CAPITULO 15

INFECCIONES POR Chlamydia trachomatis Alicia Farinati I. Introducci n Las bacterias pertenecientes al g nero Chlamydia constituyen uno de los grupos de microorganismos m s difundidos y prevalentes como causa de infecciones diversas, particularmente del tracto genital, respiratorio y ocular. Las caracter sticas de estos microorganismos, incapaces de sintetizar compuestos de alta energ a, como trifosfato (GTP), esenciales para el metabolismo y la respiraci n, que los obliga a ser par sitos intracelulares y requerir c lulas vivas para su desarrollo, dificultaron su estudio durante muchos a os. El inter s por las infecciones que provocan qued limitado a veterinarios y oftalm logos, hasta las ltimas d cadas, cuando Chlamydia trachomatis se reconoce como uno de los agentes principales de las infecciones sexualmente transmisibles. Actualmente se reconocen infecciones sinto y asintom ticas producida por esta bacteria en el campo de la ginecolog a y obstetricia: uretritis, cervicitis, enfermedad p lvica inflamatoria, e infecciones perinatales. La portaci n asintom tica y las infecciones latentes constituyen un verdadero desafio para su pesquisa y prevenci n. La aparici n de m todos de diagn stico, sensibles y al alcance de laboratorios de mediana complejidad, permiti no s lo reconocer los procesos patol gicos, sino tambi n evaluar racionalmente los esquemas terap uticos que se estaban aplicando en forma emp rica y determinar la efectividad de los nuevos antibi ticos y quimioter picos. II. Historia El tracoma fue identificado como la causa de ceguera m s importante en el antiguo Egipto, en la China y en los tratados m dicos greco-romanos. Sin embargo, no fue hasta 1907 en que Halberstaeter y von Provazek describen los cuerpos de inclusi n, verdaderas colonias intracelulares en el raspado de la conjuntiva ocular de un orangut n con conjuntivitis. El aislamiento del agente, denominado Chlamydia trachomatis, fue realizado por F. F. T ang y sus colaboradores en 1957 a partir de conjuntiva ocular de un tracoma y luego por B. R. Jones, L. H. Collier y C. H. Smith, en 1959, tambi n de tracoma y del tracto genital. A esos microorganismos se los denomin agentes TRIC (TR: tracoma; IC: conjuntivitis de inclusi n). Los microorganismos aislados de infecciones sexualmente transmisibles m s severas como el linfogranuloma ven reo (LGV), reconocido en 1912, demostraron ser luego similares a dichos agentes TRIC, pero con otra respuesta serol gica. Las t cnicas de cultivos celulares para la recuperaci n de Chlamydia trachomatis, introducidas por Gordon y Quan en 1965 y los m todos para la detecci n de anticuerpos y determinaci n de inmunotipos desarrollados por Wang y Grayston en 1970, permitieron confirmar el rol etiol gico de Chlamydia trachomatis en infecciones sexualmente trasmisibles. III. Biolog a El orden Chlamydiales comprende una familia Chlamydiaceae y un g nero: Chlamydia. Dentro del mismo, las tres especies reconocidas como pat genas en el hombre C. trachomatis, C. psittaci. y C. pneumoniae y actualmente una cuarta especie; C. pecorum cuya participaci n en patolog as humanas a n se desconoce.

Chlamydia psittaci est ampliamente distribuida en la naturaleza, sobre todo entre las aves, mientras que Chlamydia trachomatis es pat gena exclusiva del hombre, ya que en los animales s lo se ha visto como agente de neumonitis en el rat n. Interacci n de Chlamydia con las c lulas : Las observaciones de Hodinka y colaboradores demostraron que Chlamydia psittaci (luego demostrado para C. trachomatis)puede ser internalizada en las c lulas fagoc ticas no profesionales mediante un proceso similar al de la endocitosis. La infecci n implica la presencia de adhesinas en el microorganismo y en la c lula, de receptores espec ficos. Dicho fen meno, denominado inicialmente tropismo, es lo que se conoce como adherencia. Se han efectuado numerosas descripciones del ciclo intracelular de Chlamydia y al que se denomina ciclo de desarrollo. Existe cl sicamente un proceso de adherencia del cuerpo elemental (CE) o infectante, endocitosis, diferenciaci n del CE en cuerpo reticular (CR), replicaci n del CR, formaci n del cuerpo de inclusi n (CI), diferenciaci n inversa del CR a CE, lisis de la membrana del CI, exocitosis de los CE o bien lisis de la membrana citoplasm tica con liberacin de los CE. Luego, cada uno de los mismos puede reiniciar el ciclo descrito en c lulas sensibles. Todo este mecanismo es complejo y a n no est completamente dilucidado. pero de gran inter s debido al futuro terap utico que puede ofrecer el bloqueo del mismo. Cuerpo elemental Es el cuerpo infectante dentro del ciclo de desarrollo. Se trata de una estructura esf rica, de 200 a 300 nm de di metro, metab licamente inactivo (por lo que no puede ser el sitio blanco de los AM) El componente m s importante es una prote na de membrana (MOMP: major outer membrane protein ). Desde el punto de vista antig nico, se reconocen epitopes de g nero, tipo, especies y subespecies mediante anticuerpos monoclonales. Esta MOMP es antig nica en el hombre, pero no es claro el rol protector de los anticuerpos espec ficos que originan. Existen otros componentes en la membrana externa que incluye prote nas ricas en ciste na y en puentes disulfuro que contribuir an a su integridad estructural. Tambi n contiene un lipopolisac rido (LPS) que es estructuralmente similar al de las bacterias gram negativas y portador del ant geno espec fico del g nero. El CE es t xico y si son ingeridas muchas part culas es probable que se produzca la muerte celular sin originar una inclusi n. Una vez transcurridas 6-9 horas despu s de la ingesti n, el CE se alarga, sintetiza ribosomas y la relaci n de ARN/ADN que era de 1:1 pasa a ser de 3:1, y queda constituido el cuerpo reticular. Cuerpo reticular El microscopio electr nico demuestra que tiene una estructura muy similar a la de una bacteria gram negativa. Mide 1 m de di metro, es metab licamente activo y se multiplica por divisi n binaria. Una vez producida la transformaci n del CE en CR, Chlamydia utiliza los sustratos celulares para sintetizar su propio ARN, ADN y prote nas. El gluc geno se acumula dentro de la inclusi n de Chlamydia trachomatis alcanzando niveles detectables por la tinci n con yodo a las 30-48 horas despu s de la infecci n, debido a la presencia de una gluc geno sintetasa. El CR se divide aproximadamente hasta las 18-24 horas. Despu s de transcurrido dicho lapso, algunos de los CR se reorganizan en CE. Esta transformaci n se incrementa hasta que pr cticamente todos los CR pasan a CE al cabo de 72 horas, dentro del fagosoma. El ciclo de desarrollo de Chlamydia trachomatis puede observarse en la Tabla 1.

Gen tica: El estudio de la estructura gen tica ha permitido avanzar en el diagn stico de la patolog a producida por el g nero Chlamydia que tiene uno de los m s peque os genomas (aproximadamente la mitad del tama o del ADN de neiserias o ricketsias). Todas las especies de Chlamydia trachomatis contienen pl smidos de 4.4 megadalton y ser an del tipo multim rico (pl smidos cr pticos). Los polip ptidos codificados por los mismos no son reactivos y no se ha visto que confieran resistencia antibi tica. Actuamente se utiliza parte de la secuencia de ADN de estos pl midos como iniciadora o primer para la detecci n de C. trachomatis mediante la reacci n de polimerasa en cadena (PCR) Estructura antig nica: Recientemente, el estudio de los ant genos de Chlamydia se ha incrementado dado que, aparte del significado que pueden tener en los estudios taxon micos y en la fisiopatolog a de las enfermedades que producen, se los utiliza para el diagn stico directo en las muestras cl nicas. En la tabla 1 se describen ant genos de grupo o g nero, especies y tipo . Tabla 1: Ant genos de C. trachomatis. Clase Observaciones Naturaleza _____________________________________________________________________ G nero o grupo Especie Tipo Comunes a las tres especies. Diferencia C. trachomatis, C. psittaci y C. pneumoniae. Diferencia serovares de C. trachomatis. LPS PME (prote nas de la membrana externa). PME (prote nas de la membrana externa).

Tabla 2: Serovares de C. trachomatis y patolog a s asociadas. Serotipos o serovares de C. trachomatis Patolog as asociadas _______________________________________________________________________ A - B - B1 - C L1 - L2 - L3 D-E-F-G-H-I-K Tracoma Linfogranuloma ven reo Conjuntivitis Uretritis Cervicitis Complicaciones de uretritis y cervicitis: prostatitis, epididimitis. Enfermedad inflamatoria p lvica.

Ant geno de hipersensibilidad retardada En algunas infecciones por Chlamydia trachomatis existe sensibilidad retardada demostrada por la prueba cut nea de Frei. Es evidente en el linfogranuloma ven reo y psitacosis pero no en otras infecciones. IV. Infecciones genitourinarias A.Infecciones en la mujer

La prevalencia de las infecciones por Chlamydia trachomatis en la mujer fue estudiada en embarazadas, en mujeres que acuden a consultorios de ginecolog a o planificaci n familiar, a cl nicas o consultorios de ETS y grupos de estudiantes. Los rangos var an notablemente desde 3-5% en mujeres asintom ticas, hasta 20% en las mujeres vistas en el servicio de ETS. Hay factores asociados, principalmente los demogr ficos, que incrementan el riesgo de la adquisici n de C. trachomatis: adolescencia y mujeres j venes (ectop as),m ltiples parejas, uso de contraceptivos orales. La mayor parte de los estudios se iniciaron y elaboraron datos a partir de las parejas femeninas de hombres con UNG, comprob ndose que se a sla C. trachomatis en el 60-70% de dichas mujeres. La eficiencia de la transmisibilidad tambi n se discute ya que en un trabajo de Lioke y colaboradores, en el que compara parejas de hombres ya sea con UG o uretritis por Chlamydia, encuentra que las mujeres est n infectadas en forma simult nea en el 80 y 45% respectivamente. Cuando en el hombre la infecci n es mixta, 64% de las mujeres tienen gonococia y 45%, Chlamydia. O sea que la eficiencia de transmisibilidad es mayor para N. gonorrhoeae que para Chlamydia. Esto deber a ser tenido en cuenta cuando se elaboran planes epidemiol gicos relacionando costos de detecci n de la enfermedad y terap utica a ciegas 1.Cervicitis Puede ser asintom tica o sintom tica. En general se trata de una cervicitis mucopurulenta. Puede haber ectop a hipertr fica, edematosa y sangrante. Tambi n ha sido descrito por Paavonen sociada a la infecci n por Chlamydia, la presencia de metaplasia escamosa inmadura en la zona de la ectop a. Las infecciones por Chlamydia se pueden relacionar con la respuesta inflamatoria. El n mero de leucocitos puede ser un buen ndice, aunque no es excluyente. La prevalencia de la infecci n cervical parece ser mayor en mujeres con ectop a. Esta predispone a la adquisici n de Chlamydia, ya que quedan numerosas c lulas columnares expuestas a los receptores o adhesinas del microorganismo. Esto explicar a la elevada proporci n de adolescentes con Chlamydia, pues las ectop as cervicales est n presentes en el 60-80% de las adolescentes sexualmente activas. Los contraceptivos orales tambi n promueven la presencia de ectop as y por eso se lo se ala como un factor de riesgo. El diagn stico cl nico de la descarga mucopurulenta por Chlamydia no es concluyente. Se debe efectuar la diferenciaci n con cervicitis gonoc cica, salpingitis, endometritis, inflamaci n inducida por dispositivos intrauterinos y otras causas. Es por ello que Holmes, asevera que el diagn stico cl nico de cervicitis por Chlamydia hecho por profesionales con poco o sin entrenamiento, tiene baja correlaci n con los datos de laboratorio Pr cticamente ninguna de las mujeres con infecci n endocervical desarrollan anticuerpos contra Chlamydia y s lo se han comunicado en un 20 a 50% de casos la presencia de anticuerpos locales. En mujeres no tratadas el estudio cultural secuencial demostr que la infecci n por Chlamydia puede persistir por semanas o meses, sin desarrollar s ntomas o puede resolverse espont neamente . La detecci n de cervicitis por C. trachomatis en mujeres con alto riesgo de ETS y su tratamiento, ha demostrado reducir la incidencia de EPI, al igual que lo observado para N. gonorrhoeae 2. Uretritis El 50% de mujeres estudiadas mediante cultivos efectuados a partir del cervix y uretra demuestran positividad en ambos sitios y el 25% en uno u otro. La infecci n uretral aislada, sin infecci n cervical, parece incrementarse con la edad. Es causa del

s ndrome de disuria-frecuencia con sedimento urinario infeccioso y cultivos comunes de orina negativos. A n en estos casos los signos de uretritis (descarga uretral, eritema o edema) son infrecuentes. Sin embargo, la sospecha de C. trachomatis puede basarse en la coexistencia de cervicitis mucopurulenta y especialmente si se acompa a de una nueva pareja sexual dentro del mes precedente o una pareja con UNG. Otros datos a favor pueden ser la duraci n de la sintomatolog a de siete a m s d as, ausencia de hematuria o tensi n suprap bica y/o el uso de p ldoras anticonceptivas. 3.Bartholinitis La infecci n purulenta de la gl ndula de Bartholin puede deberse tanto a N. gonorrhoeae y/o Chlamydia trachomatis; como tambi n a otros microorganismos ya sea facultativos o anaerobios, siendo indistinguibles desde el punto de vista cl nico. La posibilidad de infecci n est dada por la existencia de epitelio columnar en los ductus glandulares. El diagn stico concreto se efect a s lo por estudio de laboratorio. 4. Endometritis Est presente en aproximadamente la mitad de los pacientes con cervicitis mucopurulenta. M rdh y colaboradores fueron los primeros en describir dos mujeres con endometritis en las que se recuper C. trachomatis, por aspiraci n uterina, con cultivos cervicales negativos, por lo que no deber a descartarse la etiolog a de C. trachomatis en una endometritis con estudios cervicales negativos. Puede coexistir en caso de salpingitis y explicar a la menorragia y metrorragia que a menudo se observan en estas mujeres. Se caracteriza por infiltraci n del estroma con c lulas plasm ticas y de la superficie endometral con leucocitos neutr filos 5.Linfogranuloma ven reo Es la nica infecci n por C. trachomatis que da lugar a compromiso y manifestaciones multisist micas. Se pueden observar distintas fases: donde existe una lesi n transitoria, seguida luego del estadio secundario con linfadenopat a regional supurada. Es en este per odo en que se constata la sintomatolog a m s importante. En la ltima fase o tard a se observan las secuelas relacionadas a los cambios fibr ticos y drenaje linf tico. El LGV es end mico en Asia, Africa y Am rica del Sur. En algunos pa ses desarrollados como Estados Unidos, el LGV es tres veces m s frecuente en el hombre que en la mujer y tiene mayor incidencia en los grupos con bajo nivel socioecon mico. En la Tabla 3 se detallan algunas caracter sticas de la enfermedad. Tabla 3: Caracter sticas cl nicas del linfogranuloma ven reo. Incubaci n Lesi n inicial (pene o ano) 3 d as - 3 semanas Ves cula herpetiforme o p pula no indurada en el pene o zona ano rectal. Puede haber ulceraciones en el colon sigmoideo o recto. Diarrea, tenesmo, descarga anal sanguinolenta o mucopurulenta. Presentes en el 50%, unilaterales. Pueden ser fluctuantes. Base indurada. Presente. Aparecen poscoalescencia de las masas induradas despu s de varios meses.

S ntomas concomitantes (lesiones anales) Linfadenopat as inguinales Periadenitis F stulas

Complicaciones S ntomas y/ signos sist micos precoces Signos y/o s ntomas tard os Diagn stico diferencial

F stula anal. Absceso perirrectal. F stulas rectovesicales e isquiorrectales. Cefaleas, meningismo, mialgias, artralgias. Hiperglobulinemia. Estr ctura rectal. Linfedema. Con granuloma inguinal y tuberculosis genital

5. Enfermedad inflamatoria p lvica Aunque la etiolog a de muchas salpingitis permanece a n hoy incierta, al incrementarse el uso de la laparoscop a como m todo diagn stico, que permite abordar directamente a la trompa para la obtenci n de muestras destinadas a la investigaci n etiol gica, se ha establecido durante la ltima d cada que Chlamydia trachomatis es la causa probablemente m s com n, junto con N. gonorrhoeae, de los casos de salpingitis aguda o enfermedad inflamatoria p lvica. La diseminaci n de C. trachomatis a partir del cervix puede estar favorecida por: 1) La disminuci n del efecto barrera del moco cervical que disminuye durante la ovulaci n y cuando no existe durante la menstruaci n. 2) Las ectop as. 3) La actividad muscular del miometrio durante el coito y en las mujeres que usan DIU. 4) El flujo retr grado de la sangre menstrual que puede arrastrar a los microorganismos hacia la cavidad uterina. 5) La adherencia de C. trachomatis a los espermatozoides: de esta manera pueden ascender a la cavidad p lvica Para mas detalles referirse al cap tulo correpondiente 6. Perihepatitis La perihepatitis es una manifestaci n com n que se asocia a la salpingitis. Este cuadro cl nico recibe el nombre de s ndrome de Fitz-Hugh-Curtis (FHC), autores que lo describieron en 1930, ignorando que Stajano, un investigador uruguayo, ya lo hab a hecho en 1920. Inicialmente se atribuy s lo a N. gonorrhoeae esta complicaci n. Muller-Schoop y colaboradores fueron los primeros en 1978 en demostrar evidencias serol gicas de infecci n clamidial en 11 mujeres con peritonitis incluyendo 7 con perihepatitis. Posteriormente, numerosos investigadores corroboraron ya sea serol gica o culturalmente, la participaci n tanto de N. gonorrhoeae como de C. trachomatis en casos de perihepatitis. No hay evidencias que otros microorganismos causen perihepatitis entre los que producen salpingitis. La patog nesis permanece a n incierta. No se conoce cu l o cu les ser an los factores de virulencia de Neisseria gonorrhoeae o Chlamydia que predisponen al desarrollo de la perihepatitis. Algunos trabajos sugieren que las mujeres con perihepatitis asociada a C. trachomatis han tenido infecciones previas con otros serovares de Chlamydia. Estos datos, junto con los que demuestran el incremento de la severidad en las lesiones tub ricas y conjuntivales, en mujeres y pacientes que se reinfectan con serovares heter logos, indicar an que el s n drome de FHC resulta, en parte, de una respuesta inmunopatol gica a la reiteraci n de la infecci n clamidial. Se han propuesto tres mecanismos para explicar la diseminaci n de C. trachomatis y su presencia en el h gado: 1) Diseminaci n directa intraperitoneal. 2) Diseminaci n linf tica. 3) Diseminaci n hem tica.

Experimentalmente se ha podido reproducir la enfermedad en monos, efectuando ligadura tubaria, previa una inoculaci n en la cavidad uterina de C. trachomatis despu s de realizar un curetaje. C. trachomatis se recupera del endometrio y la perihepatitis podr a s lo explicarse por la diseminaci n de Chlamydia a trav s de los vasos sangu neos o linf ticos, debido a que la ligadura tubaria impide la diseminaci n canalicular. Incidencia: Los datos sobre la incidencia de esta complicaci n var an de acuerdo con los criterios utilizados para su diagn stico. Si efectuamos un promedio de diferentes autores que utilizan criterios estrictos (laparoscop a ), tendr amos una cifra de 5 a 15%. Si nos basamos en aquellos que utilizan el criterio sintomatol gico, se puede estimar la perihepatitis en cerca del 20% de las pacientes con salpingitis. Cl nica: Habitualmente, el dolor abdominal, particularmente en el cuadrante superior derecho, es brusco e intenso, puede irradiar al hombro o raramente a la espalda y se exacerba con la tos o movimientos del torso. Se suele acompa ar de n useas o v mitos. En un 60% de las pacientes se presenta en forma concomitante con el cuadro de la salpingitis, pero puede manifestarse tard amente, hasta 14 d a s despu s del cuadro pelviano. A veces se encuentran signos de peritonitis generalizada. Hay que tener en cuenta que la perihepatitis simula comnmente una colecistitis aguda, aunque esta se presenta en mujeres de mayor edad. Otros diagn sticos diferenciales deben establecerse con hepatitis viral, alcoh lica, inducida por drogas o secundaria a bacteriemias, lcera gastroduodenal, pancreatitis aguda, abscesos subdiafragm ticos, entre los cuadros abdominales y neumon a basal y pleuritis entre los supradiafragm ticos. La observaci n directa del h gado y la pelvis a trav s del laparoscopio est caracterizada en la fase temprana del proceso por una membrana fibrinosa en la superficie del h gado con poca reacci n inflamatoria del par nquima hep tico y suelen observar reas hemorr gicas en el peritoneo parietal adyacente. En una faz tard a se observa una cuerda delgada, generalmente avascular, entre la c psula del h gado y la pared anterior abdominal. Esta adhesi n probablemente persiste en forma indefinida. B. Infecciones en el hombre No vamos a describir las infecciones en en sexo masculino pero es necesario tenerlas en cuenta pues es una de las patolog as sexualmente transmisibles m s difundida. Chlamydia trachomatis puede participar como nico agente o ser concomitante con otros pat genos, particularmente Neisseria gonorrhoeae. Las infecciones genitales producidas por C. trachomatis m s comunes son: - Uretritis- Epididimitis. - Proctitis sintom tica y asintom tica. - Prostatitis. - Linfogranuloma ven reo V. Infecciones durante el embarazo Las infecciones por C. trachomatis en la mujer embarazada var an del 2 al 30% de acuerdo con la poblaci n que se estudie. No se conoce fehacientemente la influencia del embarazo en la fisiopatolog a de las infecciones por Chlamydia., como tampoco su rol en la prematurez y mortalidad perinatal. La asociaci n de parto prematuro con t tulo de anticuerpo Ig M y cultivo positivo de C. trachomatis, fue confirmada por Sweet y colaboradores. No ser a de extra ar esta correlaci n, pero ser necesario esperar el resultado de estudios prospectivos con mayor n mero de pacientes. Lo mismo ocurre en cuanto a la relaci n C. trachomatis-aborto espont neo. En los animales se ha demostrado que C. psittaci es una causa importante de aborto. Schachter reporta que C. trachomatis fue aislada de 2 mujeres de 4 con aborto espont neo. Creemos que todav a es prematuro asignarle un papel definido a este microorganismo en la patolog a del aborto espont neo. En cuanto a las infecciones posparto o posaborto se pueden descubrir endometritis y salpingitis como las m s

significativas. Hay estudios que demuestran que estas complicaciones ocurren en grado significativamente mayor entre las mujeres infectadas con Chlamydia durante el embarazo. VI. Infecciones neonatales y perinatales El ni o puede adquirir Chlamydia por aspiraci n de las secreciones infectadas al pasar por el canal de parto o bien, si nace mediante ces rea, por la infecci n de las membranas que sufrieron rotura previa espont nea antes del nacimiento. Las infecciones que pueden observarse son: - Conjuntivitis - Nasofaringitis - Neumon a o neumonitis - Vaginitis Estos temas son desarrollados en el cap tulo de infecciones perinatales. VII. Infecciones asociadas a artritis Debemos distinguir las artritis s pticas, con localizaci n del microorganismo en la articulaci n y que son generalmente producto de una diseminaci n sist mica, como ocurre en los casos de la infecci n gonoc cica diseminada, de aquellas que son reactivas, como ocurre en la mayor a de los casos y que son multifactoriales. La forma m s com n de artritis asociada con Chlamydia es aquella que se desarrolla despu s de una uretritis y ha sido denominada : artritis reactiva adquirida sexualmente (SAR). Es probable que la infecci n que precede al cuadro articular act e como estimulante de alg n factor gen tico y la enfermedad puede luego persistir o recurrir a pesar de la erradicaci n de la infecci n. Este cuadro de artritis reactiva precedido por una infecci n localizada que generalmente compromete a alguna mucosa, se conoce con el nombre de s n drome de Reiter. Suele haber, junto con la artritis, inflamaci n mucocut nea, urogenital y ocular. Ocurre predominantemente en personas con determinados ant genos de histocompatibilidad (HLA-B27) . Esta complicaci n es mas frecuente en el sexo masculino. En estos casos se encuentran alteraciones no espec f icas que pueden contribuir al diagn stico. La VSG est por arriba de 20 mm/h en el 60% y por arriba de 50 mm en el 40% de los casos. Suele haber anemia y leucocitosis, presencia de inmunocomplejos, crioglobulinas y prote na C-reactiva. Hay alteraciones del l quido sinovial similares a las que se encuentran en una artritis s ptica, aunque est ril, y el nivel de la glucosa tiende a ser normal. La incapacidad funcional que se produce como consecuencia de una artritis en el s ndrome de Reiter, es variable. VIII. Diagn stico de las infecciones producidas por C.trachomatis Los m todos de diagn stico se basan en: el aislamiento de Chlamydia trachomatis en cultivos celulares la detecci n directa de diferentes ant genos en la muestra cl nica. pruebas gen ticas. Los estudios serol gicos permiten la investigaci n de anticuerpos y por lo tanto queda limitado s lo a determinadas patolog as, ya que implica la persistencia antig nica en las mucosas y durante un tiempo relativamente prolongado. En las tablas 4 y 5 se efectua un resumen de los cuadros cl nicos y el criterio diagn stico correspondiente y la enumeraci n de las t cnicas para la investigaci n directa, respectivamente.

Tabla 4: Diagn stico de C. trachomatis en la mujer. Criterio de laboratorio ___________________________________ Diagn stico Criterios cl nicos Presuntivo Certeza _______________________________________________________________________ Cervicitis mucopurulenta (CMP) Descarga cervical mucopurulenta, ectop a cervical, sangrado f cil espont neo o inducido. Respuesta inflamatoria (> 10 L/400 x) en ausencia de un agente etiol gico reconocido. (T. vaginalis, C. albicans, etc) Sedimento infeccioso sin bacteriuria convencional. Cultivo positivo o prueba directa positiva en material de raspado cervical. Cultivo positivo o prueba directa positiva en raspado uretral y/o cervical.

S ndrome dis rico

Dificultad miccional con o sin dolor con poliuria y polaquiuria en mujeres sexualmente activas, sin alteraci n estructural del aparato urinario ni inmunocompromiso, asociado generalmente a una nueva pareja. Dolor abdominal inferior, movilizaci n uterina o anexial dolorosa, masa palpable en el fondo de saco. Presencia frecuente de descarga cervical purulenta.

Enfermedad Inflamatoria p lvica (EIP)

Similar a la cervicitis mucopurulenta. Presencia de material purulento en la punci n del fondo de saco de Douglas, o en una muestra laparosc pica directa de trompa.

Cultivo positivo o prueba directa positiva en endocervix. Material tub rico, endometrial o de fondo de saco (m s raro en este ltimo caso). T tulo de anticuerpo Ig M o Ig G contra C. trachomatis elevado.

Perihepatitis

Dolor en el cuadrante Similar a CMP superior derecho, o EIP v mitos, fiebre, mujer sexualmente activa, evidencias de enfermedad inflamatoria p lvica reciente o concomitante.

El detalle de la toma de muestras, trasporte y t cnicas de diagn stico se incluye en el ap ndice. La selecci n del m todo a utilizar para infecciones debidas a C. trachomatis debe ser efectuada partiendo de la base que todos los m todos actualmente disponibles son

imperfectos. Depende de varios factores: 1) Tipo de poblaci n en la que va a aplicarse (de alto a bajo riesgo); 2) fines que conlleva el estudio (diagn stico individual en sintom ticos o tamizaje para epidemiolog a; 3) recursos t cnicos; 4) n mero de muestras que se procesan; 5) costos. En comparaci n con el cultivo, la detecci n de ant genos aparece como la metodolog a de gran aplicaci n en la evaluaci n de poblaciones con alta prevalencia de infecciones por Chlamydia. El desarrollo de un m todo cuyo costo beneficio o eficiencia sea efectivo para el diagn stico en poblaciones de baja prevalencia es un verdadero desaf o. El refinamiento de las t cnicas serol gicas usando ant genos recombinantes u oligop ptidos sint ticos que permitan el incremento de la especificidad, pueden ofrecer una verdadera mejor a en la utilidad de dichas pruebas para el diagn stico de las infecciones por Chlamydia. Recordar que cualquiera de las t cnicas que investigan en forma directa los ant genos de C. trachomatis, son tiles para el diagn stico de la patolog a, pero no para el control post terap utico Detecci n de Anticuerpos El diagn stico indirecto de las infecciones por Chlamydia se inici con pruebas cut neas como el m todo de Frei, que usaba como ant geno para el diagn stico de linfogranuloma ven reo, el material extra do de bubones o exudado provenientes de pacientes con dicha enfermedad. Los m todos serol gicos que luego se desarrollaron tienen actualmente un valor limitado en las infecciones agudas. Los niveles m s elevados de anticuerpos se observan en los procesos que afectan extensamente a las mucosas, submucosas y a n otros par nquimas: salpingitis, perihepatitis, proctitis o epididimitis. Las t cnicas que se usan son: 1. Fijaci n de complemento 2. Microinmunofluorescencia (MIF) 3. Inmunofluorescencia contra el cuerpo de inclusi n 4. Enzimoinmunoensayo 5. Otras: detecci n de la HSP (heat shock protein) de C. trachomatis Anticuerpos locales Se han encontrado en las l grimas y secreci n genital de personas infectadas, pero todav a no se puede definir el valor de la detecci n de los mismos para el diagn stico de las infecciones agudas . IX. Tratamiento Recordemos algunas de las caracter sticas de C. trachomatis a tener en cuenta para una terap utica racional. 1) Microorganismo intracelular (requiere antibi ticos con capacidad de penetraci n y actividad intracelular dentro de la vacuola fagoc tica). 2) Presencia de peptidoglicano s lo en un momento del ciclo de desarrollo (no responde a la acci n de antibi ticos beta lact micos. Algunos de ellos, particularmente dentro del grupo de las cefalosporinas de tercera generaci n, pueden inhibir el desarrollo, pero jam s logran bactericidia. 3) No se han demostrado pl smidos de resistencia: la presencia de pl smidos cr pticos en C. trachomatis puede ser un factor importante en la evoluci n futura de la

resistencia de este microorganismo a los antimicrobianos, seg n sea la presi n selectiva que se ejerza con los mismos sobre la flora acompa ante y que, eventualmente, sean capaces de transmitir alg n tipo de resistencia, mediante elementos transponibles. 4) Ciclo de desarrollo largo (24-48 horas). Los antimicrobianos de mayor actividad terap utica sobre C. trachomatis pertenecen al grupo de tetraciclinas, macr lidos-lincosaminas az lidos y quinolonas fluoradas. Hay otros, como la rifampicina, que tiene buena actividad in vitro pero no in vivo. La elecci n de uno u otro va a estar condicionada por la localizaci n de la infecci n, tipo de paciente y relaci n costo-beneficio. *Tetraciclinas Todas las tetraciclinas son primariamente bacteriost ticas. Pueden ser divididas en tres grupos, en base a su farmacolog a. 1) Compuestos de vida media corta: clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina. 2) Compuestos intermedios: clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina. 3) Compuestos de larga vida media: doxiciclina y minociclina. No deben ser administradas durante el embarazo pues atraviesan la placenta y se acumulan en el tejido seo y dientes del feto. Como tambi n pasan a la leche materna, no es conveniente su administraci n durante la lactancia. Los mecanismos de resistencia a las tetraciclinas que se observan en otros microorganismos, mediada principalmente por pl smidos, no parecen estar presentes en C. trachomatis. Las tetraciclinas, posiblemente, sean el grupo de antimicrobianos que brindan mayor cobertura, en lo que se refiere a los agentes de enfermedades de transmisi n sexual, incluyendo adem s de C. trachomatis a N. gonorrhoeae, Mycoplasma spp, y a los productores de lceras, como T. pallidum y H. ducreyi. *Rifampicina La rifampicina tiene una excelente actividad in vitro y es considerada la droga anticlamidia m s potente en t rminos de CIM (0,05 a 0,1 mg/L y una CBM de 1 mg/L). Adem s, tiene una buena penetraci n tisular e intracelular con capacidad cida. Sin embargo, no ha demostrado ser eficiente "in vivo" en la terap utica de uretritis o cervicitis por Chlamydia. *Fluorquinolonas Las fluorquinolomas m s activas contra C. trachomatis de las ensayadas hasta el momento son precisamente derivadas del cido oxol nico: ofloxacina, ciprofloxacina, difloxacina, y otras m s recientes como: levofloxacina, sparfloxacina, trovafloxacina, etc. No todas, sin embargo, tienen igual acci n. En C. trachomatis no se han descrito mecanismos de resistencia a las nuevas quinolonas. Debemos recordar que estas drogas, por las lesiones cartilaginosas que produce en animales en desarrollo, no han sido aprobadas para su uso en ni os y mujeres embarazadas. Como las infecciones por Chlamydia requieren por lo menos diez d as de tratamiento, su uso en estos casos queda limitado a la terap utica de uretritis masculina, prostatitis y en las infecciones de la mujer no embarazada. *Macr lidos, lincosaminas, az lidos Durante las tres ltimas d cadas estos antimicrobianos se usaron principalmente para el tratamiento de bacterias gram positivas susceptibles. Actualmente han sido incorporados en el vadem cum para el tratamiento de los llamados "nuevos microorganismos pat genos": Legionella, Campylobacter, Mycoplasma pneumoniae y principalmente, dentro del campo de las ETS para Chlamydia, Mycoplasma hominis y como alternativa, en casos de N. gonorrhoeae resistente a las aminopenicilinas. Son particularmente tiles

en las infecciones por Chlamydia durante el embarazo, la lactancia, per odo neonatal y en pediatr a. Tienen propiedades inmunoestimulatorias pues impiden la liberaci n de ciertas subclases de prostaglandinas. Los efectos adversos de la eritromicina han sido superados por el advenimiento de los nuevos macr lidos y az lidos: roxitromicina, claritromicina, diritromicina, azitromicina. Esta ltima es considerada la droga de elecci n para el tratamiento de cervicitis por C. trachomatis. En nuestra experiencia 1 g de azitromicina monodosis, logr la erradicaci n de C. trachomatis del cervix en el 95% de mujeres con cervicitis, observ ndose mejor a cl nica en el 5% restante. Actualmente, la azitromicina (1 gramo, monodosis) constituye el tratamiento de elecci n para las infecciones cervicales debidas a C. trachomatis.

Gu a terap utica Hay numerosas propuestas terap uticas en lo que hace a dosis y tiempo de administraci n de los antimicrobianos. Somos partidarios, seg n nuestra experiencia, de tomar un promedio de quince d as para la mayor a de las drogas que actualmente se utilizan, con excepci n de la azitromicina. Mencionaremos en cada esquema las drogas tiles comercializadas en nuestro medio: 1) Uretritis masculina no complicada, cervicitis o proctitis: - Minociclina o doxiciclina: 100 mg c/12 horas, o tetraciclina: 500 mg, cuatro veces por d a, o - Eritromicina: 500 mg, cuatro veces por d a o roxitromicina 150 mg cada 12 horas, o - Ofloxacina: 400 mg, c/12 horas, o - Ciprofloxacina: 500 mg, c/12 horas. Si la evoluci n cl nica es favorable, la evaluaci n de la curaci n con una prueba diagn stica de laboratorio, no es necesaria. 2) Infecciones por C. trachomatis durante el embarazo: - Eritromicina: 500 mg, cuatro veces por d a o roxitromicina: 150 mg c/ 12 horas. El estolato de eritromicina no es conveniente administrarlo particularmente durante el embarazo por la hepatotoxicidad que puede desencadenar. (Queda por establecerse el uso de azitromicina). 3) Enfermedad inflamatoria p lvica: el tratamiento implica la asociaci n de un AM con actividad sobre bacterias aerobias, anaerobias y facultativas, asociados a un AM anticlamidia (ver cap tulo de EIP) 4) S ndrome dis rico: (ver esquemas propuestos en el cap tulo de IU) X. Bibliograf a Sugerida 1. Fox A, Rogers J, Gilbart J, Morgan S, Davis C, Knight S, Wyrick P: Muramic acid is not detectable in Chlamydia psittaci or Chlamydia trachomatis by gas chromatographymass spectrometry. Infect Inmunol 58: 835-837, 1990. 2. Barbour AG, Amono K, hackstadt T, Perry L y Caldwell HD: Chlamydia trachomatis has penicillin-binding proteins but not detectable muramic acid. J Bacteriol 151: 420428,1982.

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