PIODERMA GANGRENOSO El Pioderma Gangrenoso (PG) es una enfermedad cutnea inflamatoria, rara, crnica, de patogenia desconocida y pertenece al espectro

de las dermatosis neutroflicas. Es frecuentemente destructiva, caracterizada por un ndulo o pstula dolorosa que se rompe y forma una lcera que se agranda progresivamente1. Las lesiones pueden presentarse solas o asociadas a otros trastornos sistmicos. (Ver tabla 1) Tabla 1 Enfermedades asociadas al Pioderma Gangrenoso1 Frecuentes Raras Enfermedad Inflamatoria Hepatitis activa crnica Gastrointestinal Intestinal (EII) (Colitis Diverticulitis ulcerosa, Enfermedad Cirrosis biliar primaria de Crohn) lceras gstricas y duodenales Reumatolgicas Artritis seronegativas con EII Seropositivas sin EII Artritis reumatoidea Gammapata monoclonal por IgA Hipogammaglobulinemia congnita o adquirida, Espondilitis Osteoartritis

Gammapata

Gammapata por IgG e IgM Deficiencia congnita de IGA

Enfermedades Hematolgicas

Leucemia mieloide

Colagenopatas

Enfermedad de Takayasu

Mieloma, Leucemia latente mielodisplsica agnognica, Mielofibrosis, Leucemia de clulas vellosas, Policitemia Vera, Prpura Trombocitopnica Lupus Eritematoso Sistmico, Ac anti fosfolpidos, Granulomatosis de Wegener, vasculitis necrosante, uvetis y escleritis reumatoidea HIV

Enfermedades infecciosas Miscelneas

Enfermedad tiroidea,

DBT, enfermedades pulmonares (neumonitis, absceso), Tumores slidos de colon, glndula suprarrenal, vejiga, mama, pulmn y ovario, tumor carcinoide

Epidemiologa La incidencia es desconocida pero se estima entre 3-10 pacientes por milln de habitantes por ao. Ocurre a cualquier edad pero ms comnmente entre los 20 y 50 aos con un leve predominio femenino2. Etiologa y Patognesis La etiologa del PG es desconocida y la patogenia an no se conoce exactamente. Aunque la enfermedad es idioptica en el 25-50% de los pacientes, la existencia de enfermedad de sistmica asociada podra sugerir una anormalidad inmunolgica subyacente. La vinculacin con el fenmeno de patergia, que corresponde al desarrollo de nuevas lesiones o a la agravacin de lesiones pre-existentes despus de un traumatismo comn, sugiere la presencia de una respuesta inflamatoria alterada, exagerada e incontrolada ante estmulos inespecficos1. La clula predominante en la anatoma patolgica es el neutrfilo por lo que se ha sugerido que una disfuncin de los neutrfilos (Ej. quimiotaxis e hiperreactividad) tendra que ver con la patognesis. Se pudo detectar un factor leucocitario que aumenta la migracin de los leucocitos sin modificar su actividad quimiotctica, un transporte aberrante de los neutrfilos y oscilaciones metablicas de los leucocitos3. Se comunicaron hallazgos aislados de cambios en la activacin de la funcin antimicrobiana de los leucocitos y de las funciones de los neutrfilos asociadas con hipergammaglobulinemia por Ig E. Las inmunoglobulinas circulantes afectan la funcin del neutrfilo, y a menudo se detecta una hiperglobulinemia monoclonal o policlonal en el PG. Formas clnicas del PG2 Ulcerativa (Forma clsica) Muy dolorosa. lcera grande con base necrtica rezumante y bordes socavados sobreelevados, rodeada de un halo eritematoso de crecimiento centrfugo. Primariamente comienza como un ndulo doloroso profundo o como una pstula hemorrgica superficial que posteriormente se rompen y se ulceran para luego eliminar un exudado purulento y hemorrgico. Usualmente requiere tratamiento sistmico inmunosupresor. Pstula estril discretamente dolorosa (0.5-2 cm de dimetro) rodeada de halo eritematoso, frecuentemente simtricas y asociadas a fiebre y artralgias. La erupcin pustular mejora con el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal de base. Vesculas y ampollas hemorrgicas color gris azulado, de

Pustular

Bullosa

comienzo agudo, superficiales, erosiones rodeadas de un halo de eritema. Ms frecuente en rostro y brazos. Requiere tratamiento sistmico inmunosupresor. La asociacin con neoplasias hematolgicas indica mal pronstico. Vegetativa Forma localizada, no agresiva, con lesiones verrugosas y ulceradas, bordes no socavados y base no purulenta, lentamente progresivo. Frecuentemente responde a tratamiento tpico, intralesional o a tratamiento sistmico menos agresivo. Periostomal Lesiones en el rea periostomal en pacientes con EII con ileostoma o colostoma. Fenmeno de Patergia. Genital lceras localizadas en vulva, pene, escroto. D/D con enfermedad de Behcet Infantil En rea perianal y genital en infantes. Extracutneas Pulmn, corazn, sistema nervioso central, tracto gastrointestinal, ojos, hgado, bazo y ganglios, en ausencia de lesiones cutneas.

Factores agravantes Debido al fenmeno de patergia, se pueden desarrollar nuevas lesiones de PG debido a pruebas cutneas, inyecciones intradrmias, pinchazos, picaduras de insectos, biopsias y operaciones. Sin embargo, se observa patergia en slo el 20% de los casos. Tambin se han reportado casos de PG asociados a yoduro de potasio, factor estimulante de colonias GM4 y al interfern5, 6. Sin embargo, se han reportado casos donde estas drogas pueden mejorar el PG (interferon en paciente con PG refractario a ciclosporina7 y en paciente con crioglobulinemia y hepatitis C8). Hallazgos de laboratorio Ningn hallazgo es especfico. Siempre existe aumento de la velocidad de eritrosedimentacin y leucocitosis. Puede haber aumento de la protena C reactiva, anemia y concentracin srica baja de hierro. La enfermedad puede asociarse a hiperglobulinemias o hipoglobulinemias. No se conocen autoanticuerpos especficos; el sistema de complemento no est comprometido y los complejos inmunes circulantes no se detectan en forma regular1. Anatoma patolgica Los hallazgos son muy variables, no patognomnicos y dependen de la cronologa de la lesin y el lugar biopsiado. En las lesiones precoces estara presente el infiltrado neutroflico con afectacin folicular y perifolicular. En las ms tardas, aparece la necrosis con presencia de infiltrado inflamatorio tipo mixto. En las zonas de avance de la lesin, el infiltrado se torna ms denso y es de tipo linfoplasmocitario. Superficialmente existira edema subepidrmico.Varios autores han descrito la presencia de necrosis fibrinoide, leucocitoclasia9, 10 y depsitos intramurales de C3 en los vasos de las lesiones de pioderma,11, 12 indistinguibles de los asociados con las vasculitis por inmunocomplejos. Diagnsticos diferenciales13

Sndrome de Sweet Infecciones Bacterias Micobacterias Hongos Virus Parsitos Gangrena sinrgica Neoplasias Linfoma cutneo Carcinoma escamoso o basocelular lcera vascular Enfermedad venosa o arterial Sndrome antifosfolipdico Enfermedades sistmicas Granulomatosis de Wegener Artritis reumatoide Enfermedad de Behet Lupus eritematoso sistmico Enfermedad de Takayasu

Tratamiento Existen escasos ensayos controlados sobre el tratamiento del PG, tal vez debido a la escasa frecuencia de esta enfermedad. Debido a que la patogenia no esta totalmente dilucidada, los tratamientos se han desarrollado sobre bases empricas. El abordaje teraputico depende de: la extensin y profundidad de la lesin, desrdenes asociados, estado basal del paciente, riesgos y tolerancia del tratamiento prolongado escogido. El objetivo del tratamiento es reducir el proceso inflamatorio de la herida para promocionar la curacin, reducir el dolor, y controlar la enfermedad subyacente con mnimos efectos adversos. Tratamiento tpico Debido al posible fenmeno de patergia se recomienda no realizar desbridamientos de la lcera. Localmente se deber tratar con lavados con solucin salina fisiolgica y curas oclusivas. En los casos leves, medidas locales como apsitos, elevacin del miembro, reposo, agentes tpicos, o corticoides intralesionales o inyecciones de ciclosporina pueden ser suficientes para controlar el proceso. Los corticoides en ungento, tacrolimus en ungento, las inyecciones intralesionales de corticoides deben considerarse de primera lnea de tratamiento en casos seleccionados de PG, especialmente cuando el tratamiento inmunosupresor sistmico est contraindicado debido a otras razones (HIV, VHC). El tratamiento tpico es ms efectivo en el PG superficial14. Dentro de los tratamientos locales, el perxido de benzoilo15, 16, el cromoglicato disdico17 y la nicotina18 han sido usadas para el control de la inflamacin o para promocionar la curacin de las heridas. Probablemente el agente tpico ms efectivo es el diacetato de triamcinolona (5 mg/ml), inyectado dos veces por semana en los bordes de la lcera2. Las inyecciones intralesionales de

ciclosporina han sido beneficiosas en casos severos19. Los agentes tpicos diseados para alterar la respuesta inmune como el tacrolimus 0.1%20, el cido aminosalicilico-521 o los corticoides tpicos de alta potencia pueden ser beneficiosos22. El factor de crecimiento derivado de plaquetas puede ayudar a los pacientes con enfermedad en remisin pero con una reepitelizacin enlentecida23. Tratamiento sistmico En los casos donde la enfermedad subyacente no ha sido encontrada o bien el tratamiento de sta no resulta en la remisin del PG, se debe recurrir al tratamiento por va sistmica. El tratamiento con corticoides y ciclosporina solos o asociados deben considerarse el tratamiento de primera eleccin14. Corticoides Los corticoides sistmicos son la medicacin ms efectiva y predecible cuando se administra en dosis adecuadas. Detienen la progresin de la lcera preexistente y previenen el desarrollo de nuevas lesiones. Inicialmente, pueden ser necesarios altas dosis de prednisona (1-2 mg/kg/dia) para reducir el componente inflamatorio del PG, para posteriormente bajar la dosis gradualmente hasta el cese de la misma una vez que haya resuelto la lcera. Los pulsos de corticoides con 1 g/da por 3-5 das consecutivos de metilprednisolona son los ms efectivos para frenar al PG severo y es actualmente la primera lnea de tratamiento en varios departamentos24. Sin embargo es necesario continuar, luego del pulso, con prednisolona o sulfas para suprimir el proceso inflamatorio25. Desafortunadamente, el 50% de los paciente con tratamiento prolongado de corticoides, sufrirn efectos adversos, por lo que debern recibir tratamiento suplementario con calcio, vitamina D, y si es necesario, bifosfonatos1,24. Ciclosporina A La ciclosporina A inhibe la activacin de los linfocitos T y es sin duda uno de los tratamientos de eleccin para el PG. Permite ahorrar corticoides y es eficaz incluso en casos corticorresistentes. La mayora de las series publicadas refieren una buena respuesta con bajas dosis de ciclosporina26. La mayora de los pacientes demostraron mejora dentro de las 3 semanas con una dosis de 3-5 mg/kg/da. La ciclosporina tiene varios efectos adversos como la neurotoxicidad, hipertensin, y un incremento del riesgo de cncer. Estos efectos adversos no han sido reportados con las bajas dosis utilizadas para el manejo del PG 25, 24. Otros agentes inmunosupresores La azatioprina, utilizada sla o combinada con corticoides, ha tenido resultados variables24. La dosis de 100-150 mg/da, se utiliza como ahorrador de corticoides. Tiene una accin lenta que puede demorarse de 2 a 4 semanas. Antes de iniciar el tratamiento hay que determinar las concentraciones de tiopurina metiltranferasa (TPMT) para ajustar la dosis y evitar la hemotoxicidad; peridicamente deben realizarse controles hematolgicos y hepticos. Es una buena opcin que considerar cuando se trata de pacientes afectos de EII. El tacrolimus tambin se ha utilizado de forma sistmica a dosis de 0.1-0.3 mg/kg/da con una respuesta sostenida27.

La dapsona (100-200 mg/da), por su capacidad para inhibir la migracin de los neutrfilos, tiene utilidad en casos leves de PG. Se suele asociar a corticoides sistmicos y precisa de controles hematolgicos para monitorizar sus efectos secundarios (metahemoglobinemia y hemlisis)19, 28. La clofazimina tiene un efecto inmunomodulador, pero en ocasiones puede exacerbar la EII, y adems tiene otros efectos secundarios como la hiperpigmentacin19, 29. La talidomida ha sido utilizada ocasionalmente en el tratamiento del PG por su efecto supresor de la funcin de los linfocitos T colaboradores y su actividad anti-TNF. Sus principales efectos secundarios son la teratogenia, la polineuropata, la somnolencia y el estreimiento30. El micofenolato mofetil ha sido utilizado en algn caso de PG periostomal o recalcitrante a dosis de 2 mg/da, con un buen perfil de seguridad hematolgico, heptico y renal31, 32. En PG recalcitrantes o muy graves podemos recurrir a los agentes citotxicos (ciclofosfamida, metotrexato y clorambucilo), sin olvidar sus riesgos (mielosupresin y carcinognesis)33, 34 Agentes anti Factor de Necrosis Tumoral Existen reportes de PG tratados con infliximab, un anticuerpo monoclonal recombinate anti TNF, con buena respuesta. En un estudio retrospectivo, multicntrico que incluy a 13 pacientes con PG moderado a severo y enfermedad inflamatoria intestinal, que recibieron tratamiento con infliximab, se observ una completa curacin de las lesiones de PG en todos los pacientes. Tres pacientes respondieron a la terapia de induccin con infliximab, no requiriendo tratamiento adicional. Diez pacientes respondieron al tratamiento de induccin con infliximab y tuvieron una curacin sostenida con infusiones de mantenimiento cada 4-12 semanas35. En un ensayo controlado randomizado, se encontr que el infliximab fue superior al placebo. Se randomizaron 30 pacientes para recibir 5 mg/kg de infliximab o placebo. La respuesta entre los grupos fue de un 40% a la semana 2. (P=0.025 IC 11-70%) dando un nmero necesario para tratar de 2.5. Al final del estudio, 20 de 29 pacientes (69%) se beneficiaron con infliximab, incluyendo a 6 de 29 pacientes (21%) que tuvieron remisin completa de la enfermedad36. El etanercept es una protena de fusin recombinante divalente que se liga al TNF soluble. Se reportaron casos de pacientes con PG rebeldes al tratamiento con corticoides sistmicos que curaron luego del uso de etanercept37, 38, 39. Tratamiento quirrgico La ciruga debe indicarse con precaucin, ya que puede desencadenar el PG a travs del fenmeno de patergia y debe utilizarse nicamente como adyuvante a la terapia inmunosupresora en casos con enfermedad estable o remisin parcial. Algunos casos se han beneficiado de un injerto autlogo de piel, sobre todo en las mamas, aunque no hay que olvidar el riesgo de que aparezca una nueva lesin de PG en la zona donante13. Hoy se estn utilizando injertos de piel procesados por bioingeniera, que evitan la realizacin de maniobras quirrgicas capaces de desencadenar un fenmeno de patergia34.

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