Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki

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CAPÍTULO 1: ADAPTACIONES, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR
Diferentes agentes pueden causar niveles lesionar a las células y estas pueden adaptarse, o morir.

ADAPTACIONES CELULARES
Hiperplasia: Es el aumento en el número de células de un órgano o tejido, dando lugar habitualmente a un
aumento del volumen del órgano o tejido. o Hiperplasia Hormonal: Puede ser fisiológica o patológica, aumenta la capacidad funcional de un tejido en condiciones normales o por un estímulo excesivo de hormonas o factores de crecimiento. o Hiperplasia Compensadora: Aumenta la masa tisular tras el daño o resección parcial. Hipertrofia: Aumento del tamaño de las células, lo que da aumento al tamaño del órgano. Este aumento de tamaño se debe a la síntesis de más componentes celulares. Puede ser fisiológica o patológica Atrofia: Disminución del tamaño de la célula por pérdida de sustancia celular. ·Atrofia Fisiológica: Es común durante los principio del desarrollo embrionario ·Atrofia Patológica: o Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso): Por ejemplo cuando un miembro roto se inmoviliza. o Pérdida de inervación (atrofia por desnervación) o Riego sanguíneo disminuido o Nutrición inadecuada o Pérdida de estímulo endocrino o Envejecimiento (atrofia senil) o Presión Metaplasia: Cambio reversible en el cual una célula de tipo adulto se sustituye por otra célula del tipo adulto. Se da por una reprogramación de las células madre ante diferentes estímulos.

LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR:
·Lesión Celular Reversible: La lesión se manifiesta como cambios funcionales y morfológicos reversibles si se elimina el estímulo dañino. Las características de lesión reversible son la reducción de fosforilación oxidativa, la depleción del ATP y la hinchazón celular producida por cambios en las concentraciones iónicas y el aflujo de agua. ·Lesión Celular Irreversible: Con el daño continuado, la lesión se hace irreversible, en cuyo momento la célula no puede recuperarse. Estas sufrirán cambios morfológicos que se reconocen como muerte celular. La muerte celular puede ser por apoptosis o necrosis, dependiendo de varios factores, sin embargo pueden presentarse características de ambos tipos de muerte celular.

Causas de lesión celular:
·Privación de oxígeno: o Hipoxia: Deficiencia de oxígeno que produce lesión celular reduciendo la respiración aeróbica oxidativa o Isquemia: Pérdida del riego sanguíneo por un obstáculo o un drenaje venoso reducido, también comprometiendo el suministro de nutrientes. ·Agentes físicos: Incluyen traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios súbitos de presión atmosférica, radiación y descarga eléctrica. ·Agentes químicos y fármacos: Niveles de concentración de solutos, oxígeno, venenos, contaminantes ambientales, insecticidas, residuos industriales, alcohol narcóticos, drogas terapéuticas, etc. ·Agentes infecciosos, Reacciones inmunológicas, Trastornos genéticos, Desequilibrios nutricionales. 2

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Mecanismos de lesión celular:
La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración e intensidad, Las consecuencias dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula lesionada. Esta lesión es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas en uno o más de los varios componentes celulares esenciales. ·Depleción de ATP: Afecta a la célula en diferentes y variados puntos. o Causas: Disminución del aporte de O2, con la incapacidad de recurrir a la cadena respiratoria para generar ATP. o Consecuencias: Reducción de la actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa: Acumulación de Na+ y H2O dentro de la célula (tumefacción celular), falla de los mecanismos de transporte dependientes del gradiente de Na +. Metabolismo energético alterado: Predomina la glucólisis anaerobia con la consiguiente reducción de las reservas de glucógeno, acumulación de ácido láctico, intermediarios reducidos y fosfatos orgánicos, reduciendo el pH. Fallo de la bomba de Ca2+-ATPasa: Aumenta la [Ca2+]i , en sinergia con la falla del contratransporte Na+-Ca2+. Reducción de la síntesis proteica: Desprendimiento de los ribosomas del RER y disociación de polisomas. Respuesta de la proteína mal plegada Reducción de todas las vías anabólicas ·Daño mitocondrial: o Causas: Aumento de la [Ca2+]i, estrés oxidativo, degradación de fosfolípidos a través de las vías de la fosfolipasa A2 y esfingomielina, y por productos de degradación de lípidos derivados de aquí. o Consecuencias: Transición de la permeabilidad mitocondrial, dada por la formación de canales de alta conductibilidad en la membrana interna, reversible en los primeros estadios. Si continúa el estímulo, el canal se hace permanente, impidiendo el mantenimiento de la fuerza protónica mitocondrial, crítico para la formación de ATP a través de la cadena respiratoria, siendo un golpe mortal para la célula. A través de estos canales también escapa el citocromo C, que puede inducir apoptosis. ·Aumento de la concentración de Ca2+ intracelular: o Causas: Ingreso a través de la membrana plasmática y/o escape de las organelas como mitocondrias y RER, por ausencia de ATP, daño de las membranas y ciertas toxinas. o Consecuencias: Activa enzimas que degradan componentes celulares: ATPasas, fosfolipasas, proteasas y endonucleasas. ·Acumulación de radicales libres derivados de oxígeno (estrés oxidativo): o Causas: Absorción de energía radiante. Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos durantes procesos metabólicos normales. Reacciones reducción-oxidación. Metales de transición. Óxido nítrico (NO). o Consecuencias: Peroxidación lipídica de membranas: Particularmente el OH ataca los enlaces dobles de los ácidos grasos insaturados de la membrana citoplasmática, de las organelas o de lípidos citoplasmáticos. A su vez la reacción se propaga por los peróxidos formados por los ácidos grasos. Modificación oxidativa de las proteínas: Favorecen la oxidación de las cadenas laterales de los residuos de aminoácido, formación de enlaces cruzados proteína-proteína, y oxidación del esqueleto proteico. Lesiones en el ADN: Reacciona con la timina, produciendo rupturas en la cadena de ADN. 4 ·Defectos en la permeabilidad de membrana: o Causas: Disfunción mitocondrial: La carencia de ATP, frena las vías de síntesis de fosfolípidos Pérdida de fosfolípidos en la membrana: Por activación de las fosfolipasas dependientes de Ca 2+, y

radicales libres. Anormalidades citoesqueléticas: Por activación de las proteasas dependientes de Ca 2+. Productos de descomposición de lípidos: Ácidos grasos libres no esterificados (acilcarnitina y los lisofosfolípidos), con efecto detergente sobre la membrana. o Consecuencias: Daño de la membrana mitocondrial: ver “Daño mitocondrial” Daño de la membrana plasmática: Pérdida de equilibrio osmótico, proteínas, enzimas, coenzimas, ARN y metabolitos. Daño de la membrana lisosomal: Liberación de enzimas (ARNasas, ADNasa, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas) en el citoplasma y activación de las mismas, las cuales degradan todos los componentes celulares produciendo necrosis.

Morfología de lesión reversible y necrosis:
·Lesión Reversible: o Alteraciones de la membrana plasmática: Protrusiones, borrado y distorsión de las microvellosidades, creación de figuras de mielina, aflojamiento de las uniones intercelulares. o Cambios mitocondriales: Hinchazón y rarefacción. o Cambios del RER: Dilatación, desprendimiento y desagregación de los polisomas. o Alteraciones nucleares: Desagregación de elementos granulares y fibrilares. ·Necrosis: Espectro de cambios morfológicos que sigue a la muerte celular. o Cambios Citoplasmáticos: Eosinofilia aumentada: Por pérdida de ARN y aumento de la unión de la eosina por las proteínas desnaturalizadas. Apariencia homogénea: por pérdida de las reservas de glucógeno. Citoplasma vacuolado: por la digestión de las organelas. Aparición de figuras de mielina: Grandes masas de fosfolípidos arremolinados.

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5 o Cambios Nucleares: Cariólisis: Desaparición de la basofilia de la cromatina (por las ADNasas). Picnosis: Encogimiento nuclear y aumento de la basofilia (condensación de ADN). Cariorrexis: Fragmentación del núcleo. o Tipos de Necrosis: Necrosis de Coagulación: Se da por desnaturalización proteica (incluida la de las enzimas) e implica la conservación de la arquitectura de la célula coagulada, predominando en las necrosis por hipoxia (excepto en cerebro). Necrosis por Licuefacción: Se da por digestión enzimática, y es característica de hipoxia cerebral e infecciones. Necrosis Gangrenosa: Es en un principio una necrosis por coagulación que le sigue una licuefacción bacteriana, especialmente anaerobias. Necrosis Caseosa: Forma distintiva de necrosis por coagulación, asociada a una infección tuberculosa. Tiene una apariencia macroscópica blanca, en aspecto de queso, del área de necrosis. Necrosis Grasa: Ocurre típicamente por la liberación de lipasas pancreáticas activadas en la sustancia del páncreas y en la cavidad peritoneal.

Apoptosis
·Causas: o En situaciones fisiológicas: Destrucción programada de las células durante la embriogénesis Involución hormonodependiente en el adulto Eliminación celular en las poblaciones proliferativas Muerte de células que han cumplido su propósito o En situaciones patológicas: Muerte celular inducida por linfocitos T citotóxicos Muerte celular producida por estímulos lesivos Lesión celular en ciertas enfermedades víricas

Atrofia patológica en los órganos parenquimatosos tras obstrucción ductal Muerte celular en tumores ·Morfología: o Encogimiento celular o Condensación de cromatina o Formación de Protrusiones citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos o Fagocitosis de las células apoptóticas o cuerpos celulares, por macrófagos. o No desencadena inflamación 6 ·Características Bioquímicas o Escisión de proteína: Producida por proteasas cisteínicas denominadas caspasas., “c” por ser una proteasa cisteínica y “aspasa” por la capacidad de escindir ácido aspártico. o Fragmentación del ADN: o Reconocimiento Fagocítico: Las células expresan fosfatidilserina y trombospondina, en las capas externas de sus membranas, permitiendo su reconocimiento por los macrófagos. ·Mecanismos de Apoptosis o Vía extrínseca (muerte iniciada por receptor): Existen receptores de muerte (FAS) que, al unirse a determinados ligandos (FASL), inducen una cascada enzimática que acabará activando caspasas. o Vía intrínseca (mitocondrial): La esencial de esta vía, es el equilibrio entre moléculas proapoptóticas y protectoras que regulan la permeabilidad mitocondrial y la liberación de inductores de muerte que están normalmente secuestrados dentro de la mitocondria. El aumento de la permeabilidad mitocondrial, deja escapar citocromo C, factor inductor de apoptosis, entre otros. Estos desencadenan una cascada enzimática que finaliza con la activación de caspasas. o Fase de ejecución: Las caspasas activadas escinden el citoesqueleto y las proteínas de la matriz nuclear, y activan ADNasas. o Eliminación de células muertas: Las células segregan factores que reclutan fagotitos, facilitando la eliminación antes de que sufran necrosis secundaria y liberación de sus contenidos, evitando la infamación.

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7 ·Ejemplos de Apoptosis: o Tras privación de factor de crecimiento: células privadas de hormonas, linfocitos privados de antígenos y citocinas y neuronas privadas de factor de crecimiento nervioso, sufren apoptosis por vía intrínseca. o Mediada por daño del ADN: Exposición a la radiación o agentes quimioterápicos, produce la acumulación de p53, y detención del ciclo celular en la fase G1, para dar tiempo a su reparación. Si falla el proceso de reparación, p53 desencadena apoptosis activando las caspasas directamente y por la vía intrínseca. o Inducida por la familia de receptores del factor de necrosis tumoral: Por vía extrínseca. o Mediada por linfocitos T citotóxicos: Mediante las perforinas logran ingresar a las células una granzima B que induce apoptosis por activación de caspasas.

Acúmulos Intracelulares
Se da por 3 motivos: - Una sustancia endógena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el del metabolismo es inadecuado para eliminarla

o Calcificación distrófica: Se encuentra en zonas de necrosis. ·Glucógeno: Su exceso en depósitos intracelulares se ve en anomalías en el metabolismo de la glucosa o del glucógeno.Una sustancia endógena normal o anormal se acumula pro defectos genéticos o adquiridos en el metabolismo. Puede ser el resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia. Inflamación y Necrosis: Presente alrededor de dichos focos. derivados de la peroxidación lipídica de los lípidos poliinsaturados de la membranas subcelulares. empaquetamiento. ·Calcificación Patológica: es el depósito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro. Se da cuando hay un exceso local de hierro y la ferritina forma gránulos de hemosiderina Bilirrubina: Derivado de la hemoglobina pero sin hierro. a una alteración de las proteínas dentro de las células o en el espacio extracelular que confiere una apariencia homogénea cristalina rosada en los cortes histológicos. magnesio y otras sales minerales. que da lugar a apoptosis Agregación de proteínas anormales: Estas proteínas mal plegadas pueden también almacenarse e depósitos intracelulares y/o extracelulares. También se desarrolla en válvulas cardíacas envejecidas o dañadas. que produce antracosis. habitualmente. Dependiendo el lugar en donde se agrupen. o Calcificación metastásica: Puede ocurrir en tejidos normales cuando hay hipercalcemia. 8 Envejecimiento Celular: .Una sustancia exógena anormal se deposita y se acumula ·Lípidos: o Esteatosis: Acúmulos anormales de triacilgliceroles dentro de las células parenquimatosas. desde la entrada de ácido graso hasta la salida de apoproteína. para formar fosfato-cálcico. transformándose en células con acúmulos de colesterol (células esponjosas o espumosas). Melanina: Único pigmento negro endógeno Hemosiderina: Derivado de le hemoglobina con hierro.. o Endógenos: Lipofuscina: Compuesta por polímero de lípidos y fosfolípidos. Colesterolosis: Acúmulo en la lámina propia de la vesícula biliar Enfermedad de Nuemann-Pick tipo C: En múltiples órganos por la mutación de una enzima implicada en el tráfico de colesterol. Respuesta de la proteína no plegada: Estrés del RE inducido por proteínas mal o no plegadas. Su importancia radica en que es un signo delator de lesión por radicales libres. o Colesterol y ésteres de colesterol: Los macrófagos fagocitan las lipoproteínas oxidadas. Se da porque las mitocondrias de las células muertas o moribundas acumulan Ca 2+ que luego se une con el P de los fosfolípidos de vesículas. trasporte o secreción de estas sustancias . ·Proteínas: o Gotitas de Reabsorción en los túmulos renales proximales: Debido a enfermedades renales asociadas a proteinuria o Síntesis Excesiva: Ocurre en ciertas células plasmáticas o Defectos en el plegamiento de proteínas: Se acumulan proteínas por 3 mecanismos Defectuosos transporte intracelular y secreción de proteínas. Es casi siempre inevitable en ateromas de aterosclerosis avanzada. ·Pigmentos: o Exógenos: Por ejemplo el carbón. ·Cambio Hialino: Se refiere. Xantomas: Formación de masas tumorales en tejido conectivo. desencadenan diferentes trastornos: Aterosclerosis: Formación de placa de ateromas en vasos.

agentes químicos Duración: Rápido y de larga duración o Lesión dependiente de leucocitos:: Ubicación: Vénulas Agentes causantes: Leucocitos Frecuencia: Frecuentemente en pulmón Duración: Larga duración o Trascitosis aumentada: Ubicación: Vénulas Agentes causantes: Factor de crecimiento derivado del endotelio vascular o Angiogénesis:: . mediada por histamina y leucotrienos. por pérdida de líquido. la acumulación de lesiones celulares puede inducir apoptosis. ·Envejecimiento determinado genéticamente: Se cree que existen genes que influyen sobre el proceso del envejecimiento. que consta de respuestas vasculares. INFLAMACIÓN AGUDA Es una respuesta rápida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del huésped Estímulos: ·Infecciones y toxinas microbianas ·Traumatismo (romo o penetrante) ·Agentes físicos y químicos ·Necrosis tisular (por cualquier causa) ·Cuerpos extraños ·Reacciones inmunitarias (de hipersensibilidad) Cambios Vasculares: ·Cambios en el flujo y calibre vasculares: o Vasodilatación: por histamina y NO. o Estasis: flujo sanguíneo lento y hematíes concentrados. y reacciones sistémicas. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 9 CAPÍTULO 2: INFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICA La inflamación es una reacción compleja ante agentes lesivos. ·Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: Signo distintivo de la inflamación. productos del complemento y otros factores. Se da en 2 fases. aunque en ocasiones puede ser dañina. migración y activación de leucocitos. o Formación de hiatos endoteliales por contracción endotelial: Ubicación: Vénulas Agentes causantes: Mediadores vasoactivos Frecuencia: Más frecuentes Duración: Rápido y de corta duración o Agresión directa: Ubicación: Arteriolas.Existen 3 factores. Es fundamentalmente una respuesta protectora. la primera transitoria inmediata que dura 30 minutos o menos. capilares y vénulas Agentes causantes: Toxinas. siendo muy probable que el envejecimiento celular este determinado por los 3 ·Senescencia replicativa: Se cree que las células tienen una capacidad limitada de replicación. ·Envejecimiento por acumulación de daño metabólico o genético: Como fue comentado anteriormente. la segunda retardada que empieza 2 horas mas tarde y dura unas 8 horas mediada por cininas. quemaduras.

·Quimiotaxis: Migración de leucocitos hacia el área infectada. o Unión integrinas-ligandos: La unión. mastocitos y células endoteliales responde a agentes agresores segregando citocinas (TNF. dando lugar a aumentos en la [Ca2+]i y la consiguiente activación de enzimas como proteincinasa C y fosfoliapasa A2. de alta afinidad. Se da por diferentes agentes los cuales se unen a receptores asociados a proteína G de los leucocitos. por el aumento de la [Ca2+]i o Desgranulación y secreción de enzimas lisosomales y activación del estallido oxidativo.Ubicación: Sitios de formación de nuevos vasos Duración: Persiste hasta que se forman los nuevos vasos celulares 10 Extravasación de Leucocitos: Está regulada por la unión de moléculas complementarias de adhesión en el leucocitos y en la superficie del endotelio. o Secreción de Citocinas: Amplifican y regulan las reacciones inflamatorias . desencadenando una modificación del citoesqueleto. o Expresión de ligandos por leucocitos: Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono (SialilLewis X) para las selectinas. y los mediadores químicos. ·Estímulos: Microbios. ·Respuestas funcionales: o Producción de metabolitos de ácido araquidónico: Como resultado de la activación de fosfolipasa A2. productos de células necróticas. rodando por la superficie endotelial (rodadura). luego de la transmigración. complejos antígeno anticuerpo y citocinas. hace que los leucocitos dejen de rodar. o Agentes exógenos: Los más frecuentes son los productos bacterianos. trombina y el factor activador plaquetario estimulan la redistribución de la selectina P desde sus almacenes intracelulares en gránulos (cuerpos de Weibel-Palade) a la superficie celular Macrófagos residentes. reteniéndose en el lugar en donde se necesitan. Se da por quimiocinas que estimulan dicha migración. ·Rodadura: o Inducción de moléculas de adhesión por las células endoteliales: Histamina. ·Diapédesis o Transmigración: Migración de los leucocitos a través del endotelio. así como también ciertas moléculas de adhesión endotelial facilitan este proceso. ·Adhesión: o Inducción de expresión de ligandos por el endotelio: Las citocinas inducen la expresión endotelial de ligandos para integrinas (proteínas presentes en la superficie leucocitaria) o Activación de integrinas: Las quimiocinas convierten las integrinas a un estado de alta afinidad. especialmente el C5a Productos de la vía lipoxigenasa. los leucocitos ligados se desprenden y fijan otra vez. que afectan este proceso modulando la expresión en a superficie. IL-1 y quimiocinas) induciendo varias moléculas de adhesión. son capaces de adherirse a la matriz extracelular por medio de integrinas. Como son de baja afinidad. Predomina en las vénulas. su citoesqueleto se reorganiza y se extienden sobre la superficie endotelial. o Agentes endógenos: Componentes del sistema del complemento. Atraviesan la membrana basal segregando colagenasas. Luego de unas horas las células endoteliales segregan selectina E. Una vez que penetran en el tejido conectivo. particularmente el leucotrieno B 4 Citoquinas Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 11 Activación de Leucocitos: Es el resultado de varias vías de señales que se desencadenan en los leucocitos.

La fagocitosis implica la polimerización de filamentos de actina. Las opsoninas más comunes son las Ig. muchas de las señales que desencadenan fagocitosis son las mismas que las implicadas en la quimiotaxis. y lectinas. y una vez que forma parte de la pared del fagolisosoma puede ser activada para generar radicales libres dentro del mismo. en el cual se descargan los contenidos del lisosoma. ·Liberación de productos del leucocito y lesión tisular inducida por el leucocito: Algunos componentes .o Producción de receptores de superficie implicados en la activación: Receptores de tipo Toll: Asociados a cinasa que desencadena la producción de sustancias microbicidas y citocinas. particularmente C3. o Mecanismos independientes de O2: Proteína bactericida de aumento de la permeabilidad (BPI): Activa fosfolipasas que degradan los fosfolípidos de la membrana Lisozima: Hidrolizan la unión del ácido murámico-N-acetil-glucosamina. que se encuentra en el revestimiento glucopeptídico de todas las bacterias Lactoferrina: Proteína fijadora de hierro por el cual compite con las bacterias. prostaglandina E. o Eficacia: Se potencia en gran medida cuando los microbios están opsonizados por proteínas específicas para las cuales los fagotitos expresan receptores de alta afinidad. formando el fagolisosoma. Proteína básica mayor: Presente en eosinófilos. bactericida limitada pero altamente citotóxica para parásitos. degrada los microbios dentro de los lisosomas. los cuales fluyen alrededor de la partícula que se va a interiorizar. leucotrieno B4. proteínas del complemento. convierte el H2O2 en hipoclorito (HOCl). azúcares que forman parte de la pared celular de las células microbianas. a un encerramiento completo dentro del fagosoma. Durante este proceso el neutrófilo y el monocito se desgranulan progresivamente. se crean seudópodos. por lo tanto. Defensinas: citotóxicas para microbios y ciertas células animales Hidrolasas ácidas: Tras la muerte. siendo el sistema bactericida más eficaz de los neutrófilos. finalmente. Mieloperoxidasa: Esta enzima se encuentra en los gránulos azurófilos de los neutrófilos y. Receptores para citoquinas Receptores para opsoninas: Favorecen la fagocitosis de microbios. que luego se convierte en peróxido de hidrógeno (H2O2) y que también puede reducirse al radical hidroxilo (OH·). 12 Fagocitosis ·Reconocimiento y unión: o Receptores: Receptores de manosa: Se encuentra en el macrófago y fija residuos terminales de manosa y fucosa de las glucoproteínas y glucolípidos. Oxida NADPH y en el proceso. ·Muerte y degradación: o Mecanismos dependientes de O2: La fagocitosis estimula un estallido en el consumo de O2 y la producción de intermediaros de oxígeno reactivos: NADPH oxidasa: Esta enzima se localiza en la membrana plasmática. dando lugar. especialmente la IgG. Luego se une a un gránulo lisosomal. en presencia de haluro como el Cl-. Receptores limpiadores (scavenger): Median la endocitosis de LDL oxidadas o acetiladas. ·Interiorización: Una vez que los receptores se unen a sus ligando. reduce el oxígeno a anión superóxido (O 2·). Desempeñan papeles esenciales en las respuestas celulares a: Lipopolisacáridos bacterianos Nucleótidos CpG no metilados ARN de doble cadena Diferentes receptores asociados a proteína Gq: Producen quimiotaxis y reconocen Péptidos cortos conteniendo residuos N-fomilmetionil Quimiocinas Elementos del sistema de complemento como C5a Mediadores lipídicos de la inflamación: Como factor activador de plaquetas.

Tras la fagocitosis. a su vez. ·Activa: El proceso desencadena una variedad de señales de parada que sirven para terminar activamente la reacción: o Lipoxinas antiinflamatorias: Provenientes de los leucotrienos proinflamatorios. pudiendo amplificar los agentes nocivos iniciales. son activadas por microbios y tejidos dañados. 14 ·Aminas Vasoactivas: o Histamina: Síntesis: Mastocitos. neuropéptidos (sustancia P) y citocinas (IL-1) Acción: vasodilatación arteriolar. los neutrófilos rápidamente sufren apoptosis y son ingeridos por los macrófagos. o Citosina antiinflamatoria o Factor de transformación del crecimiento B (TGF-B) Mediadores químicos de la inflamación La producción de mediadores activos está desencadenada por productos microbianos o por proteíanas del huésped. trombina. reacciones inmunitarias que impliquen mastocitos. ·Proteínas Plasmáticas: . proteínas liberadoras de histamina derivadas de leucocitos. se producen en rápidos estallidos y solamente en tanto que permanezca el estímulo. sepsis. anemia. se degradan después de su liberación. inmunodeficiencias Quimiotaxis Hemodiálisis. Acción: Aumento de la permeabilidad. diabetes. factor activador plaquetario (PAF) segregado por los mastocitos en infecciones mediadas por IgE. sepsis. basófilos y plaquetas Estímulos: Agresión física. neoplasia. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 13 Defectos en la función de leucocitos Enfermedad Defecto Genética Déficit de adhesión leucocitaria 1 Cadenas b de las integrinas CD11/CD18 Déficit de adhesión leucocitaria 2 Fucosil transferasa requerida para la síntesis de oligosacárido sializado (receptor de selectina) Enfermedad granulomatosa crónica Disminución del estallido oxidativo Ligada a X NADPH oxidasa (de membrana) Autonómica recesiva NADPH oxidasa (citoplasmática) Déficit de mieloperoxidasa Sistema MPO-H2O2 ausente Síndrome de Chédniak-Higashi Proteína implicada en el atraque Adquirida Agresión térmica.lisosomales son liberados al medio extracelular produciendo lesión endotelial y daño tisular. ADP y complejos antígenoanticuerpo. neonatos. malnutrición Fagocitosis y actividad microbicida Terminación de la respuesta inflamatoria aguda ·Pasiva: Los mediadores de la inflamación tienen semividas cortas. cinina y sistema de coagulación que. Receptores: H1 de las células endoteliales o Serotonina: Síntesis: Plaquetas y células enterocromafines Estímulos: Cuando las plaquetas toman contacto con colágeno. diabetes miellitus Adhesión Leucemia. anafilotoxinas (C3a y C5a). diabetes. tales como las proteínas del complemento. aumento de la permeabilidad de las vénulas y vasoconstricción de las grandes arterias. Por esto la producción de proteínas lisosomales es regulada.

Vasoconstricción. formando una cascada de una gran amplificación enzimática. tales como plasmina. C7. Escisión de C3 en C3a.11.o Sistema del complemento: Las proteínas que lo integran se enumeran desde C1 hasta C9. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 15 o Sistema cinina: La calicreína es una proteasa específica que. activada por el factor XIIa de coagulación. gracias a las fosfolipasas. de 20 carbonos (ácido 5. Leucotrienos y Lipoxinas El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado derivado del ácido linoleico. que se libera. Se libera de los fosfolípidos de membrana. Además de las vías mencionadas C3 y C5 pueden activarse por varias enzimas presentes en el exudado inflamatorio. veneno de cobra y otras sustancias. que pueden activarse por estímulos mecánicos. Vasodilatación y aumento de permeabilidad venular (100 a 10. Vía lectina: La lectina plasmática se une a manosa y activa directamente a C1. C8 y C9.8. físicos u otros mediadores (C5a). Formación del complejo de ataque de la membrana (CAM): Compuesto por múltiples C9. C5a activa la vía de la lipoxigenasa en el metabolismo de ácido araquidónico. o Funciones: Induce agregación plaquetaria.000 veces más potente que la . Esta proteasa se une a receptores activados por proteasas de tipo 1 (PAR-1). El complemento comienza con: Activación de C3 convertasa que puede darse por 3 vías: Vía clásica: Fijación de C1 al complejo antígeno. Activación de C5 convertasa: C3b se une covalentemente a células o moléculas donde está activándose el complemento. Activación del resto del complemento: C5b activa a C6. calicreína. Las cininas tienen diferentes funciones: Generación de bradicidina: Aumenta la permeabilidad muscular y produce vasodilatación Generación de C5a a partir de C5 Activación del factor Hageman en factor XIIa o Sistema de coagulación: (Se ve completo en capítulo 4) La proteasa trombina suministra el principal eslabón entre el sistema de coagulación y la inflamación. químicos. desencadenando varias respuestas. Broncoconstricción. estimulan la liberación de histamina. La activación del complemento esta estrechamente controlada por proteínas reguladoras en las células y en la circulación.14eicosatetraenoico). polisacáridos complejos. Vía alternativa: Moléculas de superficie bacteriana. mediador derivado de fosfolípidos. ·Metabolitos del ácido araquidónico (Eicosanoides): Prostaglandinas. Adhesión. Funciones: Fenómenos vasculares: C3a y C5a. Movilización de selectina P Producción de quimiocinas Expresión de moléculas de adhesión Inducción de ciclooxigenasa -2 Producción de prostaglandinas Producción de PAF. denominados anafilotoxinas. y C3b: Por la C3 convertasa.anticuerpo IgM o IgG. Escisión de C5 en C5a que se libera y C5b: Por la C5 convertasa. ·Factor activador de plaquetas: o Química: Es un acetil-gliceril-éter-fosforilcolina. para formar C5 convertasa. quimiotaxis y activación de leucocitos: C3a y C5a en mayor medida Fagocitosis: C3b actúa como opsonina. las cuales al activarse pueden degradar otras proteínas del complemento. etc. genera cininas a partir de cininógenos.

quimiotaxis y desgranulación. TNF e IL-1. Microbicida: Por sus derivados. Estímulo: Productos microbianos. eotaxina. Quimiocinas C (): Química: Les faltan la 1° y la 3° de las 4 cisteínas conservadas Ejemplo: Linfotacina Acción: Atraen linfocitos Quimiocinas CX3C Química: Posee 3 aminoácidos entre 2 cisteínas Ejemplo: Fractalina (único conocido) Síntesis: Células endoteliales Estímulo: Citocinas inflamatorias Acción: Atraen monocitos y células T. 16 ·Citoquinas y quimiocinas: (Se ve completo en capítulo 6. Síntesis: Macrófagos activados y células endoteliales. o Gránulos específicos o secundarios: Son de menor tamaño. Quimiocinas C-C (): Química: Tiene los 2 primeros residuos conservados de cisteína adyacentes Ejemplo: Proteína quimioatrayente del monocitos (MCP-1). Aumento de adhesión de leucocitos al endotelio mediada por integrinas. adhesión y reclutamiento de leucocitos. o Estímulo: Aumento de [Ca2+]. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 17 ·Óxido Nítrico (NO): o Química: Gas soluble o Síntesis: Células endoteliales. aquí sólo se ven las implicadas en la infección aguda) o Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina-1 (IL-1): o Quimiocinas: Familia de proteínas pequeñas que actúan principalmente como quimioatrayentes para tipos específicos de leucocitos Quimiocinas C-X-C (): Química: Tienen un residuo aminoacídico separado de los 2 primeros residuos de cisteína. eosinófilos. Los neutrófilos tienen 2 tipos de gránulos. activándolos y produciendo quimiotaxis. Citoquinas y quimiocinas. Ejemplo: IL-8. los cuales son radicales libres. A partir de la L-arginina por medio de la enzima óxido nítrico sintetiza (NOS). Reduce respuesta inflamatoria: Reduciendo rodadura.histamina). o Acción: Vasodilatación: Mediante el aumento del GMPc. se secretan extracelularmente con facilidad y con menores concentraciones agonistas y contienen: Lisozima Colagenasa Gelatinasa Lactoferrina Activador de plasminógeno Histaminasa . ·Constituyentes Lisosomales de los leucocitos Los neutrófilos y los monocitos poseen gránulos que cuando se liberan pueden contribuir a la respuesta inflamatoria. macrófagos y algunas neuronas. basófilos y linfocitos pero no neutrófilos. proteína 1-a inflamatoria de macrófagos (MIP-1a) y RANTES (regulada y expresada y secretada por la célula T normal) Acción: Atraen monocitos. Acción: Actúan primariamente sobre neutrófilos.

·Neuropéptidos: o Química: Péptidos de la familia de las taquicininas.Vasodolatación.+ Reacciones de fase aguda. peróxido de hidrógeno (H2O2) y radical hidroxilo (OH·) son los más comunes. generan ácido úrico. inespecíficas) ·Radicales libres derivados de Oxígeno: Anión superóxido (O2·). catepsina G. pero todavía no están esclarecidas. fiebre Leucotrieno B4 Leucocitos . mastocitos + . o Acción: Transmisión de señales de dolor Regulación de la presión sanguínea Estimulación de secreción por células endócrinas Aumento de la permeabilidad vascular ·Otros mediadores: Existen teorías sobre las sustancias que median respuestas en determinadas situaciones. dolor.Fragmento opsónico (C3b) C5a Macrófagos + + Adhesión. o Agresión a otros tipos celulares: Células parenquimatosas. activación leucocitaria Prostaglandinas Fosfolípidos de membrana. y al ser liberados al medio extracelular durante la inflamación. otros .+ Adhesión.Broncoconstricción. otros . o Ejemplo: Sustancia P. activación leucocitaria Leucotrienos C4. al descomponerse su ADN.+ Activación leucocitaria NO Macrófagos. activación endotelial Quimiocinas Leucocitos. potencialmente más destructivos. pueden causar: o Daño de células del endotelio: Aumentando la permeabilidad vascular.Fostatasa alcalina o Gránulos azurófilos o primarios: Son de mayor tamaño. 18 Resumen de mediadores químicos de la inflamación Acción Mediador Origen Extravasación Quimiotaxis Otros Histamina y serotonina Mastocitos. vasoconstricción Metabolitos del O2 Leucocitos + . mastocitos + + Broncoconstricción. producen un factor denominado 1que activa muchos genes implicados en la inflamación.Dolor C3a Proteína plasmática vía hígado + . o Respuesta a la necrosis: Se cree que las células necróticas. citotoxicidad Papel de los mediadores en diferentes reacciones de la inflamación . plaquetas + Bradicidina Sustrato plasmático + . liberan sus contenidos primariamente dentro del fagosoma y requieren niveles elevados de agonistas para liberarse extracelularmente y contienen: Mieloperoxidasas Factores bactericidas (lisozima. endotelio + + Vasodilatación. defensinas) Hidrolasas ácidas Proteasas Neutras: Elastasas. colagenasas. que cristaliza. cebado leucocitario IL-1 y TNF Macrófagos. mastocitos Potencian otros mediadores . D4. hematíes.Daño endotelial. o Respuesta a la hipoxia: Las células privadas de oxígeno. etc. Los cristales de ácido úrico estimulan la inflamación y la respuesta inmunitaria subsiguientes. o Síntesis: Neuronas del SNC y SNP. o Inactivación de antiproteasas: Potenciando el daño tisular. E4 Leucocitos. o Estímulo: Doloroso generalmente. daño tisular PAF Leucocitos.

Enzimas lisosomales del neutrófilo y macrófago . pericardio.NO Resultados de la inflamación aguda ·Resolución Completa: Es el resultado final.C3a y C5a (a través de la liberación de aminas) .Leucotrieno B4 .Aminas vasoactivas . y finalmente eliminación del líquido del edema y las proteínas.Quimiocinas . con la subsiguiente vuelta a la permeabilidad vascular normal. TNF .Leucotrienos C4. Es característico de inflamación de revestimiento de las cavidades corporales.IL-1. En las infecciones piógenas.C5a . muerte de neutrófilos. cuando la agresión inflamatoria implica tejidos incapaces de regeneración.Histamina Aumento de la permeabilidad vascular . o excavación. hay una infiltrado intensa por neutrófilos y necrosis por licuefacción. se forma la fibrina y se deposita en el espacio extracelular.NO .IL-1. reclutamiento y activación leucocitaria . dependiendo del sitio de agresión. peritoneo y pericardio) ·Inflamación fibrinosa: Es una inflamación serosa con agresiones más intensas y la resultante mayor permeabilidad vascular. TNF .Productos bacterianos Fiebre . o cuando ha habido poca destrucción tisular y las células parenquimatosas dañadas pueden regenerarse. cese del infiltrado leucocitario. ·Curación por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis): Ocurre tras la destrucción tisular cuantiosa.Bradicidina Daño tisular .Sustancia P Quimiotaxis. Esto provoca que moléculas mayores como el fibrinógeno pasen la barrera vascular.Prostaglandinas . deriva del plasma o de las secreciones de células mesoteliales (pleura.Metabolitos de oxígeno . El tejido destruido se reabsorbe y finalmente es reemplazado por fibrosis. E4 .Prostaglandinas . como meninges.PAF . leucocitos. agentes extraños y residuos necróticos del sitio de la inflamación. Implica la eliminación espontánea de los mediadores químicos. de la superficie de un órgano o tejido que está producido por desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio. cuando la agresión está limitada o es de vida corta.Vasodilatación .Bradicidina . Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 19 INFLAMACIÓN CRÓNICA .Prostaglandinas Dolor .D4. o cuando existe una exudación abundante de fibrina. ·Úlcera: Es un defecto local. ·Progresión de la respuesta tisular a inflamación Crónica: ver más adelante. Patrones morfológicos de la inflamación aguda ·Inflamación serosa: Marcada por el derrame al exterior de un fluido fino (derrame) que. pleura.

Efectos sistémicos de la inflamación: ·Fiebre: Caracterizada por una elevación de la temperatura corporal. hongos y parásitos. sea químico o microbiano. como el AMPc. fibrosis. algunos virus. tales como IL-1 y TNF. de 1° a 4°. que actúan restableciendo el punto de temperatura. por ejemplo artritis reumatoide o lupus eritematoso. Inflamación granulomatosa: Es un patrón distintivo de inflamación crónica caracterizada por acumulación focal de macrófagos activados que. Los linfáticos pueden inflamarse secundariamente (linfangitis). Características morfológicas ·Infiltración por células mononucleares: o Macrófagos: Reclutamiento de monocitos de la circulación: Similar al reclutamiento de neutrófilos Formación de macrófagos tisular Activación de macrófagos Proliferación local de macrófagos Inmovilización de macrófagos o Linfocitos: Ver capítulo 6 ·Infiltración de otras células: o Eosinófilos: Abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y parásitos. ·Intento de curación del tejido dañado por sustitución con tejido conectivo: Conseguido por la proliferación de pequeños vasos (angiogénesis) y. con frecuencia. lo mismo que los ganglios linfáticos de drenaje (linfadenitis). En el hipotálamo. tales como LPS.Es una inflamación de duración prolongada en la cual la inflamación activa. Linfáticos en la inflamación: El sistema linfático sirve para drenar el edema provocado en la zona de infección. ·Autoinmunidad: Cuando los agentes inmunitarios atacan los propios tejidos. Los piógenos exógenos. desarrollan apariencia semejante al epitelio (epitelioide). ·Inflamación granulomatosa de cuerpo extraño: Ver capítulo 9. en particular. El reclutamiento implica extravasación de la sangre y su migración similar a la de otros leucocitos. Una hipótesis es que la fiebre puede inducir proteínas del choque calórico que aumentan respuestas linfocitarias ante antígenos microbianos. exógenos o endógenos: Por ejemplo silicosis por partículas de sílice inhaladas o aterosclerosis por lípidos endógenos tóxicos. las prostaglandinas. En las lesiones graves. induce la producción de neurotransmisores. Causas de inflamación crónica ·Infecciones persistentes: De ciertos microorganismos como el bacilo tuberculoso. destrucción tisular e intento de reparación se suceden simultáneamente. ·Granulomas inmunitarios: Ver capítulo 6. Ambos anteriores estimulan a la ciclooxigenasa que convierte el AA en prostaglandinas. estimulan a los leucocitos para liberar piógenos exógenos. ·Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos. ·Destrucción Tisular: Inducida por la persistencia del agente agresor y/o por las células inflamatorias. el drenaje puede trasportar el agente ofensor. . Como son de baja toxicidad presentan una respuesta inmunitaria denominada hipersensibilidad retardada. especialmente la PGE2.

la anorexia. puede actuar como opsonina y fijar el complemento. 20 ·Leucocitosis: Es una característica habitual de infecciones. infecciones parasitarias y en la fiebre del heno.·Las proteínas de fase aguda: Grupo de proteínas plasmáticas. escalofríos. disminución del sudor. lo que inicia la coagulación Disminución de la anticoagulación natural. Requiere un andamio de tejido conectivo intacto.000 a 100. Inicialmente ocurre por la liberación acelerada del contingente de células de reserva de la médula ósea./m. puede actuar como opsonina y fijar el complemento. La trombosis es el resultado de 2 reacciones simultáneas: LPS y el TNF inducen: Expresión de facto tisular en las células endoteliales. El recuento puede elevarse desde 15. la principal causa. elevándose el número de neutrófilos inmaduros en la sangre. inducida por citocinas IL-1 y TNF. ·Curación: Consiste en proporciones variables de dos procesos distintos: la regeneración y el depósito de tejido fibroso. siendo la hiperproducción de NO por las citocinas de los miocitos y células del ML vascular. la mayoría sintetizadas en el hígado. o Hipoglucemia: Por lesión y ausencia de función hepática. o Eosinofilia: Se da en alergias. y el malestar.000 hasta 20. o Linfocitosis: Predomina en infecciones víricas. o Proteína C reactiva (PCR): Estimulada por la IL-6. las grandes cantidades de organismos y LPS en la sangre estimulan la producción de enormes cantidades de citocinas diversas. En infecciones prolongadas los factores estimulantes de colonias produce proliferación de precursores en la médula ósea. o formación de cicatriz. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 21 CAPÍTULO 3: RENOVACIÓN Y REPARACIÓN TISULAR: REGENERACIÓN. producidas por citocinas. en especial IL-1 y TNF. o Neutrofilia: Se da principalmente en infecciones agudas bacterianas. siendo la base de la “medición de la velocidad de sedimentación globular” como prueba simple para la respuesta inflamatoria sistémica. la somnolencia. Se utiliza como marcador del riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes con coronopatía. o Leucopenia: Significa un bajo recuento leucocitario y se presenta en enfermedades raras como fiebre tifoidea e infecciones producidas por virus. pudiendo ser reacciones leucemoides en el caso de aumentar de 40. ·Sepsis: infección bacteriana grave. rickettsias y ciertos protozoos.000 cél./m. cuya concentración en plasma puede aumentar como parte de la respuesta del estímulo inflamatorio. enfriamiento (búsqueda de calor).000 cél. también puede provocar amiloidosis secundaria. CURACIÓN Y FIBROSIS Definiciones: ·Regeneración: Crecimiento de células y tejidos para reemplazar a las estructuras perdidas. especialmente bacterianas. o Proteína sérica amiloide (SAA): Estimulada por IL-1 y TNF. Su aumento hace que los eritrocitos formen pilas que sedimentan más rápidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales. o Fibrinógeno: Estimulado por IL-6. ·Otras manifestaciones: Aumento del pulso y de la presión sanguínea. o Shock Hemodinámico: Dada por insuficiencia cardiaca y pérdida de presión perfusión. o Coagulación intravascular diseminada (CID): Dada por niveles elevados de TNF. por reducción de la expresión de la vía del inhibidor de factor tisular y la trombomodulina. Se produce cuando la trama de la matriz extracelular se encuentra dañada y en respuesta frente a: . todos producidos por citocinas sobre las células del cerebro.

a hepatocitos. y por lo tanto. cuando el daño hepático es muy severo. a partir de las células ovales. pueden sufrir una división rápida en respuesta a estímulos. no hay división celular. reemplazando a las destruidas. Cerebro: Si bien el cerebro es el prototipo del tejido no proliferativo. Células estromales de la médula ósea: Pueden generar condorcitos. osteoblastos. bajo determinadas condiciones. Pueden diferenciarse hacia tipos celulares. o Células madre adultas: Tienen una capacidad de diferenciación más restringida y. reconstruir la médula ósea. Como las anteriores. unas células intermedias muy . Constituyen una población de células madre derivadas a partir de o estrechamente relacionadas con las CME. mesodérmicos y neuroectodérmicos. es crónico y/o hay un impedimento en la autorreplicación. pueden migar de la médula ósea y contribuir a la generación en otros órganos. generalmente son específicas de un linaje. mioblastos y precursores de células endoteliales. las cuales dan lugar a las “células ovales”. las células mesenquimales. o Tejidos quiescentes o estables: Normalmente tienen un nivel bajo de replicación (G0). Células madres hematopoyéticas (CMH): Pueden generar todas las células sanguíneas. células musculares estriadas esqueléticas y cardiacas. sin embargo se han descubierto que puede haber regeneración muscular a partir de “células satélites”. De todas formas. como residentes en la mayoría de los órganos: Piel: Estrato basal. Muchos otros órganos y tejidos o Papel de las células madre en la homeostasis tisular: Hígado: Se han encontrado células madre en los canales de Hering. Músculo esquelético y cardiaco: Igual que el cerebro. Ejemplos: Epitelios de superficie. Ejemplos: Células parenquimatosas del hígado. sólo necesitan de regeneración. ubicadas en el endomisio. Ejemplos: Neuronas. y el páncreas. 22 ·Células Madre: o Células madre embrionarias: Son células madres pluripotenciales (CME). riñones. Recientemente se ha descubierto que pueden diferenciarse. se han descubierto “células madres neuronales” o “células precursoras neuronales” en el bulbo olfatorio y en el giro dentado del hipocampo. células endoteliales. las cuales pueden dar lugar a todos los tejidos del cuerpo humano. sin capacidad de proliferar. con capacidad ilimitada de proliferar. bulbo de los folículos pilosos Epitelio Gastrointestinal: En el istmo de las glándulas gástricas. neuronas y otros tipos celulares. son capaces de reconstruir el tejido de origen (G1). Tejido epitelial: Los epitelios autorrenovables contienen células madre. adipositos. y tejido hematopoyético. Pueden migar de la médula ósea y contribuir a la generación en otros órganos. linfocitos y otros leucocitos en reposo. músculo. derivan de células madre. Se pueden aislar a partir de blastocistos normales. En estos tejidos las células maduras. fibroblastos. Células madre tisulares: Localizadas en nichos y encontradas. células musculares lisas. Células progenitoras adultas multipotenciales (CPAM): Localizadas en médula ósea.o Una herida o Procesos inflamatorios en órganos internos o Necrosis tisular en órganos incapaces de regeneración Control de la proliferación celular normal y del crecimiento tisular ·Actividad Proliferativa Tisular: o Tejidos de división continua o tejidos hábiles: Las células proliferan a lo largo de toda la vida. o Tejidos sin división o permanentes: Las células han abandonado el ciclo celular y no pueden seguir una división mitótica en la vida postnatal. base de las criptas intestinales. cerebro y la piel. capaces de de diferenciarse hacia hepatocitos y hacia células biliares. sin embargo. como los hepatocitos son células quiescentes. alrededor de la fibra muscular. endodérmicos.

proliferativas que constituyen un compartimiento amplificador. macrófagos.Aumenta la permeabilidad vascular .Similar a EGF . macrófagos. y las células en diferentes estadios de diferenciación. células del músculo liso .Remodelado .Estimula la replicación de hepatocitos y ciertas células epiteliales Factor de crecimiento hepatocitario/ factor dispersador HGF Células mesenquimales .Regula la expresión de integrina Factor de crecimiento de fibroblastos FGF Macrófagos.Estimula la angiogénesis y la contracción de la herida .Inhibe la agregación plaquetaria .Incrementa la motilidad celular Factor de crecimiento de la célula endotelial vascular VEGF Células mesenquimales . linfocitos T. células endoteliales. Luego de un daño se reconstituyen siguiendo 3 estrategias no excluyentes entre si: Aumento del número de células madres en división activa. fibronectina y ácido hialurónico . fibroblastos y . macrófagos. leche. Aumento del número de replicaciones celulares en el compartimiento amplificador. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 23 ·Factores de Crecimiento Citocinas Símbolo Fuente Funciones Factor de crecimiento epidérmico EGF Plaquetas. células endoteliales. linfocitos T.Mitógeno para células endoteliales (ver más adelante) Factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF Plaquetas. fibroblastos y sólo quimiotáctico para células musculares lisas .Macrófagos. queratinocitos. células endoteliales y células musculares lisas . Las células terminalmente diferenciadas no se dividen y existe una perdida constante en la superficie externa del epitelio.Estimula la migración de queratinocitos y la formación de tejido de granulación Factor de crecimiento transformador  TGF.Mitógeno para queratinocitos y fibroblastos . plasma . queratinocitos y diversos tejidos . saliva.Estimula la producción de metaloproteinasas.Quimiotáctico y activador para polimorfonucleares.Aumenta la proliferación de células epiteliales y endoteliales y de hepatocitos .Mitógeno para fibroblastos. orina. Descenso del tiempo de ciclo celular para la replicación. mastocitos.

siendo transportadas por la sangre.Regula la expresión de integrina y otras citocinas Induce la producción de TFG-b Facto de crecimiento queratinocítico KGF Fibroblastos .Quimiotáctico para PMN. y el crecimiento de ciertos tumores.Inhibe la producción de metaloproteinasas y la proliferación de queratinocitos . Es frecuente en la reparación del tejido conectivo Endócrina: Las hormonas son sintetizadas por células de órganos endócrinos y actúan en dianas distantes al lugar de síntesis. mastocitos. la angiogénesis y la fibroplasia .Quimiotáctico PMN (IL-1) y fibroblastos (IL-4) .Estimula la migración de queratinocitos.Funciones múltiples Interleucinas IL-1. fibroblastos . proliferación y diferenciación Factor de crecimiento tipo insulina IGF-1 Macrófagos. linfocitos T . Diversos factores de crecimiento y citocinas actúan mediante este mecanismo. etc. mastocitos.Estimula la migración de queratinocitos.diversos tejidos . la proliferación de linfocitos estimulados por antígenos. macrófagos. angiogénesis (IL-8).Quimiotáctico para fibroblastos . a su vez actúa en células diana adyacentes. angiogénesis. linfocitos T. linfocitos. colágenos. la migración de queratinocitos. linfocitos y diversos tejidos . Desempeña un papel importante en la regeneración hepática.Estimula la síntesis de TIMP. Macrófagos. fibroblastos y otras células . soliendo ser de un tipo celular diferente. síntesis de TIMP (IL-6) . contracción de herida y depósito de matriz Factor de crecimiento transformador  TGF Plaquetas. Linfocitos y fibroblastos . queratinocitos. queratinocitos.Muchas funciones como por ejemplo: . Ejemplos pertinentes son algunos . etc.Activan macrófagos . células musculares lisas.Mitógeno para fibroblastos y queratinocitos . migración de queratinocitos y proliferación de fibroblastos . fibroblastos y células musculares lisas .Activa los macrófagos . Parácrina: Un tipo celular produce el ligando que. células endoteliales. ·Mecanismos de señalización celular: Autócrina: Las células responden a la molécula de señalización secretada por ellas mismas. macrófagos. Factor de necrosis tumoral TNF Macrófagos.Efectos endócrinos similares a la STH.Regulan citocina.Inhiben la proliferación de fibroblastos y la síntesis de metaloproteinasas .Regula otras citocinas .Estimula la síntesis de proteoglucanos sulfatados.Regulación de otras citocinas Interferones IFN-.Estimulación de la síntesis de metaloproteinasas (IL-1).

Sistemas JAK-STAT: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa extrínseca. se encuentran productos de diversos genes promotores de crecimiento. corticotropina. como Grb. Fosfatidilinositolbifosfato (FIP2): Implicado a receptores asociados a proteína Gq. ligando de c-KIT e insulina. se produce por la enzima adenilatociclasa. actúan principalmente inhibiendo a la CDK. que fosforila a MAPKK (MEK). Receptores asociados a proteína G: Los ligandos incluyen ADH. Señal de Ca2+: Un aumento de [Ca2+]i. Vitamina D y retinoides. interferones . genera IP3 y DAG. STH. Así iniciará una cascada de fosforilación de enzimas llamadas MAP. que fosforila a MAPK (REK). y . Receptores proteína-tirosina quinasa extrínseca: Los ligandos incluyen citocinas como la IL-2. Cuando el RB se fosforila. Receptores intracelulares: Hormonas esteroideas. hormona paratiroidea. inhibiéndolo. principalmente. glucagón. rodopsina. HGF. Esta última. Una de estas es la proteína de susceptibilidad al retinoblastoma (RB). Sistemas RAS y quinasas MAP: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa intrínseca. y la prolactina. Mecanismos de regeneración tisular . La unión del ligando a estos receptores activa la quinasa JAK. se activan y fosforila proteínas que son indispensables para las transiciones del mismo. formando el complejo Srb-Sos. canales de iones y factores de transcripción. el factor estimulador de colonias de granulocitos. calcitonina. la cual se asocia a proteínas llamadas Sos. hormonas tiroideas. Estos controles de calidad. Cuando las CDK se unen a ciclina. como son cMYC y c-JUN y genes inhibidores del ciclo celular. entre otras. PDGF. se libera y el E2F se convierte en activo y estimula la transcripción de genes cuyos productos provocan la progresión de las células en el ciclo. conocido como punto de restricción. el cual integrará cascadas de fosforilación que modifican la actividad de enzimas. los cuales. IL-3. o Sistemas de transmisión de señales: AMPc: Implicado a receptores asociados a proteína Gs y Gi. La enzima PLC. La 1° es MAPKKK (Raf). La progresión da través del ciclo celular se encuentra estrechamente regulada por proteínas denominadas ciclinas y enzimas asociadas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK). a detectar daños en el DNA y en los cromosomas. TGF-. donde estimula la transcripción. histamina. la eritropoyetina. la cual produce fosforilación. FGF. como p53. Este complejo interactúa con proteínas Ras. La fosforilación de STAT promueve su dimerización y translocación hacia el núcleo. la cual se activa fijando GTP. ·Ciclo celular y regulación de la replicación celular: Las células que han entrado en fase G1 avanzan a través del ciclo y alcanzan un punto crítico en la transición G1/S. denominados puntos de control. dando el complejo Ca2+-Calmodulina. elevan la concentración de Ca2+ intracelular y modifican la actividad de proteínas efectoras. Una vez asociado el receptor al ligando. ingresa al núcleo e influye sobre la proliferación y diferenciación celular.factores de crecimiento y citocinas asociadas a efectos sistémicos de la inflamación. generalmente dada por el IP3. a partir de FIP2. y un enorme grupo de fármacos. serotonina. asegurando así que las células no completen su duplicación. Estos factores tienen un dominio que se une a una porción específica de ADN y otro que regula su transcripción. Inmersos en el ciclo celular se encuentran mecanismos de vigilancia que están dedicados. mediante diferentes mecanismos. VEGF. Entre los que regulan la proliferación celular. provoca la unión del mismo a calmodulina. se forman sitios de unión para proteínas con dominios SH2. adrenalina y noradrenalina. a la cuales se fijan proteínas STAT por sus dominios SH2. 24 o Receptores: Receptores proteína-tirosina quinasa intrínseca: Los ligandos incluyen la mayoría de los factores de crecimiento como la EGF. la cual normalmente se encuentra unida al factor de transcripción E2F. o Factores de transcripción: Los sistemas antes señalados transfieren información al núcleo y modulan la transcripción genética a través de la actividad de los factores de transcripción.

Degradación proteolítica de la MB de los vasos sanguíneos progenitores por metaloproteinasas e interrupción del contacto célula a célula entre las células endoteliales de los vasos por activación del plasminógeno. los fibroblastos y las células endoteliales vasculares comienzan a proliferar para formar un tipo especializado de tejido que es característico de la curación. si no se ha producido la resolución . Los factores de crecimiento HGF y TGF-están implicados en la progresión del ciclo celular. Es un fenómeno complejo pero ordenado que implica una serie de procesos: Inducción de un proceso inflamatorio en respuesta al daño inicial con eliminación del tejido dañado o muerto. con características histológicas únicas: la formación de vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis) y la proliferación de fibroblastos. ·Angiogénesis: o A partir de células precursoras endoteliales: Las células tipo angioblastos o células precursoras endoteliales (CEP). denominado tejido de granulación. formación de cicatrices y fibrosis La curación es una respuesta fibroproliferativa que “parchea” más que restaura un tejido. Proliferación de las células endoteliales justo por detrás del frente más avanzado de células migratorias. Adquisición de la resistencia de la herida La reparación comienza precozmente en la inflamación. entran en juego mecanismos que inducen el crecimiento de los lóbulos que no fueron resecados. dado que el proceso se ha estudiado con detalle y tiene aspectos biológicos y clínicos importantes. Los hepatocitos. tan pronto como 24 hs después de la lesión. Proliferación y migración de células parenquimatosas y de tejido conectivo. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 25 Reparación por curación. heridas cutáneas y tumores. siendo TNF e IL-6 responsables de la transición G0/G1. Formación de vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis) y tejido de granulación. el nuevo tejido es edematoso. para entrar en mitosis. Reclutamiento de células periendoteliales para hacer de soporte a los tubos endoteliales y formar el . Migración de las células endoteliales hacia el estímulo angiogénico. Maduración de las células endoteliales. Curiosamente no hay indicios que las células madres jueguen un papel importante en la regeneración hepática. Remodelación tisular. procesos de crecimiento compensatorios que implican hiperplasia e hipertrofia. en la reendotelización de los implantes vasculares y en la neovascularización de los órganos isquémicos. Contracción de la herida. o A partir de vasos preexistentes: Vasodilatación en respuesta al NO y aumento de la permeabilidad de los vasos preexistente inducida por el VEGF. lo que incluye la inhibición del crecimiento y la remodelación en tubos capilares. A veces. de hecho.La mayoría de los procesos denominados regeneración en órganos de mamíferos son. Luego de la pérdida de parte del hígado. primero deben abandonar su estado de quiescencia. Las CEP participan en la reemplazo de células endoteliales perdidas. Síntesis de proteínas de la MEC y depósito de colágeno. ·Regeneración Hepática: Se utiliza como ejemplo de hiperplasia compensadora. almacenadas en la médula ósea del organismo adulto. pueden ser reclutadas hacia los tejidos para iniciar la angiogénesis. Como los nuevos vasos son permeables.

el VEGF actúa a través de receptores (VEGFR-2). y potencia la proliferación y diferenciación de las mismas. los macrófagos y las plaquetas. que son importantes en el remodelado tisular durante la fase de invasión endotelial. haciéndolas más respondedoras a la estimación por factores de crecimientos. EGF. y las citocinas IL-1 y TNF. Los vasos sanguíneos de nueva formación son frágiles. Además liberan factores de crecimiento unidos a la matriz. media la maduración del vaso y ayuda a la quiescencia endotelial Ang2 interactúa con el mismo receptor pero relaja las células endoteliales. o Proteínas de MEC como reguladores de la angiogénesis: Integrinas: como la v3 crítica para la formación y el mantenimiento de vasos en formación. En la angiogénesis a parto de vasos locales preexistente. Las angiopoyetinas 1 y 2 (Ang1 y Ang2). El más importante es el TGF-. como los podocitos del glomérulo y miocitos cardíacos. Producción Expresado en niveles bajos en una diversidad de tejidos adultos y en niveles mayores en pocos sitios. Proteínas matricelulares: Incluyendo trombospondina. células musculares lisas y el depósito de proteínas de la MEC.matriz y. inhibidor del activador de plasminógeno-1. Agentes inductores Hipoxia TGF-b PDFG TGF-a Receptores VEGFR-1 VEGFR-2 (sólo células epiteliales) VEGFR-3 (sólo células endoteliales linfáticas) Funciones Favorece la angiogénesis Incrementa la permeabilidad vascular Estimula la migración de células endoteliales Estimula la proliferación de células endoteliales El VEFG-C induce selectivamente hiperplasia vascular linfática Regulación positiva de la expresión endotelial de activador de plasminógeno. además de provocar la migración y proliferación de fibroblastos. trombospondina y las osteopontina. el VEGF representa el factor de crecimiento más importante en los tejidos adultos. que desestabilizan las interaccione célula. FGF. producido por la mayoría de las células de granulación y que. el PDGF y el TGF-b participan el los proceso de estabilización. 26 Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) Química Glucoproteína dimérica con múltiples isoformas. factor tisular y colagenasa intersticial. interactuando directamente con la metaloproteinasas. SPARC y tenascina C. La migración y proliferación de fibroblastos está desencadenada por diversos factores de crecimiento. PDGF participa en el reclutamiento de células musculares lisas TFG-estabiliza los vasos de nueva formación potenciando la producción de proteínas de la MEC. estimula la movilización de CEP desde la médula ósea. promueven la angiogénesis. como el VEGF y el FGF-2. ·Formación de cicatrices: o Migración y Proliferación de fibroblastos: El exudado de proteínas plasmáticas producido por los vasos en formación. Proteinasas: Como los activadores de plasminógeno y las metaloproteinasas de matriz. iniciando así el brote de nuevos capilares. como el fibrinógeno y la fibronectina plasmática. siendo la fuente de los mismos. regulando la actividad del VEGFR-2 y mediando la adhesión a componentes de la MEC. un delicado plexo capilar que evoluciona hacia una red de capilares maduros. inicialmente. aporta un estroma provisional para el crecimiento de los fibroblastos.vaso maduro. como fibronectina. aumenta la síntesis de . PDGF. o Factores de crecimiento y receptores implicado: En la angiogénesis a partir de células endoteliales. A pesar de la diversidad de factores que pueden participar en los diveros pasos de la angiogénesis. como TGF-. Las CEP forman. La estabilización requiere el reclutamiento de pericitos. Ang1 interactúa con un receptor de células endoteliales denominado Tie2 para reclutar células periendoteliales. por lo tanto. el VEFG estimula tanto la proliferación como la movilidad de las células endoteliales.

FGF. Síntesis: Producidas por diversos tipos celulares como fibroblastos. La epidermis recupera su espesor normal. ·Factores locales y sistémicos que influyen en la curación de heridas: Factores que retrasan la curación de la herida Factores locales . Comienzan a aparecer las fibras colágenas. siendo la neovascularización máxima. EFG. Las fibras de colágeno se vuelven más abundantes y comienzan a formar puentes. ·Resistencia de la herida: o 1° semana: 10% de resistencia. inhibe TGF- Curación de heridas cutáneas ·Curación por primera intención (herida con bordes opuestos): Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 27 o 1° día: Aparecen neutrófilos en los márgenes de la infección. o Final del mes: La cicatriz está formada por un tejido conectivo celular carente de infiltrado inflamatorio. TGF-. o 2° semana: Acumulación progresiva de colágeno y proliferación de fibroblastos. PDGF Secreción de colagenasas PDGF. neutrófilos. La degradación de colágeno y otras proteínas de la MEC se consigue por una familia de metaloproteinasas de matriz (MMP): Química: Enzimas con residuo 180 cinc-proteasa. producido por la mayoría de las células mesenquimales. IL-1 Proliferación de fibroblastos PDGF. fagocitosis y estrés físico e inhibido por TGF-y corticoides. FGF Síntesis de colágeno TGF-. células sinoviales y algunas células endoteliales. o 3° mes: Alcanza 70-80% de resistencia que puede perdurar toda la vida. produciendo una capa epitelial fina pero continua que cierra la herida. TNG. FGF. o Remodelación tisular: El equilibrio entre síntesis y degradación de MEC produce una remodelación de la trama del tejido conectivo. Ang. Inhibición de colagenasas: Por los inhibidores tisulares específicos de metaloproteinasas (TIMP). FGF. FGF. o 1°-4° semana: Aumenta rápidamente. o 5° día: El espacio está relleno por tejido de granulación. TFG. y continúa durante varias semanas dependiendo de varios factores. IL-1 e IL-13. el edema y la vascularización. luego se funden en la línea media bajo la superficie de la costra. TNF. EFG. o 1°-2° día: Grupos de células epiteliales se desplazan hacia los bordes de la herida. La fuerza de tensión de la herida aumenta posteriormente. desplazándose hacia el coágulo de fibrina. Esta síntesis está potenciada por diversos factores como PDFG. macrófagos. EGF. el proceso reparador es más complicado: o Reacción inflamatoria más extensa: Por amplios daños tisulares y mayor cantidad de residuos. FGF. comienza entre los 3 y 5 días luego de la lesión. FGF. o Depósito de MEC y formación de cicatriz: Al continuar la reparación. el número de fibroblastos y células endoteliales proliferantes disminuye. secretadas por los fibroblastos y leucocitos de las heridas en curación. Estímulo: Inducido por PDGF. La síntesis de colágeno por los fibroblastos. Factores de crecimiento y citocinas que afectan a los diversos pasos de la curación de heridas Quimiotaxis de monocitos PDGF. TGF- Migración de fibroblastos PDGF. El tejido de granulación invade progresivamente el espacio de incisión. TNF. IL-1. TNF Angiogénesis VEGH.colágeno y fibronectina. Desaparecen el infiltrado leucocitario. o 3° día: Los neutrófilos son reemplazados por macrófagos. ·Curación por segunda intención (herida con bordes separados): Cuando existe una pérdida de tejido y células más extensa. y la disminución de la degradación del MEC por las metaloproteinasas. o Mayor cantidad de tejido de granulación o Contracción de la herida: La cual disminuye el espacio entre los bordes dérmicos para aumentar su resistencia. cubierto ahora por epidermis intacta.

Esto provocará trasudación con el consiguiente edema. plantas y la zona anterior del tórax. Desmoides o fibromatosis agresivas: Proliferación benigna o tumor maligno provocado pro una proliferación exuberante de fibroblastos. hidropericardio. Obstrucción o Compresión venosa: Esto provoca una disminución del retorno venoso. Ulceración: Por vascularización inadecuada o por ausencia de sensibilidad. 28 Fibrosis o Ejemplos: Cirrosis Pancreatitis crónica Fibrosis pulmonar Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 29 CAPÍTULO 4: TRASTORNOS HEMODINÁMICOS. hipovolemia e hipoxia Fármacos (corticoides. se desencadenan una serie de procesos que provocarán mayor retención renal de Na + y H2O. Pericarditis constrictiva: Tiene la misma fisiopatología que la anterior. con el . principalmente en las bastas. Se observan con frecuencia luego de quemaduras graves y pueden impedir el movimiento de articulaciones. o Formación de contracturas: Se da por una exageración en la contracción en la herida. hidroperitoneo (ascitis). una hipoperfisión renal.Riego sanguíneo Estrés mecánico Denervación Tejido necrótico Infección local Protección ropas Cuerpo extraño Técnicas quirúrgicas Hematoma Tipo de tejido Factores sistémicos Edad Malnutrición Anemia Obesidad Hormonas Infección sistémica Diabetes Temperatura Neoplasia Trauma. síndrome de Ehler-Danlos. Granulación exuberante o carne prominente: Por presencia en exceso de tejido de granulación. síndrome de Marfan) Deficiencia de metales traza (cinc. o Formación excesiva de componentes de reparación: Cicatriz hipertrófica o queloide: Acumulación excesiva de colágeno. Causas ·Aumento de la presión hidrostática: o Retorno venoso alterado (congestión): Insuficiencia cardiaca congestiva: Se asocia a un gasto cardiaco disminuido y. Dependiendo de la localización. se designan de forma variada como hidrotórax. anarsarca en casos de edema generalizado grave. cobre) ·Complicaciones en la curación de la herida cutánea: o Formación deficiente de tejido de granulación o cicatriz: Dehiscencia: Rotura de la herida sobre todo frecuente tras cirugía abdominal. ENFERMEDAD TROMBOEMÓLICA Y SHOCK Edema: Es el aumento de líquido en los espacios tisulares intersticiales. Mediante mecanismos hormonales y locales renales. sólo que la causa es diferente. terapia antibiótica intensiva) Uremia Deficiencia Vitamínica (vitamina C) Trastornos genéticos (osteogénesis imperfecta. medicaciones citotóxicas. Se desarrollan sobre todo en las palmas. por lo tanto. aumentando el volumen plasmático y por ende la presión hidrostática capilar.

en . ·Obstrucción Linfática: No hay un correcto drenaje linfático. o Gastroenteropatías: Diversas patologías que no permitan degradar proteínas y/o absorber aminoácidos. produciendo una acumulación de líquido en el intersticio. que genera una disminución del volumen plasmático. o Cirrosis hepática: Hay una disminución de síntesis de albúmina a nivel hepático y pérdida de plasma (ascitis). o Malnutrición: Dieta hipoproteica. o Inflamatoria: Por diferentes infecciones (filariasis) o Neoplásica: Por cáncer que produzca estenosis de las vías linfáticas o Posquirúrgica: Luego de la recesión de nódulos y vías linfáticas. ·Retención de Na+: o Ingestión excesiva de sal con insuficiencia renal: La hipernatremia no se puede compensar con un aumento en la excreción de Na+. o Hipoperfusión renal: Insuficiencia cardiaca Obstrucción de la arteria renal Otras o Aumento de la reabsorción tubular de Na+: Hipoperfusión renal Aumento de la secreción de aldosterona (por acción directa) Aumento de la secreción de angiotensina II (por vasoconstricción) Otras o Aumento de la secreción de renina-angiotensina-aldosterona: Se puede dar muchos motivos: Hipoperfusión renal Neoplasias en glándulas que produzcan sobreproducción de estas hormonas.consiguiente incremento de la Ph capilar y un flujo neto hacia el intersticio. Es una característica prominente de la insuficiencia cardiaca congestiva. Se puede dar de 2 formas: o Localizado: Se denomina “dependiente” por ser influido por la gravedad. particularmente del ventrículo derecho. o Postirradiación: En tratamiento de neoplasias. el denominado edema con fóvea. La presión de los dedos sobre el tejido subcutáneo sustancialmente edematoso desplaza el líquido intersticial y deja una depresión con la forma del dedo. o Generalizado o difuso: Afecta todas las partes del cuerpo. Otras ·Inflamación: o Inflamación aguda o Inflamación Crónica o Angiogénesis 30 Morfología: ·Edema subcutáneo: Se distingue más fácil macroscópicamente que microscópicamente. Puede darse por: Trombosis o compresión venosa Presión externa Inactividad de las extremidades inferiores o Dilatación arteriolar (hiperemia): Es menos frecuente que la causa anterior pero puede darse por: Calor Desregulación neurohumoral ·Disminución de la presión coloidosmótica del plasma: o Síndrome nefrótico: Se pierde albúmina por vía renal. sin embargo puede manifestarse inicialmente. principalmente para evitar metástasis de neoplasias.

los hepatocitos periportales. Hiperemia y Congestión: ·Hiperemia: Proceso activo consecuencia de un aumento del aflujo a los tejidos por una dilatación arteriolar. a veces con fibrosis microscópica. En la congestión crónica. finalmente producir pequeños grupos de macrófagos cargados de hemosiderina. infecciones pulmonares y las reacciones de hipersensibilidad. la estasis de la sangre poco oxigenada produce hipoxia crónica. experimentan hipoxia menos intensa y pueden desarrollar únicamente cambio graso. ·Causas: o Traumatismo o Aterosclerosis o Erosión inflamatoria o Erosión neoplásica o Congestión crónica o Diapédesis hemorrágica: ·Patrones: o Hemorragia externa . Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 31 Morfología: Son hemorrágicas y húmedas las muestras de tejidos hiperémicos y congestivos. y los espacios alveolares pueden contener numerosos macrófagos cargados de hemosiderina (células de insuficiencia cardiaca). ·Congestión hepática aguda: La vena central y los sinusoides se encuentran distendidos con sangre. ·Congestión pulmonar crónica: Los septos están engrosados y fibróticos.tejidos con matriz laxa. etc. la destrucción y fagocitosis de los restos de hematíes. Significado Clínico: Dependiendo de su localización. incluyendo macrófagos cargados de hemosiderina. Microscópicamente hay evidencia de necrosis centrolobulillar con pérdida de la marginalización de los hepatocitos y hemorragia. lo que puede conducir a una degeneración del parénquima o a la muerte. y puede haber incluso degeneración hepatocitaria central. síndrome de distrés respiratorio agudo. pueden ser de molestos (ya que impiden curación de infecciones y cicatrización de heridas) hasta mortales (por ejemplo en el cerebro). ·Congestión pasiva crónica del hígado: Las regiones centrales de los lóbulos están macroscópicamente de color rojo-marrón y levemente deprimidas. o Por traumatismo: Puede ser generalizado o localizado dependiendo de la naturaleza y extensión de la lesión. puede. crisis hipertensivas u obstrucción del flujo de salida venoso. mejor oxigenados. Hemorragia Es una extravasación de sangre debida a la rotura de vasos. Es típico de disfunción renal. como los párpados (edema periorbitario). pero también ocurre en insuficiencia renal. neoplasia. más comúnmente en el contexto de una insuficiencia ventricular izquierda. ·Edema de pulmón: Es visto frecuentemente. ·Edema cerebral: o Localizado: Debido a un absceso. o Generalizado: Debido a encefalitis. puede haber edema septal alveolar asociado y/o hemorragia intraalveolar focal. hígado en nuez moscada. ·Congestión: Proceso pasivo consecuencia de un flujo de salida disminuido en un tejido. La rotura capular también puede causar pequeños focos de hemorragia. ·Congestión pulmonar aguda: Se caracteriza por capilares alveolares ingurgitados con sangre.

traumatismos. quemadura) Cáncer Válvulas cardíacas protésicas Coagulación intravascular diseminada . En estas situaciones los eritrocistos son degradados y fagocitados por los macrófagos. Ejemplos: Lesión endocárdica. hipercolesterolemia. fibrilación auricular. o Hemotórax. Favorecen la activación celular endotelial. endotoxinas bacterianas. etc. flujo turbulentos sobre válvulas fibrosas. mayor síntesis de factores procoagulantes y menor síntesis de efectores anticoagulantes. 32 o Hipercoagulabilidad Estados de hipercoagulabilidad Primario (genético) Frecuente Mutación en el gen del factor V (factor V de Leiden) Mutación en el gen de la protrombina Mutación en el gen de metiltetrahidrofolato Infrecuente Deficiencia de antitrombina III Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Muy infrecuente Defectos de la fibrinolisis Secundario (adquirido) Riesgo elevado de trombosis Reposo en cama o inmovilización prolongados Infarto de miocardio Fibrilación auricular Daño tisular (cirugía. vasculitis o aumento de la fragilidad vascular. reflejando los cambios de color característicos de un hematoma. hemoperitoneo y hemartrosis: Acumulación de sangre dentro de cavidades corporales. tabaquismo. Hemostasia Normal Anexo 1 Trombosis ·Patogenia: Tres influencias primarias predisponen a la formación del trombo. Evitan la dilución de los factores de coagulación activados por la sangre fresca circulante. placas ulceradas de arterias ateroscleróticas. membranas mucosas o superficies serosas. ·Significado Clínico: Depende del volumen. Ejemplos: Placas ateroscleróticas. función plaquetaria defectuosa o deficiencia de los factores de coagulación. o lugares de lesión vascular traumática o inflamatoria (vasculitis). sin embargo cualquier perturbación en el equilibrio dinámico de los efectos pro y antitrombóticos del endotelio pueden influir en los eventos locales de formación del coágulo. la hemoglobina se convierte en bilirrubina y finalmente en hemosiderina. estenosis de válvula mitral. Púrpura: Hemorragias ligeramente mayores (2 mm a 1 cm). fractura. fuerzas hemodinámicas de hipertensión.o Hematoma: Acumulación de sangre dentro de un tejido Petequias: Hemorragias diminutas (1 a 2 mm) en la piel. o Lesión Endotelial: Es la influencia dominante por sí misma. ritmo y localización del sangrado. Equimosis: Hematomas subcutáneos mayores (1 a 2 cm). posteriormente. Los pacientes pueden presentar ictericia por la liberación sistémica de bilirrubina. hemopericardio. trombocitopenia. Se puede asociar a las causas anteriores. o Alteraciones en el flujo sanguíneo normal: Son producidas por estasis y las turbulencias que: Alteran el flujo laminar y acercan las plaquetas al contacto con el endotelio. aneurismas. infarto de miocardio (defecto en la sístole). radiación. la denominada Triada de Virchow. Se deben usualmente a presión intravascular aumentada. La pérdida del endotelio conducirá a la exposición del MEC. Retrasasan el aflujo de inhibidores de factores de coagulación.

resultando en la activación plaquetaria. producidas por capas pálidas alternantes de plaquetas mezcladas con fibrina y placas oscuras con más hematíes En lugares de poco flujo. Este anticuerpo puede unirse a complejos similares presentes sobre las superficies plaquetaria y endoteliales. . riñón y bazo (por sus grandes volúmenes de flujo) Embolismo hacia los pulmones Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 33 ·Evolución: o Propagación: Puede acumular más plaquetas y fibrina. Riesgos La isquemia del tejido irrigado por la arteria trombosada y el posible embolismo hacia cerebro. Síndrome de trombocitopenia inducida por heparina: La administración de heparina induce la formación de anticuerpos que se unen a los complejos moleculares de la misma y a la proteína de membrana factor plaquetario 4. o Embolización: El trombo puede desalojarse y viajar a otros lugares de la vasculatura.Trombocitopenia inducida por heparina Síndrome de anticuerpo fosfolipípido (síndrome de anticoagulante lúpico) Riesgo bajo para trombosis Miocardiopatía Síndrome nefrótico Estados hiperestrogénicos (embarazo) Uso de anticonceptivos orales Anemia de células falciformes Tabaquismo Las causas hereditarias de hipercoagulabilidad deben considerarse en pacientes de edad inferior a 50 años que presentan trombosis en ausencia de una predisposición adquirida. Las manifestaciones clínicas son variadas. Son de color gris blanco y friables Tienden a contener más eritrocitos entremezclados denominándose trombos rojos o de estasis Oclusión Frecuentemente Casi invariablemente Lugares de formación frecuente Arterias coronarias. posiblemente mediante la activación plaquetaria. poseen laminaciones (líneas de Zahn). sin embargo poseen laminaciones irregulares. conduciendo finalmente a la oclusión del vaso. o Disolución: El trombo puede eliminarse por la actividad fibrinolítica. cerebrales y femorales Venas de las extremidades inferiores (90%). extremidades superiores. mal definidas Particularidades Cuando salen de la aorta o el corazón se adhieren a la pared de la estructura adyacente denominándose trombos murales. la inhibición de la síntesis de PGI2 o la interferencia con la síntesis de proteína G. los trombos se parecen a sangre coagulada estáticamente. plexo prostático o venas ováricas y periuterinas. la lesión endotelial y el estado protrombótico. Síndrome de anticuerpo fosfolipídico: Las manifestaciones clínicas se asocian con títulos elevados de anticuerpos circulantes dirigidos contra los fosfolípidos aniónicos (cardiolipina) o a epítopos de proteínas plasmáticas que quedan accesibles al unirse a estos fofolípidos (protrombinas) Estos anticuerpos inducen un estado de hipercoagulabilidad. ·Morfología: Trombos arteriales Trombos venosos Causa Lugar de lesión endotelial Lugares de estasis Crecimiento En dirección retrógrada En dirección al flujo Laminaciones En lugares de gran flujo.

o Origen del trombo: En el 95% de los casos. músculo esquelético y articulaciones (the bends). disnea. líquida o gaseosa que es transportada por la sangre a sitios distantes desde el punto de origen. reclutamiento de granulositos con liberación de radicales libres. los intestinos. en cerebro. exantema petequial difuso en las áreas no dependientes. 1/3 aurícula izquierda dilatada y fibrilante) y el 20% restante originadas en aneurismas aórticos. lesión tóxica endotelial. recanalizarse. o Consecuencias: Dependen de la extensión del aporte vascular colateral en le tejido afectado. La obstrucción embólica de las arterias de tamaño medio y arteriolas puede producir hermorragia pero no suele causar infarto debido a la circulación dual. . principalmente pulmón y cerebro. ·Coagulación Intravascular Diseminada (CID): Causada por múltiples complicaciones. al mismo tiempo que se activan mecanismos fibrinolíticos. cerebro y corazón. ·Tromboembolismo sistémico: Émbolos que viajan dentro de la circulación arterial. o Destino: Los principales lugares de embolización arteriolar son las extremidades inferiores (75%) y el cerebro (25%). por encima del nivel de la rodilla. ventrículo derecho. taquicardia. aurícula derecha. proteasas. ·Embolismo aéreo: Burbujas de gas dentro de la circulación o Origen: Cuando hay descensos bruscos de presión y el nitrógeno pierde solubilidad en líquidos.o Organización y recanalización: El trombo puede inducir inflamación por fibrosis (organización) y puede finalmente. anemia. corazón y riñones. ·Embolismo graso: Glóbulos microscópicos de grasa que se encuentran en la circulación o Origen: Fracturas de huesos largos. pulmones. restablecerse el flujo vascular o puede incorporarse a la pared vascular engrosada. en las venas profundas de las piernas. como pulmones. vena cava inferior. Son trombos sólo visibles microscópicamente y pueden causar insuficiencia cardiaca difusa. trombocitopenia. arterias pulmonares y pueden generar obstrucciones diferentes dependiendo del tamaño del émbolo. (ver capítulo 13). dando como resultado un trastorno trombótico inicial que puede evolucionar a un trastorno de sangrado importante. ·Tromboembolismo pulmonar: Es la obstrucción de vasos pulmonares por émbolos trombóticos. o Trayecto: Viajan por las venas ilíacas. afectándose en menor grado. o Trayecto: Muy diverso. o Origen del trombo: el 80% de trombos murales intracardiacos (1/3 infarto ventricular izquierdo. o Consecuencias: Obstrucción mecánica: cerebro y pulmones Lesión bioquímica: liberación de ácidos grasos libres. o Consecuencias: Isquemia generalizada. insuficiencia cardiaca derecha o colapso cardiovascular. etc. formando burbujas (Enfermedad descompresiva) o Destino: Muy amplio. la vulnerabilidad del tejido a las isquemia y el calibre del vaso ocluido. bazo y extremidades superiores. es decir. que desprenden la médula ósea grasa al torrente sanguíneo o Destino: Muy amplio. Cuando el 60% o más de la circulación pulmonar queda obstruida ocurre muerte súbita. sufriendo organización e incorporación a vasos. riñones. Hay un consumo rápido de plaquetas y proteínas de coagulación. o Signos: Taquipnea. o Destino y consecuencias: La mayoría de los émbolos (60-80%) son clínicamente silentes porque son pequeños. Embolismo Émbolo: Masa intravascular sólida. dependiendo del lugar de origen y de la cantidad de flujo. trombos sobre las placas ateroscleróticas ulceradas o fragmentación de una verruga valvular.

Al principio todos los infartos están mal definidos y son ligeramente hemorrágicos. o Vasoespasmo local o Expansión de una placa de ateroma debida a una hemorragia dentro de la misma o Compresión extrínseca de un vaso o Retorcimiento de los vasos o Rotura traumática del riego ·Morfología: o La mayoría tiende a tener forma de cuña con el vaso ocluido en el ápex y la periferia del órgano formando la base. en la circulación materna. reflejando el patrón de riego vascular de los vasos adyacentes. o Origen: Feto (líquido amniótico. o Infartos Sépticos (blandos): Ocurren por. junto con otros componentes fetales. o Los márgenes periféricos pueden ser irregulares. seguido de convulsiones y coma. o En minutos u horas. o Ritmo de desarrollo de la oclusión: Las oclusiones que se desarrollan lentamente son menos probables de producir infartos puesto que proporcionan tiempo para desarrollar vías de perfusión alternativas. células escamosas de piel fetal. o Vulnerabilidad a la hipoxia: La susceptibilidad a la hipoxia influye en la probabilidad del infarto. o Si poco después del infarto el paciente muere. existe una leve inflamación inducida por el material necrótico. y mucina del tracto respiratorio o gastrointestinal fetal) o Causas: Desgarro en las membranas placentarias o de una rotura de las venas uterinas. o Destino: Pulmones o Consecuencias: Si bien es infrecuente tiene una alta mortalidad (20-40% de los casos). y esto . que permite el flujo de los vasos no obstruidos hacia zonas necróticas En tejidos que ya estaban previamente congestionados por un flujo de saluda venoso lento Cuando se restablece el flujo en una zona con oclusión arterial previa y necrosis. no se observarán cambios histológicos importantes. o La característica histológica del infarto es la necrosis por coagulación. La mayoría de los infartos serán reemplazados por tejido cicatrizal. Fragmentación de una verruga bacteriana de una válvula cardiaca o cuando los microbios siembran un área de tejido necrótica. ·Causas: o Acontecimientos trombóticos y embólicos. 34 Infarto Área de necrosis isquémica causada por la oclusión del riego arterial o del drenaje venoso en un tejido concreto. lanugo. que permite que la sangre se acumule en la zona infartada Tejidos con circulaciones duales. excepto en cerebro que se da necrosis por licuefacción. o Infartos Blancos (anémicos): Ocurren en: Oclusiones arteriales de órganos sólidos y con circulación arterial terminal. cianosis y shock hipotensivo. con el tiempo tienden a definirse los bordes mediante un área estrecha de hiperemia periférica por inflamación. ·Factores que influyen en el desarrollo de un infarto: o Naturaleza del aporte vascular: La disponibilidad de un riego sanguíneo alternativo es un factor de importancia en la determinación de si la oclusión de un vaso causará daño. grasa del unto sebáceo.·Embolismo de líquido amniótico: líquido amniótico. o Signos: Disnea grave súbita. o Infartos Rojos (hemorrágicos): Ocurren en: Oclusiones venosas Tejidos laxos. (99%) y casi todas son consecuencia de oclusión arterial.

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 35 ·Tipos de shock Tipo de Shock Ejemplos Clínicos Principales mecanismos Cardiogénico Infarto de Miocardio Rotura Ventricular Arritmia Taponamiento cardiaco Embolismo pulmonar Insuficiencia de la bomba miocárdica debida a daño miocárdico intrínseco. denominada proteína fijadora de LPS. activación-lesión endotelial. formando un complejo que se une a un receptor. quemaduras. La activación de la TLR-4 en monocitos y macrófagos causa una activación celular mononuclear profunda con la subsiguiente producción de potentes citocinas efectoras como la IL-1 y el TNF. o Contenido de oxígeno de la sangre: La presión parcial de O2 también determina el resultado de la oclusión vascular. (Ver capítulo 6) La activación de la TLR-4 sobre las células endoteliales puede conducir directamente a la disminución de los mecanismos naturales de anticoagulación. traumatismo Volumen de sangre o plasma inadecuado Séptico Infecciones microbianas imponentes Shock endotóxico por bacilos gramnegativos Sepsis por bacilos grampositivos Sepsis fúngica Superantígenos Vasodilatación periférica y remansado de la sangre. seguida de una perfusión tisular alterada e hipoxia celular. con resultados de hipotensión. es la vía final común de una serie de acontecimientos clínicos potencialmente mortales. y el mecanismo de acción de otras moléculas análogas presentes en bacilos grampositivos y hongos son muy similares. Independientemente de la patología el shock produce un hipoperfusión sistémica causada por la reducción del gasto cardíaco (VMC) o del volumen sanguíneo circulante efectivo. CID. denominado proteína receptora 4 de tipo Toll de mamífero (TLR-4). o Proceso agonista-receptor: Los LPS circulantes libres se enganchan a una proteína circulante. .depende de la resistencia de las células afectadas. presión extrínseca u obstrucción al flujo de salida Hipovolémico Hemorragia Pérdida de líquido (vómitos. se tratará la patogenia con los LPS. diarrea. activación de las cascadas de citocinas Neurógeno Accidente anestésico Lesión de la médula espinal Pérdida del tono vascular y de la localización periférica de la sangre Anafiláctico Respuesta generalizada de hipersensibilidad mediada por IgE Vasodilatación sistémica y aumento de permeabilidad vascular *Patogenia del shock séptico Como el 70% de las causas de este tipo de shock se debe a los LPS de los bacilos gramnegativos. incluyendo la síntesis disminuida del inhibidor de la vía del factor tisular y de la trombomodulina. daño inducido por leucocitos. (Ej: paciente anémico o cianótico) Shock También denominado colapso cardiovascular.

Hay una insuficiencia renal completa por necrosis tubular aguda. En esta etapa comienza a activar a las células endoteliales para mayor síntesis de sustancias procoagulantes. ·Clínica: En el shock hipovolémico y cardiogénico. o Glándulas suprarrenales: Depleción de los lípidos de las células corticales. vasonconstricción periférica y conservación renal de líquido. los órganos vitales quedan afectados y comienzan a fallar. el paciente puede desarrollar confusión y el gasto urinario disminuye. Disminución de la contractibilidad miocárdica Lesión y activación endoteliales diseminadas. Infecciones moderadas: Los efectos secundarios y sistémicos inducidos por las citocinas (capítulo 2). El LPS también puede activar directamente al complemento. en parte. fiebre. puede superponerse shock endotóxico. ADH y la estimulación simpática generalizada. Estos incluyen reflejo barorreceptores. son esencialmente. catecolaminas. Sin embargo. que causan adhesión leucocitaria sistémica y lesión de los capilares alveolares pulmonares (síndrome de distrés agudo) Activación del sistema de coagulación. el paciente presenta hipotensión. Estos incluyen. pulso débil. o Fase irreversible: El daño celular extenso queda reflejado por el goteo de enzimas lisosomales. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 37 . ·Etapas del Shock o Fase inicial no progresiva: Una diversidad de mecanismos neurohumorales ayuda a mantener el VMC y la PA. por la síntesis de óxido nítrico. denominado pulmón de shock. IL-1 e IL-6 y quimiocinas. que agravan adicionalmente. clínicamente. casi inevitablemente. 36 ·Morfología: Los cambios celulares y tisulares inducidos por el shock. El efecto neto es taquicardia. Con la hipoxia tisular diseminada. Si el intestino isquémico permite la entrada de bacterias a la circulación. con el objeto de aumentar su capacidad para eliminar las bacterias invasoras. en el shock séptico. A causa de la hipoxia. Los fagocitos estimulados producirán citocinas. o Tracto gastrointestinal: Hemorragias mucosas parcheadas y necrosis. provocando acidosis metabólica. La función contráctil miocárdica disminuye. Infecciones graves: Sobreviene el síndrome del shock séptico. taquicardia y una piel cianótica. o Hígado: Cambio graso y necrosis hemorrágica central. Y el espiral culmina. durante la cual hay una hipotensión tisular diseminada. fría y pegajosa. Los cambios son particularmente evidentes en: o Cerebro: Puede desarrollar la denominada encefalopatía isquémica (capítulo 28) o Corazón: Puede sufrir una necrosis de coagulación focal o diseminada o mostrar una hemorragia subendocárdica y/o necrosis en bandas de contracción (capítulo 12) o Riñones: Lesión isquémica tubular extensa o necrosis tubular aguda (capítulo 20) o Pulmones: Sólo afectados por el shock séptico. activación del eje renina-angiotensina. o Fase progresiva: Si las causas subyacentes no se corrigen el shock pasa a esta etapa.o Sucesos según intensidades de infecciones: Infecciones leves: El LPS sirve para activar monocitos y macrófagos. ahora a niveles elevados producen: Hipotensión por vasodilatación sistémica. la cual aborta la respuesta vasomotora y produce la dilatación arteriolar. principalmente TNF. Las mismas citocinas y mediadores. aumenta el metabolismo anaerobio. los de una lesión hipóxica. la piel puede estar inicialmente caliente y enrojecida debido a la vasodilatación periférica. etc. se hacen significativos. en la muerte. el estado de shock. mayor síntesis de PGI y NO. culminando en una CID. enteropatías hemorrágicas.

o Silenciosa: Cambia la 3° base nitrogenada del triplete. codificando el mismo aminoácido. Enfermedades Mendelianas o Monogénicas Patrones de transmisión: ·Enfermedades autonómicas dominantes: o Características Siempre existe un padre afectado (salvo mutación de espermatozoide u óvulo) Afecta por igual hombres y mujeres Penetrancia: 50% Incidencia: 50% Recurrencia: 50% Presenta expresividad variable La edad de inicio de los signos y síntomas suele estar retrasada No existen saltos generacionales (salvo que el paciente sea asintomático) o Mecanismos bioquímicos Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas enzimáticas. creando o anulando un stopcodon. Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas estructurales. la enfermedad se manifiesta ya que el alelo sano no llega a compensar la falla del alelo mutante. en la cual se traducirá una proteína parecida con 1 o varios Aa de más o de menos. . ·Mutaciones por repetición de trinucleótidos: Pertenecen a una categoría especial ya que se caracterizan por la amplificación de una secuencia de tres nucleótidos. ·Deleciones o inserciones: Se da cuando una o varias bases se quitan o se agregan al gen. Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas relacionadas con la regulación de las vías metabólicas (receptores). ·Mutaciones en las secuencias de no codificación: Sustitución de una base por otra en un intrón. el alelo defectuoso se comporta como recesivo por compensación del alelo sano. ya sea en un sitio de inicio o regulación de transcripción. La mayoría son incompatibles con la vida. para otra proteína pero con la misma función. para otra proteína y con diferente función. es decir que el heterocigoto suele ser sano. ·Mutaciones puntuales en las secuencias de codificación: Sustitución de una única base por otra en un exón. o No conservadora: Missense: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada. por negatividad dominante (una subunidad cambiada. dando lugar a una reducción marcada o a una falta total de transcripción. así cambiando la longitud de la proteína traducida. salvo que sea un cambio de bases múltiplo de 3. para la misma proteína.CAPÍTULO 5: ENFERMEDADES GENÉTICAS La frecuencia durante la vida de enfermedades genéticas se estima de 670 por 1000. basta para alterar la estructura de la proteína entera). Mutaciones genéticas: Forma parte de la gran mayoría de las enfermedades hereditarias. codificando otro aminoácido. la enfermedad se manifiesta ya que el alelo mutante altera la función del alelo normal. o Conservadora: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada del triplete. codificando otro aminoácido muy diferente. Mutaciones: Se pueden definir como cambios permanentes en el DNA y son las causas de las enfermedades genéticas. Nosense: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada. causando un corrimiento en la lectura de los tripletes y dando lugar a la traducción de otra proteína. Se pueden clasificar en 3 categorías: Mutaciones del genoma: Suponen la pérdida o ganancia de cromosomas enteros Mutaciones de un cromosoma: Derivan del reordenamiento del material genético y dan lugar a cambios estrucutrales visibles en el cromosoma.

ya que en alguna de las mujeres heterocigotas o portadoras. dando lugar a la expresión de la enfermedad. aunque no completamente. ya que comúnmente son portadores Afecta por igual a hombres y mujeres Penetrancia: Frecuentemente completa Incidencia: 25% Recurrencia: 25% No presenta expresividad variable El inicio suele presentarse precozmente Existen saltos generacionales o Enfermedades más frecuentes: Enfermedades autosómicas recesivas Sistema Enfermedad Metabólico Fibrosis quística Fenilcetonuria Galactosemia Homocistinuria Enfermedades por almacenamiento lisosomales Deficiencia de a1-antitripsina Enfermedad de Wilson Hemocromatosis Enfermedades por almacenamiento de glucógeno Hematopoyético Anemia de células falciformes Talasemias Endócrino Hiperplasia suprarrenal congénita Esquelético Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes) Alcaptonuria Nervioso Atrofias musculares neurogénicas Ataxia de Friedreich Atrofia muscular espinal ·Enfermedades ligadas al sexo. o al cromosoma X*: *La mayoría son recesivas. o Características: Generalmente no hay un padre afectado Afecta más a hombres que a mujeres Penetrancia: Frecuentemente completa Incidencia: Depende del caso .38 o Enfermedades más frecuentes: Enfermedades autosómicas dominantes Sistema Enfermedad Nervioso Enfermedad de Huntington Neurofribromatosis Distrofia miotónica Esclerosis tuberosa Urinario Enfermedad renal poliquística Gastrointestinal Poliposis colónica familiar Hematopoyético Esferocitosis hereditaria Enfermedad de vos Willebrand Esquelético Síndrome de Marfan Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes) Osteogénesis imperfecta Acondroplasia Metabólico Hipercolesterolemia familiar Porfiria intermitente aguda ·Enfermedades autonómicas recesivas: o Características: No suele haber un padre afectado. puede inactivarse el cromosoma X sano en la mayoría de las células.

No presenta expresividad variable El inicio suele presentarse precozmente Existen saltos generacionales Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 39 o Casos: En el caso que la madre sea portadora y el padre sea sano la incidencia: Hombre: 50% Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras) En el caso de madre sana y padre enfermo la incidencia: Hombre: 0% Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras) En el caso de madre portadora y padre enfermo la incidencia: Hombre: 50% Mujer: poco más del 50%* (50% portadoras y 50% enfermas) En el caso de madre enferma y padre sano la incidencia Hombre: 100% Mujer: baja (100% de mujeres portadoras) o Enfermedades más frecuentes: Enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X Sistema Enfermedad Musculoesquelético Distrofia muscular de Duchenne Sangre Hemofilia Ay B Enfermedad granulomatosa crónica Deficiencia de glucosa-6P DH Inmunitario Agammaglobulinemia Síndrome de Woskott-Aldrich Metabólico Diabetes insípida Síndrome de Lesch-Nyhan Nervioso Síndrome del cromosoma X frágil Bases bioquímicas y moleculares de las enfermedades monogénicas: ·Defectos enzimáticos: Las mutaciones pueden darse debido a la síntesis de una enzima defectuosa o una actividad desminuida o a una cantidad reducida de una enzima normal. la cual es del 2 al 7%. Por lo tanto. . el riesgo es mayor en los hermanos de los pacientes que tienen expresiones graves de la enfermedad. La tasa de recurrencia de la enfermedad. o Bloqueo metabólico y cantidad disminuida del producto final: Que puede ser necesario para el funcionamiento normal. los cuales. Por lo tanto. el riesgo de que el próximo hijo también lo sea está entre el 2 y el 7%. Las consecuencias bioquímicas pueden dar lugar a: o Acumulación de sustrato: Dependiendo del lugar de bloqueo. los productos de vías intermediarias o productos de vías alternativas. si nos padres han tenido un hijo afectado. hermanos e hijos). puede acompañarse de acumulación del precursor. o Fracaso en la inactivación de un sustrato que lesiona los tejidos ·Defectos en los receptores y sistemas de transporte ·Alteraciones en la estructura función o cantidad de proteínas no enzimáticas ·Reacciones adversas a fármacos determinadas genéticamente Enfermedades con herencia multifactorial Se deben a las acciones combinadas de influencias ambientales y dos o más genes mutantes que tienen efectos aditivos o Características: El riesgo de expresión de una enfermedad multifactorial está condicionado por el número de genes mutantes heredados. si dicha acumulación es tóxica puede producir lesión. es la misma para todos los parientes de primer grado (padres.

Alteraciones Morfológicas: ·Deleciones: Pérdida de una porción de un cromosoma. ·Poliploidía: Múltiplos distintos de 2 de números haploides (no compatibles con la vida). seguida de la fusión de los extremos fracturados. o Mososomías: 45 cromosomas. 40 o Enfermedades más frecuentes: Enfermedades Multifactoriales Enfermedad Capítulo Labio leporino y/o fisura palatina 10 Cardiopatía congénita 12 Cardiopatía coronaria 12 Hipertensión 11 Gota 27 Diabetes mellitus 24 Estenosis pilórica 17 Enfermedades citogenéticas o Cromosomopatías Alteraciones Numéricas*: Son aquellas alteraciones en el número de cromosomas ·Euploidía: número normal (2n) equivalen a 46 cromosomas. el riesgo sube hasta casi el 9% para un posible futuro 3° hijo. o Tetraploidía: (4n) equivalen a 92 cromosomas. ·Aneuploidía: Presencia de 1 cromosomas de más o de menos en 1 par (origina síndromes). ·Cromosoma en anillo: Es una forma especial de deleción en la cual se produce la rotura de ambos extremos de un cromosoma con fusión de los extremos dañados. formado por los 2 brazos . muchas de las cuales son infrecuentes. el riesgo del 2° es del 7% y después de 2 niños afectados. ·Mosaicismos: 2 o más poblaciones de células en un mismo individuo dada por errores mitóticos. en las cuales las roturas se producen cerca de los centrómeros de cada cromosoma. depende de la evolución de embarazos previos. *Las alteraciones numéricas suelen darse por mecanismos básicos que implican la NO disyunción de cromosomas homólogos y/o cromátides durante una división.La probabilidad de que 2 gemelos idénticos estén afectados es del 20 al 40%. o Translocación recíproca equilibrada: Existen roturas únicas en uno de los cromosomas con intercambio de material. o Translocación Robertsoniana: Se da en cromosomas acrocéntricos. para luego formar 1 cromosoma muy largo. ·Translocación: Cuando un segmento del cromosoma es transferido a otro. El riesgo de recurrencia de la anomalía depende de embarazos posteriores. o Acéntricas: No afectan al centrómero. o Céntricas: Afectan al centrómero. 44 somáticos y 2 sexuales. o Trisomías: 47 cromosomas. dada por 2 roturas dentro del brazo. ·Inversión: Doble rotura dentro de un único cromosoma con reincorporación invertida de los segmentos. o Paracéntrica: Afecta sólo al brazo o Pericéntrica: Afecta a los 2 brazos ·Isocromosomas: Se produce cuando se pierde un brazo de un cromosoma y el brazo que queda está duplicado. Luego de 1 niño afectado. o Intersticiales: Pérdida de una porción del cromosoma. lo que da lugar a un cromosoma formado por 2 brazos cortos sólo. o por 2 brazos largos. o Terminales: Pérdida de un telómero por 1 corte. el grupo multifactorial incluye algunas de las enfermedades más comunes de las que padecen los seres humanos. A diferencia de las enfermedades mendelianas. Durante la mitosis genera mosaicismos y durante la meiosis aneuploidías. o Triploidía: (3n) equivalen a 69 cromosomas.

Defectos de los cojinetes endocárdicos Defectos del tabique interauricular Malformaciones de las válvulas auriculoventriculares Defectos del tabique interventricular Inmunitarias: Tienen respuestas inmunitarias anormales que les predisponen a: Infecciones graves. +21 Tipo mosaico (1%): 46 XX/47.XX.XX/47.XX. +18 Tipo mosaico: 46. Hendiduras palpebrales oblicuas. La pérdida no es tan importante ya que estos brazos poseen información genética redundante (RNA ribosomal) o Retroposicional: RNA se transcribe inversamente en el ADN o Duplicatoria: Dada por la duplicación de un fragmento. Hipotonía Surco simiesco Abundante piel en el cuello Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 41 Espacio entre el primer y segundo dedo del pie Neurológicas: Retraso mental: El 80% posee un CI entre 20 y 50 A partir de los 40 años desarrollan cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer Cardiológicas: El 40% de los pacientes tienen cardiopatías congénitas. Enfermedades más frecuentes que afectan a los autosomas: ·Trisomía 21: Síndrome de Down o Incidencia: 1 de cada 700 nacimientos 1 de cada 1550 si la madre es menor de 20 años. +18 o Manifestaciones Clínicas: Externas: Occipucio prominente Micrognatia Implantación baja de las orejas Cuello corto Superposición de los dedos de la mano . especialmente de los pulmones Autoinmunidad tiroidea Otras: Tienen un riesgo entre 10 y 20 veces más que los niños normales de desarrollar leucemia agudo Estenosis intestinal Hernia umbilical ·Trisomía 18: Síndrome de Edwards o Incidencia: 1 de cada 8000 nacimientos (la mayoría muere en semanas o meses) o Cariotipos Tipo trisomía 18: 47. 1 de cada 25 si la madre es mayor de 45 años.largos.der(14.XX. la cual su copia se transfiere a otra porción de ADN. que eventualmente se pierde. +21 o Manifestaciones Clínicas: Externas: Aplanamiento facial. +21 Tipo translocación (4%): 46.21)(q10.XX.XX.q10). formado por los 2 brazos cortos. y otro muy corto. Pliegues epicándricos. o Cariotipos: Tipo trisomía 21 (95%): 47.

experimenta una heteropicnosis y se vuelve inactivo.q10) Tipo mosaico: 46. La inactivación del cromosoma X materno o paterno se produce de forma aleatoria entre todas las células del blastocisto aproximadamente hacia el día 16 de vida embrionaria. Las mujeres normales son mosaicos y tienen 2 poblaciones de células.XX. o Incidencia: 1 de cada 4000 nacimientos o Manifestaciones Clínicas: Síndrome de DiGeorgeg Hipoplasia tímica (inmunodeficiencia de células T) Hipoplasia paratifoidea (hipocalcemia) 42 Malformaciones faciales leves Síndrome velocardiofacial Dismorfia facial (nariz prominente. El otro cromosoma X. +13 Tipo translocación: 46. La inactivación del mismo cromosoma X persiste en todas las células derivadas de cada célula precursora.XX/47.XX. conocida como corpúsculo de Barr o cromatina X.2: Comprende un pequeño espectro de enfermedades que derivan de una deleción pequeña de la banda 11.der(13. ya sea de origen materno o paterno. La base molecular de la inactivación del cromosoma implica un gen especial denominado Xist.XX. . El cromosoma inactivo se observa en un núcleo en interfase.2 del brazo largo del cromosoma 22.+13 o Manifestaciones Clínicas: Externas: Microcefalia Microftalmia Polidactilia Labio leporino y fisura palatina Pie en mecedora Otras Defectos cardíacos Hernia umbilical Defectos renales ·Síndrome de deleción del cromosoma 22q11. retrognatia) Fisura palatina Anomalías cariovasculares Problemas de aprendizaje Enfermedades más frecuentes que afectan a los cromosomas sexuales o Datos a tomar en cuenta: Con respecto al cromosoma X Sólo 1 cromosoma X es activo genéticamente. +13.Abducción de la cadera limitada Pie en mecedora Neurológicas: Retraso mental Otras Defectos cardíacos congénitos Malformaciones renales ·Trisomía 13: Síndrome de Patau o Incidencia: 1 de cada 15000 nacimientos o Cariotipos: Tipo trisomía 13: 47. como una pequeña masa teñido de color oscuro en contacto con la membrana nuclear.14)(q10.

X Formación de un isocromosoma de brazo largo: 46.XXY/48. En general.X/46. o Incidencia: 1 de cada 2000 nacimientos de mujeres. etc) Puede haber ginecomastia Reproductivas: Espermatogénis reducida o infertilidad En algunos casos los túbulos testiculares están atrofiados y sustituidos por tractos colágenos hialinos rosados y pueden intercalarse o no. Suelen ser difíciles de diagnosticar en el nacimiento. mayor es la posibilidad de retraso mental. Con respecto al cromosoma Y Independientemente del número de cromosomas X.XX.del(Xp) Mosaicismos: 1)45. 2)45. tanto en el varón como en la hembra. la presencia de un único cromosoma T determina el sexo masculino. predomino del ancho biacromial. ·Síndrome de Klinefelter: Hipogonadismo masculino que ocurre cuando existen 2 o más cromosomas X y uno o más cromosomas Y. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 43 ·Síndrome de Turner: Se debe a la monosomía completa o parcial del cromosoma X y se caracteriza principalmente por hipogonadismo en mujeres fenotípicas.i(X)(q10) Formación de cromosoma en anillo: 46. o Cariotipo: Pérdida de un cromosoma X (57%)*: 45. vello facial y corporal.X.X/46.XY/47. distribución romboidal del vello púbico. Mayor probabilidad de desarrollar cáncer de mama. con túbulos aparentemente normales En otros casos los túbulos parecen embrionarios.del(Xq) o 46.X. cuanto mayor es el número de cromosomas X. Muchos genes del cromosoma X metilado escapan de la inactivación.X. o Incidencia: 1 de cada 500 nacimientos de varones o Cariotipos: Tipo trisomía (82%): 47.r(X) Deleciones de porciones de alguno de los brazos: 46.i(X) . causan problemas crónicos sutiles relacionados con el desarrollo sexual y la fertilidad.X/47. Con respecto a las enfermedades de los cromosomas sexuales En general.cuyo producto es un ARN no codificador que cubre al cromosoma X inactivo e inicia un proceso de silenciado.XXY Tipo mosaicismo trisomía/tetrasomía: 47.X. formados por cordones de células Otras CI usualmente menor al normal.XXX 4)45.X/46.XXXY o Manifestaciones Clínicas: Externas: Aumento de la longitud entre la planta de los pies y el pubis Aspecto corporal eunucoide Testículos atróficos pequeños Generalmente pene pequeño Falta de características sexuales secundarias masculinas (voz grave.XXY Tipo mosaicismo normal/trisomía: 46.X.XY 3)45. y muchos se reconocen por primera vez en el momento de la pubertad. Mayor probabilidad de desarrollar lupus eritematoso.

que se transmite como un rasgo autosómico recesivo. órganos genitales externos ambiguos o virilizados. ·Pseudohermafroditismo masculino: o Cariotipo: 46. derivados habitualmente de las glándulas suprarrenales fetales.XY o Causas: Defectos determinados genéticamente en la síntesis y/o la acción de los andrógenos. el cual desencadenaría el desarrollo testicular en principio que luego no puede continuar por la ausencia del resto de los genes del cromosoma Y. o Incidencia: Extremadamente raro o Cariotipo: Aparentemente normal*: 46.XX/46. afectadas por una hiperplasia suprarrenal congénita. o Manifestaciones Clínicas: En algunos casos existe un testículo de un lado y un ovario del otro. en otros casos existen tejidos ovárico y testicular combinados (ovotestes). o Manifestaciones Clínicas: Gónadas y órganos genitales internos femeninos.XX o Causas: Exposición excesiva e inapropiada a esteroides androgénicos durante una etapa precoz de la gestación. escaso vello púbico) Cardiovasculares: Puede haber coartación de aorta Puede haber válvula aórtica bicúspide Reproductivas: Amenorrea primaria Cintillas ováricas (bandas fibrosas atróficas) ·Hermafroditismo verdadero: Supone la presencia de tejido ovárico y testicular. sugiriendo que todos los pacientes con Síndrome de Turner tendrían grados diferentes de mosaicismos. localizado en Xq11-Xq12. pero sus conductos genitales o los genitales externos están incompletos en cuanto a su diferenciación con el fenotipo masculino. La forma más frecuente es el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos. 44 Enfermedades monogénicas con herencia no clásica Mutaciones con repetición de triplete ·Síndrome del X frágil: Es el prototipo de enfermedades en las que la mutación se caracteriza por una larga secuencia de repetición de 3 nucleótidos. debida a mutaciones en el gen del receptor de andrógeno. También se han descubierto translocaciones del cromosoma Y a autosomas. o Manifestaciones Clínicas: Poseen testículos.*recientes estudios sugieren la verdadera monosomía del cromosoma X no es compatible con la vida. afectando principalmente a los varones. . ·Pseudohermafroditismo femenino: o Cariotipo: 46.XY *Existen pruebas de la presencia del gen SRY en el cariotipo aparentemente normal.XX Mosaicismo: 46. enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. o Manifestaciones Clínicas: Externas: En la lactancia presentan edema del dorso de las manos y pies y en la nuca Cuello palmeado (producto del edema de nuca) Implantación del pelo posterior baja Baja talla Tórax ancho y pezones separados Cúbito valgo Nevus pigmentado En la pubertad no se presentan los caracteres sexuales secundarios (genitales infantiles.

3 FMRP CGG 6-53 60-200 (pre). a través de sus hijas mujeres también clínicamente normales. con 40% de incidencia. Durante el proceso de ovogénesis.3.1 Frataxina GAA 7-34 34-80 (pre). dando lugar a su supresión transcripcional. se puede dar amplificación de la repetición del triplete Entonces sólo las premutaciones se pueden expandir a través de la madre y no del padre.31 Atrofina-1 CAG 6-35 49-88 Ataxia espinocerebelosa tipo 1 SCA1 6p23 Ataxina-1 CAG 6-44 39-82 Ataxia espinocerebelosa tipo 2 SCA2 12q24. > 100 (completo) Distrofia miotónica DMPK 91q13 Proteinasa de la distrofia miotónica (DMPK) CTG 5-37 50 Expansiones que afectan a regiones codificantes Atrofia muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy) AR Xq13-21 Receptor de andrògeno CAG 9-36 38-62 Enfermedad de Hungtington HD 4p16. o Causas: Múltiples repeticiones nucleotídicas de CGG (200 . pero no de espermatogénesis.3 Hungtingtina CAG 6-35 36-121 Atrofia dentatorrubralPalidoluisiana (síndrome de Haw river DRLA 12p13. dando lugar a mutaciones verdaderas en futuras generaciones Otro dato extra que es que aproximadamente el 50% de las mujeres portadoras están afectadas. Sin embargo sus hijos sólo poseen un 9% de incidencia. Estos transfieren el trastorno a sus nietos.o Incidencia: 1 de 1550 varones y 1 de 8000 mujeres. importante mediador de la sinapsis en neuronas. son clínicamente normales. Esto causa metilación de la región no promotora que se extiende a la región traductora..1 Ataxina-3 CAG 12-40 55-84 Ataxia espinocerebelosa tipo 6 SCA6 19p13 Subunidad 1a del canal de . o Transmisión: La paradoja de Sherman dice que el riesgo de efectos fenotípicos. (CI entre 20 y 60) Externas: Cara larga Mandíbula grande Orejas evertidas grandes Macroorquidia Articulaciones hiperextensibles ·Otras enfermedades con repeticiones de nucleótidos inestables: Resumen de enfermedades por repetición de trinucleótidos Enfermedad Gen Locus Proteína Repetición Normal Enfermedad Expansiones que afectan a regiones no codificantes Síndrome X frágil FMRI (FRAXA) Xq27. > 230 (completo) Ataxia de Friederich X25 19q13-21. entre otros síntomas. provocará retraso mental. depende de la posición del individuo en el árbol genealógico. La ausencia de la proteína del retraso mental familiar (FMRP).1 Ataxina-2 CAG 15-31 36-63 Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (Enfermedad de MachadoJoseph) SCA3 14q32. Esto se explica por la siguiente serie de hechos: En la población normal el número de repeticiones CGG es entre 10 y 55 Los hombres y las mujeres portadoras generalmente tienen entre 55 y 200 repeticiones o expansiones llamadas premutaciones. o Manifestaciones Clínicas: Neurológicas: Retraso mental. y son clínicamente normales Los individuos afectados tienen entre 200 y 4000 repeticiones o mutaciones completas. Por ejemplo El 20% de los varones que poseen mutación. por la lyonización desfavorable (mayor cantidad de células en las que el cromosoma X sano se inhibe).4000) en la región no promotora del gen FMR-1 (gen del retraso mental familiar) ubicado en Xq27.

manos y pies pequeños. son diferentes. con el tiempo. observada por primera vez entre los 14 y los 25 años de edad y dando lugar. pero que dichos genes se expresan.calcio dependiente del voltaje CAG 4-18 21-33 Ataxia espinocerebelosa tipo 7 SCA7 3p12-13 Ataxina-7 CAG 4-35 37-306 o Expansiones que afectan a regiones no codificantes: La mutación se manifiesta por ausencia de transcripción debido a la metilación del gen. Afectan diferentes sistemas. o La expresión de la enfermedad es bastante variable: Ya que el DNAmt se distribuye aleatoriamente a las células hijas. Es por esto que. marcha atáxica. convulsiones y risa inapropiada. Impronta Genómica Proceso epigenético que inactiva de determinados genes. pertenezcan al padre o a la madre. el hígado y los riñones. El síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman son enfermedades con manifestaciones clínicas diferentes pero que se dan ambos. ·Síndrome de Angelman o Manifestaciones Clínicas: Retraso mental.2q13) paterno. mientras que los espermatozoides no. o Las mutaciones del DNAmt tiende a afectar órganos dependientes de la fosforilación oxidativa: Como el sistema nervioso central. en el caso del gen del síndrome de Angelman (UBE3A) se silencia normalmente el del padre y en el caso del gen o genes del síndrome de Prader Willi (desconocidos). En algunos casos inactiva selectivamente el alelo materno o paterno. Se demostró que en realidad los genes afectados en el sector delecionado. hipogonadismo. cuando se deleciona el único gen que supuestamente se expresaría en el nuevo individuo. ·Ejemplo: o Neuropatía óptica hereditaria de Leber: Enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como pérdida progresiva de la visión central. ya que el del padre estaría imprentado o metilado. o Son enfermedades raras y muchas afectan al sistema neuromuscular. a causa de una deleción intersticial del cromosoma 15(q11. normalmente se silencia el de la madre. ·Síndrome de Prader-Willi o Manifestaciones Clínicas: Retraso mental. De esta manera la impronta materna se refiere al silenciamiento transcripcional del alelo materno. el músculo estriado esquelético y cardíaco. obesidad. o Expansiones que afectan a regiones codificantes: Se suele expandir el triplete CAG produciendo traducciones poliglutamina. en un individuo normal selectivamente. habrá una ausencia de transcripción proteica. Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) 45 Mutaciones en los genes mitocondriales: ·Características: o La herencia sólo se da por vía materna. talla baja. dando lugar a un aumento tóxico de la función de la proteína. hipotonía. El silenciado o impronta se da en la gametogénesis. por ejemplo el perteneciente a la madre en el síndrome de Angelman. afectando a varones como a mujeres: Esto se debe a que los óvulos contienen mitocondrias. . Esto se puede observar con un ejemplo de enfermedades poco frecuentes. Se asocian a enfermedades neurodegenerativas que aparecen a mediana edad.2q13). mientras que la impronta paterna supone que el alelo paterno está inactivado. a ceguera. o Causa: Deleción del (15)(q11.

Es decir que mientras que las células somáticas del individuo son normales.2q13) materno.o Causa: Deleción del (15)(q11. de las células destinadas a formar las gónadas. que se transmitirán a futuras generaciones. . Mosaicismo Gonadal: Se debe a una mutación en el cigoto. los gametos producidos por dicho individuo portarán mutaciones.

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