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Transcripcin de Fisiologa Endocrina Dr.

Jos Garay by Liao Chih Chen

2012

6. Fisiologa Endocrina Pncreas y caso de Tiroides Este es un pncreas y ya les dije que es un rgano que tiene doble funcin glandular una endocrina y una exocrina. En medio de l si le agarramos un pedacito de este pncreas que vemos? Encontramos que en medio del tejido alveolar que vemos aqu, conductos excretores etc, vemos unos acumulaciones celulares que estn aislada una de otras y son islote de langerhans y les dije que son acumulaciones de clulas en el pncreas entre 1 a 2 millones ms o menos en el pncreas endocrino y son altamente vascularizado en el tejido endocrino en el medio y el tejido exocrino tiene una vascularizacin normal. All ves hay diferentes tipos de clulas, tenemos estas que son las clulas beta, aqu tenemos otro tipo de clulas que son las alfa, y estas clulas Delta que producen somatostatina, y clulas PP producen polipeptido pancretico que se lo dejo a ustedes. Solamente le doy la somatostatina quizs alguito, vamos a mas hablar de ellos porque vamos a hablar de la hormona de c recimiento. El islote no es que la clula estn all y le echaron un poco de clula all, hay una relacin, hay una regulacin interna inclusive dentro de islote de langerhan de tipo paracrino, que no carece de importancia y lo vamos a aplicar. Pero ahora vamos a dedicar a una especial que es la clula Beta pancretica. La clula Beta pancretica tiene como funcin la sntesis y secrecin de una hormona de naturaleza peptidica a diferencia de una hormona esteroidea que es la insulina, aqu tenemos una clula beta vista en microscopia electrnica, aqu lo que interesa es que observe que en condiciones de reposo, es decir, en condiciones no justo despus de una ingesta de carbohidrato a eso me refiero, observamos normalmente estas clulas beta en su citoplasma es rica en una serie de grnulos, a esos grnulos, si nosotros lo agarramos y observamos en una tincin inmunohistoquimica con doble anticuerpo uno anti-insulina que posee tambin un anti-insulina, luego le colocamos uno anti-anticuerpo, que hemos utilizado dentro de la insulina, vamos a ver que esos grnulos contiene insulina. Por eso le seale all con tanta precisin, porque esa misma foto fue comprobado por tcnicas de inmunohistoquimica. Quiere decir esto que la clula Beta a diferencia de la clula tiroidea, clula folicular por ejemplo, contiene grnulos con la hormona preparada, cosas que no hacen las clulas foliculares sino que tiene un proceso rpido, un poco menos violento que las clulas beta pancretica. Un poco menos violento eso tiene causa de que la clula Beta este como lista como una neurona colinrgico glutaminergica que contiene vescula sinptica lista, y este liberada en la sinapsis, en este caso los grnulos cuando va a fusionarse, cuando hay estimulo apropiado, va a fusionarse con la membrana plasmtica y liberarse al
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ambiente extracelular muy vascularizado, eso es el contenido que es la hormona insulina, ahora bien la insulina tiene esta formas, una cadena B beta o una cadena A alfa, en total tiene 51 aminoacidos como ven esas son 2 cadenas unida por un par de enlace disulfuro de enlace cistena cistina y tambin vemos que hay unas que tiene como la punta de un suelo, que por lo general una cadena alfa y un disulfuro intra-caternal, ese es la insulina humana. Ahora bien, esa 2 cadena no son sintetizadas por su cuenta cada una, sino esta primero sintetizada este seor es la pro-insulina, por supuesto antes de la produccin de pro-insulina tiene pptido seal, este es la pro-insulina es una cadena bien larga como ustedes ven tiene una fo rma como espiral, ahora fjense que ahora hay lugares donde los aminocidos que esta como en rojo, fjense la cadena de pro-insulina, ese punto rojo que esta la cadena proinsulina y aqu, se produce la hidrlisis del enlace pepitidico, entonces se produce clivaje del enlace peptidico, de manera tal que lo ven en lugar a 2 cadena, pero hay un sobrado all, es el que est entre esos 2 punto de corte, lo ven de sobrado? (Grafico) La proinsulina y aqu esta los puntos de cortes, aqu est el punto rojo y azul, el sobrado que le dije es el azul, y lo que nos deja es este que va a la sangre, esto es muy importante que lo sepan, que por cada mol, o por cada molcula de pro-insulina va a sangre, un molcula de insulina 51 aminocido, 2 cadenas unidas y una molcula del sobrado que tiene forma de C y se llama pptido C, entonces esos grnulos libera a la sangre pptido C, realmente no es que tiene forma de C, sino que es un pptido colector llama, pero en fin, el hecho es que l es conectado la proinsulina no adolece no carece de cierta actividad biolgica, pero por supuesto incomparable con la actividad biolgica de la molcula de insulina, es una molcula que tiene enlace uno y uno de acuerdo? Entonces en la sangre de un sujeto normal, normalmente encontramos insulina y pptido C. La diabetes sacarina o Mellitus para diferenciar de la diabetes inspida y todo esto viene de los mdicos griegos y no estamos hablando de muchos antes de Jesucristo, cuando una persona orinaba mucho probaba la orina y si no sabe nada era diabetes inspida, difcil verbal antidiuretica, mientras si la cosas reus era diabete mellitus, que es mucho ms comn, porque? Porque contiene grandes cantidades de glucosa, y ya lo vamos a ver. Hoy nos vamos a dedicar a la clula B, para que sirve ese pptido C? absolutamente para nada, bueno hormona de la abundancia, eso quiere decir que es una hormona anabolizantes, quiere decir que tiende a desviar nuestro metabolismo intermedio hacia el anabolismo, la sntesis de la molcula de mayor complejidad, a partir de uno ms sencillo.
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Fjense resulta que hay un enfermedad Diabetes Mellitus que puede ser provocada por una razn inflamatoria que afecta al pncreas endocrino y muy especficamente a la clula Beta y se descubre a unos llamado auto-anticuerpo anti-islote de langerhans, que en verdad ellos estn dirigido hacia la clula Beta, pero no solo en la inmunidad humoral sino en la celular, y la destruye. Entonces, resulta que esas clulas Beta no quedo, bueno no sabemos que si queda alguna que queda funcionando o no, su glicemia se vuelve alta, y ya vamos a ver por qu? Y resulta que le manda a poner insulina (hoy podemos producir la insulina humana por tcnicas de ADN recombinante), hay sustancias que estimula a la clula Beta, si todava tienes clulas Betas funcional de repente unos gramos, que no tienes que inyectarte insulina sino que con esta sustancia, tu vas a poder vivir tranquila sin ser una diabete. Y como puede ser cuantas clula Beta me quedaron? Que necesitamos medir? Niveles del pptido C. porque? Porque no medimos la insulina? Porque puede que est produciendo y no hay manera de discernir porque son iguales, pero en cambio ella no est inyectando pptido C y la cantidad de pptido C despus de una ingesta de carbohidratos es una de las medidas de la que est funcionando de su pncreas. Los niveles del pptido que sale es un nivel alto que problema puede hacer? Va a comenzar a disminuir la insulina y estimular la clula con esos tipos de frmaco que hoy vamos a ver, vamos a ver la clula B. Lo primero de lo que tengo que decir, la absorcin celular del gluten? Como entra llega a la clula la glucosa? Que sirve para la absorber la glucosa que no se pierda por el ano ni por la uretra? Se recoge antes de la glucosa por eso ese transporte activo secundario, como entra a una clula normal? Como entra la glucosa? Qu hace? difunde por la membrana, un trasportador. Un trasportador de que tipo? GLUT. Pero es por gradiente o requiere energa? Por gradiente. Entonces una sustancia entra a la clula , o travesar una membrana lo hace por gradiente pero requiere de un canal que aqu le llama GLUT, como se llama ese mecanismo? Difusin facilitada. Cul es el factor limitante aqu? Hay 2 Factores limitantes: Es que hay un gradiente, ej. Si la glucosa entra al hepatocitos a travs de GLUT, y el hepatocitos no fosforila a la 6-glucosa que vamos a tener? Sale la glucosa y todo el gradiente se invierte, y si el canal tiene doble vuelta va a salir, de hecho sale por una enzima llamado glucosa 6 fosfato fosfatasa, tpica de los tejidos gluconeogenicos, le quita el fosforo y lo deja salir, proviene de glucgeno, inhiben y lo hace a largo plazo una defo rmacin de las articulaciones.

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Entonces entra atreves del mecanismo de la difusin facilitada. Nosotros tenemos diferentes tipos de transportadores de la glucosa, resulta que tenemos el 1, 2, 3, 4 pero vamos a concentrarnos en algunos, algunos solamente nos sirve solamente para la fructosa de la espermatozoides, otras no se sabe para qu sirve, pero el GLUT 1 y GLUT 3 son tpicos de las neuronas y la gla ok? Estn all en la membrana puesto, aumenta la glicemia? Entra ms glucosa. El gradiente no se convierte en un problema porque esa clula contiene la enzima exoquinasa o exocinasa, esa la 1ra enzima que acta en la glucolisis. Entonces aumenta la glicemia entra mas glucosa a la neurona y a la gla a travs de GLUT 1 y GLUT 3. (Disimulacin teatral) Aumenta la glicemia, all esta el citoplasma de la clula Gla o de la neurona, entonces ellos estn en la membrana que a cierto punto esa protena se echa a perder, se oxidan, etc y que queda ms o menos 3, que es ms o menos la misma cantidad expuesta en la membrana plasmtica de ese tipo de clula. De acuerdo? Aumenta la glicemia entra mas y all fosforidada si? Entonces si come un kit-kat al rato su cerebro va a tener mejor apresto nutricional, va a entrar a travs de ellos; hay enfermedades gentica en la cual hay ausencia de GLUT 1 y GLUT 3, y que tenemos en esos casos, despus de la comida la glicemia normal pero la glicoraquia (niveles de glucosa en el liquido cfalo espinal es baja) porque no hay transporte y el nio convulsiona por falta de glucosa. Es mortal es dolorosa. Ahora vamos a encontrar 2 tejidos que en punto de vista de cantidad son lo ms importante: Tejido muscular y el tejido adiposo. Aqu tenemos una clula adiposa o un miocito, ahora ustedes van a hacer lo siguiente, agrrense de las manos y se cierra el crculo, esto es una vescula que se convierte en otra vescula mas grande igual a ellos, llamada endosoma que contiene un tipo de transportado especficamente GLUT 4, y esto ya no est en una clula gla sino en una adipocito o un miocito o un glbulo blanco. (Ya sabemos lo que ocurri con el cerebro) comiste una malta y un kit-kat y aumenta la secrecin despus de que le damos la glucosa aumenta los niveles de la insulina, ese primer pico de insulina a que se debe? A la insulina que estaba en la clula Beta. Luego tenemos otro tipo de secrecin de insulina que es ms lenta pero es ms prologada que es la insulina Neo-sintetizado, que una vez mientras se mantiene el estimulo va a la clula B; entonces resulta que se toma eso y aumenta los niveles de insulina, y la insulina tiene un receptor que es de la membrana y pertenece a la familia de los receptores de los factores de crecimiento que es as, son receptores que se une al ligando y la insulina se autofosforila adquiere la actividad cataltica en el dominio intracelular, la cual es
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capaz de fosforilar otro sustrato insulin-receptor-substrate, antes se conoca que son 1 ahora ya sabemos que son varios, pero tambin tiene otro sustrato como el fosfoinositol-3-quinasa (PI3K), ahora que tenemos? para que la seora adiositos, aqu no hay GLUT, adiositos mielocitos solamente hay GLUT? Macro?? Y son los que va a captar cantidad de glucosa, pero no hay GLUT, al menos que la insulina se une a su receptor, adquiere la actividad cataltica, Y por esta va, a travs de esta va que son vesculas, que estn agarradas de las manos se mueve hacia la membrana (suelten las manos); cuando la insulina se une aqu, ahora la mayor cantidad de la glucosa GLUT digamos que entro al organismo, va a pasar a los tejidos adiposo y muscular la gran parte, y tambin al hgado, el hgado mantiene un gradiente particularmente bajo porque tiene otra enzima que inducida por la insulina, GLUCOQUINASA. Ustedes realmente entiende lo que significa meter un grupo fosfato PO4? Como la cambia elctricamente y la cambia en otra cosa, fosforila a la protena, eso es algo bestial, lo hace voltear, lo hace cambiar el canal de todo Un grupo fosfato le meto en un aminocido por la ley de Coulum puede moverse por un campo elctrico y como membrana plasmtica la carga elctrica se va a mover. Entonces eso puede abrir o cerrar un canal o puede p roducir la tras locacin de de ser vescula sinptica y ser vescula caracterstica de GLUT 4 que estaba secuestrada, (cuando ellos estaban agarradas de las manos) ellos estaban en la cara vindose entre ellos, al revs cuando ellos sueltan la cada se voltea hacia ac, es como una exocitosis que hay. Entonces queda mirando hacia el lado correcto, no va a transportar nada. Eso ocurre solamente en esas clulas insulino-dependiente en este aspecto, si hablo de insulino dependiente cuidado, estoy hablando de insulinodependencia de un aspecto captacin rpida de propsito. Supongamos que no hay suficiente produccin de insulina, en vez de ser un grupo nada mas de ellos van a ser un grupo de 4, 5, 6 incontable grupos, pero se van a mover menos y a lo mejor se van a aparecer como (youdu? No se entiende) en otra vescula. Entonces cuanta glucosa va a entras? Cul es el factor limitante aqu? La cantidad de puerta que hay. GLUT 4. Porque hay menos GLUT 4? Porque hay menos estimulacin de la tras locacin de GLUT 4 hacia la membrana, lo cual le permite a esa clula, que son muchos adipocitos y muchos miocitos; y que pasa entonces que esa cantidad de glucosa no se transporta suficientemente hacia el interior de miocitos y adipocitos que son tantas, los niveles de glucosa en sangre tiende a elevarse, es caractersticas en la Diabetes Mellitus, mantener niveles de glicemia por encima de lo normal, no le voy a dar criterio todava. Pero puede ser que esta persona en vez de
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levantarse con 85 en la maana y se despierte con 30mgr/dl de glucosa, porque? Porque no est ocurriendo esto. Ahora fjense, son el mismo caso, ahora fjense que este es el cerebro, y que creen ustedes en esas condiciones al cerebro le va a entrar ms o menos glucosa? Va a sufrir el cerebro?. NO, va a entrar ms glucosa. Porque? GLUT 1 y GLUT 3 son residentes fijos de membrana, fjense no depende de insulina para esto, excepto una pequea porcin en el cerebro, es en el ncleo ventro-medial del tlamo, el centro de saciedad, si mal no recuerdo el centro de saciedad inhibe el centro del hambre que es en el hipotalamo lateral, pero que pasa que el centro de saciedad, requiere un sensor (este es la teora gluco-estatica de apetito) y un sensor es la cantidad de glucosa que le entra, y es GLUT 4 que tiene, y por eso que la gente que tiene diabetes mellitus tiene polifagia (le da mucha hambre), y tambin tiene poliurea, porque orinan mucho? Porque si la glicemia esta alta que pasa? La glucosa pasa por filtro glomerular como perro a la casa, que pasa con la glucosa en la luz tubular? Esta osmticamente activa, y contrarrestran el efecto de la hormona antidiuretica, hay una diuresis osmtica y la cantidad de glucosa que pasa es mucho, es tanta que estacan en la gente que tiene gran glicosuria, la glucosuria normal es 0 (cero) pero en este caso superar al tubular mximo, por eso aparece pero es tanto, que imagnense la cantidad, si hacemos una depuracin de insulina tenemos 125ml/dl por minuto de TFG, si una persona est continuamente perdiendo glucosa, la cantidad de glucosa que se pierde en da es en gramo, y de hecho se ha descrito que le llega las hormigas en donde orino por la cantidad de glucosa que hay. Por eso lo poliuria. Y la polidipsia, porque est perdiendo mucha agua y estimula el centro de sed. Ahora vean ac (grupo de 2 crculo de 3) Caso clnico: Le trae un viejo y le dice el familiar que es diabtico y aqu est la insulina que l mismo se la sabe poner, el mdico tiene la posibilidad de poner la insulina pero no tiene la capacidad de medir la glicemia ni glucosuria; pero si llego glucosada que le puede poner y tambin tiene insulina que tambin le puede poner. Est en coma y seguramente es un coma diabtico, el paciente se va a morir. Puede inyectarle insulina o glucosa que debe hacer el mdico? Las adipocitos o miocitos, estos son las neuronas del seor; que hace? Si le da insulina que va a pasar? Ellos no van al cerebro, y si le da glucosas aqu no entra nada (miocitos y adipocitos) pero entra al cerebro, pero si la glicemia es alta va a aumentar mucho, porque ellos estn aqu para absorber la carga de glucosada.

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Si este seor se inyecto la insulina ms de la cuenta, el est en un coma hipoglicemico, si el mdico le inyecta insulina que va a pasar? No llega glucosa al cerebro. Qu pasa si le da glucosa? cual es el riesgo que puede pasar, si la glucosa estn en 300 va a pasar a 350 y puede llegar hasta 600 o 700, en todo caso lo que tiene que hacer es poner la glucosada, y no s cuanto tiene de glucosa, y de repente viejo no ve bien, la diabetes produce catara ta, retinopata debetica, los ojos se echa a perder. La insulina tiene mucho efecto que se trata otra clase. Para cerrar esta leccin de hoy, como sale de la clula Beta, hay un GLUT que esta nombrado que es GLUT 2 es un transportador de glucosa que tiene una gran particularidad, una gran particularidad e importante que no es saturable, como el transportador podemos ver que de ida podemos ver entonces qu? Resulta que es como una compuerta que se va abriendo, mientras ms entra mas se abre esa puerta, de acuerdo? De manera que resulta que la clula Beta pancretica que es la que sintetiza y libera la insulina para producir la insulina en cantidades apropiada a la carga de glucosa o aminocido que recibe, necesita tener un valor de proporcin porque sino entonces yo me tomo un chocolate y se equivoco, demasiado insulina hipoglicemia, cierto porque me morir? Porque la glucosa fue a donde? Tejido adiposo muscular, y el cerebro? No entro nada. La clula Beta necesita saber tener una idea cuanta entra, tiene un transportador que es el GLUT 2, la cantidad de glucosa que va a entrar a cada una de las clulas Beta, que tiene GLUT 2 es proporcional a la glicemia. Una vez que entra la glucosa que pasa? Se va a convertir dentro de la clula Beta en la va glucolitica, la va glucolitica como ustedes si nosotros escindimos la glucolisis hasta piruvato, nos produce por cada molcula de glucosa 2 ATP verdad? Si hacemos completo produce 38 pero eso ya es el proceso completo, all en el citoplasma antes de entra a la mitocondria vamos a ver que nos aumenta la cantidad de ATP, ahora bien, en la membrana de esas clulas tambin en otras, existe un canal de potasio, es como un canal de potasio como cualquier las que hay en cualquier clula para mantener el potencial de membrana, pero qu? Cuando el ATP se une, cuando el ATP tiende a unirse por actividad a ese canal y que pasa tiende a cerrar, sale los potasios de la clula Beta, eso quiero decir que mientras ms chocolate come sube mas su glicemia y mas glucosa entra a la clula Beta mas ATP se produce en el citoplasma de la clula Beta mas se cierra los canales de potasio-ATP dependiente as se llama, si cierra esos canales de la salida del potasio, tendremos una acumulacin de las cargas de membrana positiva, lo cual significa una despolarizacin, hay un cambio en el campo elctrico, pero ese cambio en el campo electico no es por nada, porque resulta que tambin tenemos unos canales de calcio voltaje dependiente que se abre cuando la
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clula se despolariza, entonces se cierra los canales de potasio la clula tiende a despolarizarse genera un potencial de accin, una despolarizacin normal, cuando la membrana se despolariza los canales de calcio voltaje dependiente se abre, y aqu tenemos una va de sealizacin de calcio. 1. Promueve la exocitosis rpida de la 1era fase que le ensene, esta de los grnulos ya preparados de insulina 2. va a travs de la cual es capaz de actuar sobre la expresin o no (la inhibicin) de un gen. 3. El calcio es capaz tambin de estimular la sntesis de insulina y entonces tenemos: sigue comiendo azcar, sigue entrando, como poca entra poco, y sale poco, y se sintetiza poca, si mantenemos aqu una glucosada a un nivel no tan alto, que vamos a tener que aumenta la produccin continua de insulina y ese al final va a terminar agotando la clula Beta. Saben que pasa con la gente que come mucho caf azcar etc que tenemos la tendencia a que nuestra clula Beta termine a enfermndose, y no respondiendo bien a los estimulo, como ustedes vern ya no es el primer caso que ustedes ven una muerte de la clula Beta, sino que ver en fisiopatologa que es el diabetes tipo I, y el tipo II en las personas obesas la clula Beta puede llegar a agotarse y llega el punto que pierda la capacidad de responder, para eso la mejor medida es la dieta para resistir. Ahora bien, eso lo entendieron, entonces cuando la glucosa ya se disminuyo, que pasa con esto? Los canales de potasio se abren y los canales de calcio se cierran y se queda con sus granulitos all, para cuando ella vuelve a comer. Hay una familia de frmaco que se llama sulfonilurea, que son? Son capaces de cerrar los canales de potasio ATP dependiente, entonces si cerramos esto que pasa? Las reservas de la clula Beta todava funcionan porque el nivel del pptido C, la va a estimular a qu?... (no se entiende) Y evita un sufrimiento de estar inyectndose. Pero esa medicin de pptido C le da a la gente por lo menos unos aos ms de no inyectarse, si la reserva de la clula Beta es suficiente. Esto ocurre en los II tipo de enfermedad que le hable, es este agotamiento, esta disfuncin de la clula Beta que eso ha aunado a la dieta. Y ese usa ese tipo de frmaco como la sulfonilurea. Disminuye la conductancia de potasio, aumenta la conductancia de calcio en medida proporcional al aumento al aumento de glicemia y se frena proporcional a la disminucin de glicemia, todo porque el GLUT 2 no es saturable, supongamos que fuera saturable que pasa? Que al 3er kit-kat que se come ya no entra nada, que pasa ya toco techo, la insulina no va a seguir aumentando, entonces no vamos a poder hacer homeostasis glucosidica.
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Caso de la Tiroides Lo de la tiroides es la siguiente para detectar una dficit de la actividad tiroidea puede plantearse un problema de la dficit de la enzima tiroidea tirosidasa, ya sea porque est siendo atacada por el propio sistema inmune que produce anticuerpo anti-globulina y anti-tirosidasa, en una enfermedad que se llama tiroditis de Hashimoto, est infiltrada por microcitos como estruma boci linfocitario, que pasa? Agarramos aqu a la amiga entonces, yo sospecho que tiene un bocio que tiene una tendencia a hipotiroidismo, tengo datos a pensar que su tiroides tiene mal funcionamiento, mido los niveles para ver si le falta yodo, donde mido el yodo? En la orina, y de urea alto normal, es decir que no le falta yodo. Qu hago? Prueba pertrurato (no s cmo se escribe) Qu pasa con el yoduro que apenas entra a la tiroides? Pasa directo a la coloide y es yodada y es organificado y ya no puede volver a salir, porque ya es parte del aminocido, y se mantiene bajos niveles de yodo a nivel extracelular, resulta que si la tirosidasa no funciona bien que pasa con ese yoduro, una buena parte de ese yoduro no es organificado y queda libre, y va a quien le pego y no hay quien, no hay suficiente. Le doy el reactivo de tiroides se lo toma, agarro y le hago una medicin al cuello, sale el tiroides llena de yodo. Pero si yo bloqueo el nis para va a pasar? le doy pertrurato, y a media hora vuelvo a medir los niveles de radioactividad de yodo, si el yodo fue organificado la cantidad de radioactividad se mantiene, pero si el yodo no fue organificado y lo bloqueo el nis el yodo se escapa, porque el mismo sigue metiendo, entonces tenemos la radioactividad se cae, tenemos el diagnostico de la dficit de la actividad tirosinasa.