TERATOGENICIDAD DE ANTIEPILPTICOS

Por: Eduard Prez Anibal, Humberto Esteban Rey Herrera, Reinhard Rodrguez Schotborgh, Mara Camila Vargas.

Estudiante de Pregrado, Facultad de Medicina Universidad de Cartagena.

INTRODUCCIN El tratamiento de las crisis epilpticas en pacientes embarazadas exige una intervencin multidisciplinaria. Debemos balancear entre el control de las crisis y minimizar en lo posible el tiempo de exposicin del feto a los frmacos antiepilpticos. La epilepsia es uno de los desrdenes ms comunes que exige un tratamiento continuo durante el embarazo y los frmacos antiepilpticos por lo tanto, se convertiran en el principal agente teratgeno administrado durante este tipo de embarazos complicados.1,2 El uso prolongado de frmacos antiepilpticos en las pacientes embarazadas puede llevar al feto al denominado sndrome anticonvulsivante fetal, sndrome que combina varias de las siguientes caractersticas, anormalidades menores, malformaciones congnitas mayores, retardo en el crecimiento intrauterino, disfuncin cognitiva, microcefalia, y mortalidad perinatal. Se han establecido algunos paradigmas dentro de la teraputica de la paciente embarazada con epilepsia para disminuir el riesgo materno-fetal. Sus resultados, aunque no verificados mediante evidencia objetiva, son comnmente aceptados dentro de la comunidad mdica. Algunos de estos paradigmas consisten en el tratamiento, en cuanto sea posible, de las crisis generalizadas tnico-clnicas en la paciente embarazada. Se cree que este tipo de epilepsia puede originar hipoxia materno-fetal y acidosis; adems, se han

asociado con hemorragia intracraneana y traumatismo fetal.3-6 El efecto de las crisis no convulsivas est muy lejos de ser descrito a cabalidad en la paciente embarazada; sin embargo, se cree que conlleva a bradicardia fetal y algunas consecuencias traumticas. Determinar el efecto directo de la exposicin a antiepilpticos en el desarrollo fetal vs la exposicin ante las mismas crisis es una pregunta que ticamente no correspondera a ningn ensayo clnico. Est claro que la mayora de las mujeres durante el embarazo deben mantener un rgimen de antiepilpticos. Seleccionar el mejor rgimen para cada paciente en particular debera tener en cuenta el tipo de epilepsia que presenta, la respuesta previa que ha tenido al tratamiento, historia familiar de defectos congnitos del desarrollo fetal, efectos adversos y teratogenicidad. Otro paradigma aceptado generalmente es el uso de cido flico como suplemento antes de la concepcin y durante el embarazo.7 Se han probado las bondades del suplemento del cido flico en pacientes sanas para prevenir la incidencia de malformaciones del tubo neural, pero los estudios que intentaron buscar algn beneficio de esta prctica en pacientes con terapia antiepilptica han fallado en mostrar tal beneficio. 8-10 Estos hallazgos pueden ser debido a que el cido flico quizs no interfiera directamente sobre el mecanismo de teratogenicidad de los antiepilpticos, o que las dosis administradas de cido flico fueron inadecuadas para este tipo de pacientes. En recientes publicaciones se recomienda un suplemento de cido flico a altas dosis de 4-5 mg por da para las pacientes embarazadas que se encuentren en rgimen antiepilptico, al menos con carbamacepina y cido valproico. Otro problema que debe ser considerado en el tratamiento de la epilepsia durante la edad reproductiva es el efecto inductor del metabolismo que por lo general poseen estos frmacos y la potencialidad de interferir con los niveles sricos de los anticonceptivos orales. Siendo una de las recomendaciones para las pacientes epilpticas realizar una planificacin rigurosa para prevenir una exposicin innecesaria al frmaco antiepilptico

durante el periodo organogentico, las mujeres deben ser advertidas de la disminucin del efecto de los anticonceptivos y evaluar otras posibles formas de planificacin y el empleo de mecanismos de barrera como soporte adicional a la terapia farmacolgica.

Podemos definir una malformacin mayor como una anormalidad en una estructura anatmica esencial que est presente en el nacimiento e interfiere significativamente con las funciones vitales o requiere una intervencin mayor en su defecto. Las malformaciones mayores asociadas a la exposicin a antiepilpticos son alteraciones cardiacas, labio leporino/paladar hendido, defectos urogenitales, y defectos en el tubo neural.11,
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Resulta evidente reducir en lo posible la incidencia de malformaciones

mayores durante el embarazo de una paciente epilptica. Una de las limitaciones en el estudio de la teratogenicidad de los antiepilpticos se basa en el la naturaleza del conocimiento esperado. No podemos pretender probar en modelos humanos la consecucin de un mal presuntivo solo por el bien de la comunidad cientfica. Por lo tanto, los conocimientos e hiptesis obtenidas de la teratogenicidad de muchos antiepilpticos se basa en registros de casos, meta-anlisis alrededor del mundo, tabulacin de incidencia de malformaciones fetales asociadas con mltiples terapias, etc. Uno de los principios ms slidos que se han extrado de dicho anlisis es que la politerapia y las pacientes resistentes al tratamiento antiepilptico presentan una mayor probabilidad de generar el dao teratgeno necesario para inducir en sus productos una malformacin congnita, incluso triplica al riesgo conferido con la monoterapia. Pero, a la hora de enfrentarnos con la determinacin de cul de las monoterapias antiepilpticas es la ms adecuada para la paciente embarazada nos encontramos con un obstculo mucho ms desafiante.

Es muy difcil conseguir un numero de reportes de pacientes lo suficientemente grande como para considerar significativo un hallazgo en anlisis monovariados y multivariados. Adems, las fuentes de casos no pueden ser equiparables debido a los diferentes mtodos de medicin, diferentes tipos de exposicin e incluso diferencias en la definicin de malformaciones, subregistro de casos, omisin de casos por terminacin del embarazo, son de los principales problemas que presentan los anlisis de datos monoterapia. Las decisiones en cuanto la mejor terapia farmacolgica antiepilptica en el embarazo se basa en registros observacionales, primaria ms la experiencia del neurlogo que los hallazgos de estudios metaanalticos. Las tasas de malformaciones mayores reportadas en la poblacin general varan entre 1,6% y 3,2%
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y aquellas mujeres con historial de epilepsia que no fueron tratadas con

antiepilpticos durante su embarazo reportan una tasa de malformaciones similar a la poblacin general. El promedio de la tasa de malformaciones entre todas las exposiciones a antiepilpticos vara entre 3,1% y 7,8%, mientras que la exposicin a politerapia, como grupo, carga con las mayores tasas de malformacin de entre 6,5% y 18,8%. Un estudio de 172 voluntarias, llevado a cabo en Japn, reporto que los neonatos expuestos a antiepilpticos en monoterapia tuvieron una tasa de malformaciones de 6,5% mientras que los neonatos expuestos a politerapia alcanzaron el 15,6% (p=0,01).14 El riesgo de malformaciones mayores es consistentemente mayor en las pacientes que reciben politerapia de aquellas que solo reciben un frmaco antiepilptico. Estos hallazgos han llevado a la recomendacin de preferir la monoterapia antiepilptica frente a la politerapia, y se debe alcanzar una conversin exitosa durante la etapa preconcepcional para ello.11, 15 Aunque el sndrome anticonvulsivante fetal ha sido descrito en prcticamente todos los antiepilpticos, no cabe duda de que existen ciertos riesgos diferenciales, que una vez definidos podran facilitar alguna mejora en el futuro de estos fetos. Las tasas de malformaciones mayores reportadas varan entre fenobarbital 4,7% - 6,5%; fenitona, 0,7 9.1%; carbamacepina 2,3% - 5,7%; y lamotrigina, 2,0% - 2,9%.15 Las tasas de cido

valproico en cuanto a malformaciones mayores, 5,9% - 16%, son evidentemente mayores que cualquier otro tipo de monoterapia antiepilptica en el embarazo. Tambin existen algunos registros de estudios prospectivos en los que se evalan algunas malformaciones asociadas con cierto tipo de monoterapia. En una comparacin de dos cohortes, la corte ms antigua (1972-79) que incluyo a las mujeres que fueron tratadas con Fenobarbital, Fenitona, o Primidona tuvieron altas tasas de defectos cardiacos congnitos, fisuras faciales, retardo en el desarrollo y algunas anomalas menores.16 La cohorte ms reciente (1982-85) se compuso de muchas ms pacientes tratadas con cido valproico o carbamacepina, y las malformaciones ms frecuentemente identificadas en este tipo de pacientes fueron defectos en el tubo neural e hipospadias. Los mecanismos por los cuales los antiepilpticos ejercen un efecto teratgeno estn a la misma distancia de ser descritos que sus funciones como antiepilpticos en s. Algunas pistas de su actividad teratognica radican en la relativa infrecuencia de casos en comparacin con otros agentes teratgenos como el consumo de sustancias ilcitas, alcoholismo, hipovitaminosis durante el embarazo, etc. Esto sugiere que los mecanismos teratognicos de los antiepilpticos difieren de aquellos plenamente descritos. Adems, sumado al hecho de que las mujeres que suspenden la terapia antiepilptica durante su embarazo poseen un riesgo de reportar malformaciones en sus productos en una proporcin similar a la poblacin general demuestra que ms que mecanismos asociados a sufrimiento fetal o a alteraciones genticas producto de la condicin epilptica de la madre, es el frmaco antiepilptico el principal causante del aumento en las tasas de incidencia. Uno de los mecanismos propuestos para la teratogenicidad de los antiepilpticos ha surgido de mltiples estudios en mamferos inferiores, estudios knockout en ratones y cobayos en los que se han simulado defectos en la migracin, mielinizacin, proliferacin, regresin, y diferenciacin celular en la formacin del tubo neural; alteracin del trafico celular (semaforinas, nectrinas, conexinas, NCAMs) han mostrado cierta similitud en el fenotipo resultante al descrito en el sndrome antiepilptico fetal.17 Se reconoce adems que una accin directa sobre las seales

GABArgicas y Glutamatrgicas sobre las estructuras en desarrollo pueden generar defectos en la migracin y diferenciacin del tubo neural, lo cual abre la posibilidad de un efecto directo sobre estas seales como un posible mecanismo de teratogenicidad. 18 Debido a la demostrada teratogenicidad de los antiepilpticos su uso puede llegar a ser controversial durante los periodos de embarazo y lactancia. No obstante es creciente el nmero de mujeres que padecen epilepsia y/o ataques convulsivos en la edad frtil, y que por consecuente son propensas a quedar embarazadas y requerir medicamentos que controlen las manifestaciones de la enfermedad representando los menores riesgos para el producto de la concepcin. Durante el embarazo se presentan muchos cambios fisiolgicos y psicolgicos que pueden alterar la frecuencia de los ataques epilpticos, incluyendo cambios en la concentracin de hormonas sexuales, en el metabolismo de los antiepilpticos, trastornos del sueo y nuevas causas de estrs. Asociado a esto, durante el embarazo hay un mayor metabolismo de los antiepilpticos, mayor unin de los mismos a las protenas plasmticas, por lo tanto las dosis pueden variar de persona a persona y estas no son predecibles. En respuesta a este hecho, lo mejor sera monitorear los niveles plasmticos de estos medicamentos, pero no con parmetros estandarizados, sino ajustados a los requerimientos y particularidades de cada paciente, entendindose como los niveles ptimos los menores niveles a los que se consiguen controlar los ataques y que no representen un elevado riesgo para el producto de la concepcin. Estos niveles deben ser obtenidos antes de la concepcin, repetidos al inicio del primer trimestre y al menos cuatro semanas antes del parto. Algunos autores recomiendan el monitorear los niveles plasmticos al menos una vez al mes, debido a las impredecibles variaciones que se pueden presentar durante el embarazo. Aunque esto se convierte en una difcil tarea a cumplir en nuestro medio, deben buscarse las mejores alternativas para cada mujer, teniendo en cuenta el nivel socio-econmico y el adecuado control de la enfermedad.

El hecho de no tratar la epilepsia durante el embarazo puede resultar perjudicial para el feto, pudindose presentar, por ejemplo, para las pacientes con convulsiones tnicoclnicas generalizadas un elevado riesgo de hipoxia y acidosis tanto materna como fetal ; el estado epilptico, a pesar de ser una rara complicacin durante el embarazo, est relacionado con una elevada mortalidad materna y fetal. No existe suficiente evidencia que demuestre los efectos de las crisis epilpticas que no cursan con convulsiones durante el embarazo, empero se ha descrito un incremento de hasta un 12,3% 19 en malformaciones asociadas a cualquier tipo de ataques epilpticos durante el primer trimestre del embarazo. Por todo lo anterior no existen razones peso para retirar abruptamente el tratamiento de una determinada paciente, a no ser, que esta haya estado libre de crisis por al menos un periodo de dos aos, de lo contrario, la monoterapia con las dosis ms bajas ser lo preferido.19 Por supuesto, en mujeres epilpticas en edad frtil es oportuno el asesorarse y recibir toda la informacin necesaria por parte del cuerpo mdico, considerando no slo los deseos de concepcin de la madre, sino los riesgos-beneficios que sta est dispuesta a correr, junto con su familia, buscando siempre obtener un esquema de tratamiento con el frmaco menos teratognico, ms eficaz para su tipo de epilepsia y a las menores dosis posibles. Tambin se han encontrado evidencias de tratamientos coadyuvados por folatos y vitamina K1; as se recomienda a las mujeres epilpticas que ingieran una dosis de 5 mg/da de folatos tres meses antes de quedar embarazadas y por al menos el primer trimestre del embarazo y con respecto a la vitamina K1 se recomienda administrar una dosis de 1 mg intramuscular al recin nacido o una dosis similar oral. El uso de la vitamina K1 por la madre es controvertido puesto que no existen suficientes evidencias que demuestren su potencial efecto de causar enfermedades hemorrgicas al recin nacido.

CONCLUSIN

La terapia para tratar la epilepsia en el embarazo no ha sido establecida, y depende de las consideraciones que cada mdico realice con sus pacientes, teniendo en cuenta el tipo de epilepsia, el control de las crisis, y la teratogenicidad asociada a los medicamentos. Los frmacos clsicos antiepilpticos, al ser de los de mayor uso y a su vez mayor teratogenicidad representan el principal reto de los mdicos a la hora de indicar tratamiento para sus pacientes epilpticas embarazadas. An estn en estudio nuevos frmacos con perfiles farmacocinticos ms seguros para esta condicin y que adems sean eficaces para tratar cada tipo de epilepsia; por lo pronto, el ajustar las dosis se convierte en la mejor alternativa, as como monitorear los niveles plasmticos y asesorar oportunamente al paciente exponiendo todos los puntos de vista antes de tomar la decisin de quedar embarazada. Se recomienda por lo general, intentar suspender el medicamento antiepilptico en casos en los que la futura madre haya pasado al menos dos aos libres de crisis epilpticas. Dado caso en el que no sea posible retirar el frmaco, o que dicha retirada haya fallado; se recomienda realizar un cambio de terapia, procurando en lo posible una monoterapia que para la prctica del neurlogo tenga la mayor eficacia clnica y los menores riesgos para el feto. Cabe resaltar que todas estas medidas implican un control prenatal preciso, as se lograra evitar la exposicin del embrin a agentes teratgenos potentes como el cido valproico y el fenobarbital, que poseen las tasas de malformaciones ms altas en los estudios metaanalticos.

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