Interpretacin de resultados

Aspectos generales de los marcadores tumorales

J. Trap Pujola y R. Molina Portob
aHospital bUnitat

Sant Joan de Du de Manresa. Althaia Xarxa Assistencial de Manresa. Manresa. Barcelona. dOncobiologia. Laboratori de Bioqumica. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa.

Puntos clave
Los marcadores tumorales han demostrado su utilidad en distintas fases de la enfermedad neoplsica. El principal problema de los marcadores tumorales es su escasa especificidad a valores moderadamente altos, por lo que no pueden ser utilizados como diagnsticos.

Las diferencias entre las clulas normales y las neoplsicas que se puedan utilizar para el diagnstico de la diferenciacin maligna constituyen uno de los objetivos de la investigacin oncolgica, especialmente en las etapas precoces. En los ltimos 30 aos, muchos estudios han puesto de manifiesto que las alteraciones morfolgicas de las clulas neoplsicas estn asociadas a cambios en el genoma, lo cual implica cambios en la expresin gnica y modificacin de los patrones proteicos y metablicos. Estos cambios pueden detectarse en el mbito perifrico (suero y otros fluidos biolgicos) y se comportan como una seal a distancia. Representan un gran avance en el estudio de los pacientes con cncer y constituyen la base de lo que se conoce como marcadores tumorales (MT) (fig. 1). Un marcador tumoral se define como la sustancia que es secretada por el tumor o bien que el tumor induce su sntesis por el husped, refleja el crecimiento y la actividad del tumor y permite conocer la presencia, el pronstico, la evolucin o la respuesta teraputica de un tumor maligno. De acuerdo con esta definicin, son muy numerosos los parmetros que se puede considerar MT, con funciones orgnicas muy dispares, ya que incluyen enzimas, hormonas, antgenos de funcin desconocida, oncoprotenas, etc. Con los mtodos actuales de medida, se sabe que todos los MT se pueden encontrar en clulas normales en distintos estadios de diferenciacin. La lesin de los tejidos productores puede dar lugar a incrementos en las concentraciones sricas de estos MT. El CEA puede presentar discretos incrementos en lesiones colorrectales no neoplsicas como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crhon. El CA 125 es marcador de gran inters en el cncer de ovario que se halla presente en todas las estructuras derivadas de los conductos de Muller: endometrio, mesotelios, etc. La endometriosis puede dar discretos incrementos de este marcador, mientras que los derrames pueden dar lugar a incrementos sricos de hasta 20 veces el valor

normal de este MT. La mayora de los MT se catabolizan en el hgado y se eliminan por va renal, de ah que las afecciones no neoplsicas de estos rganos pueden causar la acumulacin del MT y discretas elevaciones sricas. En la tabla I se describen los principales MT, las principales enfermedades que dan falsos positivos y los tipos de tumores en que se utilizan. Los MT no son, por tanto, parmetros especficos de la clula neoplsica. Generalmente, las clulas neoplsicas van a secretar mayores cantidades que las clulas sanas o secretar al torrente circulatorio en lugar de al interior glandular, lo que provoca que se detecten concentraciones muy superiores de estas sustancias en la sangre u otros lquidos biolgicos ante la presencia de un tumor. Por ejemplo, el CEA puede estar discretamente incrementado en un 5-10% de los fumadores (< 10 g/l) o en pacientes con insuficiencia heptica o renal, pero concentraciones > 20-25 g/l indican con una elevada probabilidad la presencia de una neoplasia. El CA 19.9 es un MT con importantes incrementos sricos en pacientes con hepatopatas, principalmente con ictericia (< 1.000 kU/l), pero suele ser muy superior en neoplasias pancreticas (media 7000 kU/l). La concentracin srica de los marcadores tumorales, as como su sensibilidad, depende de varios factores asociados al tumor: capacidad de sntesis, localizacin celular, nmero de clulas neoplsicas, cintica celular, presencia de metstasis (nmero, localizacin y tamao) y vascularizacin del tumor. Hay otros factores relacionados con el paciente, como la funcin de rganos y tejidos que metabolizan los MT, que pueden afectar a su concentracin srica. Adems, la administracin de tratamientos antineoplsicos puede aumentar de forma transitoria la concentracin de estos marcadores en sangre, y estos factores estn relacionados con la especificidad. En la valoracin de la eficacia de una prueba diagnstica se utilizan 2 conceptos: sensibilidad y especificidad. Un MT ideal sera

Figura 1. Mecanismo de liberacin de los marcadores tumorales. Clulas normales

Marcador circulante Seal a distancia

Clulas neoplsicas

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Tabla I. Descripcin de las principales indicaciones de los marcadores tumorales

Marcador tumoral Lmite Falsos positivos superior de referencia < 10 g/l 5 kU/l 2,5 mg/l 30 kU/l 37 kU/l 35 kU/l V < 27 g/l M < 17 g/l 5 g/l 500 g/l 3,3 g/l 15 kU/l 5 mg/24 h 14 g/l 50 g/l 4 g/l 2,5 g/l 0,2 g/l 6 kU/l 27 g/l 75 kU/l 75 kU/l Hepatopatas, tirosinemia hereditaria Embarazo Insuficiencia renal, VIH, infecciones virales dficit de vitamina B12, hepatopatas, insuficiencia renal Ictericia, hepatopatias, insuficiencia renal Endometriosis, derrames serosos, hepatopatas, insuficiencia renal, EPOC Insuficencia renal Insuficiencia renal, EPOC, hepatopatas, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, fumadores Insuficiencia renal Insuficiencia renal, neumonas, hepatopatas, EPOC, insuficiencia respiratoria, derrames pleurales Hepatopatas Ingesta de pltano, frutos secos, alcohol, pia y caf Neuropatas, insuficiencia renal, hemlisis, artritis reumatoide Indicaciones

AFP -hCG -2-microglobulina CA 15-3 CA 19-9 CA 125 Calcitonina CEA Cromogranina A CYFRA 21-1 HER-2 5-HIA NSE Pro GRP PSA SCC-Ag S-100 TAG-72 TG (tiroglobulina) TPA TPS

Hepatocarcimona, tumores testiculares y del seno endodrmico Tumores trofoblsticos y testiculares Mieloma, linfoma, melanoma Tumores de mama y ovario Neoplasias digestivas (pncreas, estmago), ovricas (mucinoso, indiferenciado) y endometrio Neoplasias ovricas, pulmonares y endometrio Carcinoma medular de tiroides, cncer de pulmn, sndrome de Zolliger Ellison Neoplasia de colon, pulmn, mama, estmago. Como segundo marcador en crvix, cabeza y cuello Tumores carcinoides, feocromocitoma, neuroblastoma, anglioneuromas Neoplasia de pulmn, crvix, cabeza y cuello, mama Carcinoma de mama y algunos casos de pulmn y prstata Tumores carcinoides, feocromocitoma Carcinoma microctico de pulmn, carcinoides, neuroblastoma, tumor de Wilms, algunos sarcomas

Insuficiencia renal, enfermedades del tracto digestivo, EPOC Cncer de pulmn microctico Hiperplasia prosttica, prostatitis Insuficiencia renal, pnfigo, psoriasis, eczemas, dermatomiositis Insuficiencia renal, hepatopatas, lesiones cerebrales con necrosis Insuficiencia renal, quistes ovricos, hepatopatas Tiroiditis subaguda, adenoma txico tiroideo, sndrome de Gottier, ltimo trimestre del embarazo Hepatopatas, infecciones, insuficiencia renal Hepatopatas, infecciones, insuficiencia renal Cncer de prstata Tumores escamosos Melanoma maligno Cncer de colon gstrico, ovrico y pulmn Carcinoma folicular de tiroides Neoplasias epiteliales Neoplasias epiteliales

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; M: mujeres; V: varones; CEA: antgeno carcinoembrionario; AFP: alfafetoprotena; SCC: antgeno de carcinoma de clulas escamosas; PSA: antgeno especfico de la prstata; CT: calcitonina; TG: tiroglobulina; CA 125: antgeno de cncer 125; CA 15-3: antgeno de cncer 15-3; CA 19-9: antgeno de cncer 19-9; CA 72-4: antgeno de cncer 72-4; NSE: enolasa neuronal especfica; TPA: antgeno polipeptdico tisular; TPS: antgeno polipeptdico especfico; PHI: fosfohexoso isomerasa

aquel cuya presencia no fuera detectable en pacientes sin neoplasia, es decir, que tuviera una especificidad del 100%, no presentara falsos positivos, tuviera un valor predictivo positivo del 100% y pudiera detectarse en todos los pacientes con cncer, es decir, una sensibilidad del 100%, sin falsos negativos, por tanto, un valor predictivo negativo del 100% incluso en etapas tempranas de la enfermedad. Actualmente, no hay ningn MT con estas caractersticas.

Clasificacin de los marcadores tumorales

La clasificacin de los MT no es fcil y hay distintas propuestas, que los agrupan en funcin de su origen, caractersticas fisicoqumicas, funciones, etc.; estas clasificaciones tienen ms inters acadmico que real, pues la mayora de los MT podran incluirse en ms de un grupo. Se pueden clasificar en 2 grandes grupos: los producidos por la clula neoplsica y los inducidos por el husped (tabla II). Los MT pueden clasificarse segn su eficacia diagnstica en 3 grandes grupos: Elevada especificidad y sensibilidad. Son MT que pueden detectarse en algunas situaciones fisiolgicas, pero en ausen46
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cia de stas o ante incrementos importantes, indican siempre la presencia de neoplasia. Podemos incluir en este grupo la hCG y la calcitonina. Especificidad y sensibilidad variables. Los MT incluidos en este grupo tienen una sensibilidad baja en estadios iniciales de la enfermedad neoplsica, en la mayora de los casos, indistinguible de la normalidad y las infecciones benignas. Pero en enfermedad avanzada se pueden hallar concentraciones tan elevadas que permiten distinguirlo de la enfermedad benigna. El CA 15-3, MT empleado principalmente en los carcinomas de mama, tiene una sensibilidad de alrededor del 15-20% al diagnstico de un cncer de mama locorregional, con concentraciones sricas generalmente inferiores a 100 kU/l. Estas concentraciones son similares a las que pueden detectarse en un 5-10% de los pacientes con cirrosis heptica. No obstante, en pacientes con estadios avanzados de cncer de mama, la sensibilidad del CA 15-3 suele ser > 70%, con concentraciones sricas con frecuencia > 300-400 kU/l, valores rara vez hallados en patologa no neoplsica. Dentro de este grupo estn CA 153, CEA, AFP, PSA, TAG-72, CYFRA 21-1, etc. Especificidad baja y sensibilidad variable. En este grupo se incluyen los MT que presentan una sensibilidad dependien-

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Tabla II. Marcadores tumorales
Marcadores tumorales sintetizados por la clula neoplsica Antgenos oncofetales: CEA, AFP Antgenos oncoplacentarios: SP-1, SP-3,

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Marcadores tumorales producidos por el husped Citocinas, IL-1, IL-6

-hCG.

2-microglobulina
Protenas de fase aguda: PCR, ferritina,

Antgenos tisulares: SCC, PSA, CT, TG, CA 125, NSE Antgenos mucinosos: CA 125, CA 19-9, CA 15-3, CA 72-4, Citoqueratinas: TPA, TPS, CYFRA 21-1 Hormonas ectpicas: paratirina, corticotropina, ADH, CT Oncoprotenas: p53, c-erbB-2, bcl-2 Enzimas: PHI, LDH, NSE, TQ,

1-antiquimiotripsina

CEA: antgeno carcinoembrionario; AFP: alfafetoprotena; SCC: antgeno de carcinoma de clulas escamosas; PSA: antgeno especfico de la prstata; CT: calcitonina; TG: tiroglobulina; CA 125: antgeno de cncer 125; CA 15-3: antgeno de cncer 15-3; CA 19-9: antgeno de cncer 19-9; CA 72-4: antgeno de cncer 72-4; NSE: enolasa neuronal especfica; TPA: antgeno polipeptdico tisular; TPS: antgeno polipeptdico especfico; PHI: fosfohexoso isomerasa.

te del estadio pero, incluso en enfermedad avanzada, indistinguibles de las infecciones benignas; entre estos MT estn LDH, TPA y TPS. La principal aplicacin de estos MT es el pronstico o evaluacin de la eficacia de los tratamientos, ya que su utilidad diagnstica es escasa.

Principales aplicaciones clnicas

La sensibilidad y la especificidad de los MT indican claramente su escasa utilidad diagnstica, excluyendo los tumores avanzados. No obstante, la historia de una neoplasia no finaliza con el diagnstico inicial, sino que es necesario un control posterior, tanto de la eficacia teraputica como de la evolucin tumoral. Los MT se pueden utilizar en distintas fases de la enfermedad neoplsica: Cribado. Algunos MT se pueden utilizar en determinados casos como el PSA y la AFP para cncer de prstata y hepatocarcinoma, respectivamente. Los resultados de estos parmetros no son diagnsticos, pero permiten la seleccin de pacientes de alto riesgo en los que se puede realizar otras pruebas ms costosas o invasivas, como ecografas o biopsias, para confirmar o negar el diagnstico. A pesar de ello, hay controversia acerca de si debe realizarse un cribado de PSA en el cncer de prstata, ya que no se ha demostrado que se aumente significativamente la supervivencia del paciente con este tumor. Diagnstico. Pocos MT tienen utilidad en estadios iniciales, salvo los clasificados con alta especificidad. La persistencia o el incremento de -hCG despus de un aborto o un embarazo a trmino indican enfermedad trofoblstica. Concentraciones de AFP > 100 g/l en pacientes con hepatopatas crnicas, conjuntamente con imgenes sospechosas, se consideran diagnsticas de hepatocarcinoma. En general se acepta que, ante la sospecha de un tumor maligno, la positividad apoya el diagnstico, pero la negatividad no lo excluye. En pacientes con tumores avanzados, los MT, solos o en combinacin, pueden ayudar al diagnstico. Orientacin del tipo histolgico. Algunos MT pueden orientar sobre el tipo histolgico del tumor (p. ej., en cncer de ovario, las pacientes con valores elevados de CA 19-9 presentan normalmente tumores mucinosos, mientras que en los tumores serosos se hallan aumentadas las concentraciones de CA125). Concentraciones elevadas de SCC en pacientes con carcinoma de pulmn orientan a neoplasias no de clulas pequeas, principalmente escamosas, mientras que la positividad de ProGRP o NSE sugiere un carcinoma indiferenciado de clulas pequeas. Pronstico. En pacientes con tumores locorregionales, la positividad indica en general una mayor extensin locorregional y, por tanto, un peor pronstico. En general estudios uniJANO 22-28 SEPTIEMBRE 2006. N. 1.620

Criterios de inters en la interpretacin de resultados

Anteriormente se ha indicado que la mayora de MT no son especficos, con discretos incrementos en patologa no neoplsica. Hay 3 criterios de gran inters para distinguir si un incremento de MT puede ser de origen neoplsico o no: Concentracin srica. Se ha comentado anteriormente que las concentraciones de MT en las enfermedades no neoplsicas no suelen ser muy elevadas. Cuanto mayores sean las concentraciones de MT, ms probabilidad de neoplasia. Concentraciones sricas de CEA > 20-25 g/l, CA 19-9 > 1.000 kU/l, AFP > 100 g/l y CA 125 > 750 kU/l sugieren con elevada probabilidad una enfermedad neoplasica. En segundo lugar, hay que conocer el MT y ante una elevacin hay que ver si el paciente presenta alguna condicin fisiolgica, patolgica o preanaltica que pueda alterar la concentracin de MT (tabla I). La insuficiencia renal puede dar importantes incrementos de SCC, de ah que ante un incremento de MT haya que descartar las enfermedades dermatolgicas o la insuficiencia renal. La NSE es un buen MT en el diagnstico de los carcinomas indiferenciados de pulmn, pero tambin son ricos en este MT los hemates, de ah que puedan detectarse falsos incrementos en muestras hemolizadas. A pesar de los 2 criterios anteriores, hay resultados difciles de interpretar, y se tiene que utilizar un tercer criterio: ver la evolucin del MT. En los casos que haya dudas por un MT discretamente incrementado, hay que repetir la determinacin transcurrido un perodo superior a su vida media, generalmente entre 15 das y 1 mes. Un incremento progresivo, en general > 20-30%, en 2 determinaciones sucesivas es altamente indicativo de enfermedad neoplsica, pues indica el crecimiento celular. Por el contrario, la persistencia de concentraciones, el descenso de stas o discretos incrementos sugieren con mayor probabilidad un falso positivo.

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variables y multivariable indican que los MT suelen ser factores pronsticos independientes en mltiples neoplasias epiteliales. Las concentraciones de MT pretratamiento pueden predecir la evolucin de los pacientes, como -hGC en el cncer testicular. Prediccin de respuesta al tratamiento. La vida media del MT (tiempo que tarda en disminuir su concentracin a la mitad) despus del tratamiento con quimioterapia predice la respuesta en el cncer de ovario o las neoplasias testiculares. Las pacientes con cncer de mama y concentraciones elevadas de HER-2/neu en suero presentan una mayor respuesta al tratamiento con trastuzumab. Deteccin precoz de recidivas. Despus de la reseccin del tumor primario, un porcentaje de pacientes, variable segn el tipo de neoplasia y el estadio, presenta recurrencia de su enfermedad. La determinacin seriada, cada 2 o 3 meses, de MT en los enfermos sin evidencia de enfermedad residual tras el tratamiento radical es til para saber qu pacientes estn libres de enfermedad y quines tienen recidiva tumoral. Incrementos progresivos de CA 125 son el primer signo de recidiva tumoral, pacientes asintomticas y tcnicas de imagen negativas en el 70-80% de las recurrencias del carcinoma ovrico. Resultados similares se han descrito con el CEA en cncer colorrectal, -hGC y AFP en tumores testiculares, PSA en neoplasias prostticas, CEA y CA 15-3 en tumores mamarios, SCC en carcinomas de crvix uterino, etc. Control evolutivo. Los MT se producen por la clula neoplsica, y su aplicacin ms aceptada es la monitorizacin de la respuesta teraputica y el control evolutivo de la enfermedad. El descenso progresivo de un MT sugiere un menor nmero de clulas malignas y, por tanto, una buena respuesta al tratamiento, mientras que el incremento, reflejo del aumento del nmero de clulas, indica falta de respuesta a la terapia. Se considera cambio significativo el ascenso o descenso en la concentracin del MT > 50% (por encima del intervalo normal) en al menos 2 determinaciones seriadas separadas un mnimo de 3 semanas. Los MT son tiles en el control evolutivo de la mayora de los tumores epiteliales: neoplasias colorrectales, mamarias, pulmonares, prostticas, etc. En conclusin, los MT son de escasa utilidad en el diagnstico de un tumor maligno, salvo escasas excepciones, pero son de gran inters como indicadores pronsticos, en la deteccin precoz de recidiva tumoral y en la monitorizacin teraputica. J

Errores habituales
No evaluar correctamente a los pacientes con enfermedades no neoplsicas que puedan afectar a las concentraciones de MT, tanto en el diagnstico como en el seguimiento.

Bibliografa recomendada
Molina R, Filella X. Marcadores tumorales: estado actual y perspectivas de futuro II. Barcelona: Roche Diagnostic S.L.; 2003. Molina R, Filella X, Ballesta AM. Marcadores tumorales, teora o realidad. Med Clin. (Barc) 1994;102:189-95. Molina R, Barak V, Van Dalen A, Duffy MJ, Einarsson R, Gion M, et al. Tumor markers in breast cancerEuropean Group on Tumor Markers recommendations. Tumour Biol. 2005;26:281-93. Sturgeon C. Practice guidelines for tumor marker use in the clinic. Clin Chem. 2002;48:1151-9. Trap J, Molina R, Sant F. Clinical evaluation of the simultaneous determination of tumor markers in fluid and serum and their ratio in the differential diagnosis of serous effusions. Tumour Biol. 2004;25:27681.

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