Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ACTUALIZACIN

Cncer de ovario
A. Gmez Bernal y P. Snchez Garca
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.

PUNTOS CLAVE Etiologa y epidemiologa. Es la quinta neoplasia en la mujer, con un pico de mayor incidencia en los 65 aos. Su etiologa se relaciona con factores hormonales y ambientales y con factores genticos, estando vinculado en estos casos a mutaciones en el gen BRCA1. Historia natural. La forma ms importante de diseminacin es por exfoliacin de clulas tumorales a la cavidad peritoneal, pudiendo dar metstasis linfticas y ms raras veces metstasis a distancia. Su forma de presentacin es insidiosa y en los casos avanzados se presentan con masa y ascitis. Diagnstico. El diagnstico precoz slo es til en las mujeres pertenecientes a familias con sndromes hereditarios. El diagnstico fundamental es por exploracin quirrgica. Se har previamente la exploracin ginecolgica, radiografa de trax y TAC abdmino-plvica. No se precisan otras exploraciones. El diagnstico diferencial se har con tumoraciones benignas y malignas ginecolgicas y metstasis ovricas de otros tumores Factores pronsticos. Los factores pronsticos ms importantes son el grado histolgico y el residuo tumoral inferior a 1 cm tras la ciruga citorreductora. Tratamiento. El tratamiento de inicio fundamental es la ciruga, debiendo ser lo ms radical posible con el objeto de dejar la mnima enfermedad residual. Posteriormente se completar el tratamiento con quimioterapia. En caso de no extirpacin inicial del tumor se tratar con quimioterapia de induccin y posteriormente se realizar ciruga de intervalo para resecar el tumor. Los frmacos ms activos son los derivados del platino y los taxanos. A pesar de ser tumores radiosensibles, la radioterapia no se utiliza en el esquema de tratamiento de este tumor.

Introduccin
El cncer de ovario se clasifica en tres entidades: carcinomas epiteliales, tumores germinales y tumores estromales. El 90% de los casos son epiteliales. Es la quinta neoplasia en incidencia en mujeres en EE.UU., con 50 casos ao por 100.000 mujeres. Se estima que ms de 165.000 mujeres padecen cncer de ovario cada ao en todo el mundo. El carcinoma epitelial de ovario es el segundo cncer ginecolgico en frecuencia, pero es el primer tumor ginecolgico en mortalidad, ya que habitualmente se presenta en etapas avanzadas (cerca del 70%)1.

Etiologa y epidemiologa
La incidencia vara segn las distintas localizaciones geogrficas, as es de 3 a 7 veces ms frecuente en los pases occidentales que en Japn, aunque en las inmigrantes japonesas en EE.UU. se iguala la incidencia. Ms del 80% aparecen en mujeres postmenopusicas con un pico de incidencia a los 65 aos y menos del 1% aparecen antes de los 30 aos, siendo ms frecuentes en estas edades los tumores germinales. La tasa de incidencia anual aumenta de un 16 por 100.000 mujeres entre los 40 y 44 aos hasta un 57 por 100.000 en mujeres de 70 a 74 aos. En EE.UU. es ms frecuente en mujeres de raza blanca que en negra2. Se han identificado una serie de factores hormonales que podran estar vinculados al desarrollo de cncer epitelial de ovario. El embarazo parece tener un efecto protector, mientras que la infertilidad y los frmacos que estimulan la fertilidad aumentan el riesgo de padecer cncer de ovario cuando se utilizan con frecuencia. El uso de anticonceptivos orales disminuye la incidencia, demostrndose que la toma de anticonceptivos durante 5 aos igual al riesgo de las nulparas al de las multparas. El uso de estrgenos no se ha relacionado con un mayor riesgo. Asimismo, la ligadura de trompas y la histerectoma estn relacionadas con una menor incidencia3 (tabla 1). Esta asociacin entre factores hormonales y cncer epitelial de ovario apoyan la llamada hiptesis de la ovulacin, que postula que el riesgo de padecer cncer epitelial de ovario est en relacin directa con el nmero de ciclos ovulatorios
11

a lo largo de la vida. Del epitelio superficial del ovario se requiere una proliferacin y reparacin despus de cada ovulacin y a mayor nmero de ovulaciones es mayor el riesgo potencial de error en la reparacin, lo que lleva a una transformacin maligna4.
Medicine 2005; 9(26): 1667-1674

1667

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

TABLA 1

Factores de riesgo en cncer de ovario

Factores hormonales Aumentan el riesgo Nuliparidad Infertilidad Disminuyen el riesgo Anticonceptivos orales Estrgenos Ligadura de trompas e histerectoma Factores ambientales Dieta rica en grasas Dieta rica en carnes Alcohol Polvos de talco Factores genticos Sndrome de Cncer Familiar Mama-Ovario

Se ha observado tambin la influencia de factores ambientales. Algunos estudios han demostrado la asociacin entre este tumor y la dieta rica en grasas animales y carnes. El tabaco y el caf no tienen relacin y parece haber un mayor incremento con la ingesta de alcohol. No existe una clara asociacin con las radiaciones y los carcingenos industriales y en algunos estudios puede haber relacin con la utilizacin de los polvos de talco.

asctico fisiolgico existente en la cavidad, pudiendo implantarse en cualquier rgano o superficie desde el saco de Douglas a la superficie inferior del diafragma7. La diseminacin linftica se hace a travs del drenaje a los ganglios plvicos y retroperitoneales, pudiendo llegar, en algunos casos, a los ganglios supraclaviculares izquierdos. Tambin pueden afectarse los ganglios inguinales a travs de los ganglios iliacos externos. La diseminacin hematgena es infrecuente en el momento del diagnstico (8%). En los casos avanzados puede haber metstasis en hgado, pulmn, huesos y cerebro8.

Anatoma patolgica
Existen tres tipos fundamentales de tumores de ovario: epiteliales, estromales y germinales. Los tumores epiteliales representan el 80%-90% de los cnceres de ovario. Proceden del epitelio de superficie o serosa del ovario. Dentro de este grupo se definen una serie de tumores de bajo potencial maligno que son los tumores borderline, los cuales tienden a estar confinados en el ovario y se asocian con buen pronstico, son lesiones que no presentan invasin estromal verdadera y la mayora aparecen en mujeres premenopusicas siendo las lesiones metastsicas inusuales. El 75% de los tumores epiteliales son de tipo seroso e histolgicamente recuerdan al epitelio de la trompa de Falopio, el 20% son mucinosos y recuerdan al endocrvix y el 2% son endometrioides y recuerdan al endometrio. El resto lo componen los tumores de clulas claras, el tumor de Brenner y los indiferenciados. Los tumores se clasifican tambin atendiendo a su grado de diferenciacin en bien, moderado o pobremente diferenciados, siendo estos ltimos los de peor pronstico. Los tumores estromales son raros. Derivan de los cordones sexuales y del mesnquima o estroma del ovario. Aparecen en mujeres de edad avanzada. Suelen tener un comportamiento poco agresivo y su tratamiento principal es la ciruga. Los tumores germinales derivan de las clulas germinales primordiales del ovario y aparecen en edades inferiores a 30 aos. Su clasificacin y tratamiento es equiparable a la de los tumores germinales del varn.

Riesgo hereditario

La mayor parte de los cnceres epiteliales de ovario son espordicos. Sndrome Cncer de Ovario Familiar Menos del 10% pueden definirse Sndrome Lynch tipo II como hereditarios, en los que la predisposicin sigue un patrn de trasmisin autosmica dominante con un variable grado de penetrancia. Se han identificado tres genotipos diferentes. El primero y ms frecuente es el sndrome de cncer familiar ovario-mama. En estas familias existe una mayor incidencia de ambos tumores entre sus miembros de primer y segundo grado. Las mujeres presentan los tumores en edades ms precoces y con mayor agresividad. Se ha asociado con la presencia del gen BRCA1 en el cromosoma 17q21. Se ha identificado un segundo gen en el cromosoma 13q12, el BRCA25. El segundo es el sndrome de cncer de ovario familiar en el que existe un mayor riesgo de presentar cncer de ovario en los familiares de primer y segundo grado. El tercero es el sndrome de cncer familiar Lynch tipo II en el que existe una mayor incidencia de adenocarcinomas de diversas localizaciones como cncer de colon no poliptico, cncer de endometrio, cncer de ovario y mama en menor frecuencia, tumores genitourinarios y otros tumores digestivos. En este grupo se han asociado otros genes como el hMSH2 y hMLH16. Las mujeres pertenecientes a estos grupos tienen un riesgo de ms del 40% de presentar cncer de ovario que la poblacin normal. El uso de anticonceptivos orales parece reducir la incidencia de cncer de ovario en familias con BRCA1 y 2.

Manifestaciones clnicas
La mayora de las mujeres con cncer de ovario tienen sntomas inespecficos inicialmente. En las premenopusicas puede haber alteraciones en la menstruacin, tensin abdominal o dispareunia. Si la masa plvica oprime urter o intestino, puede ocasionar retenciones urinarias o estreimiento y en el caso de que el tumor ovrico se rompa o torsione dar clnica de abdomen agudo. En casos ms avanzados aparecer distensin abdominal con anorexia, nuseas y saciedad que se relaciona con la presencia de ascitis, metstasis en omento o en intestino9. Los signos ms frecuentes son la presencia de masa plvica slida, dura y fija que puede concomitar con ascitis.
12

Historia natural
Los tumores epiteliales de ovario tienen cuatro vas principales de diseminacin, la invasin local con extensin a rganos vecinos como el tero, trompas, vejiga o recto-colon. La forma de diseminacin ms importante es la va exfoliativa, por la cual, mediante un fenmeno de descamacin o rotura del tumor, las clulas tumorales caen a la cavidad peritoneal siendo arrastradas por el movimiento del lquido
1668
Medicine 2005; 9(26): 1667-1674

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

CNCER DE OVARIO

Diagnstico precoz
Los mtodos de diagnstico precoz tienen un valor limitado en esta neoplasia dado que su localizacin en la cavidad peritoneal limita la accesibilidad a la exploracin directa. Se valoran 3 mtodos de cribado: la exploracin bimanual recto-vaginal, la ecografa transvaginal y la determinacin del marcador CA 125. La ecografa transvaginal es muy sensible en la deteccin de cambios precoces en el ovario asociado a crecimiento, pero la especificidad y el valor predictivo positivo limita su uso. En un estudio de revisin en 11.283 mujeres asintomticas con ecografa y doppler slo se detectaron 5 casos de carcinoma epitelial de ovario invasivo en estadio I10. Las elevaciones del marcador CA 125 son tiles en el seguimiento de pacientes ya diagnosticadas. Dichas elevaciones tambin estn relacionadas con otro tipo de tumoraciones malignas o benignas, como la endometriosis, o bien, con situaciones fisiolgicas como el embarazo o la menstruacin. El CA 125 est elevado en el 80%-85% de las tumoraciones malignas, aunque solamente se eleva en el 50% de las estadios I11. En la actualidad slo se aconseja la realizacin de cribado a las mujeres pertenecientes a familias con sndromes hereditarios.

de esta clasificacin se determinarn los tratamientos posteriores. Para el correcto estadiaje debe hacerse siempre una laparotoma supra-infraumbilical que permita la revisin de toda la cavidad abdominal, dado la peculiar diseminacin por exfoliacin de este tumor. Se aspirar y analizar el lquido asctico que exista en la cavidad. En caso contrario se harn lavados de la cavidad con suero salino analizndose posteriormente. Se har una inspeccin y palpacin de la cavidad valorando cualquier anomala y se proceder a la extirpacin de tero y ambos anejos y del omento. Se harn biopsias de cualquier lesin sospechosa y en ausencia de ellas se tomarn biopsias a ciegas de peritoneo vesical, fondo de saco de Douglas, adherencias, cpulas diafragmticas y peritoneo plvico. Se valorar la superficie heptica y esplnica y las asas de intestino delgado tomando biopsias si existen lesiones sospechosas. En caso de ganglios aumentados de tamao se har una linfadenectoma plvica y retroperitoneal. Si no existe sospecha de afectacin se har un muestreo bipsico de dichas zonas. En caso de tratarse de un tumor mucinoso se realizar una apendicectoma. Una vez realizado estos pasos se clasificar el tumor siguiendo las directrices de la FIGO (tabla 2).

Diagnstico diferencial Diagnstico

El diagnstico fundamental debe hacerse con exploracin quirrgica mediante laparotoma supra-infraumbilical. Previamente se realizar una exploracin fsica ginecolgica y con ecografa transvaginal en la que podr apreciarse la presencia de una masa dependiente de anejos, pudiendo valorar si es mvil o fija, uni o bilateral. Las masas slidas, fijas e irregulares son susceptibles de ciruga. Las masas qusticas, mviles, unilaterales y de superficie lisa pueden vigilarse durante 2 meses y valorar su evolucin y, si no regresan en este tiempo, son susceptibles de ciruga. Se har una determinacin analtica rutinaria y marcadores. Es preciso la realizacin de una tomografa axial computarizada (TAC) o RM abdomino-plvica para valorar la relacin de la masa con el resto de las estructuras abdominales, detectar la ascitis precozmente, as como los implantes peritoneales y la existencia de ganglios retroperitoneales. Esta tcnica no permite visualizar las lesiones inferiores a 1 cm. Se realizar radiografa de trax para descartar metstasis pulmonares y derrame pleural. No es preciso la realizacin de pruebas seas o cerebrales. Es preciso descartar la posibilidad de otras neoplasias abdominales que puedan provocar metstasis en el ovario como el cncer de colon o cncer gstrico, o bien el cncer de mama y el cncer de endometrio. El cncer de ovario debe diferenciarse de las neoplasias benignas de ovario y de los quistes funcionales. Existen una variedad de procesos ginecolgicos que pueden simular el cncer de ovario como la endometriosis, los leiomiomas uterinos pedunculados o la enfermedad plvica inflamatoria. Habr que descartar otros tumores plvicos no ginecolgicos como los tumores de colon. Los marcadores tumorales tales

TABLA 2

Clasificacin de la FIGO
Estadio I. Crecimiento limitado a los ovarios Estado Ia. Limitado a un ovario, sin ascitis maligna, sin tumor en la superficie externa, sin rotua capsular Estadio Ib. Crecimiento limitado a ambos ovarios, sin ascitis maligna, sin tumor en la superficie externa, sin rotura capsular Estadio Ic. Cualquier tumor en estadio Ia o Ib, pero con tumor en la superficie, o con cpsula rota, o ascitis maligna o lavado peritoneal positivo Estadio II. Crecimiento que invade uno o los dos ovarios con invasin plvica Estadio IIa. Extensin y/o metstasis al tero y/o trompas Estadio IIb. Extensin a otros tejidos plvicos Estadio IIc. Cualquier estadio IIa y IIb con tumor en la superficie, con rotura capsular o con ascitis maligna o lavado peritoneal positivo Estadio III. Tumor que invade uno o dos ovarios con implantes peritoneales o ganglios inguinales. Metstasis superficiales en hgado. Tumor limitado a la pelvis verdadera, pero con invasin histolgica a intestino delgado y omento con siembra microscpica histolgicamente positiva en el peritoneo abdominal Estadio IIIa. Tumor limitado a pelvis con ganglios negativos pero con implantes microscpicos Estadio IIIb. Tumor en uno o ambos ovarios con implantes histolgicamente confirmados en el peritoneo abdominal, ninguno mayor de exceder 2 cm. Ganglios negativos

Estadificacin
La estadificacin se basa en la Clasificacin Internacional de la FIGO de 1988, revisada posteriormente12. En funcin
13

Estadio IIIc. Implantes peritoneales > de 2 cm y/o ganglios retroperitoneales o inguinales Estadio IV. Invasin de uno o dos ovarios con metstasis a distancia. Si existe derrame pleural, debe ser positivo para incluirlo en este grupo. Metstasis parenquimatosas hepticas

Medicine 2005; 9(26): 1667-1674

1669

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

TABLA 3

Diagnstico diferencial
Neoplasis benignas de ovario Endometriosis Leiomiomas uterinos pedunculados Enfermedad plvica inflamatoria Cncer de colon Metstasis de otros tumores

como el CA 125 y el CEA son tiles en la distincin de procesos benignos y malignos (tabla 3).

la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global17. Tamao del tumor residual tras la ciruga En las pacientes con enfermedad avanzada el volumen de enfermedad residual tras la ciruga citorreductora es el factor pronstico ms importante. Se ha demostrado en numerosos estudios y dos metaanlisis que la supervivencia es mayor en aquellas pacientes en que el resto tumoral es inferior a 1 cm, teniendo ms probabilidades de alcanzar remisin completa tras un tratamiento de quimioterapia y una mayor supervivencia18,19.

Factores pronsticos
Los factores pronsticos permiten valorar la posible evolucin de las pacientes antes de su tratamiento. Se pueden clasificar en factores clnicos, anatomo-patolgicos y biolgicos (tabla 4).

TABLA 4

Factores pronsticos
Factores clnicos Edad y estado general Ascitis o citologa peritoneal Estadio tumoral Marcador CA 125 Rotura capsular Tamao residual tras ciruga Factores anatomo-patolgicos Tipo histolgico Grado histolgico Ploida tumoral Factores moleculares o biolgicos EGFR ErbB2 VEGF

Factores clnicos
Edad y estado general Algunos autores relacionan un mejor pronstico en mujeres con edad inferior a los 30 aos en relacin con mujeres mayores. La edad parece estar vinculada a estadios ms iniciales y a tumores de bajo grado. Los pacientes con un estado ptimo toleran mejor los tratamientos y tienen mayor supervivencia que las de peor estado general13.

Factores anatomopatolgicos
Histologa Los distintos tipos histolgicos se relacionan con distintos comportamientos biolgicos y distintos patrones de diseminacin y recurrencia. En el metaanlisis de Vergote con 1.545 pacientes en estadio I se demostr que los tumores de clulas claras son los que tienen peor pronstico y que la supervivencia de los tumores serosos no difiere de las otras histologas, aunque tiene tendencia a empeorar20. Grado histolgico Es el factor pronstico ms importante y el de mayor significacin estadstica, siendo los tumores pobremente diferenciados los de peor pronstico15,17,20. Ploida tumoral Los tumores de bajo grado y los estadios precoces suelen ser diploides y los de alto grado y estadios avanzados aneuploides. Los tumores diploides tienen mejor pronstico con intervalos libre de enfermedad y supervivencia superiores16.

Marcador CA 125 Es una glucoprotena de alto peso molecular que se encuentra en el epitelio celmico de la superficie del ovario. Puede aparecer tambin elevado en tumores benignos y enfermedades que afecten al peritoneo. Se sugiere que es un factor pronstico de supervivencia. Si no desciende a valores normales despus de tres ciclos de tratamiento se considera un factor de mal pronstico. Su elevacin en una paciente tratada es indicativo de recidiva. En los estadios I es positivo slo en el 50% de los casos14. Presencia de ascitis o citologa peritoneal positiva Constituye un factor pronstico por s mismo, ya que supone el transporte de clulas tumorales a travs de toda la cavidad peritoneal con su posible implantacin. En los estudios realizados por diferentes autores unos encuentran que s es un factor de mal pronstico mientras que existen otros estudios en los que no se demuestra que sea un factor independiente15,16. Rotura de la cpsula Existe una correlacin entre la rotura de la cpsula tumoral y un peor pronstico siendo un factor independiente en lo anlisis estadsticos uni y multivariados15,16. Estadio tumoral Es importante estadiar correctamente a las pacientes. Se ha demostrado que las pacientes no estadiadas correctamente tienen peor pronstico, siendo un factor independiente para
1670
Medicine 2005; 9(26): 1667-1674

Factores moleculares y biolgicos

Actualmente estn en estudio diversos factores biolgicos para valorar la relacin de su expresin tumoral con el pronstico. Entre ellos podemos citar el receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR), erbB2, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), expresin de la coenzima COX-2, p53, kalikrenas (KLK), bcl-2 y glucoprotena P. Los estudios con estos factores muestran resultados contradictorios respecto a su validez como factores pronsticos21,22.

Modalidades de tratamiento
Ciruga
Ciruga citorreductora primaria Se har de forma reglada con histerectoma total, doble salpingo-ooforectoma, omentectoma y apendicectoma e inspeccin de la cavidad abdominal, como se ha descrito previamente. Se realizar como primera pauta de tratamiento
14

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

CNCER DE OVARIO

con el objetivo de resecar la mayor parte del tumor, incluso a expensas de realizar cirugas que comprendan extirpacin del Ciruga tracto digestivo o urinario, para Ciruga citorreductora conseguir un tumor residual infeCiruga de intervalo rior a 1 cm y facilitar la actuacin Ciruga second-look de los tratamientos posteriores. El Radioterapia beneficio consiste en la disminucin de clulas tumorales y clones Quimioterapia Quimioteapia sistmica resistentes, aumentando la fracadyuvante cin de crecimiento y mejorando Quimioterapia sistmica de la perfusin tisular, lo que favoreinduccin ce la respuesta a la quimioterapia. Quimioterapia de rescate (2a y 3a lnea) Asimismo mejora la capacidad inQuimioterapia intraperitoneal munolgica del paciente. Se considera ciruga citorreductora ptima cuando el resto tumoral es inferior a 1 cm, y subptima en caso contrario. Estudios del GOG (Gynecologic Oncology Group) demuestran mayor supervivencia en las pacientes con enfermedad ptima tras la primera ciruga. Un metaanlisis que analiza la evolucin de las pacientes con cncer de ovario sometidas a ciruga citorreductora y posterior quimioterapia basada en cisplatino demuestra que la citorreduccin ptima es una variable pronstica independiente para la supervivencia19 (tabla 5).
Modalidades de tratamiento en el cncer de ovario

TABLA 5

pia est excluida de los protocolos de tratamiento del cncer de ovario.

Quimioterapia
La quimioterapia sistmica es el tratamiento ms indicado en el carcinoma avanzado de ovario tras ciruga citorreductora o no. Se han estudiado numerosos regmenes siendo comparados con frmacos individuales. Hasta la aparicin de los taxanos los frmacos ms activos eran los compuestos de platino. As, en un estudio del GOG comparando un grupo de pacientes tratados con ciclofosfamida y adriamicina frente a otro grupo tratado con cisplatino, adriamicina y ciclofosfamida (CAP), se observ que la combinacin CAP era superior en cuanto a respuesta global (51% frente al 26%), intervalo libre de progresin (13,1 m frente al 7,7 m) y supervivencia (15,7 m frente al 9,7 m)25. Un metaanlisis posterior mostr una ventaja en la supervivencia con las combinaciones de platino frente a las combinaciones sin platino26. El desarrollo del carboplatino, anlogo del cisplatino pero menos txico, ha llevado al desarrollo de varios estudios comparando ambos frmacos, tanto en monoterapia como en combinacin. En un metaanlisis que incluye todos los trabajos comparndolos en monoterapia no existen diferencias significativas entre ambos frmacos27. Los taxanos, paclitaxel y docetaxel han demostrado actividad en estos pacientes tras progresin de la enfermedad por resistencia al cisplatino. Esto se ha confirmado en varios estudios fase II28. La combinacin de cisplatino y paclitaxel ha mostrado ser superior a otras combinaciones de cisplatino en cuanto a tasa de respuesta, intervalo libre de enfermedad y supervivencia29. Asimismo la combinacin de carboplatino y paclitaxel ha demostrado una gran actividad, y en los estudios comparativos con la combinacin de platino no se observan diferencias significativas30. En la actualidad la combinacin de carboplatino y paclitaxel se considera el tratamiento estndar en el carcinoma localmente avanzado de ovario. La quimioterapia intraperitoneal se basa en el beneficio terico de la intensidad de dosis, consiguiendo dosis altas de frmaco en el tumor de la superficie peritoneal minimizando los efectos secundarios generales de la quimioterapia sistmica. Se requiere la presencia de enfermedad residual mnima para favorecer su actuacin y la implantacin de un catter intraperitoneal. Los frmacos ms activos por esta va son los derivados del platino. En los estudios comparativos aleatorizados entre quimioterapia intraperitoneal y sistmica los resultados son equiparables e incluso superiores en algunos casos con la intraperitoneal31.

Ciruga de intervalo Es la que se realiza en un segundo tiempo cuando no ha sido posible la ciruga inicial completa. Se realizar tras 3-4 ciclos de quimioterapia con intencin de resecabilidad y con la misma minuciosidad que la anterior. Se han realizado varios ensayos fase III para establecer su valor. En un estudio de la EORTC se demostr que la ciruga de intervalo tras 3 ciclos de quimioterapia basada en cisplatino tuvieron mejor supervivencia libre de progresin y global que los tratados con 6 ciclos sin ciruga, mostrando a la ciruga de intervalo como un factor pronstico independiente23. Ciruga second-look Actualmente slo se recomiendan como parte de estudios de investigacin. Es la que se realiza en pacientes sin evidencia clnica de enfermedad y con marcadores negativos, tras la ciruga inicial y la quimioterapia adyuvante, para comprobar la respuesta completa del tumor y discontinuar el tratamiento. Se comprob que la realizacin de esta ciruga no supona la existencia de una curacin, ya que hasta un 50% en estas condiciones podan recaer posteriormente24.

Radioterapia
El cncer epitelial de ovario es radiosensible, pudindose utilizar esta tcnica como tratamiento complementario tras la ciruga o en casos de enfermedad mnima residual. Sin embargo, los efectos secundarios que conlleva sobre los rganos intraabdominales y el hecho de que la quimioterapia sea tan eficaz y mejor tolerada ha determinado que esta tcnica no se utilice de forma estndar. En la actualidad la radiotera15

Tratamiento por estadios

Tumores borderline
Los tumores borderline tienen bajo potencial maligno. El tratamiento recomendado es la reseccin quirrgica del tumor
Medicine 2005; 9(26): 1667-1674

1671

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

Tumores ovricos borderline

Si conservacin de fertilidad Salpingo-ooforectoma unilateral Seguimiento estricto

Histerectoma + doble anexectoma

Cncer de ovario Estadios I y II

Ia-Ib, grado I Histerectoma + doble anexectoma Seguimiento

Ia-Ib, grado 2-3, Ic y II Histerectoma + doble anexectoma Quimioterapia adyuvante

Estas mujeres deben ser sometidas a un seguimiento estricto con exmenes plvicos peridicos y marcadores, completndose la ciruga posteriormente. La supervivencia a los 5 aos es del 95%-100%. En el estadio Ia-Ib grado 2-3, estadio Ic y II, tras la ciruga se realizar un tratamiento con quimioterapia adyuvante. Los estudios iniciales demostraron que la supervivencia era mayor en aquellas pacientes que reciban tratamiento con platinos frente a los sometidos a observacin u otros tratamientos como melfalan o fsforo 3233,34. Dos estudios actuales, el ACTION (EORTC 55904) y el ICON-1, en el que se valora un tratamiento adyuvante basado en cisplatino frente a observacin determina que las pacientes en estadios precoces sometidas a quimioterapia presentan mayor intervalo libre de enfermedad y mayor supervivencia35,36 (fig. 1).

Estadio III y IV
En las pacientes en las que sea posible una extirpacin completa del tumor se tratar con quimioterapia complementaria como en los estadios previos. En las pacientes que no pueda realizarse la extirpacin completa se llevar a cabo una ciruga citorreductora lo ms amplia posible. Si no es factible, se proceder a la toma de biopsias de todas las reas sospechosas. Posteriormente se continuar el tratamiento con quimioterapia. En aquellos casos en los que persista enfermedad se realizar una segunda ciruga de intervalo para resecar el tumor. Si la paciente no ha respondido a la primera lnea de quimioterapia, o tras la segunda laparotoma queda resto tu-

Fig. 1. Algoritmo de tratamiento en tumores borderline y en estadios precoces del cncer de ovario.

primario tras correcto estadiaje. Si la paciente es premenopusica y desea conservar la funcin ovrica y la fertilidad puede realizarse una salpingo-ooforectoma unilateral. En el caso de pacientes en las que se extirpa el ovario por una supuesta patologa benigna y se encuentra un tumor borderline en el anlisis anatomo-patolgico no es necesaria una intervencin quirrgica posterior inmediata. No existe evidencia de que un tratamiento complementario con quimioterapia mejore la supervivencia. La supervivencia para los estadios I es del 99% con un seguimiento de 7 aos; en presencia de implantes peritoneales, Extirpacin completa estadio III, la supervivencia a 5 aos es del 96% y a 10 aos del 77%32 (fig. 1).

Cncer de ovario Estadios III Ciruga citorreductora

Extirpacin parcial

Slo biopsia

E. residual < 1 cm

E. residual > 1 cm Quimioterapia de 1a lnea Ciruga de intervalo

Estadio I y II
Se realizar una histerectoma abdominal total con salpingo-ooforectoma bilateral, omentectoma y revisin de la cavidad abdominal. En el estadio Ia-Ib grado 1 el tratamiento quirrgico ser suficiente. Puede conservarse el tero y el ovario contralateral en mujeres que deseen preservar la fertilidad.
1672
Medicine 2005; 9(26): 1667-1674

Quimioterapia adyuvante Quimioterapia adyuvante

Seguimiento

E. residual < 1 cm

E. residual > 1 cm o sin respuesta

Quimioterapia de 2a lnea

Fig. 2. Algoritmo de tratamiento en estadios avanzados del cncer de ovario.

16

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

CNCER DE OVARIO

moral, se administrar una segunda lnea de quimioterapia (fig. 2). Los tratamientos de quimioterapia recomendados se basan en los estudios aleatorizados que establecieron que la combinacin de paclitaxel y cisplatino era superior a la combinacin de ciclofosfamida y cisplatino29. Los estudios comparando el uso de cisplatino o carboplatino en dicha combinacin no han mostrado diferencias significativas entre ambos respecto a respuestas o intervalo libre de progresin, aunque s un mejor perfil de toxicidad referido a la combinacin con carboplatino30.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

1. Hamilton TC, Connolly DC, Nitktin A, Garson K, Vanderhyden BC. Translational research in ovarian cancer: A must. Int J Gynecol Cancer 2. Scully RE, Young RH, Clement PB. General features of ovarian tumors. En: Tumors of the ovary, maldeveloped gonads, fallopian tube, and bro3. 4. 5. 6. ad ligament. Washington, D.C.: Armed Forces Institute of Pathology, 1998;p.27-50 Whittemore AS, Harris R, Intyre J and the Collaborative Ovarian cancer Group. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case- control studies: the pathogenesis of epithelial ovarian cancers. Am J Epidemiol 1992;136:1212-20. Bristow RE, Karlan BY. Ovulation induction, infertility and ovarian cancer risk. Fer Steril 1996;66:499-507 Rubin SC, Benjamin I, Behbakht K, Takahashi H, Morgan MA, Livolsi VA, et al. Clinical and pathological features of ovarian cancer in women with germ-line mutations of BRCA1. N Engl J Med 1996;335(19):1413-6. Bronner CE, Baker SM, Morrison PT, Warren G, Smith LG, Lescoe MK, et al. Mutation in the DNA mismatch repair gene homologue hMLH1 is associated with hereditary nonpoliposys colon cancer. Nature 1994;368:258-61. Sevin BV. Intraoperative staging in ovarian. En: Ballires Clinical Obst Gynecol. Operative treatment of ovarian cancer 1989;3,1: 13-21 Cormio G, Rossi C, Cazzolla A, Resta L, Loverro G, Greco P, et al. Distant metastases in ovarian carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2003; 13(2):125-9. Flam F, Einhorn N, Sjovall K. Symptomatology of ovarian cancer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1988;27:53-7. Karlan BY, Platt LD. The current status of ultrasound and color Doppler imaging in screening for ovarian cancer. Gynecol Oncol 1994;55:S28-33. Jacobs I, Davies AP, Bridges J, Stabile I, Fay T, Lower A, et al. Prevalence screening for ovarian cancer in postmenopausal women by CA 125 measurement and ultrasonography. Br Med J 1993;306: 1030-4. Pecorelli S, Odicini F, Maisonneuve P. FIGO Annual Report of the results of treatment in gynaecological cancer: carcinoma of the ovary. J Epidemiol Biostat 1998;3:75-102. Swenerton KD, Hislop TG, Spinelli J, Le Riche JC, Yang N, Boyes DA. Ovarian carcinoma: a multivariate analysis of prognostic factors. Obstet Gynecol 1985;65:264-9. Van der Burg ME, Lammes FB, Verweij J. The role of CA 125 in the early diagnosis of pogressive disease in ovarian cancer. Annals Oncol 1990;1:301-2. Mizuno M, Kikkawa F, Shibata K, Kajiyama H, Suzuki T, Ino K, et al. Long-term prognosis of stage I ovarian carcinoma. Oncology 2003;65: 29-36. Vergote IB, Kaern J, Abeler VM, Pettersen EO, De Vos LN, Trope CG. Analysis of prognostic factors in stage I epithelial ovarian carcinoma: Importance of degree of differentiation an deoxyribonucleic acid ploidy in predicting relapse. Am J Obstet Gynecol 1993;169:40-52. Zanetta G, Rota S, Chiari S, Bonazzi C, Bratina G, Torri V, et al. The accuracy of staging: An important prognostic determinator in stage I ovarian carcinoma. Ann Oncol 1998;104:1097-101. Allen DG, Heintz AP, Touw FW. A meta-analysis of residual disease and survival in stage III and IV carcinoma of the ovary. Eur J Gynaecol Oncol 1995;16:349-56. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum-era : a metaanalysis. J Clin Oncol 2002; 20:1248-59. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A, Bertelsen K, Einhorn N, Sevelda P, et al. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian cancer. Lancet 2001;357:176-82. Paley PJ, Staskus K, Gebbard K, Mohanraj D, Twiggs LB, Carson LF, et al. Vascular endothelial growth factor expression in early stage ovarian cancer. Cancer 1997;80:98-106 Erkinheimo TL, Lassus H, Finne P, Van Rees BP, Leminen A, Ylikorkala O, et al. Elevated cyclooxygenase-2 expression is associated with altered expression of p53 and SMAD4, amplification of HER-2/neu, and poor outcome in serous ovarian carcinoma. Clin Cancer Res 2004;10: 538-45.
Medicine 2005; 9(26): 1667-1674

2003;13(Suppl.2):220-30.

Tratamiento de la enfermedad refractaria o recurrente

La paciente que recae de un carcinoma epitelial de ovario puede considerarse como incurable, pese a lo cual se trata. A la hora de establecer el tratamiento ms adecuado hay que tener en cuenta el intervalo que ha transcurrido desde el control inicial de la enfermedad a la recada. Se establecen 3 tipos de pacientes: platino sensibles, platino resistentes y platino refractarias. Las pacientes que recaen despus de 6 meses se consideran sensibles al tratamiento con cisplatino, siendo este beneficio mayor cuanto mayor sea el tiempo transcurrido. Se tratarn de nuevo con las combinaciones iniciales, es decir, paclitaxel ms carboplatino. Existen estudios aleatorizados en este sentido que demuestran este beneficio37. Las pacientes que recaen en menos de 6 meses (platino resistentes) o progresan durante el tratamiento (platino refractarias) deben ser tratadas con frmacos diferentes que no presenten resistencias cruzadas con los anteriores. Entre estos frmacos se encuentran la gemcitabina, la adriamicina liposomal, el topotecan, oxaliplatino, docetaxel, el etopsido oral o la vinorelbina38-40. Este grupo de pacientes es de mal pronstico, no existiendo un tratamiento efectivo para ellas. La eleccin de uno u otro frmaco debe hacerse en base al estado general de la paciente, toxicidad de los frmacos, tratamientos previos y deseo de la paciente.

7. 8. 9. 10. 11. 12.

13. 14. 15.

16.

Pronstico
Incluyendo pacientes de todos los estadios, la supervivencia a 5 aos de las pacientes con menos de 50 aos es del 50%60% y con ms de 50 aos del 35%. Las pacientes con estadios I tienen una supervivencia del 80%-90%, dependiendo del grado tumoral. Para las pacientes con estadios II y IIIa es del 40%-50% , para las de IIIb del 25% y para las de estadio IV del 10% . Incluyendo todos los estadios, la supervivencia a 5 aos en las pacientes con tumores grado 1 es del 50%-60%, comparada con las de grado 2 que es del 30% y las de grado 3 del 5%-10%.
17

17.

18. 19. 20. 21. 22.

1673

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

23. Van der Burg ME, Van Lent M, Buyse M, Kobierska A, Co lombo N, Favalli G et al. The effect of debulking surgery after inuction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995;332(10):629-34. Nicoletto MO, Tumolo S, Talamini R, Salvagno L, Franceschi S, Visona E, et al. Surgical second look in ovarian cancer: a randomized study in patients with laparoscopic complete remission. A Northeastern Oncology Cooperative Group-Ovarian Cancer Cooperative Group Study J Clin Oncol 1997;15(3):994-9. Omura G, Blessing JA, Ehrlich CE, Miller A, Yordan E, Creasman WT, et al. A randomized trial of cyclophosphamide and doxorubicin with or without cisplatin in advanced ovarian carcinoma. Cancer 1987;56:172530. Steward LA, for the Advanced Ovarian Cancer Trialists Group (AOCTG). Chemotherapy in advanced ovarian cancer: an overview of randomised clinical trials. BMJ 1991;303:884-93. Aabo K, Adams M, Adnitt P, Alberts DS, Athanazziou A, Barley V, et al. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic metaanalyses of individual patient data from 37 randomized trials. Br J Cancer 1998;78:1749-87. Eisenhauer EA, ten Bokkel Huinink WW, Swenerton KD, Gianni L, Myles J, Van der Burg ME, et al. European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high-dose versus low-dose and long versus short infusion. J Clin Oncol 1994; 12:2654-66. McGuire WP, Hoskin WJ, Brady MF, Kucera PR, Partridge EE, Look KY, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996;334:1-6. Ozols RF, Bundy BN, Greer B, Fowler JM, Clarke-Pearson D, Burger RA, et al. Phase III of Carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimal resected stage III ovarian cancer. A Gynecologic Oncology Group Trial Study. J Clin Oncol 2003;21(17):3194-200. Markman M, Bundy B, Benda J, Alberts D, Wadler S, Fowler J, et al. Randomized phase III Study of intravenous (IV) cisplatin (CIS)/paclitaxel (PAC) versus moderately high dose IV carboplatin (CARB) followed by IV PAC and intraperitoneal (IP) CIS in optimal residual ovarian cancer (OC): an intergroup trial (GOG, SWOG, ECOG). Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:361a. Trimble CL, Trimble EL. Management of epithelial ovarian tumors of low malignant potential. Gynecol Oncol 1994;55:S52-61. Vergote IB, de Vos LN, Abeler VM, Aas M, Lindegaard MW, Kjorstad KE, et al. Randomized trial comparing cisplatin with radioactive phosphorus or whole abdominal irradiation as adjuvant treatment of ovarian cancer. Cancer 1992;69:741-9. Trop C, Kaern J, Vergote I, Hagen B, Rosenberg P, Bertelsen K, et al. Randomized trial on adjuvant carboplatin versus no treatment in stage I high risk ovarian cancer y the Nordic Ovarian Cancer Study Group (NOCOVA). Proc Am Soc Clin Oncol 1997; 15:A1260. Trimbos JB, Vergote I, Bolis G, Vermorken JB, Manglioni C, Madronal C, et al. Impact of adjuvant chemotherapy and surgical staging in early-stage ovarian carcinoma: European Organization for Research and Treatment of Cancer. Adjuvant chemotherapy in ovarian neoplasm trial. J Nat Cancer Inst 2003; 95(2): 113-25. Colombo N, Guthrie D, Chiari S, Parmar M, Oian W, Swart AM, et al. International collaborative ovarian neoplasm trial: a randomized trial of adjuvant chemotherapy in women with early stage ovarian cancer. J Nat Cancer Inst 2003;95(2):125-32. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, Du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based treatment in women with relapsed ovarian cancer: the ICON 4/AGOOVAR-2.2 trial. Lancet 2003;361:2099-106. Kudelka AP, Tresukosol D, Edwards CL, Freedman RS, Levenback C, Chantarawiroj P, et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5 day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996; 14(5):1552-7. Muggia FM, Hainsworth JD, Jeffers S, Miller P, Groshen S, Tan M, et al. Phase II study of liposomal doxorrubicin in refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. J Clin Oncol 1997;15(3):987-93. Friedlander M, Millward MJ, Bell D, Bugat R, Harnett P, Moreno JA, et al. A phase II study of gemcitabine in platinum pre-treated patietns with advanced epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 1998; 9(12):1343-5.

24.

32. 33. 34.

25. 26.

35.

27. 28. 29.

36. 37.

38. 39.

30.

31.

40.

1674

Medicine 2005; 9(26): 1667-1674

18