboliza ms rpido y se reducen los caracteres secundarios. Por lo general forman parte de cadenas de transferencia de electrones. La reaccin ms comn catalizada por el citocromo P450 es una monooxidacin o insercin de un tomo de oxgeno molecular (O2) en un sustrato orgnico (RH) a la vez que forma agua a partir de otro O: RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O La mayora de los CYP hepticas actan sobre varios sustratos los que incluyen numerosos frmacos, esteroide endgenos y componentes txicos derivados de metabolismo Ej la bilirrubina. Algunos frmacos pueden de aumentar o disminuir la actividad de las enzimas (fenmenos conocidos como induccin enzimtica e inhibicin enzimtica, respectivamente). Consecuencias de la Biotransformacin Modificacion actividad farmacolgica Inactivacin: Un frmaco que es oxidado por el sistema pierde parcial o totalmente su actividad. Se hacen ms hidrosolubles, se conjugan ms rpido con Gly y Ac. Glucurnico y se excretan ms fcilmente. Activacin: Un frmaco inactivo da origen a un metabolito activo. Un frmaco activo da origen a un metabolito con mayor actividad. Metabolitos txicos: Formacin de compuestos altamente reactivos: epxidos y quinonas (transitorios). Facilitacin excrecin de metabolitos. F. Liposolubles F. Hidrosolubles (sern mejor excretados)

Metabolismo y excrecion

Un frmaco puede ser secretado por el tubo. Un frmaco puede filtrarse y si es liposoluble se reabsorbe. La penicilina G se filtra en el glomrulo y adems se secreta.

[19]

Medicina UCSC - Farmacologa Curva de nivel plasmtico

Concentracin plasmtica de una dosis nica administrada va oral.

C max: concentracin mxima T max: tiempo que tarda en aparecer la concentracin mxima. CMT: concentracin mnima txica CME: concentracin mnima efectiva, la menor concentracin del frmaco que nos permite un efecto. Duracin del efecto: tiempo que el frmaco permanece por encima de la CME. PL: periodo de latencia, tiempo que demora en llegar a la concentracin plasmtica. Una persona con dao heptico tiene una alta ABC, pues no metaboliza el medicamento. Una persona sana alcohlica, metaboliza ms rpido el medicamento, tiene una baja ABC. Nivel plasmtico: va de administracin y forma farmacutica

[20]

Medicina UCSC - Farmacologa

En la figura previa la ABC pueden ser iguales si el frmaco no tiene una eliminacin presistmica, pero debido a que las velocidades de absorcin son diferentes, hay una variacin en el inicio de los efectos como tambin en la intensidad y en la duracin. No solamente las variaciones dependen de la va de administracin y para una misma va de administracin puede influir la forma farmacutica, de modo que un jarabe se absorbe ms rpidamente que un comprimido y una gragea requiere disgregarse ms lentamente para su absorcin

Cintica de eliminacin de primer orden y de orden cero

La cintica de primer orden corresponde a frmacos que son eliminados a mayor velocidad cuando la concentracin es alta y su cintica es exponencial en una representacin numrica y rectilnea en una semilogartmica. En la de orden cero (Ej. cintica del alcohol, saturable), el N de molculas que se elimina es constante en el tiempo y el proceso es saturable. La cintica es rectilnea en una representacin numrica. Pasa a orden 1 en la fase en la cual no hay saturacin.

Cintica de eliminacin de orden 1 Representacin grfica numrica (A) y semilogaritmica (B) Ecuacin de la recta: y = a + bx (a intercepto; b pendiente) Cp = CP0 e - Kt ln Cp = ln Cp0 - Ket log Cp = log Cp0 - (Ke/2.303) t Concentracin ms alta hace que la velocidad de eliminacin sea mayor. La eliminacin depende de la concentracin plasmtica. Cintica de eliminacin de orden 0 Representacin grafica numrica. La eliminacin depende de la dosis. La velocidad de eliminacin es constante cuando el sistema est saturado. Ej. alcohol.

[21]

Medicina UCSC - Farmacologa Unin a protenas del plasma

Las protenas (albminas y globulinas) tienen afinidad por los frmacos y se unen a ellas cuando stos han entrado a la circulacin. La unin es reversible y saturable. Cada frmaco tiene propiedades especficas que determinan el porcentaje de unin. Si se unen a las protenas los frmacos quedan inactivos temporalmente (no se unen a receptores, no se metabolizan y no se excretan) El % de unin a protenas se mantiene constante en el tiempo si los rangos de dosis son los teraputicos El porcentaje o fraccin libre (ejemplo 1%) es la que llega a los receptores y produce los efectos y simultneamente se va metabolizando (por ejemplo en el hgado) y tambin excretando. Cuando baja del porcentaje libre (porque se ha metabolizado o excretado), la protena libera frmaco y se recupera la fraccin libre (el 1 %). Esto ocurre en todos los niveles de dosis. La excepcin se produce cuando todas la protenas se han saturado y entonces queda una cantidad o fraccin libre ms alta (aparecen efectos txicos o se intensifican los farmacolgicos). Si hay hipoalbuminemia el efecto farmacolgico es mayor (hay ms frmaco libre) Se han descrito 2 grupos de frmacos que compiten entre s por la unin: Sitio 1: Sulfonilureas (son hipoglicemiantes de administracin oral), anticoagulantes (warfarina y acenocumarol), antiepilpticos, saliclicos. Ej. Paciente diabtico tipo II que toma sulfonilureas tiene un IAM. Si al paciente le dan warfarina los frmacos compiten y ambos se elevan (sitio de unin comn) Sitio 2: Diazepam, cloxacilina (penicilina antiestafiloccica) y frmacos con grupos carboxilo COOH.

El efecto del pH en la excrecin de frmacos

Ejemplo un cido dbil de pK = 4. 6 ha filtrado por el glomrulo y la orina tiene un pH de 4.6. El frmaco estar ionizado en un 50% y esto facilitar la reabsorcin en el tbulo renal. Cuando est ionizado es hidrosoluble. No ionizado, el frmaco es liposoluble y se puede reabsorber en forma pasiva. Veamos qu ocurre si se administra bicarbonato de sodio al paciente, substancia que puede aumentar el pH; supongamos que lo lleva a un valor de 8.6 El resultado ser 8.6 = 4.6 + log [ionizado] / [no ionizado] 4 = log [ionizado] / [no ionizado] El antilogaritmo dar: 10.000 / 1 = [ionizado] / [no ionizado] Lo que significa que habr 10.000 partes ionizadas (que no se reabsorben) por cada parte ionizada, por lo que hay una rpida excrecin del frmaco. Sirve para tratar una intoxicacin con un cido dbil, como la aspirina.

[22]

Medicina UCSC - Farmacologa

5. Efectos Farmacolgicos
Principal o Teraputico: Efecto til o deseable Lateral (simultneo): Fijacin a otros receptores Ej.: colinrgicos (anticolinrgico en caso de tenesmo vesical, para que la vejiga no se contraiga y retenga la orina; puede tener constipacin intestinal, taquicardia), adrenrgicos, antihistamnicos (en caso de prurito o resfriados; si pasa la BHC produce somnolencia o sedacin). Secundario: (tardo, consecuencia de principal o lateral). Ej. induccin de infeccin secundaria: si damos un ATB de amplio espectro, al mismo tiempo se elimina la flora bacteriana intestinal, y como los hongos son resistentes, aparece una sobreinfeccin por hongos (la ms frecuente es Cndida albins). Txico: Dosis > teraputicas (intensificacin de efecto principal o lateral) Factores que influyen en la dosis: Peso corporal, Edad, Sexo, Ambiente y dieta. Genticos, Patolgicos, Psicolgicos, la Administracin Previa y las Reacciones Adversas Peso: La dosis usual para poblacin 18 a 65 aos, (70 kg/p). Ajuste de la dosis: [Dosis usual / 70] x Peso Corporal. Edad: Nios: No existe una regla de aplicacin general. En parte se relaciona con el peso corporal. Recin nacidos: menor Biotransformacin. Inmadurez rganos y BHC. (ej. kernicterus por sulfas, que compiten con la bilirrubina en fijacin; sndrome del nio gris (coloracin griscea, depresin SNC, trastorno motor), menor glucuronidacin del cloranfenicol). Existe mayor permeabilidad de la BHC. Ancianos: Menores: biotransformacin, funcin renal, motilidad digestiva. (Aumenta t y el frmaco puede acumularse). Dinmicos. Cambia intensidad de la respuesta. Sexo: Mujer tiene menos peso, tamao corporal, Cintica menos intensa Anticonceptivos orales inhiben metabolismo de frmacos. Hombre, metabolismo ms rpido: estrgenos, benzodiazep,etc. Ambiente y dieta: Contaminantes que pueden inducir o inhibir enzimas. Induccin enzimtica (en el hgado) por el humo de cigarrillo. Dieta afecta flora intestinal y metabolismo t. digestivo, la proteinemia, el pH orina. Genticos: Colinoesterasa atpica muy lenta (100 veces menor afinidad): prolonga los efectos de succinilcolina (colina ms cido succnico es utilizado para parlisis de msculo esqueltico). Acetiladores lentos: menor N-acetiltransferasa heptica, metabolismo lento de nitrazepam, procainamida (antiarrtmico que debe acetilarse para inactivarse), otros. Patolgicos: Alteraciones renales y hepticas prolongan el efecto. Aumento de sensibilidad a catecolaminas en hipertiroidismo. Psicolgicos: Placebos, efectos independientes de farmacodinamia del agente utilizado. Substancias inertes o poco efectivas (sugestin) Administracin previa Tolerancia: factores hepticos y dinmicos. Debemos aumentar la dosis para producir un mismo efecto. Taquifilaxia: se vuelve rpidamente tolerante al medicamento.

[23]

Medicina UCSC - Farmacologa

Txicas o farmacolgicas Influyen edad, sexo, disfuncin heptica o renal. (Lenta metabolizacin o excrecin en algunos enfermos). Ajustar dosis segn edad y estado funcional de rganos. Idiosincrasia Cuantitativas o Cinticas. Ej. Succinilcolina, (parlisis prolongada) y fenitona (neurotoxicidad por lenta metabolizacin). Dinmicas Hipertermia maligna. Pacientes a los que se les administra succinilcolina y anestsicos generales experimentan una brusca elevacin de la temperatura (sobre 40C). Debe ser tratado de forma fsica (hielo y medicamento dantrolem). En estas personas existe una mutacin de un canal liberador de Ca2+, receptor de ryanodina, por lo que hay una gran liberacin de Ca2+ intracelular lo que aumenta el metabolismo celular y eleva as la temperatura. Hemolisis por primaquina -carencia Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa - Porfiria por barbitricos carencia de enzimas para sntesis del hem - hay alteracin nervios perifricos Alrgicas Hipersensibilidad: edema facial, alrededor de la rbita/labios, glotis, broncoconstriccin, disminucin de la presin arterial. No hay relacin con dosis. Sensibilizacin previa. Cuadros clnicos similares. Los frmacos actan como haptenos, (complejos c/protenas). Se requiere que el organismo se exponga al menos dos veces al medicamento. 1) sensibilizacin (fabrica anticuerpos para el medicamento). 2) Reaccin antgeno-anticuerpo. 3) reaccin anafilctica

6. Parmetros Farmacocinticos
Se ha demostrado la existencia de una relacin entre la respuesta teraputica (o la txica) a un frmaco y la concentracin en el sitio de accin. Un punto esencial es que, en la mayora de los casos, tambin hay una relacin entre la concentracin que se alcanza en la sangre (o en el plasma) y el sitio de accin del agente administrado. La Farmacocintica intenta precisar esta relacin y lograr una mejor eficacia mediante cambios en los regmenes de dosificacin. Esta eficacia se logra modificando parmetros cinticos En otros trminos, la farmacocintica cumple con el objetivo de establecer las dosis (o las concentraciones sanguneas o plasmticas) que son seguras y eficaces y al mismo tiempo precisar cules son peligrosas para el enfermo. Como las concentraciones logradas por una determinada dosis varan de un enfermo a otro, de acuerdo a sus caractersticas fisiolgicas y patolgicas, se comprende la utilidad de conocer los diferentes factores que pueden afectar las concentraciones logradas en el organismo cuando se administra un medicamento. El ajuste de las dosis se efecta modificando algunos parmetros cinticos, siendo los ms importantes, la biodisponibilidad, el clearance y el volumen de distribucin. La importancia del anlisis cintico reside en los siguientes hechos: Entrega informacin sobre las velocidades de absorcin, metabolismo y excrecin de un frmaco. Permite determinar la concentracin sangunea de un frmaco luego de dosis mltiples, a partir de datos de una dosis inicial. Ayuda a establecer qu rgimen de dosificacin es ms til para un paciente determinado. Biodisponibilidad (F) Fraccin o porcentaje del Frmaco que llega a la circulacin sistmica (lo que se estima, guarda relacin con la cantidad en el sitio de accin). Por va endovenosa la biodisponibilidad es 100 % (F=1). Por otras vas puede ser inferior a 1 debido a absorcin incompleta o eliminacin precoz. [24]

Medicina UCSC - Farmacologa

Causas de F < 1: La desintegracin incompleta de los comprimidos en el estmago Formacin de complejos con otros compuestos. Ej. tetraciclina puede reaccionar con el Ca2+ o Mg (evitar lcteos) Metabolismo heptico antes de llegar a la circulacin sistmica. La biodisponibilidad por va oral no tiene un valor constante y puede alterarse por diferencias en la formulacin del producto, por distintas formas de procesamiento de una misma formulacin, por interacciones con otros medicamentos o por alteracin de las funciones gastrointestinales. Efecto de primer paso (o eliminacin presistmica). Corresponde a una eliminacin previa a la llegada a la circulacin general (ej. nitratos y bloqueadores beta administrados por va oral). Entre las causas de un valor de F inferior a 1 estn: la desintegracin incompleta de los comprimidos, la formacin de complejos con otros compuestos (por ej. la administracin de anticidos que neutralizan algunos grupos qumicos de frmacos) y el metabolismo del medicamento administrado por va oral por el hgado, en su paso desde la porta, antes de llegar a la circulacin general. De este modo, la va oral para muchos frmacos requiere de mayores dosis que la administracin e.v. Volumen de Distribucin (Vd) Volumen terico que se requerira para que la concentracin en el cuerpo, luego de la administracin de un frmaco, fuera similar a la existente en el plasma. (Es un factor de proporcionalidad que describe la [c] del frmaco en la sangre o plasma alcanzada por una dosis determinada). Si por ejemplo con la administracin de 100 mg de substancia X se logra una concentracin de 10 mg/lt de sangre, el Vd = 10 lt. Dosis Dosis [c] inicial = ; Vd = = 10 Lt Vd [c] inicial Para un hombre de 70 kg los valores (aproximados) del volumen plasmtico, volumen sanguneo y agua corporal son 3 lt; 5,5 lt y 42 lt, respectivamente. A pesar de estos valores reducidos, algunos frmacos tienen valores de Vd muy altos de acuerdo con la ecuacin que permite su clculo. Si el valor del Vd es pequeo indica que el frmaco queda en el espacio vascular. Si es grande, significa que se distribuye en otros tejidos (como el adiposo). Tambin es posible encontrar valores de Vd muy altos. Ej. 500 g de digoxina administrados a un adulto joven proporciona una concentracin de 0.78 ng/ml y el Vd de digoxina es de 645 lt (aproximadamente 9 veces el volumen corporal), este valor representa "la cantidad de lquido que se requerira para que la concentracin del frmaco fuera idntica en todos los tejidos" (Este alto Vd se explica porque la digoxina se ha acumulado en los msculos esquelticos y en el tejido adiposo). Ejemplos extremos: para tolbutamida es de 7 lt para quinacrina: 50.000 lt. El Vd cambia de acuerdo con la edad, el sexo y las condiciones patolgicas. Por ej., la misma digoxina en una persona de edad mediana con insuficiencia cardaca lleva a una concentracin de 1 ng/ml y el Vd es de 500 lt.

[25]

Medicina UCSC - Farmacologa

Volumen de Distribucin y concentracin plasmtica en el tiempo cero

El grfico muestra la concentracin plasmtica vs tiempo (es un grfico semi logartmico). Luego de administrado el frmaco (va oral en este caso) se mide la [c] en el plasma cada 2 horas, se unen los puntos obtenidos y la lnea resultante se prolonga hasta cortar la ordenada, el punto de corte corresponde a la [c] p en tiempo cero. El grfico muestra tambin el valor de t (tiempo en que una determinad [c] se reduce a la mitad. La [c] p es un valor irreal, en ningn momento se alcanza esa [c] sin metabolizar.

Factores que influyen en Vd

pKa del frmaco: si el frmaco est muy ionizado, quedar en la sangre y su Vd ser bajo. Unin a protenas plasmticas o tisulares y otros tejidos Coeficiente de particin lpido-agua (relacin que existe en la capacidad del frmaco de disolverse en agua o lpidos. Ej. si el coeficiente de particin es 100, significa que es 100 veces ms soluble en lpidos que en agua. Los anestsicos tienen un coeficiente de particin muy alto, son capaces de atravesar la BHC y llegar al SNC. Sexo: msculo, grasa. Edad: proporcin de lpidos, capacidad de las barreras. Enfermedades. Ej. hipoalbuminemia. Una alta afinidad por las protenas da por resultado un Vd bajo, pero si la afinidad por las protenas tisulares es an ms alta, el Vd es tambin muy elevado.

Tiempo de vida media (t).

Es el tiempo que se requiere para que una concentracin plasmtica determinada se reduzca a la mitad. Este parmetro es importante porque puede indicar el tiempo requerido para lograr una concentracin estable (cuando se administran varias dosis) o para que una concentracin determinada aumente o disminuya despus de iniciar o dar trmino a una dosificacin.

[26]

Medicina UCSC - Farmacologa

El t puede ser modificado por la presencia de enfermedades, las que pueden afectar a los dos parmetros que se relacionan con l (estos son el Vd y el Cl). t = 0.693 x Vd/ Cl El t no permite determinar la dosis de impregnacin o de carga (dosis alta que se administra al inicio de algunos tratamientos para obtener con rapidez una concentracin eficaz del frmaco) o la dosis de mantencin. Un cambio en Cl indica que es necesario modificar la frecuencia o la magnitud de las dosis de mantencin para tener una concentracin estable. Los cambios en las variables que determinan t (Vd, Cl), afectan el valor del mismo. El Vd permite determinar la dosis de impregnacin o choque y la de mantencin. Dosis de impregnacin (DI) o choque: Dosis alta administrada al inicio de algunos tratamientos para obtener rpidamente la [c] eficaz del frmaco. Si cambia el Vd, se requiere cambiar la DI, por ello el Vd sirve para ajustar las dosis en determinados pacientes. Ej. Administracin de lidocana (anestsico local que por va endovenosa corrige o anula arritmias de origen ventricular) a paciente con insuficiencia cardiaca (y extrasstoles ventriculares). Se logra una [c] Inicial de 6mg/L, mientras que en casos normales esta es de 3 mg/L. En un Enfermo con Insuficiencia Cardaca avanzada la irrigacin en los tejidos est notablemente disminuida y el Vd de los frmacos disminuye. El enfermo tiene adems una arritmia ventricular (extrasstoles). Lo indicado es tratar con lidocana. En enfermos sin Insuficiencia Cardaca el Vd de lidocana es de 1.1 litro por kg de peso corporal (es la forma usual de expresarlo), como pesa 70 kg el Vd es de 77 litros. Se sabe tambin que la [c] inicial de lidocana para producir el efecto deseado es de 3 mg/litro de sangre. Con estos datos se calcula la dosis inicial o de impregnacin a partir de una frmula: [c] inicial = Dosis de impregnacin/Vd Despejando queda: Dosis de impregnacin = 3 mg/litro x 77 litros Dosis de impregnacin = 231 mg Este clculo es vlido para un enfermo cuyo Vd es el normal es decir 1.1 litro por Kg peso Pero en el enfermo con Insuficiencia cardaca el Vd de lidocana es 0.55 litros por Kg peso Como la [c] inicial = Dosis de impregnacin/Vd Si se administran 231 mg a este enfermo el resultado de la concentracin sangunea sera el siguiente: [c] inicial = 231 mg / 0.55 x 70 kg 0.55 x 70 = 38.5 litros [c] inicial = 231/ 38.5 [c] inicial = 6 mg por litro Esta concentracin inicial es txica y puede ser fatal No todas las dosis de impregnacin son iguales en todos los enfermos. Existiendo dudas, lo conveniente es usar las dosis ms bajas y ajustar de acuerdo a la respuesta del enfermo.

[27]

Medicina UCSC - Farmacologa Estudio y aplicacin de valores farmacocinticos

Se parte de la idea de que los frmacos se distribuyen en compartimientos, que pueden ser uno, dos o tres.

central

central

perifrico

perifr.

central

perifr.

Si todos los procesos de absorcin distribucin y excrecin tienen una cintica de primer orden (son de primer orden o lineal si las velocidades de los procesos cambian en forma proporcional a las variaciones de las dosis) se logran las siguientes curvas. La concentracin expresada en logaritmo. El t es el valor de la vida media de eliminacin Plateau = [c] estable. Este se alcanza c/un rgimen de administracin oral

En la curva concentracin tiempo que se muestra se aprecia que la administracin de dosis que se repiten en intervalos equivalentes al t del frmaco se logra una concentracin estable o estacionaria cuando se ha administrado la 4 a 5 dosis, momento en el cual la cantidad administrada (dosis) es igual a la cantidad que se excreta en el intervalo

Determinacin Grfica de algunas variables

t : tiempo en que se reduce a la mitad una determinada [c] plasmtica. Cte de eliminacin (Ke): Es un factor de proporcionalidad que se relaciona con la velocidad de eliminacin del frmaco. [28]

Medicina UCSC - Farmacologa

Ke= 0.693/t1/2 La constante de eliminacin Ke es inversamente proporcional a t y se expresa ke = 0.693/ t . (0.693 es el log natural de 2), de ah que t = 0.693/ke, y Cl = ke x Vd, y la ke = Cl / Vd, de modo que t puede expresarse como sigue: t = 0.693 x Vd/Cl De esta ecuacin es importante tener en consideracin que el Vd y el Cl regulan el t y, por lo tanto, la eliminacin. La primera determinacin de la concentracin plasmtica se hace a las dos horas y, como se ha dicho, el frmaco es eliminado de un compartimiento por un proceso de primer orden. Clearance (parmetro cintico): Depuracin srica o plasmtica. Capacidad del organismo para eliminar completamente un frmaco por unidad de tiempo. Ej: 100 ml/min El Cl determina la dosis administrada para mantener una [c] srica requerida. Velocidad de salida= Cp promedio * Cl Ej: Lidocana tiene un Cl de 9 ml/min/kg Si se requieren 3 mg/lt en un enfermo de 70 kg con extrasstole, la velocidad de infusin es: Cp promedio= Velocidad infusin/Cl 3 mg/lt = Veloc infusin/Cl 3 mg/lt = Veloc infusin/(9 ml/min/kg) * 70 kg 3000 g/1000 ml= Veloc infusin/630 ml/min 3 g/ml = Veloc infusin/630 ml/min Veloc infusin= 3 g/ml * 630 ml/min Veloc infusin= 1890 g/min = 1.9 mg/min Si se necesita pasar de 3 mg/lt a 4.5 mg/lt Veloc inf Previa Conc sric Previa Nueva Veloc = Nueva conc sric 1.9 mg/min Nueva Veloc 3 mg/lt 4.5 mg/lt

Nueva Veloc = 4.5 x 1.9 mg/min / 3 = 2.85 mg/min Si ha cambiado el Cl, que baja a 4.5 ml/min/kg, y se mantiene la misma velocidad de infusin se logra una concentracin srica de 6 mg /lt.

[29]