Evolucin Molecular

GENTICADEPOBLACIONES

La sntesis original entre las ideas de Mendel y Darwin culmin con los trabajos de Ronald A. Fisher, Sewall Wright y J.B.S. Haldane.

Ronald A. Fisher (1890-1962)

J.B.S. Haldane (1882-1964)

Sewall Wright (1889-1988)

Se origin de la Gentica de Poblaciones terica.

Posteriormente, T. Dobzhansky, inicia la gentica de poblaciones emprica y experimental. Esta etapa llamaron (l, Mayr, Simpson, Stebbins, Huxley) la sntesis moderna: bsicamente, en popularizar, ampliar y adaptar las ideas de Fisher, Wright y Haldane al estudio de diferentes grupos de organismos y subdisciplinas dentro de la biologa.

Theodosius Dobzhansky (1900-1975): 10 aos ms joven que Fisher, Wright y Haldane.

Gentica de Poblaciones Emprica y experimental.

En 1927 Dobzhansky lleg a Estados Unidos, para realizar una estancia de investigacin con Morgan, padre de la gentica con drosfilas

Tomas Hunt Morgan

(1866-1945)

Cromosomas gigantes/ Inversiones y cruzas para revelar variacin gentica.

Dobzhansky disea un proyecto junto con Stutervant, con el que luego se pele, y en el que siempre quiso involucrar de manera mas activa a Wright.

Dobzhansky desarroll un proyecto propio de investigacin sobre la Gentica de Poblaciones en D. pseudoobscura: (Genetics of Natural Populations; 1937).

Modelo balanceado de la estructura gentica de las poblaciones. Poblaciones e individuos ricos en variacin gentica: cada individuo es rico en loci hetercigos, mantenidos por seleccin balanceadora (ventaja del hetercigo).

Sin embargo resulta en un marcado contraste con el Modelo clsico de las estructura gentica de las poblaciones: Las poblaciones, casi sin variacin gentica, la mayor parte de las mutaciones deletreas, que son constantemente eliminada por la seleccin natural purificadora... Se le atribuye a H.J. Muller, genetista que descubri el efecto de los rayos X en generar mutaciones, etc.

Mller

Dobzhansky

Modelo clsico Poblaciones e individuos, casi sin variacin gentica,

Modelo balanceado Poblaciones e individuos ricos en variacin gentica.

Genetics 54: 577-594. Agosto. 1966

1966: Richard Lewontin.

El desarrollo de la tcnica de isoenzimas permiti cuantificar la variacin gentica.

Levels of Genetic Variation in Natural Populations

Lewontin y Hubby (1966): H= 0.12 y P 30% en 18 loci de D.pseudoobscura... ...valores similares en todos los organismos!!! Superficialmente parece apoyar el modelo balanceado de T. Dobzhansky: neodarwinians happy!!!

Find'em and grind'em!!!

NO!!!
Si hay mucha variacin, pero es nula para la seleccin natural.

Motoo Kimura
(1924-1994):

O mejor dicho, Neutral.

Segregational Load.
Si fuera el caso de que toda la variacin es mantenida por Seleccin Balanceadora: 200 genes polimrficos (esto es razonable si se considera que un genoma tiene 13,000 genes y un polimorfismo del 30%), y cada gen tuviera una ventaja de s=0.01

La fraccin de individuos eliminados sera de 0.9999546, lo cual implicara que cada adulto debe dejar una progenie de 22,000 individuos paramantener la poblacin (en tamao constante). i.e., necesitaramos morirnos varias veces para mantener la cantidad de variacin gentica observada (si todo fuera debido a seleccin balanceadora).

Balance entre la Deriva Gnica y la Mutacin (que hacen que se pierda o se fije la variacin gentica)

Evolucin Molecular

Variacin Gentica Molecular.

Variacin allica.

Variacin de nucletidos en las secuencias.

Mismas fuerzas evolutivas.

Efectos relativos distintos.

La variacin gentica es primariamente influenciada por mutacin que genera la variacin y deriva gnica que la elimina.

La teora neutral puede ser usada como hiptesis nula, por lo cual se pueden elaborar predicciones de la magnitud y patrones de la diversidad gentica.

El patrn general de los polimorfismos en protenas pueden ser explicados por la teora neutral, particularmente cuando se toman en cuenta un efecto de cuello de botella y seleccin ligeramente deletrea.

Tanta variacin no es consistente con la teora!!!!

Teora neutral.

Sin embargo, el anlisis de secuencias ha permitido detectar niveles bajos de seleccin. Age of weak selection (Wayne y Simonsen, 1998)

Ventaja de Hetercigo?:

IAM infinite alleles model

Teora neutra: a mayor 4Neu, ms variacin

Mutacin sola:
=0.001 =0.0001 =0.00001
Frec. final 0.99995 Frec. final 0.63214 Frec. final 0.09516

=0.000001 Frec. final 0.00995

El destino del alelo nuevo va a depender nicamente de la tasa de mutacin.

Mutacin y deriva:

Ne=10,000
Frec. final fijo en ambas Frec. final 0.74432 y 0.50375 Frec. final 0.02554 y 0.055 Frec. final perdido y 0.0015

El destino del alelo nuevo va a depender de la tasa de mutacin y la deriva gnica.

Mutacin y seleccin direccional: s=0.1

s=0 s=0.1

Frec. final 0.01 Frec. final 0.03162 Frec. final 0.01 Frec. final 0.00315

El destino del alelo nuevo va a depender de la tasa de mutacin y seleccin.

(recesivo)

Mutacin, deriva y seleccin direccional: s=0.1 Ne=10,000

Caso interesante: Mutante ventajoso raro W=1.2

u = 0.00001 f = 0.1

Ne=10,000 Ne=1,000 Ne=100 10 rplicas de cada Ne

Caso menos interesante: Mutante chafa raro W=0.9

u = 0.00001 f = 0.1
Frecuencia > 0.1

10 rplicas de cada Ne

Ne=10,000 Ne=1,000 Ne=100

Caso bien interesante: Mutante raro poco deletreo (i.e. nearly neutral) W=0.995

u = 0.00001 Ne = 1,000 6 replicas

Caso bien interesante: Mutante nearly neutral W=0.995 u = 0.00001 Ne = 1,000

Pero...
Si el mundo funcionara como predice la teora neutral debera extestir mucha ms variacin que la observada.
Prediccin

Observed!!

Ojo: esto va a estar relacionado con el tipo de marcador que estemos usando Menor tamao efectivo Y que X menos variacin en Y que nucleares

autosomales

ligados al X

Ok, la teora neutra funciona y la variacin gentica depende de Ne y

Que otro factor es importante?

Del Reloj Molecular:

k=tasa sub. neutra

total de mutantes p. de fijacin

Del Reloj Molecular:

k=tasa sub. neutra

k= tasa de mutacin, u!!!!

Es decir: si conocemos la cantidad de divergencia entre dos secuencias dadas, podemos saber el tiempo en el cual se separaron

O bien si conocemos el tiempo, podemos saber la tasa de mutacin.

Modelo del Sitios Infinitos: ISM Kimura 1969

Nucleotide diversity (Nei and Li, 1979)
=(n/n-1) ( pi pj ij )
n=number of sequences examined pi=proportion of the i th sequence in the sample pj=proportion of the j th sequence in the sample ij = proportion of different nucleotides between the ith and jth sequences.

Modelo del Sitios Infinitos: ISM Kimura 1969

Modelo del Sitios Infinitos Kimura 1969

E(S) = a1SL

Modelo del Sitios Infinitos Kimura 1969

S S = a1 L

Prueba de Tajima (1989)

Prueba de Tajima (1989)

Theta pi - Theta S D= std. dev. d

D= negativa= sel. purificadora o direccional D= positiva= sel. balancedora

pero...

D= negativa= sel. pur. o direccional o pobl. creciendo D= positiva= sel. balanceadora o decreciendo

ejemplo humanos...

D= negativa= sel. pur. o direccional o pobl. creciendo

pero NO SIGNIFICATIVA!!!

D= negativa= sel.
pur. o direccional o pobl. creciendo pero NO SIGNIFICATIVA!!!

D= positiva= sel. balancedora

Tajimas D (1983) has some problems: Low sensitivity, needs very large sample to detect significant differences... Could be due to demographic process (population increasing or decreasing in size) and is affected by other evolutionary forces. Does not distinguishes between purifying (Kimura) and directional (Darwinian) selections

Example E. coli analysis Amanda Castillo PNAS 2005 D positive, larger than , suggests diversifying positive selection
D Tajima y diversidad pi

2.5 2 1.5 1 0.5 0 -0.5

rO RF 1

-1 -1.5

D negative, is smaller than , negative indicates directional or purifying selection

veamos otras pruebas de SN