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Clase003 Receptores Farmacológicos Farmacodinámia

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Farmacodinamia

Farmacodinamia: Estudio del mecanismo molecular de accion del fármaco. 1. Conocer la relación cuantitativa entre la concentración de una droga y la respuesta farmacológica. 2. Permitir el diseño de nuevas drogas 3. Determinantes de los efectos tóxicos y terapeuticos de las drogas.

Receptor: En farmacología se le denomina a la molécula blanco, con la que interacciona el fármaco. Especificidad:Un fármaco se caracteriza por ser interaccionar con un tipo de receptor. Afinidad: tendencia del fármaco para unirse a su receptor Eficacia: La fuerza de un complejo único (droga-receptor) para provocar una respuesta biológica. Corresponde al Vmáx Tendencia del fármaco para activar a su receptor. Ej: antagonista tiene cero eficacia. Potencia: Es el parametro que incluye la capacidad del farmaco por unirse a su receptor y generar un efecto fisiologico. Es la dosis requerida para ejercer un efecto. Corresponde a la Km (afinidad).

Receptores Farmacologicos

MECANISMO DE ACCION Receptores para moléculas reguladoras Enzimas Transportadores Proteínas estructurales (citoesqueleto) Receptores Canales

Acoplamiento: Se le denomina al suceso de eventos que ocurren después que la droga interactuó con el receptor y que dan origen finalmente al efecto de la droga, en otras palabras es el proceso de traducción entre la ocupación del receptor y la traducción de la droga. Ej: cambio conformacional del receptor

Acoplamiento

Unión del agonista pindolol a los receptores B-adrenérgicos de células cardiácas

Relación entre la concentración de la droga y efecto

Agonista Antagonista

Droga

1. Curvas de Concentración y Respuesta.

UNION DEL FARMACO AL RECEPTOR

Equilibrio: V1=V-1 Kd= (L) (R) (LR) Kd=K-1/K+1

Unión del fármaco al receptor: Ley de Acción de Masas

Curvas Dosis-Respuetas

Agonista Total, Agonista Parcial Eficacia La fuerza de un complejo único (droga-receptor) para provocar una respuesta biológica. Corresponde al Vmáx Eficacia puede ser distinta para: Distintas drogas El mismo complejo pero en otro tejido. Potencia de una droga Es la dosis requerida para ejercer un efecto. Involucra a la Km (afinidad), corresponde al EC50.

Reservorio de receptores (Spare Receptor): Situación en que un fármaco obtiene el máximo efecto sin alcanzar a ocupar la unión máxima de receptores. Agonista Parcial: A pesar de tener la capacidad máxima de unión al receptor utilizada el efecto no llega al 100% de la respuesta. Agonista Total: Al aumentar la concentración del fármaco alcanza el 100% de la respuesta

E=Emax*C C+EC50

B=Bmax*C C+Kd

EC50=Kd Sensibilidad

?

De la curva dosis respuestas podemos obtener: Emax=Efecto máximo, respuesta maxima EC50=Concentración de fármaco para conseguir el 50% de la Respuesta maxima

ANTAGONISMO

ANTAGONISMO

Antagonista Competitivo

EFICACIA: Agonista Parcial

Efecto del agonista parcial

AGONISTA INVERSO

EL MODELO DE LOS DOS ESTADOS

Afinidad versus Eficacia

Modelo de dos Estados (Two-State Model)

Desensibilizacion y Tolerancia
Desensibilizacion o taquifilaxis debida a la prolongada exposicion del farmaco Produce down regulation del receptor Desensibilizacion debida a modificacion en la señal de traduccion Puede ser homologa o heterologa Tiempo en dias TOLERANCIA --Refractorio (perdida de la eficacia terapeutica) --Resistencia a la droga. (ver mecanismos)

Tiempo en minutos

Desensibilizacion o Taquifilaxis

Desensibilización o Taquifiliaxis Pérdida de la actividad de los receptores debido a un periodo prolongado de exposición al fármaco.

Mecanismos moleculares y fisiologicos de desensibilizacion y tolerancia

- Cambios en el numero de receptores. (Desen) - Desabestecimiento de mediadores. (desen) - Aumento del metabolismo. (tolerancia) - Mecanismos fisiologicos compensatorios. (tolerancia) - Movilizacion de una droga fuera de la celula (Tolerancia)

Paracelsus:
(1493-1541)
• “All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.” Age of Enlightenment

Indice terapeutico= Maximun dosis no-toxica Minima dosis efectiva

Variacion individual: Rango terapeutico= LD50% ED50%

Potency versus Toxicity
Cumulative % Responding
100 100

50

50

ED50 Log Dose

LD50

Cumulative % Lethal

Ensayo de Unión
• • • • • • • Receptor Radioligando Condiciones de equilibrio Técnicas separación (unido de lo libre) Determinación de la unión inespecífica. Calculos Validez

Ensayo de Unión
• Se usa ligando frio y caliente (radioactivo) • Unión inespecífica: Usar 100 veces la Kd del ligando. • Determinar la unión a 4C. • Criterio: Unión saturable, la unión específica de la D y R deben ser paralelas al efecto.

150 125 [LR], bound ligand 100 75 50

Total Specific Specific Non-specific

25 0 0 20 40 60 80 100 0.1 1 10 [Ligand] 100 [Ligand]

Linear and non-saturable

Cálcular y Graficar
1. Fitting a curve to determine Bmax (LRmax) and KD
Y= L KD+L and Y=[LR]/[LR]max can be transformed to

Specific Binding [LR]=[LR]max•[L] KD+[L] • This equation describes a rectangular hyperbola or a binding isotherm. • LRmax=Bmax =Rtotal

1. Fitting a curve to determine Bmax (LRmax) and KD

KD

To determine the Bmax and Kd, fit data to the equation using nonlinear regression.

• Ley de acción de masas. • Sólo una población de receptores. • Pequeña de ligando unida (libre=agregado). • No cooperatividad. (Kd es constante durante el experimento.)

2. Scatchard plots
The equation Specific Binding=[LR]max•[L] can be re-written KD+L
B 1 ( B) + max Kd Kd

(B / F ) = −

2. Scatchard plots
40

30

P o s it iv e C o o p e r a t iv it y

Bound/Free

20

10

N e g a t iv e C o o p e r a t iv it y
0 50 60 70 80 90 100

Bound

3. Double Reciprocal Plot
0.030 0.025

0.020

1/LR

0.015

0.010

1/Bmax

0.005

-1/Kd
-1.00 -0.75 -0.50 -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

1/L

4. Hill Plot
Log
4

[ LR ] = nLog[ L] − nLog ( K d ) [ LR ] max − [ LR ]

3

Slope=n X-intercept=Kd when n=1

n=2

n=1

Log(B/Bmax-B)

2

1

n=0.5
0

-1 0.1 1 10 100 1000

Log[L]

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