CEFALOSPORINAS DE 3 GENERACIN FARMACODINAMIA: MECANISMO DE ACCIN As en las penicilinas establecen una primera interaccin reversible con la enzima, seguida

de la formacin de un enlace covalente reversible, la transpeptidasa acilada en su centro activo es incapaz de reaccionar con el resto de la cadena lateral del peptidoglicano, por lo que queda interrumpido el proceso de formacin de la pared celular bacteriana.

Las cefalosporinas actan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la sntesis depeptidoglucano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidacin final, necesaria para la reticulacin. Esto genera un efecto bactericida. Especficamente, estos medicamentos se ligan de manera covalente e inhiben las enzimas traspeptidasas que participan en el ltimo paso de la formacin del peptidoglicano rgido; este componente es especialmente importante en la pared celular de las bacterias gram positivas. Las enzimas transpeptidasas de la membrana citoplasmtica bacteriana que son sensibles a los agentes betalactmicos, son llamadas protenas ligadoras de penicilinas. Esas protenas varan en las distintas bacterias. Algunas de ellas tambin funcionan como enzimas hidrolticas beta-lactmicas. Las paredes celulares de las bacterias son esenciales para su crecimiento y desarrollo y el peptidoglicn es un componente heteropolimrico de dicha pared que asegura estabilidad mecnica rgida en virtud de su estructura de enrejado con abundantes uniones cruzadas, las cuales tienen caractersticas individuales para cada microorganismo; la biosntesis del peptidoglicn involucra unas 30 enzimas y pueden considerarse 3 etapas, la tercera etapa o etapa de transpeptidacin es la que ocurre por fuera de la membrana celular y produce el entrecruzamiento completo entre las 2 cadenas donde actan los betalactmicos, e inhiben la enzima transpeptidasa encargada de este proceso y que inician los eventos que llevan a la lisis y muerte bacteriana. Su eficacia se relaciona ms con el tiempo de actuacin que con la concentracin en el medio activo, son bactericidas de efecto lento slo en fase de crecimiento bacteriano. Su efecto bactericida mximo es a concentraciones 4 veces superiores a la concentracin inhibitoria mnima. El efecto pos antibitico dura aproximadamente 2 horas frente a cocos Gram positivos, y es menor o inexistente ante los cocos gramnegativos. El grupo activo bsico de las cefalosporinas deriva de la remocin de la cadena lateral de la cefalosporina C, producida naturalmente por Acremonium chrysogenum (antes Cephalosporium acremonium), lo que da origen al anillo 7-amino-cefalospornico.

A.

BETALACTMICO CON INHIBIDOR DE LAS BETALACTAMASAS Son antibiticos betalactmicos de estructura mssimple que la penicilina con un espectroantimicrobiano dbil pero con afinidad hacia lasbetalactamasas, que al asociarse con antibiticosbetalactmicos (amoxicilina, ticarcilina,piperacilina ampicilina, cefoperazona) puedenvencer la resistencia bacteriana 25 Respecto a amoxicilina, ampla el espectro contra bacterias productoras de betalactamasas, cubriendo cocos grampositivos y gramnegativos, bacilos gramnegativos y anaerobios. 25 MECANISMO DE ACCIN 25 El mecanismo por el cual los inhibidores de las betalactamasas ejercen su accin es similar en los tres tipos: se unen en forma irreversible a la l formando un complejo acil-enzima y actuando como inhibidores suicidas, ya que en el proceso de unin a la enzima se autodestruyen. El primer paso de la reaccin entre la enzima y el inhibidor suicida es el posicionamiento de la molcula del IBL en el centro activo de la primera. MECANISMO DE INHIBICION 27 Los inhibidores de las -lactamasas para ser eficaces deben atravesar los canales pornicos y alcanzar el espacio periplsmico en los bacilos gramnegativos a con centraciones adecuadas logrndose la inactivacin de las -lactamasas, hecho imprescindible para que el -lactmico as protegido llegue a la PBP diana. Inicialmente los inhibidores de las -lactamasas actan por inhibicin competitiva por analoga al sustrato de la enzima, que es seguida de una reaccin qumica ms lenta tras la unin al centro cataltico, que da lugar a una inactivacin transitoria o permanente de la enzima (inhibicin no competitiva) 27

Influyen en la eficacia de un inhibidor determinado la velocidad de inactivacin de la enzima, el nmero de molculas del inhibidor que se hidrolizan hasta inactivarse y la estabilidad de la enzima ya inactiva. Es evidente que la inactivacin depende del tipo de enzima y del inhibidor. B. CEFALOSPORINAS DE 2 y 3 GENERACIN.25, 26 Las cefalosporinas son frmacos estructuralmente similares a las penicilinas, cuya estructura bsica est constituida por el ncleo cefem, que consiste en la fusin de un anillo dihidrotiacnico (en lugar del anillo tiazolidnico caracterstico de las penicilinas) y un anillo betalactmico. La introduccin de modificaciones en las cadenas laterales origina las diversas cefalosporinas. 25 Con el aislamiento del ncleo activo de las cefalosporinas, el cido 7-aminocefalospornico y con el agregado de cadenas laterales fue posible producir compuestos semisintticos de actividad antibacteriana mucho mayor que la sustancia madre. Estos compuestos que contienen el cido 7-aminocefalospornico son relativamente estables en medio cido diluido y sumamente resistente a las penicilinasas, cualquiera que sea la ndole de sus cadenas laterales. Las modificaciones en la posicin 7 del anillo betalactmico alteran la actividad antibacteriana, y las sustituciones en la posicin 3 del anillo de dihidrotiazina se asocian con cambios en el metabolismo y propiedades farmacocinticas de las drogas. 26

Fig. 1. Estructura qumica de las cefalosporinas

MECANISMO DE ACCIN 27 Las cefalosporinas actan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la sntesis depeptidoglucano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidacin final, necesaria para la reticulacin. Esto genera un efecto bactericida. Especficamente, estos medicamentos se ligan de manera covalente e inhiben las enzimas traspeptidasas que participan en el ltimo paso de la formacin del peptidoglicano rgido; este componente es especialmente importante en la pared celular de las bacterias gram positivas. Las enzimas transpeptidasas de la membrana citoplasmtica bacteriana que son sensibles a los agentes betalactmicos, son llamadas protenas ligadoras de penicilinas. Esas protenas varan en las distintas bacterias. Algunas de ellas tambin funcionan como enzimas hidrolticas beta-lactmicas. Las paredes celulares de las bacterias son esenciales para su crecimiento y desarrollo y el peptidoglicn es un componente heteropolimrico de dicha pared que asegura estabilidad mecnica rgida en virtud de su estructura de enrejado con abundantes uniones cruzadas, las cuales tienen caractersticas individuales para cada microorganismo; la biosntesis del peptidoglicn involucra unas 30 enzimas y pueden considerarse 3 etapas, la tercera etapa o etapa de transpeptidacin es la que ocurre por fuera de la membrana celular y produce el entrecruzamiento completo entre las 2 cadenas donde actan los betalactmicos, e inhiben la enzima transpeptidasa encargada de este proceso y que inician los eventos que llevan a la lisis y muerte bacteriana.

Su eficacia se relaciona ms con el tiempo de actuacin que con la concentracin en el medio activo, son bactericidas de efecto lento slo en fase de crecimiento bacteriano. Su efecto bactericida mximo es a concentraciones 4 veces superiores a la concentracin inhibitoria mnima. El efecto pos antibitico dura aproximadamente 2 horas frente a cocos Gram positivos, y es menor o inexistente ante los cocos gramnegativos. C. FLUOROQUINOLONAS25, 26 Las fluoroquinolonas son agentes antimicrobianos sintticoscon un amplio espectro de actividad antibitica contra bacteriasGram-positivas y Gram-negativas que actan por la inhibicin deADN girasa o topoisomerasa IV. Estos compuestos son ampliamenteusados en la prctica clnica en el tratamiento de infecciones bacterianasque incluyen infecciones respiratorias y del tracto urinario. Las quinolonas de uso clnico tienen una estructura formada por dos anillos, con un nitrgeno en la posicin 1, un grupo carbonilo en la posicin 4 y un grupo carboxilo en la posicin 3. La potencia y el espectro aumentan de manera significativa cuando llevan un tomo de flor en la posicin 6. Frente a bacterias gramnegativas tambin aumenta la potencia si en la posicin 7 hay un grupo piperacnico (norfloxacino, ciprofloxacino) o un grupo metil-piperacnico (ofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino). Adems, sustituyentes metilo en el grupo piperacnico mejoran la biodisponibilidad oral. Aquellos compuestos que llevan en la posicin 7 un doble anillo derivado del anillo pirrolidnico aumentan su actividad sobre bacterias grampositivas (moxifloxacino). Un grupo metoxi en la posicin 8 mejora la actividad frente a anaerobios (moxifloxacino, gatifloxacino). De modo general se acepta que la accin bactericida de las fluoroquinolonas puede lograrse por: a) Penetracin del compuesto en el citoplasma celular. b) Inhibicin de la girasa del DNA bacteriano. c) Inhibicin en la sntesis de replicacin del DNA. d) Induccin de una reaccin de alarma y efectos deletreos sobre la estructura celular y bioqumica de la bacteria. MECANISMO DE ACCIN 26 Actan en el ADN cromosmico bacteriano, unindose a algunas de las topoisomerasas e inhibiendo su accin. En gran negativo, la topoisomerasa que inhiben principalmente es la ADN-girasa, que tiene una subunidad A y una subunidad B. La funcin ms importante de la ADN-girasa es mantener un nivel de enrrollamiento del ADN que facilite el movimiento hacia los complejos que se forman en la replicacin y la transcripcin. Tambin libera enrollamientos negativos en un proceso dependiente de ATP. En la girasa las quinolonas interaccionan con aminocidos de las alfahlices cercanas a la tirosina del centro activo, que est implicado en la rotura del ADN. En gran positivos la principal diana es la topoisomerasa IV, que tiene dos subunidades, ParC y ParE; en neumococo tambin se han comunicado pequeos incrementos de CIM asociados a mutaciones en una diana secundaria. La topoisomerasa IV separa las hebras de ADN tras cada replicacin. Un paso importante en el mecanismo de accin de las quinolonas es la formacin de un complejo quinolona-enzima-ADN que contiene ADN roto. La unin de una quinolona a la ADN-girasa provoca un cambio conformacional en el complejo girasa-ADN responsable de D. TRIMETOPRIN Es un agente antibacteriano sinttico (pirimidina sinttica) que no es una sulfamida pero se usa en combinacin con ellas para tratar infecciones del tracto urinario, respiratorio y gastrointestinal debido a su accin sinergista al inhibir la enzima dihidrofolato reductasa de las bacterias ya que el enzima humano tiene diferente estructura.25 MECANISMO DE ACCIN 26 El trimetoprim (TMP) y el sulfametoxazol (SMX) inhiben pasos diferentes en el metabolismo del cido flico. Por esta razn actan de forma sinrgica El trimetoprim inhibe de forma competitiva la dihidrofolato reductasa, enzima indispensable para la formacin de tetrahidrofolato que representa el cofactor activo en la sntesis de purinas, timidina y DNA. Como el TMP-SMX inhibe 50,000 veces ms la dihidrofolato reductasa bacteriana que la de los mamferos y como los seres humanos ingieren cido flico en la dieta, el efecto del tratamiento no es un problema en los mismos. E. AMINOGLUCOCIDOS25

Los Aminoglucsidos, son antibiticos que inhiben la sntesis proteica de los microorganismos, son relativamente txicos en comparacin con otras clases de antibiticos pero siguen siendo tiles para tratar infecciones causadas por bacterias gram negativas aerobias. A pesar de que casi todos los inhibidores de la sntesis proteica de los microbios son bacteriostticos, los Aminoglucsidos son bactericidas. Todos los Aminoglucsidos consisten en dos o ms aminoazcares unidos por enlaces glucosdicos a un ncleo de aminociclitol o hexosa, por esto, son aminociclitoles

aminoglucsidos aunque se les describe como aminoglu csidos, que es un trmin o ms sencillo. Todos son policationes y su polaridad es la que explica, en parte, las propiedades farmacocinticas compartidas por todos los miembros del grupo. Los Aminoglucsidos son utilizados ampliamente y son medicamentos importantes, pero una limitacin grave es su toxicidad notable, entre las consecuencias de su toxicidad estn la nefrotoxicidad y ototoxicidad25 MECANISMO DE ACCIN 26 Los antibiticos Aminoglucsidos son bactericidas rpidos. La destruccin de la bacteria depende de la concentracin, y cuanta ms alta es esta, mayor es la rapidez con que destruye a los microorganismos. Los Aminoglucsidos actan fundamentalmente sobre bacterias gram (-), por lo tanto deben atravesar una membrana externa, que las gram (+) no poseen, y la membrana citoplasmtica para llegar a su sitio de accin intracelular. Pasaje de la membrana externa Los Aminoglucsidos atraviesan esta membrana difundiendo por poros formados por unas protenas denominadas porinas. En clulas bacterianas mutantes en las que la densidad de porinas es del 3%, con respecto al control, no se afect la susceptibilidad a estos antibiticos, por lo que la disminucin de la densidad de porinas no parece ser un mecanismo efectivo de resistencia (la ausencia de porinas es incompatible con la vida bacteriana). Pasaje de la membrana celular Este paso se efecta por un mecanismo no bien aclarado, pero que requiere energa proveniente del transporte de electrones en la membrana (la membrana de las bacterias tiene las funciones de las membranas plasmtica y mitocondrial de las clulas eucariotas), por la necesidad de que haya un potencial de membrana para impulsar el paso de los antibiticos al interior de la bacteria. Este transporte es concentrativo (contra gradiente) y permite que los Aminoglucsidos alcancen altas concentraciones en el interior de la bacteria. La resistencia por falla de este transporte es muy rara; esta fase de transporte ha sido llamada fase 1 que depende de energa. Es cinticolimitante y puede ser bloqueada por cationes divalentes (Calcio o Magnesio), hiperosmolaridad, disminucin del pH y anaerobiosis. Los dos ltimos factores reducen la capacidad de la bacteria para conservar la fuerza impulsora necesaria para el transporte (potencial de membrana). De este modo, por ejemplo, disminuye extraordinariamente la actividad antimicrobiana de los Aminoglucsidos en el entorno anaerbico de un absceso, en orina cida hiperosmolar y en otros medios. Efectos sobre la funcin ribosomal Los Aminoglucsidos se unen a la subunidad 30s de los ribosomas. Los sitios de unin de los Aminoglucsidos son protenas que constituyen, a su vez, el sitio de unin del ARNt al ribosoma, esto provoca una alteracin en la interaccin codn anticodn, resultando una mala lectura del cdigo gentico, existe una correlacin importante entre la actividad bactericida y la capacidad de inducir lecturas errneas. En las bacterias susceptibles, este error conduce a una retroalimentacin positiva del mismo, acelerando la produccin de protenas anmalas (ms termolbiles y que se destruyen fcilmente) con el consiguiente aumento de la incorporacin de aminocidos. Este mecanismo es una de las explicaciones del efecto bactericida de los Aminoglucsidos. Otra consecuencia de la unin de los Aminoglucsidos a la fraccin ribosomal 30s es la aceleracin del ingreso del antibitico a la clula, este feedback positivo esta mediado por protenas anmalas. Estas protenas aberrantes pueden ser insertadas en la membrana bacteriana, alterando su permeabilidad y estimulando el paso de ms cantidad de aminoglucsido. Esta fase del transporte de Aminoglucsidos, llamada fase 2 que depende de energa (EDP2), no se conoce a fondo pero se ha sugerido que en alguna forma est vinculada con la perturbacin de la estructura de la membrana citoplasmtica quiz por protenas aberrantes. Esto es congruente con la progresin observada de la fuga de iones pequeos seguida por molculas de mayor tamao y, al final, por protenas desde la bacteria, antes de su muerte, inducida por el Aminoglucsido. F. NITROFURANOS

Son derivados del furfural al que se le ha aadido un grupo nitro creando un nitrofurano. Estos compuestos i nhiben la sntesis de protenas. La nitrofurantoina se utiliza en infecciones urinarias ya que se excreta por los riones y se concentra en la orina. 25 Los Nitrofuranos son quimioterpicos deorigen sinttico que tienen efecto antibacteriano y/o antiparasitario por degradacin del ADN. La reduccin delgrupo nitro (-NO2) parece ser necesaria para que se produzca el efecto bactericida oparasiticida. Las drogas pueden clasificarse tomando en cuentasimultneamente su estructura qumica y el grupo teraputico al que pertenecen: 26

MECANISMO DE ACCIN 26 Los nitrofuranos son bacteriostticos y en dosis altas actan como bactericidas. Presentan dos mecanismos de accin sobre las bacterias: 1. Inhibicin del metabolismo de los carbohidratos, lo cual se logra evitando la formacin de acetil-CoA a partir de piruvato, con lo que se alteran las vas para la obtencin de energa. 2. Participacin de los metabolitos intermedios, que se forman a partir de la reduccin enzimtica de los nitrofuranos. Los metabolitos intermedios originan la rotura de la cadena del DNA bacteriano. Adicionalmente se menciona que alteran tanto la respiracin bacteriana como la funcin ribosomal.

TETRACICLINAS Mecanismo de accin Penetran en el citoplasma bacteriano por un proceso dependiente de energa y se unen de forma reversible a la subunidad 30S del ribosoma (protenas S7, S14, S19), bloqueando el acceso de los complejos aminoacil-ARN-t, e impidiendo la continuacin de la sntesis proteica. Estos compuestos pueden tambin unirse (aunque menos selectivamente) a los ribosomas 80S de las clulas humanas y efectuar la misma accin; sin embargo, carecen de los medios de transporte especficos de la membrana bacteriana. (16)(17)(18)

Mecanismo de accin de las tetraciclinas MACROLIDOS Mecanismo de accin Se unen de forma reversible al dominio V del centro peptidiltransferasa, en el ARNr 23S de la subunidad 50S del ribosoma, interfiriendo as el proceso de elongacin de la sntesis proteica. Estos lugares de unin se sitan en el orificio de entrada al tnel ribosmico por donde sale la protena en formacin, de manera que al unirse los macrlidos, se bloquea este canal, impidiendo estricamente el crecimiento del pptido. ESPECTROS: GRUPO FARMACOLGICO BLACTAMICOS PENICILINAS NATURALES Staphylococcus (no productores de penicilinasas), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridians, Streptococcus faecalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides. ESPECTRO Grmenes aerobios grampositivos y gramnegativos:

RESISTENTES PENICILINASA

AMINOPENICILINAS

Bacilos grampositivos: Clostridium tetani y welchi, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Treponema pallidum, Actinomices israelii, Leptospira, Streptobacillus moniliformis, Pasteurella multocida, Erysipelothrix rhusiopathiae Streptococcus pyogenes, S. aureus y otros G+ (excepto cepas meticilino resistentes), E.coli, Proteus, Klebsiella. Ms activas que 1 c/E.Coli, adems: H.Influenzae, Moraxella.

AMPLIO ESPECTRO

CEFALOSPORINAS 1ra generacin

2da generacin Cubren mejor E.coli, H.influenzae y Moraxella 3ra generacin Cefotaxima es la + activa del grupo c/S.aureus y S.pyogenes. 4ta generacin Util en infecciones nosocomiales con acinetobacter. B. melitensis, L.monocytogenes, L. pneumophila, N. asteroides, Yersinia, M. fortuitum, Fusobacterias, Veillonella, Peptococcus, Peptoestreptococcus, Clostridium excepto C. Perfringens, Klebsiella spp, E. coli, B. fragilis, S. epidermidis y contra todas las Pseudomonas excepto la maltophila y cepacia Especialmente activo contra el Gonococo y el H. influenzae, Entorobacter y Pseudomonas. Su espectro de accin alcanza tambin a Salmonella, Shigella, Proteus, Meningococo, Hafnia alvei, Serratia, E. coli, Providencia, Citrobacter freundii, E. cloacae, Klebsiella y Morganella. Bacilos aerobios gramnegativos y estafilococos, y tienen poca actividad frente a estreptococos y anaerobios Activo contra las bacterias gramnegativas, pero tiene muy poca actividad contra Pseudomonas y microorganismos grampositivos Bacteriostticos y bactericidas. Cocos Gram positivos, algunos bacilos Gram positivos, anaerobios (bucales), resistentes: bacilos Gram negativos, gran sensibilidad a streptococos (de eleccin en alrgicos a penicilinas), gran actividad: Legionella, Mycoplasma, Chlamydia, campylobacter, toxoplasma. Son bacteriostticos para bacterias Gram +, Gram y anaerobios. Los Gram +

CARBAPENEMS

MONOBACTAMICOS

AMINOGLUCOSIDOS

QUINOLONAS

MACROLIDO

TETRACICLINAS

desarrollan resistencia ms rpidamente, por lo que su uso es mas restringido en estas infecciones, para las cuales se dispone de agentes superiores o ms eficaces. Tambin actan contra ricketssias , clamidias, Mycoplasma, y formas L y algunos protozoarios como amebas NITROFURANOS Activa tanto in vitro como en infecciones clnicas contra los siguientes microorganismos: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus productores y no productores de penicilinasas, Streptococcus epidermidis y Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis y Enterococcus sp. Otros microorganismos sensibles son Listeria monocytogenes, Lactobacillus sp, Actinomyces sp, Clostridium sp, incluyendo Clostridium difficile, Difteroides, Bacillus sp.. son inicialmente activas frente a un amplio grupo de bacterias grampositivas, incluyendo cepas de estreptococos, estafilococos y neumococos, aunque son naturalmente resistentes frente a Enterococcus spp. Otros microorganismos frente a los que presenta sensibilidad son Actinomyces spp., Nocardia spp., Bacillus anthracis y Corynebacterium diphteriae. Dentro de las bacterias gramnegativas son sensibles a numerosas especies de enterobacterias, Neisseria spp. Y patgenos respiratorios como H. influenzae, Bordetella pertussis o Legionella pneumophila. Tambin son inicialmente activas frente a Yersinia pestis,. Acta sobre organismos aerobios y anaerobios, grampositivo y gramnegativo, activo contra rickettsias pero no clamidias; neisseria meningitidis y haemophilus influenzae son altamente susceptibles, para ellos puede ser bactericida. actividad especialmente en contra de bacterias Gram negativas y aerbicas y actan sinergsticamente en contra de organismos Gram positivos

SULFONAMIDAS

CLORANFENICOL

AMINOGLUCOSIDO