REVISIÓN EN NEUROCIENCIA

El sistema de neurotransmisión hipocretinérgico/orexinérgico

en la regulación de los estados de vigilia y sueño
E. del Cid-Pellitero, M. Garzón

EL SISTEMA DE NEUROTRANSMISIÓN HIPOCRETINÉRGICO/OREXINÉRGICO

EN LA REGULACIÓN DE LOS ESTADOS DE VIGILIA Y SUEÑO
Resumen. Introducción. Las hipocretinas/orexinas son neuropéptidos sintetizados por un pequeño grupo neuronal localizado
en el hipotálamo posterolateral. Desde el momento de su descubrimiento se relacionaron, entre otras funciones, con el ciclo vi-
gilia-sueño. Concretamente, el sistema hipocretinérgico/orexinérgico muestra una gran actividad durante la vigilia; además,
la deficiencia total o parcial de estos péptidos o de sus receptores se asocia al síndrome de narcolepsia-cataplejía, que cursa
con un trastorno generalizado del ciclo vigilia-sueño. Desarrollo. Las neuronas hipocretinérgicas/orexinérgicas: a) activan di-
rectamente la corteza cerebral; b) activan grupos neuronales noradrenérgicos, serotoninérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos
e histaminérgicos que constituyen parte del sistema reticular ascendente de activación, y a través de este sistema, también pue-
den indirectamente producir activación cortical y aumento del estado de vigilia; y c) inhiben la generación de sueño REM en
el tegmento pontino ventral. Durante el sueño, las neuronas hipocretinérgicas/orexinérgicas disminuyen su actividad y, en con-
secuencia, la de estos núcleos aminérgicos y colinérgicos del sistema reticular activador ascendente, favoreciendo una dismi-
nución en la activación cortical y la liberación de la génesis de sueño REM en el tegmento pontino ventral. Conclusiones. Las
hipocretinas/orexinas regulan el mantenimiento de la vigilia y la activación del electroencefalograma, en parte a través de la
inervación de neuronas reticulares de proyección cortical, y suprimen la aparición de sueño REM mediante la inhibición del
tegmento pontino ventral. La hipoactividad de este sistema en la narcolepsia explicaría la desorganización y fragmentación
del sueño, así como la intrusión de episodios de sueño REM en la vigilia. [REV NEUROL 2007; 45: 482-90]
Palabras clave. Hipocretina. Hipotálamo. Narcolepsia. Orexina. REM. Sueño. Vigilia.

INTRODUCCIÓN núcleos laterodorsal tegmental (LDT) y del tegmento pedúncu-

Las hipocretinas/orexinas (Hcrt/Ox) son unos neuropéptidos hi-
potalámicos que participan, entre otras funciones, en la regula-
ción del ciclo vigilia-sueño (CVS). Desde el momento de su
descubrimiento se han aportado numerosos datos sobre sus ac-
ciones favorecedoras del estado de vigilia y la activación corti-
cal. También se ha propuesto que, durante la vigilia, estos neu-
ropéptidos pueden inhibir o dificultar estructuras implicadas en
el sueño REM. El cese de actividad de las neuronas Hcrt/Ox du-
rante el sueño REM provocaría la activación de centros facilita-
dores de sueño REM en la formación reticular del tronco del en-
céfalo. La regulación que Hcrt/Ox realizan sobre las fases del
CVS subyace en las bases fisiopatológicas de la narcolepsia y,
por lo tanto, tiene implicaciones clínicas directas. En esta pato-
logía, la alteración del sistema Hcrt/Ox produce una desorgani-
zación general del CVS.
Las neuronas Hcrt/Ox hipotalámicas pueden ejercer sus ac-
ciones ‘vigilantígenas’ mediante sus proyecciones directas a la
corteza cerebral o activando estructuras subcorticales que pro-
yectan ampliamente a la corteza cerebral y facilitan la vigilia. El
locus coeruleus (LC), el núcleo dorsal del rafe (RDo), el área
tegmental ventral (VTA), el núcleo tuberomamilar (TMN), los
Aceptado tras revisión externa: 17.07.07.
Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia. Universidad Autó-
noma de Madrid. Madrid, España.
Correspondencia: Dr. Miguel Garzón García. Departamento de Anatomía,
Histología y Neurociencia. Universidad Autónoma de Madrid. Arzobispo
Morcillo, 4. E-28029 Madrid. Fax: +34 914 975 338. E-mail: miguel.garzon
@uam.es
Trabajo financiado con las ayudas BFI2003-00809 y BFU2006-07430 del
Ministerio de Educación y Ciencia.
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lo pontino (PPT), y el prosencéfalo basal (BF) son estructuras
implicadas en el mantenimiento de la vigilia y la activación cor-
tical, y se caracterizan por tener proyecciones directas hacia la
corteza cerebral a través de una vía extratalámica. El favoreci-
miento de la vigilia por el sistema Hcrt/Ox podría deberse, en
parte, a la proyección directa de las neuronas Hcrt/Ox hacia el
LC, RDo, VTA, TMN, PPT, LDT y BF.
Partiendo de la hipótesis de que el RDo, LC, TMN, y VTA
son estructuras favorecedoras de vigilia y que la formación reti-
cular pontina oral ventral (vRPO) es el centro inductor del sue-
ño REM, en este trabajo revisamos la neurobiología fundamen-
tal de Hcrt/Ox y la modulación que realiza este sistema pepti-
dérgico sobre las fases del CVS a través de esas estructuras.
Los mecanismos exactos por los cuales las Hcrt/Ox facilitan
la activación cortical y el estado de vigilia comportamental dis-
tan mucho de conocerse en la actualidad, aunque una hipótesis
muy plausible es que lo hagan tanto directamente actuando so-
bre la corteza [1], como indirectamente mediante la activación
(o excitación) de neuronas de proyección cortical situadas en el
tronco del encéfalo y el BF [2]. La mayoría de las neuronas
Hcrt/Ox incrementan su descarga durante la vigilia y disminu-
yen su actividad durante el sueño [3].
HIPOCRETINAS/OREXINAS
En 1998, los grupos de De Lecea y Sakurai describieron de
forma independiente y mediante abordajes experimentales di-
ferentes, la existencia de dos péptidos desconocidos sintetiza-
dos por neuronas localizadas en el hipotálamo [4,5]. El primer
grupo observó que estos péptidos únicamente se expresaban en
el hipotálamo posterolateral (HPL) y que presentaban un gran
parecido con la hormona secretina; los denominaron hipocreti-
na 1 (Hcrt1) e hipocretina 2 (Hcrt2) [4]. El grupo de Sakurai

482 REV NEUROL 2007; 45 (8): 482-490

 HIPOCRETINA/OREXINA Y SUEÑO

Figura 1. Inmunorreactividad para orexina A (OxA) en cortes coronales del encéfalo de la rata. A) Microfotografía que muestra neuronas inmunorreac-
tivas para OxA en el hipotálamo posterolateral. B) Imagen a mayor aumento del área enmarcada en A. El producto de reacción de la DAB en color ma-
rrón rellena el citoplasma de algunas neuronas de morfología multipolar. Las flechas rojas señalan algunas varicosidades en una fibra inmunorreactiva
para OxA; la flecha negra señala una bifurcación dendrítica en una neurona inmunorreactiva para OxA. C) Inmunorreactividad doble para OxA y el traza-
dor retrógrado fluorogold en el núcleo dorsal del rafe, tras una inyección de fluorogold en la corteza frontal medial. D) Imagen a mayor aumento del área
enmarcada en C. La flecha blanca señala la superposición de una fibra inmunorreactiva para OxA (producto de reacción negro) y una neurona de pro-
yección cortical rellena de fluorogold (producto de reacción marrón). E) Tinción inmunohistoquímica doble para orexina A y fluorogold en el locus coe-
ruleus, tras una inyección de fluorogold en la corteza frontal medial. F) Imagen a mayor aumento del área enmarcada en E. La flecha blanca indica la su-
perposición de una fibra inmunorreactiva para OXA (producto de reacción negro) y una neurona rellena de fluorogold (producto de reacción marrón), y
por lo tanto de proyección hacia la corteza. 3V: tercer ventrículo; f: fórnix; Flm: fascículo longitudinal medial; H: hipotálamo; HDM: núcleo hipotalámico
dorsomedial; HL: hipotálamo lateral; HVM: núcleo hipotalámico ventromedial; LC: locus coeruleus; MeV: núcleo mesencefálico del trigémino; PBL: nú-
cleo parabraquial lateral; RDo: núcleo dorsal del rafe; xscp: decusación del pedúnculo cerebeloso superior.

los denominó orexina A (OxA) y orexina B (OxB), ya que
cuando se administran centralmente producen un aumento del
apetito [5].
Estas neuronas, a pesar de constituir una población reduci-
da, tienen un amplio sistema de proyección hacia distintas zo-
nas del encéfalo muy involucradas en la regulación del CVS.
Entre los núcleos inervados profusamente por las neuronas
Hcrt/Ox destacan el LC, los RDo y BF [6]; se sabe que estas es-
tructuras están implicadas en el favorecimiento del estado de vi-
gilia comportamental y la activación cortical. También es abun-
dante la inervación Hcrt/Ox del tegmento troncoencefálico, in-
cluido el vRPO como regulador del sueño REM [7].
Los dos grupos anteriormente mencionados observaron que
las neuronas que expresaban ambos péptidos se distribuían de
forma simétrica bilateral en las áreas hipotalámicas dorsal y la-
teral [4,5], en la región perifornical, situada entre el fórnix y el
tracto mamilotalámico (Fig. 1). Al poco tiempo de su descubri-
miento se confirmó que Hcrt y Ox eran el mismo péptido [8].
Ambos péptidos proceden de una proteína precursora, preprohi-
pocretina (preproHcrt) [4] o preproorexina (preproOx) [5]. La
preproHcrt/preproOx está formada por 131 aminoácidos en hu-
manos y por 130 aminoácidos en roedores. Presenta tres sitios
proteolíticos que dan lugar a Hcrt1/OxA (33 aminoácidos) y
Hcrt2/OxB (28 aminoácidos), ambas con residuos de glicina,
amiladas en el extremo carboxiloterminal [4,5]. La Hcrt1/OxA
difiere de la Hcrt2/OxB en dos puentes disulfuro, que le confie-
ren una mayor estabilidad estructural y permiten que permanez-
ca en el líquido cefalorraquídeo [9], y en un residuo de piroglu-
tamil en el extremo aminoterminal [5].
El gen de la Hcrt/Ox se ha localizado en el cromosoma
17q21-q24 [4,5]. La Hcrt1/OxA y la Hcrt2/OxB presentan apro-
ximadamente un 46% de homología, según la especie, difirien-
do principalmente en el extremo carboxiloterminal. La secuen-
cia de Hcrt2/OxB en humanos y roedores parece diferir en dos
aminoácidos, aunque no todos los estudios coinciden en esta
aseveración [4,5,10]. La Hcrt1/OxA es idéntica en humanos, ra-
tas, ratones y ovejas, y no se encuentra en la glándula pineal, la
hipófisis ni la mayoría de tejidos periféricos [10,11].
El número aproximado de neuronas Hcrt/Ox en la rata es
15.000 a 80.000; tienen un diámetro de 25-30 µm [4] y presen-
tan un núcleo invaginado con un nucleolo único grande [6]. Las
neuronas inmunorreactivas para Hcrt/Ox tienen una morfología
variada, desde fusiforme a multipolar [4,5]. En el ámbito subce-
lular, Hcrt/Ox se localiza en cisternas del retículo endoplásmi-
co, aparato de Golgi y vesículas citoplasmáticas granulares den-
sas de gran tamaño en somas y dendritas; su localización tam-
bién es vesicular en axones [4,6].
Existen dos tipos de receptores para Hcrt/Ox. Ambos están
acoplados a proteínas G y presentan una homología de aproxi-
madamente el 64%. El receptor Hcrt1R/OX1R estructuralmente
es similar a la mayoría de los receptores de neuropéptidos. Tie-
ne una afinidad mucho mayor por la Hcrt1/OxA que por la
Hcrt2/OxB [5,10]. El ARNm para Hcrt1R/OX1R está presente
principalmente en el núcleo hipotalámico ventromedial (HVM),

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E. DEL CID-PELLITERO, ET AL
aunque también se halla en una alta proporción en el núcleo hi-
potalámico dorsomedial, núcleo del lecho de la estría terminal,
formación hipocampal (CA1, CA2), amígdala, tenia tecta, for-
mación reticular mesopontina, RDo, núcleo del rafe mediano y
LC [10,12].
El Hcrt2R/OX2R se une más o menos con la misma afinidad
tanto a Hcrt1/OxA como a Hcrt2/OxB. Se localiza principal-
mente en el núcleo paraventricular del hipotálamo y también en
la corteza cerebral, principalmente en la capa VI, tubérculo ol-
fatorio, ganglios basales, hipotálamo, TMN, núcleo accumbens,
BF, núcleos paraventricular y central medial del tálamo, forma-
ción reticular mesopontina y núcleo del rafe mediano; en gene-
ral, tiene menos expresión que Hcrt1R/OX1R [10,12].
Las principales funciones que se atribuyen a las Hcrt/Ox son
las siguientes [6]:
Estimulación del apetito
La Hcrt1/OxA y, en menor medida, la Hcrt2/OxB son sustan-
cias estimuladoras del hambre. Las neuronas Hcrt/Ox son sensi-
bles a la glucosa [5]. Además, estas neuronas presentan recepto-
res para leptina [10] y STAT 3 (un factor de transcripción acti-
vado por la leptina) [13].
Control neuroendocrino y cardiovascular
Las neuronas Hcrt/Ox inervan el núcleo arcuato del hipotálamo
y afectan su actividad sináptica; este núcleo regula la secreción
de hormonas de la adenohipófisis e influye en la presión arterial
[6,14]. Las Hcrt/Ox modulan también los niveles plasmáticos de
prolactina y GH [15]. Por otra parte, los receptores para Hcrt/Ox
son abundantes en otros núcleos implicados en funciones vege-
tativas, como el núcleo de Barrington, que participa en la mic-
ción y en la motilidad del colon [16].
El área perifornical y el hipotálamo lateral (HL) están impli-
cados en la respuesta cardiovascular asociada a la emoción. La
zona perifornical recibe aferencias de áreas relacionadas con
funciones cardiovasculares como la sustancia gris periacueduc-
tal ventromedial, RDo y LDT; también las neuronas Hcrt/Ox
proyectan a numerosas zonas del encéfalo que participan en la
regulación de la función cardiovascular como el bulbo ventrola-
teral, núcleo paragigantocelular lateral, LC, región periacue-
ductal, región parabraquial y área postrema [6].
Control homeostático del sistema
simpático y parasimpático
Existe una intensa inervación Hcrt/Ox en el LC, así como una
llamativa expresión de Hcrt1R/OX1R [6,13,16-18].
Termorregulación
Numerosos axones que contienen Hcrt/Ox alcanzan el rafe
magno, el HL y el núcleo subcoeruleus, zonas implicadas en la
regulación de la temperatura corporal. Además, las propias neu-
ronas Hcrt/Ox se localizan en el HPL, otra estructura implicada
en esta función [6].
Modulación del dolor
La inervación Hcrt/Ox existente en la zona marginal de la mé-
dula espinal sugiere que las Hcrt/Ox podrían participar en la
modulación nociceptiva [19]. Además, la administración intra-
cerebroventicular e intratecal de Hcrt1/OxA y Hcrt2/OxB tiene
efecto antinociceptivo en ratones [20]. Esta regulación también
podría efectuarse a través de los núcleos del rafe, los cuales pre-
484
sentan inmunorreactividad intensa para dichos neuropeptidos y
sus receptores [6,16].
Regulación del ciclo vigilia-sueño
Véase más adelante.
CICLO VIGILIA- SUEÑO
Desde la aparición de los trabajos clásicos de von Economo a
principios del siglo XX se sabe que el hipotálamo participa en la
regulación de los estados de vigilia y sueño [21]. El hipotálamo
posterior constituye un centro promotor de la vigilia, mientras
que el hipotálamo anterior favorece la aparición del sueño [22].
Bremer fue el primer investigador que postuló que la vigilia
se debe a impulsos tónicos que ascienden por el tronco del encé-
falo hacia estructuras prosencefálicas [23]. La activación cortical
presente durante el estado de vigilia obedece a impulsos tónicos
subcorticales procedentes de la formación reticular y el hipotála-
mo posterior, que son sustratos fundamentales para la generación
de ese estado. Ambos configuran el sistema reticular ascendente
de activación, descrito por Moruzzi et al [24]. En la década de los
setenta, Hobson et al [25] observaron que unas neuronas especí-
ficas de la formación reticular, las neuronas aminérgicas (nor-
adrenérgicas del LC y serotoninérgicas del rafe, fundamental-
mente), presentan en vigilia una intensa actividad, que disminuye
de forma progresiva durante el sueño no REM hasta cesar com-
pletamente en el sueño REM. La interacción recíproca entre neu-
ronas aminérgicas y colinérgicas se propuso en aquel momento
como la base de la alternancia entre la vigilia y el sueño.
Hoy sabemos que el sistema de vigilia que activa la corteza
cerebral comprende neuronas excitadoras de fenotipos neuro-
químicos diversos (Fig. 2): neuronas glutamatérgicas reticula-
res, noradrenérgicas del LC, serotoninérgicas del rafe, dopa-
minérgicas del VTA e histaminérgicas del TMN; los impulsos
colinérgicos activadores de la corteza cerebral proceden fun-
damentalmente de neuronas del BF, aunque también de los nú-
cleos colinérgicos del istmo pontomesencefálico (PPT y LDT).
Todos estos núcleos neuroquímicamente específicos pueden ac-
tivar la corteza cerebral directamente o bien a través de sus pro-
yecciones al tálamo, con la consecuente activación de los siste-
mas talamocorticales [26,27].
Por otra parte, todos ellos están sometidos a la influencia de
Hcrt/Ox, ya que reciben profusas proyecciones desde las neuro-
nas Hcrt/Ox situadas en el hipotálamo, lo cual ha propiciado
que Hcrt/Ox se considere un regulador muy preciso de los siste-
mas ‘vigilantígenos’. Para que se produzca el estado de vigilia
con todas sus características es fundamental la actuación con-
junta y sinérgica de estos sistemas de neurotransmisión especí-
fica sobre el tálamo y la corteza cerebral. La distribución de los
neurotransmisores en los distintos núcleos talámicos y áreas
corticales no es homogénea, sino específica y particular para ca-
da uno de ellos, de modo que la implicación en los fenómenos y
procesos que ocurren en la vigilia tiene características diferen-
ciales para cada neurotransmisor [28,29].
Vía indirecta: reticulotalamocortical
Todos los núcleos que utilizan neurotransmisores específicos
anteriormente mencionados (LC, RDo, VTA, TMN, LDT, PPT
y BF) proyectan al tálamo con patrones específicos en cada ca-
so y favorecen la activación cortical mediante la facilitación de
los sistemas talamocorticales.
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 HIPOCRETINA/OREXINA Y SUEÑO

a – La acetilcolina (Ach) –BF, LDT, PPT– fa-

cilita tanto la vigilia como el sueño REM,
produciendo la generación de ritmos rápi-
dos en el electroencefalograma [29,31,34].

SISTEMA HCRT/OX Y SUEÑO

En la rata, la distribución de las proyecciones
Hcrt/Ox por todo el sistema nervioso central
se ha estudiado mediante técnicas inmuno-
histoquímicas. Los axones de las neuronas
Hcrt/ Ox presentan una gran variedad en su
grosor y tienen un alto número de varicosida-
b des [6]. Llama la atención el hecho de que un
número tan limitado de neuronas, como son
las Hcrt/ Ox, presenten proyecciones tan ex-
tensas (Fig. 1). De forma resumida:
– Vías al tronco del encéfalo:
a) Dorsal: pasando por la sustancia gris
central llegan al colículo inferior cau-
dal, LC, RDo y LDT. Cruzando por el
área tegmental dorsal alcanzan el PPT,
la región parabraquial y el núcleo sub-
coeruleus.
b) Ventral: VTA, sustancia negra compac-
ta, núcleos del rafe, formación reticular
del puente oral caudal y ventral, y nú-
Figura 2. Esquemas sagitales del encéfalo de la rata que muestran las influencias activado-
cleo subcoeruleus.
ras de la corteza cerebral desde estructuras subcorticales no talámicas. a) Neuronas bioquí- – Proyecciones al diencéfalo y telencéfalo:
micamente específicas del locus coeruleus (LC), rafe dorsal (RDo), núcleo laterodorsal teg- a) Hipotálamo: fundamentalmente TMN y
mental (LDT), núcleo del tegmento pedúnculo pontino (PPT), área tegmental ventral (VTA),
núcleo tuberomamilar (TMN) y prosencéfalo basal (BF) envían proyecciones ascendentes di- núcleo arcuato.
rectas hacia la corteza cerebral; b) Las neuronas hipotalámicas hipocretinérgicas/orexinérgi- b) Tálamo: núcleo paraventricular y nú-
cas (HCRT) proyectan tanto a la corteza cerebral de forma directa como a núcleos bioquími- cleo central medial.
camente específicos que proyectan a la corteza, como son LC, RDo, LDT, PPT, VTA, TMN y BF.
De este modo, las neuronas HCRT pueden activar la corteza cerebral directamente, y tam- c) BF.
bién mediante activación de estructuras subcorticales favorecedoras de vigilia. d) Corteza cerebral.

Estas proyecciones sugieren que las neuronas

Vía directa: reticulocortical
Las acciones directas de cada neurotransmisor sobre la corteza
cerebral permiten establecer ciertas particularidades o matices a
la vigilia resultante; dicho de otro modo, cada neurotransmisor
parece estar implicado en determinados aspectos del estado de
vigilia [28]:
– La noradrenalina (NA) –LC– tiene un efecto fásico sobre las
neuronas de la corteza cerebral, de manera que favorece la
selección de respuestas apropiadas en un contexto de hipe-
restimulación, es decir, durante el despertar, en situaciones
de alerta y en procesos atencionales y de aprendizaje [29-31].
– La serotonina (5-HT) –núcleos del rafe– produce un efecto
tónico en las neuronas corticales. Es importante en la modula-
ción de estas neuronas durante los cambios de fase o en los
distintos niveles de vigilia [29,31].
– La dopamina (DA) –VTA– se libera de forma más uniforme
que las anteriores durante el CVS. Principalmente, modula
los circuitos corticocorticales e influye en procesos integra-
tivos [29,31].
– La histamina (His) –TMN– se libera de manera tónica y es-
pecífica sobre la corteza en vigilia y participa en el mante-
nimiento de este estado ante nuevas situaciones [31]. Ade-
más, influye en la actividad motora e inhibe el sueño REM
[32,33].
Hcrt/Ox podrían intervenir en aspectos cognitivos, autonómi-
cos, motivacionales y emocionales [5,6,8]. En lo que se refiere
a la regulación del CVS, las neuronas Hcrt/Ox inervan todas
las estructuras pertenecientes al sistema activador ascendente
responsable de la vigilia (LC, RDo, TMN, VTA, PPT/LDT y
BF) [6], que además expresan receptores para Hcrt/Ox [12,16].
Por lo tanto, el sistema Hcrt/Ox podría ayudar a mantener el
estado de vigilia mediante la activación del sistema reticular
ascendente de activación.
De acuerdo con la actividad que presentan durante el sueño
REM, las neuronas aminérgicas y colinérgicas pueden clasifi-
carse en (Tabla):
– Neuronas REM off: corresponden a las células que contie-
nen NA en el LC, 5-HT en el rafe e His en el TMN. Estas
neuronas están activas durante la vigilia y silentes durante
el sueño REM [25]. La Hcrt/Ox activa este tipo de células
[17,18,33,35].
– Neuronas REM on: corresponden a las neuronas colinérgi-
cas localizadas en el PPT/LDT y el BF [34].
Parece que las Hcrt/Ox tienen una función excitadora con un
pico de secreción al final de la vigilia, tanto en las especies
diurnas como en las nocturnas [36]; por esta razón se piensa
que estabilizan el estado de vigilia, lo que podría explicar la al-

REV NEUROL 2007; 45 (8): 482-490 485

E. DEL CID-PELLITERO, ET AL
teración de los estados del sueño que sufren los enfermos de
narcolepsia [4]. La implicación de las Hcrt/Ox en el control mo-
tor y el control del tono muscular postural puede ser la causa de
la cataplejía en los narcolépticos [36,37].
Una posible explicación a la acción de las Hcrt/Ox en el
CVS es la planteada por Kilduff et al [13], quienes propusieron
que dichas neuronas son REM on/wake on. Según estos autores,
las neuronas Hcrt/Ox durante la vigilia excitarían las neuronas
monoaminérgicas, y su activación provocaría la desincroniza-
ción de la actividad cerebral cortical, característica del estado
de despertar. En el sueño no REM disminuiría la actividad de
las neuronas Hcrt/Ox debido a la acción de neuronas gabérgicas
del hipotálamo anterior. Esto conduciría a un descenso en la ac-
tividad de LC, RDo, TMN y VTA, apareciendo sincronización
en el circuito talamo-cortical. Las neuronas Hcrt/Ox están acti-
vas principalmente durante la vigilia, pero según la hipótesis de
Kilduff et al, también durante el sueño REM [13,38], que trans-
curre igualmente con activación cortical. Proponen que durante
este estado no hay excitabilidad de las neuronas monoaminérgi-
cas, que están en estado silente. Se desinhiben las neuronas del
LDT/PPT (grupo REM on), aumentando la desincronización cor-
tical [13,31]. Sin embargo, otros estudios posteriores describen
una disminución de actividad de las neuronas Hcrt/Ox durante
el sueño REM [3].
Otro modelo de regulación Hcrt/Ox del CVS es el propues-
to por Saper et al [2] (modelo flip-flop), que relaciona de forma
bidireccional el área preóptica ventrolateral (VLPO) del hipotá-
lamo anterior con los núcleos aminérgicos (LC, RDo, TMN).
Según este modelo, VLPO y LC/RDo/TMN tienen efectos anta-
gónicos sobre el estado de vigilia, de tal forma que VLPO in-
hibiría la vigilia y LC/RDo/TMN la facilitaría. Ambos sistemas
se inhiben recíprocamente, permaneciendo en un estado de
equilibrio biestable (vigilia-LC/RDo/TMN o sueño-VLPO). La
Hcrt/Ox estabilizaría los cambios de un estado a otro actuando
sobre ambos. Por lo tanto, en este modelo, las neuronas Hcrt/Ox
serían REM off/wake on [2].
Hcrt/Ox y LC
Se sabe que las neuronas del LC son el origen de un sistema de
proyección extenso a la corteza cerebral y que forman parte del
sistema catecolaminérgico relacionado con la atención, el apren-
dizaje, la memoria y el CVS (Figs. 1 y 2) [39,40]. Estudios de
activación selectiva del LC han demostrado que este núcleo
puede por sí solo ser suficiente, aunque no imprescindible, para
producir activación del electroencefalograma cortical [30].
Por otra parte, se ha demostrado que las neuronas del LC pre-
sentan receptores para Hcrt/Ox, principalmente Hcrt1R/OX1R
[12,16]. La administración de Hcrt/Ox en el LC de la rata pro-
duce aumento de vigilia y supresión de sueño REM [41]. Ade-
más, se han realizado registros electrofisiológicos que conclu-
yen que las Hcrt/Ox aumentan la frecuencia de descarga de las
neuronas NA del LC [17,18].
Las interacciones celulares entre los axones Hcrt/Ox proce-
dentes del hipotálamo y las neuronas NA locales se han estudia-
do ultraestructuralmente en el LC de la rata; la mayoría de las
sinapsis encontradas fueron asimétricas, tanto axodendríticas
como axosomáticas [17]. Los datos obtenidos tras medir el po-
tencial de acción espontáneo extracelular y la despolarización
que sufren las células en presencia de Hcrt1/OxA sugieren que
la Hcrt1/OxA y, en menor medida, la Hcrt2/OxB, a través del
Hcrt1R/OX1R, intervienen de manera fundamental en la modu-
486
Tabla. Actividad neuronal de distintos grupos de neuronas neuroquímica-
mente específicas durante las fases de vigilia y sueño REM.
Vigilia REM
Hcrt/Ox ++++ –
RDo (5-HT), LC (NA), TMN (His) ++++ –
VTA (DA) +++ –
BF (ACh) +++ +++
LDT, PPT (ACh) ++ ++++
++++: muy intensa; +++: intensa; ++: moderada; –: silente.
lación intrínseca de las neuronas del LC, provocando un mayor
disparo de éstas [18]. Todas estas observaciones demuestran
que el sistema Hcrt/Ox excita a las neuronas NA del LC.
Hcrt/Ox y RDo
El RDo se localiza en la porción ventromedial de la sustancia
gris periacueductal, en la unión pontomesencefálica, y proyecta
abundantemente a la corteza cerebral (Figs. 1 y 2) [42]. Es una de
las estructuras que contiene más neuronas serotoninérgicas del
sistema nervioso central. La serotonina puede tener efectos exci-
tadores e inhibidores sobre la corteza, ya que actúa tanto sobre
neuronas piramidales como sobre interneuronas gabérgicas [43].
Los mecanismos por el momento se desconocen, aunque los da-
tos resultantes tras estimular los núcleos del rafe a baja frecuen-
cia sugieren que cantidades fisiológicas de 5-HT podrían inhibir
a las neuronas piramidales [44]. Las neuronas Hcrt/Ox inervan
intensamente el RDo [6,45] y eso hace pensar que RDo puede ser
una de las vías por las cuales Hcrt/Ox facilita la vigilia [46].
En el RDo están presentes tanto Hcrt1R/OX1R como
Hcrt2R/OX2R [5,12,16]. Parece que las células serotoninérgicas
se activan fundamentalmente por Hcrt2R/OX2R; esta activación
se potenciaría por la presencia de Hcrt1R/OX1R, aumentando la
frecuencia de disparo de dichas neuronas.
La administración continua de Hcrt/Ox no reduce su acción
en el RDo, al igual que ocurre en el LC [47] y en la sustancia ne-
gra [48]; es decir, no se produce adaptación al efecto activador
de las Hcrt/Ox en estas estructuras. Por el contrario, en el LDT,
la acción excitadora de las Hcrt/Ox disminuye con el tiempo.
Experimentos de microscopía electrónica indican que la
Hcrt/Ox se localiza en gran proporción en vesículas grandes de
centro denso en las terminaciones axónicas del RDo. Estos ter-
minales presentan dos tipos de sinapsis: asimétricas, preferente-
mente si la interacción es axodendrítica, y simétricas, en el caso
de interacciones axosomáticas [49].
Hcrt/Ox y TMN
El TMN del hipotálamo posterior es el origen de la inervación
histaminérgica de la corteza cerebral; las neuronas histaminér-
gicas de este núcleo descargan activamente durante la vigilia,
disminuyen su actividad al inicio del sueño y están inactivas du-
rante la fase de sueño REM [31,50,51]. Las neuronas Hcrt/Ox
proyectan intensamente al TMN [6], y la Hcrt/Ox produce de-
polarización y aumento de la frecuencia de descarga de las célu-
las histaminérgicas del TMN [32,33].
Experimentos realizados en ratones modificados genética-
mente indican que el efecto ‘vigilantígeno’ de Hcrt/Ox depende
REV NEUROL 2007; 45 (8): 482-490

en gran medida de la activación de las células histaminérgicas
[52]. Los niveles de His están muy disminuidos en la corteza
cerebral en los perros narcolépticos [53]. El hipotálamo anterior
envía proyecciones gabérgicas hacia el TMN que participan se-
guramente en la inhibición de las neuronas histaminérgicas du-
rante el sueño [54].
Hcrt/Ox y VTA
El VTA del mesencéfalo contiene neuronas dopaminérgicas de
proyección cortical y límbica. Recibe una densa inervación de fi-
bras Hcrt/Ox [6] y expresa receptores para Hcrt/Ox [55]. Aun-
que la administración de Hcrt/Ox en el VTA produce aumento
de la liberación de DA en la corteza cerebral [56], las respuestas
celulares de las neuronas del VTA a la Hcrt/Ox son muy hetero-
géneas; se ha descrito aumento de descargas en ráfagas e incre-
mento de la frecuencia de descarga, o ausencia de efecto, tanto
en neuronas dopaminérgicas como no dopaminérgicas [57]. La
infusión de Hcrt/Ox en el VTA produce aumento de vigilia y ac-
tivación del electroencefalograma cortical [56].
Hcrt/Ox y BF-PPT/LDT
Las neuronas Hcrt/Ox proyectan al BF [6], donde establecen si-
napsis asimétricas con neuronas colinérgicas [58], en las que
producen una intensa activación [59]. Además, la aplicación de
Hcrt/Ox en el BF produce un aumento de la fase de vigilia [60]
y de la liberación de Ach cortical [61]. La Hcrt/Ox también pro-
duce excitación en las neuronas colinérgicas del istmo ponto-
mesencefálico (LDT/PPT) [62], que son el principal origen de
la inervación colinérgica del tálamo y participan activamente en
la activación cortical presente tanto en la vigilia como en el sue-
ño REM [63]. La inyección de Hcrt/Ox en el LDT produce au-
mento de vigilia y disminución de sueño REM [64].
Hcrt/Ox y vRPO
El vRPO es la zona más sensible del tegmento pontino oral a la
inducción farmacológica de sueño REM [27] y está inervado por
las neuronas Hcrt/Ox hipotalámicas [7]. La microinyección de
Hcrt/Ox en el vRPO produce disminución de sueño REM acom-
pañada o no (dependiendo de la dosis) de aumento de vigila [65].
Además, las Hcrt/Ox inhiben la actividad neuronal en el vRPO;
este efecto puede bloquearse localmente con bicuculina (antago-
nista GABAA), sugiriendo estar mediado por la activación de re-
ceptores GABA [7]. Las neuronas Hcrt/Ox durante la vigilia de-
ben estar inhibiendo mecanismos de generación de sueño REM
en el vRPO. Proponemos, pues, que en condiciones normales esa
inhibición desaparece cuando cíclicamente entramos en sueño
REM y, por tanto, las neuronas Hcrt/Ox serían REM off/wake on.
En la narcolepsia, la desaparición de esa inhibición ocasionada
por una insuficiente acción de Hcrt/Ox originaría la intromisión
de la fase REM, de manera incontrolada y repentina, durante la
vigilia, así como la pérdida del ritmo del CVS. Los ataques de
sueño REM incoercibles que caracterizan (junto a la inhibición
vigil) a la narcolepsia podrían deberse por tanto a la desinhibi-
ción del generador pontino del REM (vRPO). Es decir, la activa-
ción de las neuronas Hcrt/Ox provocaría la generación de la vigi-
lia y simultáneamente inhibiría la generación del sueño REM.
HIPOCRETINA/OREXINA Y NARCOLEPSIA
La sintomatología de la narcolepsia consiste principalmente en
excesiva somnolencia diurna y en el inicio prematuro de la fase
REV NEUROL 2007; 45 (8): 482-490
HIPOCRETINA/OREXINA Y SUEÑO
de sueño REM (latencia de REM acortada), a veces directa-
mente desde la fase de vigilia sin tener sueño de ondas lentas
previo. Los pacientes narcolépticos se caracterizan además por
presentar niveles muy bajos o indetectables de Hcrt/Ox en el lí-
quido cefalorraquídeo [9]. Por otra parte, existen modelos ani-
males de narcolepsia consistentes en alteraciones de los recep-
tores oxinérgicos [66] o ausencia del péptido [67]. Por esta ra-
zón, se cree actualmente que la narcolepsia es una consecuen-
cia directa de la degeneración de las neuronas productoras de
Hcrt/Ox, que conduce a una hipofunción hipocretinérgica gene-
ralizada. Esta anomalía produciría una alteración en las transi-
ciones normales entre los distintos estados de conciencia y de
activación cortical.
La narcolepsia se caracteriza por una desorganización gene-
ralizada del CVS. Además de la somnolencia diurna excesiva y
la alteración del sueño REM, cursa con colapsos de pérdida de
conciencia y, en menor medida, con cataplejía, esto es, una pér-
dida de tono muscular súbita causada por un estímulo sensorial,
pero manteniendo la conciencia. Los narcolépticos también
pueden tener alucinaciones hipnagógicas (al inicio del sueño) o
hipnopómpicas (al despertar) y parálisis de sueño (incapacidad
de moverse al inicio del sueño y al despertar). Todos estos sín-
tomas parecen ser secundarios a una regulación alterada de los
estados de sueño y a un sueño nocturno desorganizado. Esta en-
fermedad tiene una prevalencia aproximada de 1:2.000 a 1:4.000;
normalmente, los síntomas aparecen por primera vez durante la
adolescencia y no hay diferencias entre sexos [36,68].
La somnolencia diurna excesiva y la cataplejía son los sínto-
mas cardinales para el diagnóstico; el resto de los síntomas son
mucho menos frecuentes y pueden aparecer en otras enfermeda-
des o incluso en sujetos sanos. En general, un paciente narco-
léptico sólo presenta algunos de los síntomas, y es raro encon-
trar el cuadro sindrómico completo en una misma persona. Los
síntomas de la narcolepsia se atribuyen a una incapacidad para
regular el sueño REM. De este modo, la cataplejía y las paráli-
sis del sueño serían la intrusión en la vigilia de la parálisis mus-
cular típica del REM. Las alucinaciones serían la expresión de
los fenómenos oníricos característicos del REM durante la vigi-
lia. El tiempo total de sueño de un individuo con narcolepsia y
uno normal es el mismo, la diferencia radica en la dificultad de
los narcolépticos para mantener de forma prolongada tanto el
estado de vigilia como el estado de sueño [36].
Las razones de que se relacionen las Hcrt/Ox con la narco-
lepsia son variadas. Por una parte, en los pacientes narcolépti-
cos se ha observado pérdida de neuronas Hcrt/Ox en el HPL
[69,70] y una disminución o ausencia de Hcrt1/OxA en el líqui-
do cefalorraquídeo [9,71]; además, se ha encontrado gliosis de
la zona perifornical del HPL en algunos narcolépticos [69,70].
Estos estudios, junto a la asociación de narcolepsia con de-
terminados antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad
(HLA), hacen pensar que la narcolepsia podría ser una enfer-
medad autoinmune/neurodegenerativa. El marcador astrocitario
GFAP (proteína acídica fibrilar glial) parece estar presente úni-
camente en algunos pacientes, aunque es un dato poco relevan-
te ya que el tejido analizado llevaba almacenado mucho tiempo
y podría haber perdido la inmunorreactividad [69]. Por otro la-
do, la causa de la narcolepsia canina hereditaria es una muta-
ción del gen OX2R [66] y los ratones con deleción del gen
Hcrt/Ox presentan sintomatología narcoléptica [67]. Pese a que
en la narcolepsia humana la hipótesis más admitida es la autoin-
mune/neurodegenerativa, no se descarta que en lugar de dege-
487
E. DEL CID-PELLITERO, ET AL
nerar las neuronas Hcrt/Ox, dejen de sintetizarse los péptidos o
sus receptores.
Aunque la heredabilidad de la narcolepsia humana es baja,
está claro que existe un componente genético en su patogenia;
se han propuesto varias hipótesis, siendo las más aceptadas las
dos siguientes:
– Alelo mutado HLA II en leucocitos (DQB1*0602). Este ha-
plotipo está presente en aproximadamente un 30% de la po-
blación, y la mutación se ha observado en más del 90% de
los narcolépticos con cataplejía; es decir, la narcolepsia es
una de las enfermedades con más alta asociación de alelos
específicos para el HLA. Por ello se piensa que la narcolep-
sia puede ser una enfermedad autoinmune [36,68,71,72].
– Gen que codifica para Hcrt/Ox. En perros narcolépticos se
ha encontrado una mutación en Hcrt2/OxB con una herencia
autosómica recesiva. La mutación del gen Hcrt2/OxB esta
implicada en la cataplejía y la alteración del sueño REM
[53,66,73,74]. En humanos, hasta el momento exclusiva-
mente se han descrito mutaciones en el gen preproHcrt/pre-
proOx [70].
No obstante, los resultados obtenidos en modelos animales no
se correlacionan exactamente con las bases de la hipótesis de
degeneración; por ejemplo, los perros knock-out Hcrt2/OxB –/–
presentan gliosis en estructuras no hipotalámicas [73] y los ra-
tones knock-out Hcrt/Ox –/– no tienen una desorganización ge-
neralizada del CVS [67,75,76].
Los datos disponibles en la actualidad indican que la narco-
lepsia humana no es una entidad nosológica única, sino un cua-
dro sindrómico que puede englobar procesos con distintas cau-
sas aunque con las mismas manifestaciones. El avance en un
mejor diagnóstico y tratamiento de la narcolepsia pasa sin duda
por desgranar los complejos aspectos parciales que constituyen
este síndrome.
Actualmente, las Hcrt/Ox se consideran neuromoduladores
que favorecen el estado de vigilia actuando a través de núcleos
como LC, RDo, LDT, PPT, VTA y TMN, y también que inhiben
el sueño REM actuando sobre el vRPO [2,7]. En la narcolepsia
habría un deterioro de las proyecciones Hcrt/Ox que provocaría,
por una parte, hipoactividad de los sistemas activadores ascen-
dentes y disminución de la estimulación de la corteza cerebral,
y por otra, una liberación del vRPO con la consecuente apari-
ción de episodios de sueño REM. Esto explicaría la gran pro-
porción de transiciones entre vigilia y sueño, REM fragmentado
e hipersomnolencia [77].
La actividad theta en el electroencefalograma y la atonía son
características que comparten la cataplejía y el sueño REM. Sin
embargo, experimentos hechos con ratones knock-out Hcrt/Ox
–/– [75,76] sugieren que durante la cataplejía, el rafe y el TMN
disparan, mientras que durante el sueño REM permanecen si-
lentes. Los ratones presentaban una ligera alteración del sueño
REM, con latencia menor, pero no encontraron cambios signifi-
cativos en los períodos de vigilia y de sueño no REM. En gene-
ral, el estado de vigilia-sueño era normal, aunque la duración de
cada una de las fases era muy corta. Algunos autores consideran
el fenómeno de cataplejía como una manifestación fragmentada
488
del sueño REM o como un estado de transición entre la vigilia y
el sueño REM.
Los modelos neurobiológicos propuestos para explicar la pre-
sencia de hipersomnolencia en la narcolepsia son los siguientes:
– Deficiencia del sistema hipocretinérgico/orexinérgico. Las
neuronas Hcrt/Ox activan estructuras que participan en la
génesis de la vigilia: las neuronas aminérgicas (LC, RDo,
VTA) y colinérgicas (PPT/LDT) del tronco del encéfalo,
histaminérgicas del hipotálamo (TMN) y colinérgicas del
BF [6,13,18,32,49,57,59,62]. La disminución de actividad
de estas neuronas favorece la sincronización de los sistemas
talamocorticales y la aparición de sueño [63,78]. Determi-
nados individuos presentan hipersomnia idiopática asociada
a una reducción de los niveles de Hcrt1/OxA en el líquido
cefalorraquídeo [36].
– Pérdida del control circadiano. El núcleo supraquiasmático
desempeña un papel esencial en el CVS. Se sabe que las neu-
ronas Hcrt/Ox y el núcleo supraquiasmático están interco-
nectados [79]. Los narcolépticos tienen al menos dos inclu-
siones de sueño REM durante la vigilia, que podrían deberse
a un descenso de la amplitud de las señales circadianas [80].
CONCLUSIONES
Las Hcrt/Ox son péptidos sintetizados exclusivamente por un
grupo reducido de neuronas localizadas en el área perifornical
del HPL; estas neuronas son el origen de un sistema de proyec-
ción muy amplio y divergente que inerva múltiples estructuras
del sistema nervioso central.
Estos neuropéptidos participan en el control de múltiples
funciones del organismo, como la regulación del CVS y del
apetito, la termorregulación y el control neuroendocrino y car-
diovascular.
Las neuronas Hcrt/Ox favorecen la vigilia mediante su pro-
yección excitadora a estructuras aminérgicas (RDo, LC, VTA,
TMN) y colinérgicas (BF, PPT/LDT) implicadas en esta fase
del sueño, e inhiben el sueño REM mediante sus acciones en
el vRPO.
Los pacientes narcolépticos presentan una disminución o in-
existencia de Hcrt/Ox en el líquido cefalorraquídeo, una dismi-
nución de neuronas Hcrt/Ox y gliosis parcial en el HPL. Se cree
que estos hallazgos se deben a una degeneración de las neuro-
nas Hcrt/Ox. Además, el 90% de los narcolépticos con cataple-
jía presentan el alelo mutado para la HLA II, lo que indica que
esta degeneración posiblemente tiene una base autoinmune.
Los estudios en animales de experimentación indican que
mutaciones en los péptidos o en los receptores de Hcrt/Ox re-
producen parcialmente los signos de la narcolepsia humana. Sin
embargo, hasta el momento, en el ser humano sólo se ha encon-
trado una mutación en el gen de la preproHcrt/preproOx que
causa dicha enfermedad.
El descubrimiento de los mecanismos patológicos que con-
ducen a la pérdida de neuronas Hcrt/Ox en humanos constituirá
en el futuro un avance crucial en la investigación de la narcolep-
sia. Esta información es fundamental tanto para la prevención
como para el tratamiento de la enfermedad.
REV NEUROL 2007; 45 (8): 482-490

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MODULATION BY THE HYPOCRETINERGIC/OREXINERGIC

NEUROTRANSMISSION SYSTEM IN SLEEP-WAKEFULNESS CYCLE STATES
Summary. Introduction. The hypocretins/orexins are neuropeptides synthesized by a small neuronal cell group located in the
posterior and lateral hypothalamus. These peptides have been considered modulators of the sleep-wakefulness cycle since
their discovery in 1998; the hypocretinergic/orexinergic system is very active during wakefulness. In addition, the absence of
either these peptides or their receptors is associated to narcolepsy-cataplexy, a disease in which the sleep-wakefulness cycle
is completely disorganized. Development. Hypocretinergic/orexinergic neurons directly activate the cerebral cortex and neuronal
cell groups of the reticular activating system containing noradrenaline, serotonin, dopamine, acetylcholine and histamine,
through which they may also indirectly activate the cerebral cortex and enhance wakefulness; as well, these neurons inhibit
REM sleep generation in the ventral pontine tegmentum. The decrease in the activity of hypocretinergic/orexinergic neurons
during sleep inhibits the aminergic and cholinergic neurons of the reticular activating core, decreasing cortical activation and
renewing REM sleep generation in the ventral pontine tegmentum. Conclusions. Hypocretins/orexins modulate wakefulness
and EEG activation in part through their actions on reticular core neurons projecting to the cortex and suppress REM sleep
generation through inhibition of ventral pontine tegmentum neurons within the ventral oral pontine tegmentum. The hypo-
activity of this system supports the sleep cycle fragmentation and general disorganization appearing in narcolepsy, as well as
momentary interruption of wakefulness by REM sleep episodes. [REV NEUROL 2007; 45: 482-90]
Key words. Hypocretin. Hypothalamus. Narcolepsy. Orexin. REM. Sleep. Wakefulness.

490 REV NEUROL 2007; 45 (8): 482-490