FISIOLOGA DEL ERITROCITO.

Los eritrocitos, al igual que el resto de las clulas de la sangre, proceden de una clula indiferenciada (clula madre o primitiva pluripotencial). Se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el hgado, bazo y la mdula sea a partir del cuarto mes. Para cumplir su funcin transportadora de oxgeno, los eritrocitos necesitan incorporar hemoglobina a su citoplasma. Cada hemoglobina tiene cuatro grupos hemo, donde est incorporado el hierro, y cuatro cadenas de globina. En los hemates normales del adulto, la hemoglobina A1 (alfa 2beta2) constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A 2 (alfa2-delta2) y menos de un 1% de hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma 2).Los hemates tienen una vida media aproximada de unos 120das. Es posible que su muerte siolgica se deba a una alteracin de la membrana, en concreto su exibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de la microcirculacin del bazo. El bazo, adems de eliminar los eritrocitos defectuosos, tiene otras funciones, como el secuestro de parte de los hemates normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopoyesis extramedular, la eliminacin de microorganismos y la regulacin de la circulacin portal. Tras la eliminacin del hemate, la hemoglobina que stos contienen es fagocitada rpidamente por los macrfagos (principalmente del hgado, bazo y mdula sea) que la catabolizan. Los aminocidos son liberados por digestin proteoltica, el grupo hemo catabolizado por un sistema oxidante microsmico, y el anillo de porrina se convierte en pigmentos biliares que son excretados casi en su totalidad por el hgado. El hierro es incorporado a la ferritina (protena de depsito que se encuentra principalmente en el hgado y en la mdula sea), y desde all puede ser transportado a la mdula por la transferrina, segn las necesidades del organismo. Concepto de anemia: Se dene la anemia como la disminucin de la masa eritrocitaria. En la prctica clnica hablamos de anemia cuando se produce una disminucin del volumen de hemates medido en el hemograma mediante el nmero de hemates, el hematocrito, y la concentracin de hemoglobina. En el anmico se produce un aumento del 2-3 DPG eritrocitario. Esta situacin, disminuye la anidad de la hemoglobina por el O2 (desplazamiento de la curva de saturacin a la derecha). Evaluacin del enfermo con anemia: Existen tres parmetros bsicos que ayudan en el diagnstico diferencial: el volumen corpuscular medio del hemate, porcentaje de reticulocitos, y frotis de sangre perifrica. 1.VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO DEL HEMATE (VCM).Segn el tamao del hemate, las anemias se dividen en microcticas (<80 micras cbicas), normocticas o macrocticas (>100 micrascbicas). Anemias microcticas. En general, se suelen acompaar de hipocroma, ya que el tamao del hemate se encuentra reducido en aquellos casos en los que disminuye la cantidad de hemoglobina (croma). En las enfermedades en las que se produce alteracin de alguno de estos componentes (mezcla de hierro, cadenas de globina y pigmento hemo), en general presentan un tamao pequeo. La causa ms frecuente de microcitosis es la ferropenia. La anemia de enfermedad crnica, a pesar de que

habitualmente es normoctica, puede ser microctica, al igual que las talasemias, las anemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin por plomo. Anemias normocticas. La causa ms frecuente es la denominada anemia de enfermedad crnica o por mala utilizacin del hierro (puede ser tambin microctica). Anemias macrocticas. La mayora son megaloblsticas. No se debe confundir el concepto de macrocitosis (tamao grande del hemate), con el de megaloblastosis (tamao grande de precursores hematolgicos en la mdula sea). Por supuesto, todas las anemias megaloblsticas son macrocticas, pero no todas las anemias macrocticas son de causa megaloblstica. Las anemias secundarias a tratamiento quimioterpico, la aplasia de mdula sea, el hipotiroidismo, la hepatopata crnica, los sndromes mielodisplsicos y las anemias sideroblsticas adquiridas pueden tener un tamao grande del hemate. Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la respuesta reticulocitaria puede simular un falso aumento del VCM, puesto que los reticulocitos son clulas de mayor tamao que el hemate y la mquina que los contabiliza no lo discrimina.

2. RETICULOCITOS: son hemates jvenes (ya sin ncleo). Su presencia en la sangre perifrica traduce la funcin de la mdula sea. El porcentaje de reticulocitos en referencia al total de hemates en sangre perifrica es del 1% al 2%. Las anemias que presentan elevacin en el nmero de reticulocitos reciben el nombre de anemias regenerativas, como las anemias x hemlisis o el sangrado agudo. Las anemias que no elevan el nmero de reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido reciben el nombre de anemias hiporregenerativas, y el prototipo es la aplasia medular. En general, un nmero no elevado de reticulocitos suele traducir una enfermedad de la propia mdula sea o bien un trastorno carencial, que impide que la mdula sea sea capaz de formar clulas sanguneas. En este sentido, una excepcin sera la invasin de la mdula sea

por metstasis (anemia mieloptsica), en cuyo caso los reticulocitos pueden estar incrementados a pesar de presentar la mdula sea una enfermedad. 3. ESTUDIO DE LA EXTENSIN DE LA SANGRE PERIFRICA: estudia la morfologa de las clulas sanguneas, no solamente la serie roja, tambin las otras series. Ejemplo de hallazgos y correlacin con algunas enfermedades: Dacriocitos o hemates en lgrima - mieloptisis. Poiquilocitos (son variaciones en la forma del hemate) - mielodisplasia. Dianocitos - hemoglobinopatas. Punteado basloprominente intoxicacin por plomo o anemias sideroblsticas, talasemias Policromatlos -hemlisis Esferocitos - esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis. Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalizacin de la hemoglobina) - hemlisis por oxidantes en deciencia de glucosa6fosfatodeshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomizados. Esquistocitos o hemates fragmentados - hemlisis traumtica. Cuerpos de Howell-Jolly - hipoesplenismo

ANEMIAS HEMOLTICAS. Generalidades: Se denomina hemlisis a la destruccin de hemates. Si la destruccin de hemates es superior a la velocidad de regeneracin medular, sobreviene la anemia. Si la anemia

hemoltica corresponde a un defecto propio del hemate o a una accin externa al mismo, se clasican las anemias en: hemolticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular. Las hemlisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxstica nocturna. Asimismo se pueden clasicar las anemias hemolticas en virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemlisis, denominndose entonces hemlisis intravascular aquella donde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio y hemlisis extravascular a la que tiene lugar predominantemente en el bazo. La destruccin de hemates produce un incremento de LDH srica y de bilirrubina indirecta en el suero. En el caso de las hemlisis intravasculares, la liberacin de hemoglobina desde el interior del hemate produce disminucin de la protena srica denominada haptoglobina, que es a donde se une la hemoglobina liberada. Si la hemlisis intravascular es severa, se agota la haptoglobina libre, y queda hemoglobina suelta en el plasma, que al llegar al glomrulo renal puede ltrarse y aparecer en la orina. Por dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria se traduce siempre en una hemlisis de predominio intravascular, y adems de caractersticas severas. La bilirrubina indirecta no se encuentra en orina, ya que no puede ltrarse en el rin. Como compensacin a la destruccin de los GR se produce una respuesta medular, q se traduce en el incremento de la cantidad de reticulocitos y policromatlos en sangre perifrica. Las anemias hemolticas se suelen caracterizar por la trada: anemia, ictericia y frecuentemente esplenomegalia. RECUERDA: Anemia hemoltica: LDH bilirrubina indirecta haptoglobina reticulocitos

Anemias hemolticas congnitas. Se reconocen tres tipos. 1. Defectos de membrana del hemate. 2. Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate. 3. Trastorno de la hemoglobina.

1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATE. La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa, que tiene como nalidad el aislamiento del hemate e impedir la permeabilidad excesiva al agua. Entre las protenas de membrana la ms importante recibe el nombre de espectrina. Esferocitosis Hereditaria. Es la anemia hemoltica congnita ms frecuente. Se trata de un trastorno en la protena de membrana llamada espectrina, que ocasiona una falta de jacin adecuada de lpidos a la membrana. Como consecuencia de la prdida de lpidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidad al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazn del hemate que da lugar a una forma esfrica por la que se reconoce la enfermedad. Estos esferocitos carecen de capacidad de adaptacin a la microcirculacin, y no pueden atravesar los sinusoides esplenicos, quedando atrapados y sufriendo una destruccin. La enfermedad cursa con manifestaciones variables, suele haber ictericia y esplenomegalia asociada a la anemia. Los enfermos con procesos hemolticos crnicos pueden tener un agravamiento de la anemia como consecuencia de lo que se denominan crisis aplsicas, producidas por infeccin por el parvovirus B19, y tambin crisis megaloblstica, por la sobreutilizacin de cido flico como consecuencia de la hiperplasia medular. Otras complicaciones son la colelitiasis (cualquier enfermo con litiasis biliar y edad joven debe sugerir hemlisis crnica), mielopata espinal similar a la esclerosis mltiple, miocardiopata y lceras maleolares. DIAGNSTICO: Elevacin de LDH srica y bilirrubina indirecta. Incremento de reticulocitos y policromatlos en sangre perifrica. Se objetivan esferocitos q presentan un aumento de la CHCM, dado que no existe trastorno en la formacin de hemoglobina, la concentracin se encuentra incrementada (a pesar de que puede haber microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada). El VCM del hemate es normal o disminuido (microesferocitos). Prueba de hemlisis osmtica: consiste en colocar los hemates del enfermo en un medio hipoosmolar, y observar cmo se produce la hemlisis por la alteracin de la permeabilidad de la membrana. Esta hemlisis osmtica se previene administrando glucosa al medio, a diferencia de las hemlisis mediadas por enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.

TRATAMIENTO: Si existe hemlisis signicativa o anemia importante se debe realizar esplenectoma, se aconseja retrasar hasta los 5 6 aos de edad, y realizando previa vacunacin antineumoccica. La esplenectoma no cura la enfermedad, pero s disminuye

la hemlisis y puede hacer desaparecer la anemia. Adems, como en todas las anemias hemolticas, es preciso administrar cido flico para prevenir las crisis megaloblsticas. OTROS TRASTORNOS CONGNITOS DE LA MEMBRANA DELHEMATE. Eliptocitosis Hereditaria. Ms frecuente como rasgo que la esferocitosis hereditaria, pero que habitualmente no produce manifestaciones clnicas. Consiste en un defecto de la espectrina. Otros ejemplos son la Xerocitosis y la Estomatocitosis o Hidrocitosis. 2. ENZIMOPATAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HEMATE. a. Trastornos de la Va Hexosa-Monofosfato. Deciencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa ms frecuente de anemia hemoltica enzimoptica, y se transmite mediante herencia ligada al cromosoma X. Su clnica es muy variable, desde casos asintomticos o con hemlisis compensada, hasta procesos hemolticos neonatales severos. En situaciones especiales, se puede producir un incremento de la hemlisis (crisis hemoltica), que generalmente son secundarias a infecciones. Otros factores productores de crisis hemolticas son las situaciones de acidosis, la ebre, el favismo (ingestin o inhalacin del polen de habas, guisantes o alcachofas) o frmacos como los antipaldicos, nitrofurantona, cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o vitamina K. En el diagnstico, debe realizarse una dosicacin enzimtica en el hemate, objetivndose carencia de la enzima. Dicha dosicacin no debe realizarse durante las crisis hemolticas, ya que los reticulocitos son hemates que presentan mayor cantidad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrar cido flico. La esplenectoma no es curativa. b. Trastornos de la Va Glucoltica. Deciencia de Piruvato-Quinasa. Constituye la causa ms frecuente de trastornos enzimticos de la va glucoltica. c. Trastornos del Metabolismo de los Nucletidos. Conviene recordar dos trastornos: La deciencia de pirimidin-5-nucleotidasa, y el exceso de accin de la enzima adenosin deaminasa. 3. DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA: La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas globina y cuatro ncleos de hemo. En el hemate adulto el 97% de la hemoglobina est constituida por la denominada hemoglobina A1 (alfa 2 beta 2), un 2% est formada por la hemoglobina A2 (alfa 2 delta 2) y un 1% de hemoglobina F (alfa 2 gamma 2). Los genes de la cadena alfa se encuentran en el cromosoma 16 y del resto en el cromosoma 11

Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina, uno de ellos motivado por defecto de sntesis de cadenas de globina (talasemias) y otro por formacin de cadenas de globina anormales (hemoglo-binopatas propiamente dichas).

a. Defectos de la Sntesis de Globina. Talasemias.

En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por el exceso de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el interior del hemate, ocasionando lesin del mismo y una hemlisis, adems de eritropoyesis ineficaz. La herencia es autosmica recesiva. Betatalasemias. se reconocen dos tipos: 1.Talasemia Major (Anemia de Cooley) o Talasemia Homocigota. La gran disminucin de sntesis de cadena beta ocasiona un descenso importante de sntesis de hemoglobina A1, con el aumento de la formacin de hemoglobina A2 y hemoglobina F. La grave anemia ocasiona un incremento de eritropoyetina, que da lugar a una enorme hiperplasia de mdula sea, originando malformaciones seas en el nio como pseudoquistes en manos y pies y deformidad de crneo (crneo en cepillo, alteracin de la neumatizacin de los senos y mala colocacin dentaria). La disminucin de cadena beta ocasiona un aumento de hemoglobina fetal, que presenta una mayor anidad por el oxgeno, con lo cual existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia los tejidos, q lleva a hipoxia tisular crnica, que la formacin de eritropoyetina, y produce una mayor hiperplasia medular y de absorcin de hierro, con la consiguiente hemosiderosis secundaria. Adems de la anemia hemoltica, los enfermos presentan organomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoesplenomegalia). Se producen anomalas en el funcionamiento del hgado, glndulas endocrinas y sobre todo, del corazn, causante fundamental del mal pronstico de la enfermedad y la mortalidad de los nios. El diagnstico debe sospecharse en un enfermo con hemlisis congnita severa, microcitosis e hipocroma. Se conrma mediante electroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglobina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F. Tener en cuenta que las alteraciones clnicas no aparecen hasta los 6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe ser suplida por la hemoglobina A1del adulto, pero el dcit de cadenas beta impide su sustitucin. El tratamiento de eleccin debe ser el trasplante de mdula sea, ya que se trata de una enfermedad gentica. Si no se puede realizar el trasplante de mdula, la esplenectoma mejora la sintomatologa. Se aconseja realizar transfusiones sanguneas: ya q evitan las malformaciones seas al disminuir el estmulo de la hiperplasia medular por la eritropoyetina. Administrar un quelante del hierro (ej: desferroxamina): evitan la sobrecarga de hierro. No existen frmacos que incrementen la formacin de cadena beta. Frmacos que incrementan la sntesis de cadenas gamma (y por tanto hemoglobina fetal) son el butirato, la 5-azacitidina y la hidroxiurea, ya q se ha observado que los hemates en los que existe mayor cantidad de hemoglobina fetal, presentan una vida media ms prolongada y la anemia mejora. 2. Talasemia Minor o Rasgo Talasmico (Heterocigotos Simples) No presentan prcticamente anemia ni sintomatologa, y corresponden a la variante clnica ms frecuente. Debe sospecharse en un enfermo que presenta microcitosis importante con un nmero normal o ligeramente incrementado de hemates (los ndices corpusculares, sobretodo el VCM, son el mejor mtodo de screening en estas personas). La CHCM es normal, a diferencia de la ferropenia, en donde est disminuida. Tambin se detecta un aumento ligero de hemoglobina A2.

Alfa Talasemias. Son formas clnicas mucho ms raras. Su gravedad clnica es variable, al igual que las beta-talasemias, variando desde formas congnitas graves hasta rasgos asintomticos. La disminucin de sntesis de cadena alfa produce una formacin de tetrmeros de cadena gamma (hemoglobina Bart) y tetrmeros de cadena beta (hemoglobina H). Sospechar Talasemia minor o rasgo talasmico en microcitosis y nmero de hemates normal o aumentado.

b. Defectos Estructurales de la Hemoglobina. Hemoglobinopatas.

Son trastornos genticos en los que por mutacin se ocasiona una formacin de cadenas anormales de globina, que tiene una funcin defectuosa de transporte de oxgeno y habitualmente precipitan en el interior del hemate, ocasionando su destruccin. Hemoglobinopata S, Anemia de Clulas Falciformes o Drepa-nocitosis: Consiste en una sustitucin en la cadena beta de cido glutmico en la posicin 6 por una molcula de valina. La gravedad clnica es variable, desde formas asintomticas hasta formas homocigotas severas. Cuando la hemoglobina S pierde oxgeno, o bien el hemate se deseca, se ocasiona una polimerizacin de la hemoglobina y una precipitacin en el interior del hemate, adoptando l mismo una morfologa de hoz (clula falciforme). Estos hemates colapsan la microcirculacin sangunea ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas, que producen isquemia de rganos mltiples, y en situaciones prolongadas, infartos. Adems, la alteracin de la deformabilidad ocasiona la destruccin del hemate y por tanto su hemlisis intravascular El diagnstico se basa en una anemia hemoltica acompaada de crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electroforesis de hemoglobinas. El tratamiento: durante las crisis vasooclusivas es fundamental realizar analgesia e hidratacin (los hemates, al perder agua, facilitan la falciformacin). Debe hacerse vacunacin contra grmenes encapsulados, y la esplenectoma no tiene valor. Frmacos tales como el butirato, la azacitidina, citarabina o hidroxiurea producen una disminucin de la hemlisis y de las crisis vasooclusivas. Otras Hemoglobinopatas: Hay multitud de procesos donde, por mutacin de aminocidos de las cadenas de globina, se produce una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hemate, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz y causando hemlisis que suele empeorar con frmacos oxidantes. Hay un subgrupo de hemoglobinopatas, que consisten en hemoglobinas con un exceso de anidad por el oxgeno,lo que ocasiona una disminucin de la cesin de oxgeno a los tejidos con la consiguiente hipoxia tisular crnica, que da lugar a un incremento de eritropoyetina y esto a su vez una poliglobulia secundaria. Curiosamente, estas hemoglobinopatas no se caracterizan por anemia sino por poliglobulia.

Anemias hemolticas adquiridas. 1. HIPERESPLENISMO. Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destruccin de clulas hematolgicas en el bazo.

2. HEMLISIS QUMICA. Arsnico, cobre (tambin en la enfermedad de Wilson), anfotericina B, venenos de araas, serpientes y toxina de clostridios, entreotros, producen lesin directa de membrana del hemate con la consiguiente hemlisis. 3. ALTERACIONES METABLICAS. Hiperlipoproteinemias y hepatopatas que alteran los lpidos plasmticos. Sndrome de Zieve, que aparece en enfermos con hepatopatas alcohlicas. 4. PARASITOSIS. Malaria, babesiosis, bartonelosis. 5. TRAUMA ERITROCITARIO. Existen varias formas clnicas. a) Hemoglobinuria de marcha: se produce hemlisis intravascular como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras, marcha). b) Patologa cardiovascular: estenosis o insuciencia artica, by-pass, prtesis valvulares. c) Alteracin de la microcirculacin (anemia microangioptica): coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante (sndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hipertensin maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, sndrome hemoltico urmico, prpura trombo-citopnica trombtica. Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se caracterizan por la presencia en la sangre de hemates fragmentados o esquistocitos. 6. ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. Se denomina inmunohemlisis a la hemlisis mediada por inmunoglobulinas y/o complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antgenos extraos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfermedad hemoltica del recin nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan con antgenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la accin directa de agentes externos que modican los antgenos del hemate, por reacciones cruzadas con similitud antignica con agentes externos o bien por disfuncin inmunolgica. La prueba tpica de laboratorio para el diagnstico de la anemia inmunohemoltica es la prueba de Coombs. Dicha prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre la membrana del hemate (Coombs directo), o bien detectar anticuerpos en el plasma (Coombs indirecto). TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. 1. Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos calientes: 70 al 75% del total de las inmunohemlisis, y son ms frecuentes en mujeres. Habitualmente son secundarias a infecciones, procesos linfoproliferativos (leucemia linftica crnica B), colagenosis (lupus eritematoso diseminado) o frmacos. Los enfermos pueden presentar una clnica de hemlisis crnica o en forma de crisis hemolticas, ocasionalmente con trombopenia autoinmune asociada (sndrome de Evans). El mecanismo de la hemlisis es por IgG habitualmente, por lo que la mayora de la hemlisis ocurre, en el bazo. El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento debe realizarse esplenectoma. Como tercer paso, utilizaramos frmacos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida. 2. Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata de anticuerpos que se jan al hemate a bajas temperaturas y ocasionan hemlisis clnica a temperaturas inferiores a las siolgicas. Constituyen el 20% de las anemias inmuno-hemolticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes. Enfermedad de las aglutininas fras: mediada por IgM, la hemlisis es predominantemente intravascular.

La inmunoglobulina M de las crioaglutininas est dirigida habitualmente a antgenos de la membrana del hemate, denominados I-i. (ej; Mycoplasma: I, mononucleosis: i). Adems de la hemlisis intravascular, existe una proporcin de hemlisis extravascular que ocurre preferentemente en el hgado. Adems de la clnica hemoltica, los enfermos con enfermedad de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno. Tratamiento: lo fundamental es evitar el fro, ya que es entonces cuando se produce la hemlisis. A diferencia de la enfermedad por anticuerpos calientes, no son tiles los esteroides ni la esplenectoma. En ocasiones, es til el tratamiento con clorambucil u otros quimioterpicos.

Si se realizan transfusiones, estas deben realizarse con hemates lavados (con menor cantidad de antgenos) y a temperatura siolgica (para evitar la unin del anticuerpo a la membrana del hemate). 3. Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de Donath-Landsteiner). Enfermedad muy infrecuente, se vea asociada a la slis terciaria y a algunos virus. Se caracteriza por ser un anticuerpo fro, pero de tipo IgG, que activa complemento (hemlisis intravascular, y por tanto, hemoglobinuria), con especicidad contra antgeno P del hemate. Tratamiento: debe evitarse el fro, y en algunos casos existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida. 4. Anemias Inmunohemolticas por frmacos: entre el 10 y el 20% de los casos de anemias hemolticas inmunes. Existen tres mecanismos de hemlisis: a. Unin de la droga a la membrana del hemate o hemlisis tipo hapteno: el prototipo es la penicilina, que se ja a la membrana del hemate, dando lugar a anticuerpos

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antipenicilina que reaccionan contra la membrana del hemate. La hemlisis, tiene lugar preferentemente en el bazo y la prueba de Coombs es positiva para IgG, pero no para complemento. Tratamiento: suspensin de la penicilina y asociar esteroides. b. Mecanismo del espectador inocente o hemlisis por inmunocomplejos: es el mecanismo habitual de la mayora de los medicamentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina). Los anticuerpos reaccionan con la droga unida a protenas plasmticas constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgG oIgM). Se produce activacin del complemento, el cual se ja a la membrana del hemate, ocasionando su hemlisis (hemlisis intravascular) Tratamiento: suspensin del frmaco. c. Formacin de autoanticuerpos: el prototipo es la alfametildopa. Se trata de inmunoglobulinas que reaccionan contra antgenos de la membrana del hemate, y no contra el frmaco directamente. Suelen ser de tipo IgG y la hemlisis ocurre fundamentalmente en el bazo. Tratamiento: suspensin de la alfametildopa. Hemoglobinuria paroxstica nocturna. Cursa con anemia hemoltica y es un trastorno de la clula madre pluripotencial de la mdula sea (procesos denominados panmielopatas clonales).Las clulas derivadas de esta clula madre anormal tienen como caracterstica un exceso de sensibilidad al complemento. Dado que se afectan las tres series hematolgicas, es frecuente la presencia de pancitopenia. Se trata de una hemlisis mediada por el complemento, si esta hemlisis es severa se acompaa de hemoglobinuria. El nombre de nocturna procede de que la crisis suele tener preferencia nocturna, ya que por la noche existe una tendencia a la acidosis que facilita la activacin del complemento. La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la clula madre de la mdula sea, tales como la aplasia y la leucemia aguda. CLNICA: es caracterstico de esta enfermedad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecen en las extremidades, cerebro, venas suprahepticas (sndrome deBudd-Chiari) o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada por la destruccin plaquetaria, que libera factores procoagulantes. DIAGNSTICO: demostrar el incremento de susceptibilidad de las clulas hematolgicas al complemento, mediante la prueba de la hemlisis cida o prueba de Ham, que es una prueba que produce activacin del complemento. O el denominado test de la sacarosa, que es ms sensible, aunque menos especco. La citometra de ujo demuestra la ausencia de protenas CD55 y CD59 (la ms sensible y especca). Debe sospecharse HPN en enfermos con hemlisis de causa poco clara, procesos que cursan con pancitopenia, o trombosisde repeticin. Hay que recordar que los neutrlos tienen un bajo nivel de fosfatasa alcalina (situacin que tambin sever en la leucemia mieloide crnica), y los hemates una deciencia de acetil colinesterasa. TRATAMIENTO. Dado que es una enfermedad clonal de la clula precursora hematopoytica, la nica curacin posible, es el trasplante de mdula sea. TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS. hemoterapia en las crisis hemolticas. Ocasionalmente hay respuesta con esteroides o andrgenos. El tratamiento de las trombosis con anticoagulantes orales.

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ANEMIAS MEGALOBLSTICAS. Causadas por deciencia de folato o vitamina B12, tienen en comn una alteracin en la sntesis del ADN, ya que tanto el folato como la vitamina B12, participan en una reaccin necesaria para la sntesis de dicho ADN, que consiste en la formacin de timidilato a partir de uridilato. A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, se produce un retardo en la divisin celular, y esta alteracin provoca los cambios morfolgicos caractersticos de las anemias megaloblsticas, consistentes en un gran tamao de los precursores de las clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica. Como el trastorno afecta tambin a otras series hematolgicas, es frecuente la pancitopenia. En la mdula sea de las anemias megaloblsticas, adems de un crecimiento en el tamao de los precursores hematopoyticos, se produce un aumento de la poblacin hematopoytica, a consecuencia del retardo en la divisin celular. Tambin puede ocasionarse la destruccin intramedular de las clulas hematopoyticas. La sangre perifrica se caracteriza por hemates de gran tamao (macroovalocitos, con un aumento de VCM y tambin del HCM), neutrlos hipersegmentados y reticulocitos no aumentados. Es muy caracterstica el de LDH srica, como consecuencia de la destruccin de las clulas hematopoyticas en la mdula sea. Presencia de neutrlos hipersegmentados, aunque dicha alteracin desaparece cuando el enfermo ha recibido tratamiento.

Anemia por deficiencia de vitamina B 12. METABOLISMO: La vitamina B 12 (cobalamina), aparece en alimentos de origen animal. Se almacena fundamentalmente en el hgado, y su nivel es tan elevado que la deciencia tarda aos en producirse. Se une al factor intrnseco que la transporta a lo largo de todo el intestino delgado hasta el leon terminal, donde se produce la absorcin hacia el plasma. En la sangre, est unida a la transcobalamina (la transporta). ETIOLOGA. 1. Disminucin de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas. 2. Disminucin de la absorcin. - Deciencia de factor intrnseco: gastrectoma, anemia perniciosa.

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- Alteracin intestinal, sobre todo del leon terminal. - Infestacin por bacterias o parsitos. - Deciencia de receptores ileales para factor intrnseco (sndrome de Imerslund). - Alteraciones pancreticas. - Frmacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina). 3. Incremento de las necesidades: embarazo, neoplasias, hipertiroidismo. 4. Alteracin en la utilizacin: inactivacin de la vitamina B12 de almacn mediante el xido nitroso de la anestesia. La causa habitual de deciencia de cobalamina es la anemia perniciosa. La anemia perniciosa suele ser una enfermedad que aparece en edades avanzadas, en razas nrdicas y que presenta agrupacin familiar. El trastorno consiste en una gastritis crnica atrca, que ocasiona destruccin de las clulas parietales gstricas, lo que produce disminucin del factor intrnseco, y carencia de absorcin de vitamina B12. Se trata de un proceso autoinmune, objetivndose en el suero del enfermo anticuerpos contra clulas parietales y contra el factor intrnseco.

DIAGNSTICO: determinar la concentracin srica de vitamina B12, aunque no siempre est disminuida. Se puede observar tambin un incremento en la eliminacin urinaria de metilmalnico. CLNICA: alteraciones digestivas (glositis atrca de Hunter y malabsorcin por afectacin de la mucosa intestinal), alteraciones neurolgicas que son motivadas por alteracin en la mielinizacin. Las alteraciones neurolgicas ms frecuentes son las polineuropatas. La alteracin ms caracterstica es la denominada degeneracin combinada subaguda medular, en donde se producen alteraciones en los cordones laterales y posteriores de la mdula espinal, manifestadas por alteracin de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva. En fases avanzadas se puede ocasionar demencia (descartar siempre la deciencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, tratadas precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia provocada por hipotiroidismo).

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TRATAMIENTO: Administracin de vitamina B12 parenteral, que en el caso de la anemia perniciosa debe ser de por vida. Es aconsejable la administracin de cido flico, ya que la deciencia de cobalamina ocasiona a su vez un dcit intracelular de folato. Anemia por deficiencia de folato. Causa ms frecuente de anemia megaloblstica. Las reservas de folato hepticas son tiles solamente para tres o cuatro meses. El etilismo puede producir disminucin de su aporte. CLNICA: La misma que la deciencia de cobalamina, pero sin trastornos neurolgicos, ya que el cido flico no es necesario para la sntesis de mielina. DIAGNSTICO: Determinacin de folato srico, o intraeritrocitario (mejor). TRATAMIENTO: Administracin de cido flico. En el caso de producirse la anemia por alteracin en las folato reductasas (metotrexate, trimetoprim), debe administrarse cido folnico. Cmo estudiara a un enfermo con anemia macroctica? Hay que tener en cuenta que, adems de la anemia megaloblstica, otros trastornos, como los sndromes mielodisplsicos, la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macroctica. Es esencial el estudio de la extensin de sangre perifrica, en busca de hallazgos sugestivos de anemia megaloblstica, como la hipersegmentacin de los neutrlos o los macroovalocitos. Deben solicitarse niveles sricos de vitamina B12 y cido flico, y en ltima instancia, la realizacin de un aspirado de mdula sea para el diagnstico denitivo. RECUERDA: Que en las anemias megaloblsticas: VCM aumentado >100 Recuento de reticulocitos Frotis de sangre perifrica: macrocitos ovales e hipersegmentacin de neutrlos. Bioqumica: de las LDH

ANEMIA FERROPNICA La ferropenia es la causa ms frecuente de anemia. Aunque no todos los enfermos con ferropenia llegan a desarrollar anemia. Metabolismo del hierro: El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 miligramos por Kg de peso en el varn y 35 a 40 en la mujer. La prdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo, como consecuencia de la descamacin de las clulas del epitelio gastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones como la menstruacin, el embarazo y la lactancia, la prdida de hierro se incrementa. La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 miligramos, de los que se absorben aproximadamente un miligramo en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio.

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Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a travs de la transferrina en forma frrica (la absorcin se realiza en forma ferrosa o reducida). Una mnima cantidad se transporta en plasma por la accin de la ferritina. A travs de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporrina y formar el pigmento hemo. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda en forma de depsito en los macrfagos en forma de ferritina y hemosiderina.

Diagnstico: Es una anemia caractersticamente microctica (disminucin de VCM) e hipocroma (disminucin de HCM, CHCM). Alteraciones de laboratorio: disminucin de sideremia, incremento de la concentracin de transferan del suero (capacidad ligadora de hierro) y disminucin de la saturacin de transferrina, adems de una disminucin de la ferritina srica y de la Hb A2. El descenso de la ferritina srica es la primera alteracin analtica que aparece y el mejor parmetro a la hora de detectar ferropenia, despus de la biopsia de mdula sea. Puede haber descenso del nmero de leucocitos e incremento de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis). Otros parmetros que tambin se alteran en la ferropenia son: protoporrina libre del hemate, que se encuentra incrementada como consecuencia de un exceso relativo de protoporrina al descender el hierro, y la IDH, que se encuentra incrementada (ndice de distribucin de hemates, que es una medida de la anisocitosis o variacin del tamao de los hemates). La IDH se encuentra incrementada en la ferropenia. Aunque no es habitual la necesidad de realizar estudio de mdula sea en la ferropenia, en caso de realizarse encontraramos una disminucin o ausencia de los depsitos de hierro. Adems del diagnstico de ferropenia, es necesaria la realizacin del diagnstico etiolgico, que suele ser la prdida crnica de sangre en aparato genital femenino (la causa habitual en las mujeres) o tubo digestivo (la causa ms frecuente en el varn). Tratamiento: Administracin de hierro oral, 100-200 mg/da en forma de sal ferrosa (para facilitar su absorcin). Esta administracin de hierro debe mantenerse hasta la normalizacin de los depsitos de hierro, que ocurre de 3 a 6 meses despus de corregir la anemia. El tratamiento puede producir molestias gstricas. El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje de reticulocitos (aprox. a los 10 das de

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tratamiento), mientras que la normalizacin de la hemoglobina suele aparecer hacia los dos meses. En casos excepcionales es precisa la administracin de hierro parenteral, en forma de complejo dextranohierro, administrado intramuscular o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento parenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorcin oral, la prdida del hierro a velocidad superior a la reposicin por va oral o la enfermedad inamatoria intestinal o enfermedad celaca.

ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO. Es la segunda causa en orden de frecuencia de anemia, tras la ferropenia. Generalmente es una anemia normoctica y normocrmica, pero en ocasiones puede ser microctica e hipocroma, establecindose entonces la necesidad del diagnstico diferencial con la anemia ferropnica. Diagnstico: En la anemia de enfermedad crnica existe hiposideremia. Uno de los mecanismos por el que se produce anemia en las enfermedades crnicas, consiste en una disminucin de la utilizacin del hierro de los macrfagos de depsito, el cual no pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasionndose como consecuencia una disminucin del hierro plasmtico (hiposideremia) y una falta de utilizacin del hierro por los precursores eritroides.

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La concentracin de transferrina () y una saturacin de transferrina que puede ser normal o (). En estudio de mdula sea, encontraramos un incremento del hierro de depsito. Esto tambin puede ponerse de maniesto mediante la determinacin de ferritina srica (). Cmo estudiar a un enfermo con anemia microctica hipocrmica? Las dos causas ms frecuentes son, en primer lugar, la ferropenia, y en segundo lugar, la anemia de enfermedad crnica. Entre los parmetros del propio hemograma, una elevacin del IDH es sugestiva de ferropenia. Despus solicitar pruebas de laboratorio, como sideremia, transferrina y ferritina. La disminucin de hierro srico no sirve, para diferenciar ambas anemias. Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugieren ferropenia. Una transferrina no aumentada y una ferritina srica incrementada sugieren anemia de enfermedad crnica.

SNDROMES MIELODISPLSICOS. Los sndromes mielodisplsicos son panmielopatas, por probable mutacin de la clula germinal pluripotencial mieloide, que ocasiona una expansin clonal con eritropoyesis inecaz, dando lugar a citopenias en sangre perifrica, con gran frecuencia pancitopenia. Una caracterstica fundamental de los sndromes mielodisplsicos, es la anomala morfolgica de los precursores de la mdula sea (displasia medular). Un porcentaje importante de estos sndromes mielodisplsicos son trastornos en la biosntesis del hemo y las porrinas, lo que ocasiona un incremento en la captacin celular de hierro y da lugar a precursores eritroides anormales en mdula sea, como son los sideroblastos en anillo, que se pueden observar con la tincin de Perls. Generalmente son enfermedades que comienzan con un curso clnico indolente y progresivo. Tpicamente aparece en personas de edad avanzada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia progresiva que se caracteriza por ser refractaria a la mayora de los tratamientos. En fases avanzadas, adems de la anemia existen infecciones derivadas de la leucopenia y trastornos de la hemostasia por la trombopenia. Hasta en un tercio de los casos, la clnica nal es de leucemia aguda (metamorfosis blstica lenta), de peor pronstico que las leucemias que surgen de novo. Habitualmente son del tipo leucemia aguda mieloblstica y, muy excepcionalmente, leucemia aguda linfoblstica. CLASIFICACIN DE LA FAB: 1. Anemia refractaria simple.

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2. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo. 3. Anemia refractaria con exceso de blastos. 4. Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin. 5. Leucemia mielomonoctica crnica Diagnstico: Debe sospecharse sndrome mielodisplsico en aquellos casos de anemias que no responden al tratamiento. Tambin del tipo anemia sideroblstica en aquellos casos en los que la anemia se acompaa de un exceso de hierro en sangre y un aumento de la saturacin de transferrina. En la sangre perifrica nos encontramos: Respecto a la serie roja: anemia normoctica o macroctica, con reticulocitos disminuidos, o no elevados, junto con alteraciones funcionales de dichos eritrocitos (trastornos enzimticos del tipo de deciencia de acetilcolinesterasa, que tambin se vean en la hemoglobinuria paroxstica nocturna). Respecto a la serie blanca: nos encontramos con leucopenia, alteraciones en la morfologa de los leucocitos (leucocitos hipogranulares o anomala de pseudopelger, dcits enzimticos como deciencia defosfatasa alcalina leucocitaria y otras). Ocasionalmente nos encontramos leucocitosis.

En la serie plaquetaria: habitualmente hay trombopenia con anomalas morfolgicas y funcionales de las mismas (micromegacariocitos MEDULA SEA. Nos podemos encontrar una mdula normocelular, hipercelular o hipocelular (relacin con las aplasias). Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogenticas en la mdula sea, lo que conere un mal pronstico a la enfermedad. RECUERDA: Snd. Mielodisplsicos: Edad avanzada. Anemia refractaria a los tratamientos. VCM normal o aumentado.

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Reticulocitos no elevados Neutrlos hiposegmentados, hipogranulares. Leucopenia (leucocitosis en LMMC). Trombopenia.

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