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ANESTESIA EN PEDIATRA Vol. 30. Supl. 1, Abril-Junio 2007 pp S329-S334

Efectividad y efectos secundarios del tramadol y la nalbufina en infusin para analgesia postoperatoria
Dr. Juan Carlos Hernndez-Palacios,* Dra.Diana Moyao-Garca,** Dr. Juan Carlos Ramrez-Mora**
* Ex residente de Anestesia Peditrica del Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez. Mxico D.F. ** Mdicos adscritos al Departamento de Anestesia del Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez. Mxico D.F.

INTRODUCCIN Por la falta de capacidad para expresar sus necesidades en la etapa preverbal, est documentado el sub-tratamiento del dolor postoperatorio en nios. Esto se ve agudizado y repercute en tanto lo tico y como mdico importantemente en manejo postoperatorio integral de los nios sufren una discriminacin en el tratamiento. Fisiolgicamente la presencia de dolor no controlado produce un aumento o perpetuacin de la respuesta metablica al trauma, condicionando aumento en la liberacin de catecolaminas, hormona de crecimiento, corticoides, glucagn, disminucin en la produccin de insulina, vasoconstriccin esplcnica, con una mayor hiperactividad simptica. Estos fenmenos producen acidosis metablica e hipoxia hstica ocasionando aumento en el consumo de oxgeno, as como a una cicatrizacin deficiente y complicaciones infecciosas. Por lo anterior, los pacientes peditricos con dolor no controlado pueden tener una mayor morbimortalidad postoperatoria que los adultos(1). El paciente peditrico presenta desde el punto de vista fisiolgico grandes diferencias que van ms all de la simple relacin del tamao en comparacin con el adulto. El dolor no es su excepcin, el cual provoca importantes cambios fisiolgicos y que cuya intensidad es directamente proporcional a la severidad del estrs de la agresin quirrgica(1). El sistema nervioso central del nio se caracteriza por su inmadurez y su capacidad de plasticidad neuronal. La inmadurez afecta predominantemente a la funcin de modulacin inhibitoria (hiperalgesia primaria), aunado a una extensin en la delimitacin de los campos receptivos (hiperalgesia secundaria), producindose por ambos motivos una amplificacin de los efectos negativos deletreos del dolor agudo. La plasticidad neuronal permite que las agresiones dolorosas que suceden en el perodo crtico de desarrollo de los circuitos neurales nocicepti-

vos (en neonatos y lactantes), provoquen un estado de hiperalgesia crnica con respuestas desproporcionadas o aumentadas ante nuevos estmulos dolorosos para el resto de la vida, por este motivo resulta obligado el tratamiento del dolor agudo (1). Los analgsicos opioides son de diversos grupos, naturales, semisintticos, sintticos y antagonistas (Cuadro I). Sus indicaciones incluyen analgesia postoperatoria, dolor traumtico, emergencias mdicas y ciruga, dolor crnico asociado con o sin malignidad, como componentes de la analgesia en anestesia, y en diferentes tcnicas de sedacin(2). La activacin de los receptores opiodes inhibe la transmisin sinptica de las diferentes vas del dolor. La farmacologa en el desarrollo de los opiodes depende de la especificidad de su accin en los diferentes receptores, manteniendo su eficacia analgsica y reduciendo sus efectos fuera de ellos(2) (Cuadro II). FARMACOLOGA DE LOS OPIOIDES Los opioides en general se absorben bien por va oral a travs del tracto gastrointestinal. El metabolismo del primer paso reduce el total del frmaco, dando una biodisponibilidad del 15-30%, con un rango del 10-50%. En general los opioides se inactivan por conjugacin con el cido glucornico en hgado originando metabolitos activos e inactivos. Se eliminan por va urinaria, el 90% de la eliminacin del frmaco se realiza sin metabolizarse. Una vez en el plasma la parte que ha quedado libre del metabolismo del primer paso o la que se ha administrado por va intravenosa se distribuye en el plasma siguiendo la ruta de perfusin como sigue: tejidos altamente prefundidos (cerebro, hgado, riones, corazn, pulmn), tejidos con perfusin media (intestinos y msculos), y tejidos pobremente perfundidos, (grasa y tejido conectivo)(2).

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Hernndez-Palacios JC y cols. Efectividad y efectos secundarios del tramadol y la nalbufina en infusin para analgesia postoperatoria Cuadro I. Clasificacin de opioides en base a su actividad intrnseca y origen sinttico. Agonistas Opioides naturales: Agonista-antagonistas Opioides Semisintticos: Nalbufina Agonistas parciales Derivados de Morfina: Buprenorfina Antagonistas Naloxona Naltrexona

Fenantrenos alcaloides: Morfina Codena Tebana Opioides semisintticos: Diacetilmorfina (herona): Hydrocodona Oxycodona Opioides sintticos: a) Derivados de morfina: Levorfanol b) Fenilpiperidina: Meperidina Fentanyl Sufentanyl Alfentanyl SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C c) Propionalides: Metadona Propoxifeno :ROP ODAROBALE FDP d) Aminocyclohexanol Tramadol VC ED AS, CIDEMIHPARG

ARAP
Receptor 1 Mu 2

Cuadro II. Efectos clnicos de los receptores de opioides. Efectos clnicos Localizacin Sistema nervioso central (amgdala, SNC, sin localizacin especfica) Sustancia gris periacueductal y sustancia gelatinosa de la mdula espinal, lminas de Rexed I, II, V y X. Mdula espinal, amgdala

ACIDMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM

Analgesia (supraespinal) Analgesia (espinal) Depresin respiratoria Euforia Miosis Analgesia (espinal) Sedacin Miosis Diuresis Analgesia (espinal) Depresin respiratoria

Kappa ()

Delta ()

Amgdala, hipotlamo-glndula pituitaria, lminas de Rexed I, II, V y X, tracto gastrointestinal, sistema nervioso simptico, mdula adrenal.

Existen una serie de factores que influyen en el acceso a los receptores como son: el pH, el pKa y la liposolubilidad. Todos los analgsicos agonistas son aminas bsicas, y por lo tanto altamente lipoflicos (con excepcin de la morfina). El aumento de la albmina incrementa proporcionalmente el porcentaje de fijacin, y es directamente proporcional a la concentracin. Los opiodes se fijan de un 30-50% a las protenas(2). Efectos cardiovasculares. Los efectos cardiovasculares se presentan con dosis elevadas y fundamentalmente con

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opioides histaminoliberadores. Producen bradicardia sinusal por estimulacin parasimptica. Todos los opioides que estimulan a los receptores mu producen una disminucin de la frecuencia cardaca, esta disminucin es dependiente de la velocidad de administracin, y no siempre es atenuada por la atropina. Efectos respiratorios. Todos los analgsicos del tipo de la morfina deprimen la ventilacin, en parte por un efecto directo sobre en los centros respiratorios del tallo cerebral. El mecanismo primario de la depresin respiratoria consiste

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en una reduccin de la capacidad de reaccin de los centros respiratorios del tallo enceflico al CO2, deprimen tambin los centros continuos y bulbares que participan en la regulacin del ritmo respiratorio, y en la capacidad de reaccin de los centros respiratorios bulbares a la estimulacin elctrica. Producen un aumento de la presin arterial y alveolar de CO2, disminuyen la respuesta a la hipoventilacin y a la hipoxia. Fenmenos neuroexcitadores. Los analgsicos opiodes pueden originar fenmenos neuroexcitadores como nistagmo, movimientos oculares inespecficos a la flexin de una extremidad y actividad tnico clnica de una o varias extremidades en dosis elevadas. Termorregulacin. Los analgsicos opioides alteran el punto de equilibrio de los mecanismos hipotalmicos reguladores del calor, de modo que la temperatura corporal suele disminuir un poco. Sin embargo, una dosificacin crnica alta puede incrementar la temperatura corporal. Acciones sobre el sistema gastrointestinal y renal. Los opioides alteran la actividad del esfnter esofgico inferior, retrasan el vaciado gstrico mediante mecanismos centrales (nervio vago) y perifrico (receptores opioides del plexo mientrico y las terminaciones colinrgicas). Aumentan la incidencia de nuseas y vmito ya que estimulan la zona quimiorreceptora del rea postrema de la mdula potenciada por la activacin de los ncleos vestibulares. Estos efectos se controlan con antiemticos, aumentan las secreciones gastrointestinales, reducen la actividad del sistema gastrointestinal y prolongan el tiempo de vaciado gstrico. Sistema endocrino. Los analgsicos opioides actan a nivel del hipotlamo, inhibiendo la descarga de hormona liberadora de gonadotropinas y factor liberador de corticotropina, disminuye las concentraciones de hormona (LH), FSH, y beta endorfina. Efectos sobre la musculatura esqueltica y la unin neuromuscular. En dosis clnicas no afectan la musculatura pero a altas dosis de fentanyl por va intravenosa puede producir un cierto grado de rigidez, apareciendo en dosis de 80-200 mg/kg. El mecanismo que lo produce no est totalmente clarificado. Los analgsicos opiodes comnmente usados son morfina y fentanyl, son agonistas de forma no selectiva de los receptores , sin escapar de sus efectos adversos (nusea, vmito y depresin respiratoria)(2). El clorhidrato de nalbufina es un opioide semisintntico mixto agonista-antagonista que est qumicamente relacionado con oximorfina y naloxona. El cual es agonista de los receptores k y sus propiedades analgsicas se deben a la interaccin con este receptor, antagonista de los receptores 2, y dentro de sus efectos adversos incluyen sedacin, disforia, y retencin urinaria(2-5).

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Su metabolismo es heptico por conjugacin a glucornido, su mayor metabolito es 14-hidroxi-7,8-dihidronorfina, 14-hidroxi-7,8-dihidro-N-ciclobutilmetilnormorfona, su excrecin es fecal al igual que la de sus metabolitos y solamente un 7% es excretado por la orina sin cambios; su vida media de eliminacin es de 3-6 horas(2-5). La equipotencia de nalbufina es de 0.15 mg en comparacin con 10 mg de morfina; sin efectos de depresin respiratoria. Sin embargo dosis mayores de 0.45 mg/kg de nalbufina se asocian con efectos secundarios mayores (depresin respiratoria), sin mejorar su calidad analgsica; esto se conoce como efecto techo(2-5). Uno de los usos de la nalbufina es antagonizar la depresin respiratoria inducida por los agonistas , conservando los efectos analgsicos; adems de no presentar efectos hemodinmicos y endocrinos(2-5). El clorhidrato de tramadol fue introducido en la clnica en 1994 en Inglaterra, y en 1995 en Estados Unidos de Amrica. Se emplea en el tratamiento del dolor moderado a severo, como complemento de la analgesia multimodal, y en el dolor neuroptico(6-9). El clorhidrato de tramadol es un derivado del aminocyclohexanol. Presenta dos mecanismos de accin complementarios. Se une moderadamente a los receptores 1 y 2, e inhibe a la noradrenalina, la recaptacin de serotonina y 5 hydroxitryptamina; adems de potencializar la inhibicin de las vas del descendentes del dolor. En el postoperatorio, el clorhidrato de tramadol tiene propiedades analgsicas similares que la morfina, con una menor depresin respiratoria y sedacin, sin embargo, vrtigo, nusea y vmito no tiene diferencias significativas. La administracin intravenosa de clorhidrato de tramadol de 50-150 mg es equipotente a la eficacia analgsica de 5-15 mg de morfina. ste se absorbe cuando se administra por va oral con adecuadas concentraciones plasmticas a los 15 minutos y cuando se administra por va intravenosa es rpidamente distribuido; tiene un volumen de distribucin de 203306 L, se fija 20% a protenas, atraviesa la placenta, es metabolizado en el hgado, siendo por dos vas: a) fase I (O- desmetilacin), y b) fase II es conjugado a mono-Ndemetil tramadol. Su excrecin es de un 90% por el rin y un 10% por las heces fecales. En animales de experimentacin (ratas), el clorhidrato de tramadol no induce tolerancia en contraste con nalbufina, buprenorfina, y morfina . En el paciente peditrico el clorhidrato de tramadol se ha usado como analgesia preventiva e intraoperatoria a dosis de 1 a 3 mg/kg en combinacin con diferentes anestsicos inhalados, teniendo como resultado la disminucin de la agitacin durante la emersin y recuperacin de la anestesia, adems de reducir el dolor postoperatorio.

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El clorhidrato de tramadol a dosis 1-2 mg/kg IV comparado con morfina a dosis de 0.1 mg/kg IV, tiene menor incidencia de nusea y vmito, con propiedades analgsicas similares, por lo que es una alternativa para el control del dolor en el paciente peditrico con menos efectos secundarios. En otro estudio el clorhidrato de tramadol a dosis de 1-2 mg/kg/dosis causa una menor depresin respiratoria que la petidina, postulando que el clorhidrato de tramadol tiene una afinidad sobre el receptor 600 veces menor que morfina y, 10 veces menor que la codena. La eficacia del clorhidrato de tramadol en el manejo del dolor postoperatorio peditrico ha sido demostrado; en nios de 1-12 aos, la equipotencia analgsica es de 0.75-1 mg/kg en comparacin con la morfina de 0.1-0.2 mg/kg, y a clorhidrato de nalbufina de 0.1 mg/kg, sin embargo los efectos en la frecuencia respiratoria fueron ms marcados con clorhidrato de nalbufina. El clorhidrato de tramadol no tiene efectos secundarios clnicos relevantes, en cuanto a parmetros respiratorios y cardiovasculares, adems se demostr que no modifica el SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C trnsito orogstrico e intestinal en comparacin con otros opioides. :ROP ODAROBALE FDP En diversos estudios las dosis recomendadas en pacientes peditricos son de 1-2 mg/kg/dosis IV, las cuales son seguras VC ED AS, CIDEMIHPARG sin los efectos adversos mencionados anteriormente. Sin embargo, cuando se incrementa la dosis, al no diluirse y admiARAP nistrarse en forma rpida se presenta nusea y vmito. Existen reportes del uso de clorhidrato de tramadol en ACIDMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM analgesia postoperatoria en el paciente peditrico comparndolo contra AINES y otros analgsicos (paracetamol) teniendo valores ms bajos en la escala de dolor de CHEOPS, menos dosis de rescate y recuperacin. En conclusin, todos los reportes en el paciente peditrico utilizando el clorhidrato de tramadol, es un frmaco de uso eficaz y seguro en el control del dolor postoperatorio en las vas clsicas de administracin (oral, IV en bolos e IM), sin embargo no hay reportes en la administracin de tramadol en infusin en nios.

EXPERIENCIA CLNICA DEL TRAMADOL VS LA NALBUFINA En el Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez (HIM) se ha incrementado la programacin de procedimientos quirrgicos cada vez ms complejos, lo que condiciona que un mayor nmero de pacientes presente un estmulo doloroso agudo de intensidad moderado a severo durante el postoperatorio. Esto obliga a disear esquemas analgsicos por va intravenosa que cubran estas necesidades; sin embargo, la disponibilidad de analgsicos potentes que carezcan de efectos secundarios es limitada. El uso de frmacos opiodes brinda la posibilidad de tratamiento para dolor moderado a severo, dando la posibilidad de disear esquemas analgsicos diversos. Recientemente ha sido a probado para uso peditrico un agonista opioide con efectos secundarios mnimos, el clorhidrato de tramadol. Se ha descrito el uso del frmaco por va oral y en bolos con los efectos secundarios como nusea, vmito y estreimiento. Sin embargo, la frecuencia con la que se presentan efectos adversos con el clorhidrato de tramadol parece ser mayor que con el clorhidrato de nalbufina. La infusin intravenosa de frmacos ha sido descrita y aceptada ampliamente por sus ventajas de disminucin de dosis, mejor titulacin del efecto deseado y menores efectos secundarios. En el Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez se compar la administracin del clorhidrato del tramadol y el clorhidrato de nalbufina en infusin continua durante 72 horas, valorando su eficacia y seguridad, en 24 nios ASA IIII, de 110 aos de edad, programados para cirugas con trauma quirrgico de moderado a severo (toracotomas y laparotomas etc.). Fueron excluidos pacientes con obesidad mrbida (con ndice de masa corporal mayor del 36% ), con retraso en el desarrollo psicomotor, con algn tratamiento analgsico opioide previo a la ciruga, y nios con enfermedad de reflujo gastroesofgico que estn recibiendo tratamiento mdico(10). ESCALA FACIAL DEL DOLOR Cara 0 = Sin dolor. Cara 1 = Herida pequea, duele slo un poco. Cara 2 = Duele un poco ms. Cara 3 = Dolor constante, duele an ms. Cara 4 = Dolor total constante, duele mucho. Cara 5 = Dolor mximo.

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Se administraron clorhidrato de tramadol 1 mg/kg como dosis inicial y se continu con una infusin a dosis de 2 g/kg/ min con un rango de 2-4 g/kg, comparndolo con clorhidrato de nalbufina 100 mg/kg como dosis inicial, continuando con una infusin a dosis de 0.2 g/kg con un rango de 0.2-.4 g/kg.

La escala de evaluacin que se emple para valorar eficacia analgsica fue la Escala Facial del dolor, en nios menores de 14 aos y para los nios mayores de 5-10 aos se utiliz la escala de CHEOPS.

ESCALA DE CHEOPS Apartado Llanto Comportamiento Sin llanto Gemidos Llanto Gritos Puntos 1 2 2 3 Definicin El nio no llora. El nio gime o vocaliza suavemente; llanto silencioso. El nio llora, pero el llanto es suave o un lloriqueo. El nio llora a pleno pulmn, son sollozos; puede puntuarse con quejas o sin quejas. Slo se califica si existe una expresin facial claramente positiva. Expresin facial neutra. Slo se califica si existe una expresin facial claramente positiva. Expresin facial. El nio se queja, pero no sobre el dolor p. ej. Quiero que venga mam. El nio se queja de dolor. El nio se queja del dolor; p. Ej. Me duele; quiero que venga mam. El nio hace afirmaciones positivas o habla de otras cosas sin quejarse. Cuerpo en reposo, torso inactivo. Cuerpo con movimientos de desviacin o serpenteantes. Cuerpo arqueado o rgido. El cuerpo se estremece o se agita involuntariamente. El nio en posicin erecta. El cuerpo est sujeto. El nio no se toca. El nio llega pero no toca la herida. El nio toca suavemente la herida o el rea prxima. El nio agarra vigorosamente la herida. Los brazos del nio estn sujetos. Las piernas pueden estar en cualquier posicin pero relajadas; puede haber movimientos de serpenteo. Movimientos claramente violentos o inquietos en las piernas. Piernas tensas o apretadas al cuerpo, sin moverlas. De pie, agachado o de rodillas. Las piernas del nio estn sujetas.

Facial

Sonrisa Compuesta Muecas

0 1 2

Nio (verbal)

Ninguna Otras quejas Quejas dolorosas Ambos tipos de quejas Positivo

1 1 2 2 0

Torso

Neutral Desviado Tensin Temblor Rigidez Sujecin Sin tocar Alcance Tacto Agarre Sujecin Neutral Retorcimiento Levantadas/tensas De pie Sujecin

1 2 2 2 2 2 1 2 2 2 2 1 2 2 2 2

Tacto

Piernas

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CHEOPS: A behavioural scale for rating postoperative pain in children. Adv. Pain Res Ther 1985;9:395-402.

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La seguridad del estudio se valor como estabilidad hemodinmica, y a la presencia o ausencia de efectos adversos. Los efectos adversos valorados fueron: depresin respiratoria, nusea, vmito, prurito, rash y retencin urinaria. Los resultados obtenidos fueron los siguientes: a) Un mayor nmero de pacientes del grupo de la nalbufina (3:1) requirieron de bolos adicionales en las primeras 12 del postoperatorio; b) Un nmero similar de pacientes requirieron

incrementos en la tasa de infusin (Tramadol 7 vs Nalbufina 8); c) Un nmero similar de pacientes presentaron sedacin sedados (Tramadol 1 vs Nalbufina 2), sin embargo fue ms intensa con nalbufina; y d) Un mayor nmero de pacientes del grupo de tramadol presentaron vmito (Tramadol 4 vs Nalbufina 2). En nuestra experiencia ambos frmacos brindaron una calidad analgsica aceptable y pocos efectos secundarios a las dosis utilizadas(10).

REFERENCIAS
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