INMUNOLOGA GENERAL 2 Medicina

30.-Introduccin a la Inmunopatologa
(Vacunas, terapia de enfermedades inmunolgicas; terapia del rechazo de trasplantes y antitumoral)
A. Corell UVA

Indice de contenidos del Tema 30 Introduccin a la inmunoterapia

1. 2. 2. 3. 4. 5. 6. 1. Vacunacin Inmunizacin pasiva Inmunizacin activa

Terapia de enfermedades autoinmunes Terapia en inmunodeficiencias Terapia anti-tumoral Terapia de las alergias Prevencin del rechazo en trasplantes de rganos

Produccin de Anticuerpos Monoclonales

Inmunizacin del ratn para estimular la produccin de anticuerpos Aislamiento de clulas plasmticas del bazo Clulas tumorales crecidas en el laboratorio

Fusin de las clulas plasmticas con las clulas tumorales para formar HIBRIDOMAS

Screening de los hibridomas para Clonacin del hibridoma que buscar el que produce el anticuerpo produce el anticuerpo de inters Cultivo del hibridoma de inters clonal y purificacin del Anticuerpo monoclonal

Humanizacin
CDRs de ratn

Fab y Fc humanos excepto CDRs 2. Anticuerpo humanizado totalmente 3. Anticuerpo humanizado parcialmente

Fab de ratn Fc humano

1. Anticuerpo de ratn

Terapia anti-tumoral con Anticuerpos Monoclonales

Anticuerpo combinado con una toxina. Al ser endocitado el complejo Ag-Ab la toxina ejerce su accin letal sobre la clula tumoral Antgeno tumoral

Toxina

Istopo radioactivo

Anticuerpo combinado con un Istopo Radioactivo. Al ser endocitado el complejo Ag-Ab el istopo desprende Radioactividad letal para la clula tumoral.

CELULA TUMORAL
Linfocito T citotxico LISIS

TcR CD3

Toxicidad

3
enzima

Prodroga

5
Anticuerpo bi-especfico ( di-acuerpo): reconoce el Ag tumoral por un lado y una molcula de la clula T por el otro. La clula Tc puede ahora lisar la diana. L I S I S

4
FcKR Linfocito NK

Toxicidad Droga Anticuerpo combinado con un enzima: al aadir una pro-droga la enzima la transforma en droga de accin muy localizada en el entorno tumoral.

Anticuerpo parcialmente humanizado. Reconoce el Ag tumoral, y su porcin Fc (humana) es reconocida por Linfocitos NK que ahora pueden lisar la clula tumoral

TERAPIA ANTI-TUMORAL CON CLULAS AUTLOGAS

EXTRACCIN DE SANGRE DEL PACIENTE

BIOPSIA DEL TUMOR

PACIENTE CON UN TUMOR SLIDO

AISLAMIENTO DE LINFOCITOS DE SANGRE PERIFRICA IL-2

AISLAMIENTO DE LOS LINFOCITOS QUE INFILTRABAN EL TUMOR (TIL)

CULTIVO

CULTIVO

reinfusin Enriquecimiento en clulas LAK (asesinas, activadas por citocinas)

reinfusin Enriquecimiento en clulas TIL (T citotxicos anti-tumorales)

Effect of HLA Mismatches on Graft Survival

1 2 4 3

Time

Aproximaciones Teraputicas
Diana
Activacin de clulas Th2 Activacin de clulas B para producir IgE Activacin de mastocitos Accin de los mediadores

Mecanismo
Invertir la proporcin Th2/Th1

Aproximacin
Pptidos especficos de antgeno Citocinas: IFN, IL-12 Inhibir CD40L Inhibir IL-4 e IL-13 Bloqueo del FcR para IgE

Bloquear la co-estimulacin Inhibir las citocinas Th2 Inhibir los efectos de la unin de IgE al FcR del mastocito Inhibir el efecto de los mediadores en respuestas especficas Inhibir la sntesis de mediadores especficos Bloquear los receptores de citocinas o quimiocinas que median el reclutamiento y activacin de Eosinfilos

Drogas anti-histamnicas

Inhibidores de lipo-oxigenasa Inhibir la IL-5 Bloquear el CCR3

Inflamacin dependiente de Eosinfilos

CLULA MADRE PLURIPOTENTE

Clula madre mieloide

Clula madre linfoide

Hemates Plaquetas Monocitos Granulocitos

Linfocitos

FUNCIN DE UN TRASPLANTE DE MDULA SEA

Sustitucin completa o parcial del sistema hematopoytico enfermo por uno sano.

TIPOS DE TRASPLANTE
AUTLOGO.
propio paciente. Las clulas progenitoras proceden del

ALOGNICO.

Las clulas progenitoras proceden de un individuo de la misma especie.

SINGNICO.

Trasplante con clulas procedentes de un hermano gemelo univitelino.

ENFERMEDADES TRATADAS CON TRASPLANTE DE MDULA SEA.

Enfermedades hematolgicas:  Anemia de Fanconi.  Anemia aplsica.  Leucemia / Sndrome mielodisplsico. Inmunodeficiencias:
 Agammaglobulinemia de Bruton.

 Deficiencia en adenosina desaminasa.  Sndrome del linfocito desnudo.  Inmunodeficiencia combinada severa. Enfermedades metablicas:  Enfermedad granulomatosa crnica.  Adrenoleucodistrofia.

ESTADSTICAS DE TRASPLANTE EN EE.UU.

Trasplante en enfermedades malignas
Leucemia mieloide crnica Leucemia mieloide aguda Sndromes mielodisplsicos Linfoma No-Hodgkin Mieloma mltiple Enfermedad de Hodgkin Otras 33% 20% 19% 9% 4% 1% <1% <1% 4% 2% 1% 1% <1% <1%

Enfermedades no malignas
Anemia aplsica Enfermedades metablicas Inmunodeficiencias primarias Histiocitosis Otras

BSQUEDA DE DONANTE EMPARENTADO

No compatible Compatible HLA DE BAJA RESOLUCIN DR, DQ (paciente, padre y hermanos). Identidad genotpica
 Bsqueda extensiva familiar  Trasplante dependiendo del locus  Cultivo mixto de linfocitos  HLA-II de alta resolucin  HLA-I de alta resolucin si Tx haploidntico

HLA DE BAJA RESOLUCIN A, B, C (paciente, padres y hermano

Identidad fenotpica

TRASPLANTE

FACTORES QUE AFECTAN AL RESULTADO DEL TRASPLANTE EMPARENTADO

Diagnstico y estadio de la enfermedad. Edad del receptor, obtienen mejores resultados los nios. Aloinmunizacin del donante, da lugar a enfermedad injerto contra
husped.

Aloinmunizacin del receptor (especialmente en anemia aplsica),

produce rechazo del injerto.

Exposicin al CMV. Diferencias en antgenos menores de Histocompatibilidad.

INICIO DE LA BSQUEDA DE UN DONANTE

Donante emparentado: hermano/os

Compatible

No compatible Donante no emparentado

Trasplante haploidntico

BSQUEDA DE DONANTE NO EMPARENTADO

El paciente tiene que estar estudiado a nivel de alta resolucin al menos para HLA de clase II (DRB1, DRB3/4/5 y DQB1) y baja resolucin para HLA -A, B Los posibles donantes que se reciben en el laboratorio son en teora HLA A, -B compatibles por baja resolucin y DRB1 compatibles por alta resolucin Los donantes recibidos se tipan en el laboratorio para HLA -A,-B y C y HLA-DRB1, DRB3/4/5, DQB1 y DPB1 por Alta Resolucin

(cuando NO hay donante familiar)

Se selecciona el donante en funcin de:

Compatibilidad HLA Tamao corporal del donante Grado de inmunizacin del donante (embarazos, transfusiones) Infeccin por CMV Grupo sanguneo

FACTORES QUE AFECTAN AL RESULTADO DEL TRASPLANTE NO EMPARENTADO

Compatibilidad HLA. Diagnstico y estado del paciente en el momento del trasplante. Tiempo transcurrido desde el diagnstico al momento del trasplante, especialmente en LMC. Edad del receptor, Edad del donante. Infeccin por CMV.
resultados que los adultos. los pacientes infantiles obtienen mejores

FUENTES DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS

1. Mdula sea;
aspiracin en la cresta iliaca>2x108 clulas nucleadas /Kg.

2. Sangre perifrica movilizada;

inyeccin de

G-CSF + leucafresis>2x106 clulas CD34+ /Kg.

3. Sangre de cordn umbilical;

criopreservacin y almacenamiento en bancos de clulas progenitoras, >2X107 clulas nucleadas.