OVARIO: ANATOMA MICROSCPICA Y TUMORES

Javier Esquivias Lpez-Cuervo, M Teresa Snchez Medianero Servicio de Anatoma Patolgica Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada

El conocimiento de la embriologa y el funcionamiento del ovario permiten entender el comportamiento de los tumores derivados e sus clulas constituyentes. Hay tres constituyentes bsicos: Clulas germinales, folculos y cordones sexuales y estroma Las clulas germinales se caracterizan por ser clulas precoces con alta capacidad proliferativa y que abundan en los primeros aos de la vida. Los tumores derivados de tales clulas acontecern predominantemente en nias y adolescentes y sern neoplasias de rpido crecimiento, pero adems muy sensibles a las drogas antimitticas. Los tumores que se originan en las clulas germinales son: Disgerminoma, Carcinoma embrionario, Tumor del saco

vitelino, Coriocarcinoma y Tumores mixtos. Constituyen el 20-25% de las neoplasias ovricas y el 5% de las

neoplasias malignas. Por otra parte los tumores originados en las clulas germinales ofrecen un experimento biolgico de carcter partenogentico cuyos tumores de distinta diferenciacin son un reflejo grosero del desarrollo embrionario. Las clulas germinales ms primitivas son las clulas germinales primordiales, que se identifican por primera vez en la semana 3-4 de gestacion1. Son clulas de alto ndice mittico, que proliferan de tal forma que pasan de 100 clulas en la semana 3-4 de la gestacin a 600.000 en la semana 8 y a 6.000.000 en la semana 20 de la gestacion. El recubrimiento progresivo de las clulas germinales primordiales por las clulas de los cordones epiteliales (clulas de la granulosa planas), determina

el paso de oogonia a ovocito primario. Esto comienza en la semana 15-20 de gestacin. Coexisten en el ovario las oogonias y los ovocitos primarios que forman folculos primordiales. Al nacimiento ya no existen oogonias, slo ovocitos primarios en meiosis detenida, en nmero aproximado de 1.000.000.2 Slo 3.000-4.000 llegarn hasta la pubertad, el resto se atresiarn mediante apoptosis. Al llegar a la menopausia los ovarios presentan unas 1.000 clulas germinales. El grado de potencial maligno de estos tumores guarda una relacin inversamente proporcional al grado de desarrollo embriolgico3, as pues, las estructuras pobremente diferenciadas (el trofoblasto, el saco vitelino y el tejido somtico embrionario), son casi invariablemente malignos. Se ha propuesto un origen de los distintos tumores de clulas germinales a diferentes niveles de la reduccin meitica. As, se sugiere que los tumores primitivos tipo disgerminoma se originen sobre clulas germinales

primordiales premeiticas. El aspecto histolgico del Carcinoma embrionario semeja a las clulas germinales en desarrollo. Alto ndice mittico y clulas gigantes (productoras de HCG)3 Un paso ms en el desarrollo embrionario lleva a la formacin del saco vitelino y del endodermo embrionario y extraembrionario. La diferenciacin de estructuras primitivas derivadas del endodermo embrionario (intestino y pulmn primitivos) y extraembrionario (patrn reticular slido, polivesicular y parietal) es lo que tienen en comn los llamados Tumores del saco vitelino o Tumores del seno endodrmico. En el libro azul de la OMS4 Nogales ha propuesto reformar la actual terminologa denominando Tumores endodrmicos primitivos ya que el trmino tumor del seno endodrmico, no refleja ningn fenmeno biolgico o histogentico. El desarrollo de la clula germinal primitiva da origen tambin al trofoblasto (cito y sincitiotrofoblasto), cuyo remedo neoplsico es el Coriocarcinoma no gestacional. Los teratomas inmaduros prepuberales, habitualmente de alto grado, se originaran en clulas premeiticas y los teratomas inmaduros

postpuberales habitualmente de mayor madurez y benignidad corresponden a un origen a nivel postmeitico3 2

Los Teratomas maduros representan las capas embrionarias primitivas. Puede estar representada una capa dando origen a tumores monodermicos (estruma ovario, carcinoide, tumor neuroectodrmico primitivo.etc) dos o las tres. Representan el estado ms diferenciado de la clula germinal y son benignos4. Los tumores que se originan a partir del folculo y la teca adyacente (tumores de los cordones sexuales y del estroma representan

aproximadamente del 8 al 10 % de los tumores de ovario. Son neoplasias benignas o de bajo grado de malignidad5. Se sigue la pauta de agresividad en relacin proporcional a la desdiferenciacin. La casi totalidad de estos tumores estn bien diferenciado en tanto se asemejan a su contrapartida celular de origen. Se asocian a menudo a manifestaciones endocrinas como pubertad precoz isosexual, en casos raros, virilizacion sexual por produccin de andrgenos. Pueden producirse recadas tardas. Tienen particularidad angiognica lo que puede explicar la produccin de derrames serosos en presencia de neoplasia benigna (Sndrome de Meigs). Sern tumores ms frecuentes en la etapa reproductiva, cuando mayor actividad experimentan los folculos de Graaf5. Los foliculos primordiales permaneceran en un estadio de hibernacion hasta su reclutamiento para el crecimiento folicular6. La diferenciacin mesenquimal que formar la teca interna se ir haciendo aparente a medida que el folculo primordial progrese en su

desarrollo madurativo. Las clulas tecaintersticiales (teca interna) se diferencian bajo la influencia del oocito Las clulas intersticiales del hilio ovrico son clulas grandes lutein-like, indiferenciables de las clulas de Leydig, conteniendo tambin cristaloides de Reinke. Su actividad endocrina es relevante en la pubertad, en la gestacin y en la perimenopausia, cuando son ms prominentes. La granulosa no est vascularizada y esta separada por una membrana basal del resto del tejido gonadal. La granulosa producir estradiol, en el folculo preovulatorio,

aromatizando la Testosterona que le llega de la Teca Interna. 3

Las clulas de la granulosa prximas a la pared folicular son las que tienen la mayor capacidad esteroidognica y ms receptores a las gonadotrofinas, mientras que las que estn en la zona intermedia muestran la mayor capacidad mittica. El comportamiento del tumor de clulas de la granulosa juvenil se asemeja a estas clulas de la zona intermedia, ya que que se caracteriza por estar representada por tumores menos diferenciados con atipias y actividad mittica. El del tipo adulto remeda la disposicin y aspecto citolgico de las clulas de la granulosa no proliferativas, siendo un tumor sin atipias y con un comportamiento esencialmente benigno. El crecimiento a folculo secundario supone la proliferacin de la granulosa, formando varias capas, y la aparicin de la teca externa, por la presin que ejerce el crecimiento folicular sobre el entorno. Junto al desarrollo de la teca se produce la vascularizacin, con una red capilar que alcanza la membrana basal y que se acompaa de vasos linfticos. El folculo primario crece durante la primera fase del ciclo ovrico. El folculo preovulatorio amplifica su desarrollo con ventaja al aumentar el flujo sanguneo local por la accin del Factor endotelial del crecimiento vascular, lo que aumenta las mitosis de la granulosa su capacidad de aromatizacin y la esteroidognesis de la teca, que a su vez son potenciadas por la FSH y estradiol en un circulo que se autoperpeta. El lquido folicular tiene un factor angiognico que interviene en el suministro local de FSH y LH El aumento de receptores LH en las clulas foliculares, inducido por los estrgenos y la FSH, lleva a la luteinizacin, aun antes del aumento de LH. La invasin vascular del folculo colapsado con el desarrollo de una rica red vascular es un elemento esencial de la formacin del cuerpo lteo. Este fenmeno tambin est dirigido por el pico de LH que estimula la produccin de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) por la granulosa 6, 7 Las clulas de la teca dan origen a los tecomas de comportamiento tambin generalmente benigno. Tanto los tumores de clulas de la granulosa como los tecomas casi siempre van acompaados de distintos componentes celulares del folculo y de la teca-estroma.

Los Tumores de clulas esteroideas, compuestos por clulas semejantes a las clulas de las glndulas adrenales (luteoma estromal) o a las clulas de Leydig, testicular (tumores de clulas de Leydig). Son tumores raros, slidos, que generalmente ocurren en mujeres posmenopusicas. Asociado a manifestaciones estrognicas (luteoma) o virilizacin (tumores de Leydig). En los tumores del estroma y de los cordones sexuales la curacin se cifra en el 90 %. A partir de los fibroblastos estromales se forma el Fibroma, un tumor benigno que ocurre en mujeres de edad mediana. Por ltimo, los tumores ms frecuentes del ovario, los de origen epitelial se originan del epitelio de revestimiento ovrico. Su comportamiento puede asemejarse al de los carcinomas de otras localizaciones en cuanto a su edad de presentacin (adulta y postmenopausica) y respuesta al tratamiento, si

bien, al contrario que otras entidades no se conocen en ellos lesiones precursoras y no hay evidencia de que los tumores de bajo grado sean susceptibles de transformarse en carcinomas de alto grado como sucede en otras localizaciones. El papel del epitelio de superficie est en la reparacin de los defectos resultantes de la ovulacin y en el transporte de materiales en la cavidad peritoneal. Este epitelio forma quistes de inclusin que muestran una tendencia a la metaplasia y neoplasia epitelial. Estos quistes no son solo consecuencia del proceso ovulatorio, los hay tambin en los ovarios con anovulacin crnica, por lo que tambin se ha propuesto que contribuyan procesos inflamatorios8. Aparte de los casos genticos ligados a los genes BRCA y el sndrome del cncer de colon no polipoide hereditario no se conocen factores que predispongan salvo la multiparidad y el uso de contraceptivos orales que

disminuyen el riesgo y la administracin de estrgenos en la postmenopausia o el talco que actan como factores favorecedores. Las lesiones qusticas complejas no parecen ser precursoras de malignidad, no tienen riesgo de progresar a carcinoma9 Los carcinomas ovricos diseminan con facilidad a la pelvis y cavidad abdominal y son propensos a emitir metstasis por va linftica, pero menos 5

comnmente por va hematgena (slo 2-3% tienen metstasis pulmonares o hepticas al momento del diagnstico). Los casos asociados a BRCA metastatizan por va hematgena con ms facilidad que los casos espordicos10 El pronstico est en relacin de si se trata de un tumor benigno, maligno o borderline. El tumor benigno est caracterizado histolgicamente por una capa de epitelio, sin atipias, descansando mediante una membrana basal indemne en el estroma subyacente. El tumor borderline se caracteriza por una proliferacin del epitelio, con alteraciones en la arquitectura del mismo, pero sin sobrepasar la membrana basal. El tumor maligno muestra atipias y desorganizacin del epitelio e infiltracin del estroma tras ruptura de la membrana basal. Los tumores que se originan en este epitelio pueden ser de varios tipos: Seroso, mucinoso, endometrioide, de clulas claras, de clulas transicionales, de clulas escamosas, epitelial mixto, indiferenciado, inclasificable. El epitelio de los tumores serosos es semejante al de la trompa de Falopio. Tumores serosos benignos: 16% de las neoplasias epiteliales ovricas. La mayora entre la 4 y 6 dcadas. Los carcinomas serosos significan el 75% de los cnceres ovricos. No todos los carcinomas serosos parecen seguir la secuencia evidenciada en otros tumores (por ejemplo los de colon). Parece ser que los carcinomas de alto grado, ya son carcinomas de alto grado desde el inicio y estn ligados a la mutacin TP53. Sin embargo los tumores borderline y los tumores micropapilares invasivos muestran mutacin KRAS. Estos tumores borderline progresan a tumores micropapilares invasivos y stos a tumores invasivos. As, la gnesis tumoral en los tumores serosos del ovario sigue dos vas: Una corresponde a tumores agresivos desde el comienzo, ligada al gen TP53. Otra que determina una progresin tumoral desde lesiones borderline hacia carcinoma micropapilar invasivo y a carcinoma invasivo en relacin con el oncogen KRAS11.

La supervivencia de los tumores serosos borderline en estadio I a los 5 aos es del 99%.La de los tumores serosos bordeline con implantes peritoneales (Estadio III) es del 55-75%. Los tumores serosos de bajo grado no responden al cisplatino a diferencia del cistadenocarcinoma seroso convencional. Los tumores mucinosos estn constituidos por epitelio como el del endocervix y el intestinal (ms frecuente en los borderline). Los carcinomas endometrioides pueden estar originados en focos endometriosicos. Tienen mejor supervivencia que los carcinomas serosos. Los carcinomas de clulas claras, a veces se originan tambin de focos de endometriosis. Las recurrencias son ms frecuentes que otros tipos de carcinoma. Los tumores de Brenner pueden ser malignos o benignos. Los benignos son slidos con nidos de epitelio transicional dentro de estroma fibroso. Los de malignidad intermedia estn constituidos por clulas en proliferacin de bajo grado de malignidad. Son multiqusticos. El pronstico es bueno. Los tumores de Brenner malignos estn constituidos por clulas francamente malignas y son invasivos. Los carcinomas indiferenciados son aquellos que no pueden catalogarse en ninguno de los descritos y los carcinomas mixtos cuando estn constituidos por ms de un tipo. El carcinosarcoma de ovario tiene alto potencial maligno. El carcinoma peritoneal primario es indistinguible del carcinoma seroso papilar. Se llega al diagnstico si los ovarios tienen un tamao normal, si la afectacin extraovrica es mayor que la ovrica, si la histologa es predominantemente serosa y si la profundidad de infiltracin es menor de 5 mm. En la tabla se exponen las clulas de origen diferenciacin y edad de presentacin de los tumores ovricos.

Tabla: Clulas se origen, diferenciacin y edad de presentacin de tumores ovricos 4,5,10,11 y 12 Clula de origen: clula germinal primitiva
DISGERMINOMA CARCINOMA EMBRIONARIO Diferenciacin

Oogonias

Edad 5-20 12-14

Disco embrionario
Endodermo Trofoblasto

TUMOR DE SENO ENDODRMICO CORIOCARCINOMA TERATOMA INMADURO PREPUBERAL

23 20 1-13

TERATOMA INMADURO POSTPUBERAL

TERATOMA MADURO

Tejidos embrionarios (endodermo, mesodermo, ectodermo) Alto grado (indiferenciado) Tejidos embrionarios (endodermo, mesodermo, ectodermo) Bajo grado (bien diferenciado) Tejidos adultos derivados de 2 o 3 hojas embrionarias
Diferenciacin

13-48

32

Clula de origen: clula de la granulosa

TUMORES DE LAS CLULAS DE LA GRANULOSA FORMA JUVENIL

TUMORES DE LAS CLULAS DE LA GRANULOSA FORMA ADULTA

Clulas de la granulosa con alto ndice de proliferacin (zona intermedia) Clulas de la granulosa con bajo ndice de proliferacin (cercanas a la pared)

Edad <30

>30

Clula de origen: clulas del estroma

TECOMA TUMORES DE LAS CLULAS DE SERTOLI-LEYDIG

Diferenciacin Teca

Clulas del estroma del hilio ovarico

Fibroblastos Diferenciacin

Edad 40-50 2-70

FIBROMA

48 Edad 34 57 53 50-60 50-70 50-70

Clula de origen: Clula epitelial superficial

CARCINOMA SEROSO BAJO GRADO CARCINOMA SEROSO ALTO GRADO CARCINOMA MUCINOSO CARCINOMA ENDOMETRIOIDE CARCINOMA DE CLULAS TRANSICIONALES TUMOR DE BRENNER MALIGNO

Seroso Seroso

Mucinoso Endometrioide
Clulas transicionales

Clulas transicionales

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