ANOMALAS CROMOSMICAS

SINDROMES

Base cromosmica de las enfermedades humanas: Anomalas cromosmicas Anomalas numricas

Anomalas cromosmicas autosmicas numricas Anomalas cromosmicas sexuales numricas

Anomalas estructurales Reordenaciones equilibradas translocaciones inversiones Reordenaciones desequilibradas deleciones duplicaciones Indicaciones clnicas del anlisis cromosmico

Anomalas cromosmicas autosmicas numricas

Trisoma del cromosoma 21 ms conocida como Sndrome de Down. Trisoma del cromosoma 18 ms conocida como Sndrome de Edwards. Trisoma del cromosoma 13 ms conocida como Sndrome de Patau. Trisoma del cromosoma 22 (letal, se han descrito casos de mosaicismo). Monosoma del cromosoma 21 (letal, se han descrito casos de mosaicismo

Anomalas cromosmicas sexuales numricas

Sndrome de Klinefelter (trisoma de los cromosomas sexuales: 47, XXY). Sndrome de Turner (monosoma de los cromosomas sexuales: 45, X). Sndrome del doble Y (llamado a veces sndrome del supermacho: 47, XYY). Sndrome del triple X (llamado a veces sndrome de la superhembra: 47, XXX).

Anomalas estructurales Reordenaciones desequilibradas

Suelen estar causadas por delecciones, duplicaciones y en algunos casos, ambas hay prdida ganancia de material.

Reordenaciones equilibradas
Suelen estar causadas por inversiones y translocaciones. En general, no tienen efectos fenotpicos est presente todo el material cromosmico no hay prdida ni ganancia de material Delecin de brazos. Sndrome del maullido del gato (delecin del brazo corto del cromosoma 5). Sndrome de Prader-Willi (delecin del brazo largo del cromosoma 15). Sndrome de Angelman (delecin del brazo largo del cromosoma 15). Sndrome delecin 22q13 o de Phelan-McDermid (delecin el extremo distal del cromosoma 22). Translocacin de brazos. Sndrome de Down familiar. Cromosoma Filadelfia (productor de la Leucemia mieloide crnica (LMC).

Anomalas cromosmicas autosmicas estructurales

Son alteraciones que afectan al ordenamiento interno de cromosomas no sexuales.

Delecin de brazos. Sndrome del maullido del gato (delecin del brazo corto del cromosoma 5). Sndrome de Prader-Willi (delecin del brazo largo del cromosoma 15). Sndrome de Angelman (delecin del brazo largo del cromosoma 15). Sndrome delecin 22q13 o de PhelanMcDermid (delecin el extremo distal del cromosoma 22). Translocacin de brazos. Sndrome de Down familiar. Cromosoma Filadelfia (productor de la Leucemia mieloide crnica (LMC).

Anomalas numricas
aneuploida
monosomas: prdida de un cromosoma trisomas: ganancia de un cromosoma
trisomas 1 2 3 4 5 6-12 13 14 15 16 17 18 19-20 21 22 XYY XXY XO XXX translocaciones poliploidas 3n 4n otras Total

100.000 em ara os 15.000 abortos 85.000 natos vivos 0 159 53 95 0 561 128 275 318 1229 10 223 52 350 424 4 4 1350 21 239 1275 450 280 7.500 (50%) 0 0 0 0 0 0 17 0 0 0 0 13 0 113 0 46 44 8 44 216 0 0 49 550 (0,6%)

Anomalas numricas:
mutaciones genmicas,o aberraciones cromosmica son alteraciones en el nmero o estructura del cromosomas por errores durante la gametognesis (meiosis) o en las primeras divisiones del cigoto triploida humana, 69 XXY

Origen de las anomalas numricas

no disyuncin meitica

meiosis I

meiosis II

Aneuploida autosmica
monosomas: no se conocen trisomas: slo de los cromosomas 13, 18 y 21 trisoma 13: sndrome de Patau (47, XX, +13) Trisoma D
Frecuencia: 1/10.000 nacidos < frecuente

Origen no disyuncin en meiosis II Fenotipo: mtiples anomalas, no alcanzan el mes de vida. Anomalias en el sistema nervioso, cardiaco Bajo peso, retraso mental, Sordera, microcefalia, paladar ojival labio leporino Polidactilia

Aneuploida autosmica
Trisoma 18: sndrome de Edwards (47, XY, +18)
Frecuencia: 1/6.000 nacidos

No disyuncin, meiosis II. Edad materna Fenotipo: mtiples anomalas,no alcanzan el ao de vida. Presenta dismorfismos Musculo esqueleticos, malformaciones Bajo peso, retraso mental, problemas infecciosos, defectos cardacos y Respiratorios microcefalia

MTHFR reductasa metileno tetrahidrofoliado se encontraron aumentadas en las madres de trisomia 18, pero no en otros

Aneuploida autosmica
trisoma 21: sndrome de Down (47, XX, +21)

Frecuencia: 1/ 800

Causas del sndrome de Down

El 94% son debidos a una no disyuncin durante la 1 divisin meitica en los gametos que provienen de la madre. Son 47, XX, +21 47, XY, +21 El 2% son debidos a un mosaico 47, XX, +21/ 46, XX El 4% son debidos a translocacin del cromosoma 21 al 14 46, XX der(14;21)(q10;q10), +21 es muy importante determinar la causa en cada caso

Observations on an ethnic classification of idiots

Jrme Lejeune genetista

Fenotipo: ojos oblicuos, Cuello corto y ancho, cabeza ancha, cara redondeada clinodactilia del 5
dedo, Pliegue palmar transversal

obstruccin del duodeno, infecciones respiratorias, leucemias, defectos cardacos, esterilidad, sordera, alteraciones oculares y Alzheimer juvenil.

Caractersticas

Porcentaje de aparicin20

Caractersticas

Porcentaje de aparicin

Retraso mental

100%

Microdoncia total o parcial

60%

Retraso del crecimiento

100%

Puente nasal deprimido

60%

Dermatoglifos atpicos

90%

Clinodactilia del 5 dedo

52%

Distasis de msculos abdominales

80%

Hernia umbilical

51%

Hiperlaxitud ligamentosa

80%

Cuello corto

50%

Hipotona

80%

Manos cortas/braquidactilia

50%

Braquiocefalia/regin occipital plana

75%

Cardiopata congnita

45%

Genitales hipotrficos

75%

Pliegue palmar transversal

45%

Hendidura palpebral

75%

Macroglosia

43%

Extremidades cortas

70%

Pliegue epicntico

42%

Paladar ojival

69%

Estrabismo

40%

Oreja redonda de implantacin baja

60%

Manchas de Brushfield (iris)

35%

Genes implicados en el sndrome de Down (21q21.1-22.3) La expresin bioqumica del sndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas SOD-1 codifica la superxidodimutasa, que cataliza el paso del anin superxido hacia perxido de hidrgeno. En condiciones normales esto contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulacin de H2O2, lo que puede provocar el envejecimiento prematuro. DYRK codifica una kinasa implicada en desarrollo cerebral. En el exceso de protenas codificadas por este gen parece estar el origen del retraso mental APP codifica la protena precursora de F-mieloide, cuya acumulacin est relacionada con la aparicin de Alzheimer

COL6A1: Su expresin incrementada se relaciona con defectos cardiacos ETS2: Su expresin incrementada puede ser causa de alteraciones msculo esquelticas CBS: Su exceso puede causar alteraciones metablicas y de los procesos de reparacin del ADN CRYA1: Su sobreexpresin puede originar cataratas GART: La expresin aumentada de este gen puede alterar los procesos de sntesis y reparacin del ADN IFNAR : Es un gen relacionado con la sntesis de Interfern, por lo que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario

Aneuploida de los cromosomas sexuales

monosoma del cromosoma X: Sndrome de Turner (45, X)
Frecuencia:1/4.000 nacidas vivas Fenotipo: baja estatura, cuello ancho, infantilismo sexual, defectos cardiacos y renales, no retraso mental. y problemas en la percepcin espacial. Causas: 50% son 45, X0 30% son mosaicos 46, XX/45, X u otra alteracin 20% son 46, XX con anomalas en el cromosoma X Genes implicados shox (Xp22, Yp11) codifica un factor de transcripcin, cuya monodosis provoca la talla reducida.

Datos clinicos Sindrome de Turner Baja estatura (1.30m a 1.43m) Gnadas en cintillas Malformaciones craneales, micrognatia Cubito Valgus Baja implantacin del cabello Cuello Corto Alteraciones renales Paladar Ojival Acortamiento del cuarto metarcapiano Mltiples Nevos Cuello Alado Edema en manos y pies Uas hiperconvexas y frgiles Estrabismo Trax en escudo Pezn y areola con gran separacin Orejas de baja implantacin y rotadas Obstrucciones linfticas: edemas congnitos Hipoplasia de las vrtebras cervicales

% 100 96 60 47 42 40 40 38 37 26 25 22 13 N/D N/D N/D N/D N/D N/D

Mosaico cromosomico en Sindrome de Turner Laboratorio

Aneuploida de los cromosomas sexuales

Sndrome de Klinefelter (47, XXY)
Frecuencia 1:1000 Causas

50% 50%

Variantes; (48, XXYY) (48, XXXY) (48, XXXY) (49, XXXXY)

Fenotipo Al nacer, el nio presenta una apariencia normal, pero el defecto usualmente comienza a notarse cuando ste llega a la pubertad y las caractersticas sexuales secundarias no se desarrollan o lo hacen de manera tarda, y se presentan cambios en los testculos que producen esterilidad en la mayora de los afectados.

Tejido mamario agrandado (ginecomastia) Pene pequeo y Testculos pequeos * Vello pbico, axilar y facial disminuido * Disfuncin sexual

* Estatura alta * Proporcin corporal anormal (piernas largas, tronco corto) * Discapacidad para el aprendizaje * Personalidad alterada Laboratorio ??

Aneuploida de los cromosomas sexuales

Trisoma del X (47, XXX) superhembra
Frecuencia: 1:1000 Fenotipo: Benigno, aunque pueden ser estriles. La causa que explica la existencia de talla alta es la presencia de un cromosoma X extra. Mosaicos 46,XX/47,XXX presentan una talla normal. Pueden sufrir de trastornos menstruales, esterilidad y menopausia precoz.

Aneuploida de los cromosomas sexuales

Sndrome XYY (47. XYY) Super Hombre ocurre como evento aleatorio durante la formacin del espermatozoide Frecuencia: 1:1000 Fenotipo Se detect un incremento en la prevalencia de este cariotipo XYY (20/1000 vs 1/1000 en la poblacin) entre los varones altos, con retraso mental y encarcelados, crendose un estereotipo para estos individuos de tener alteraciones de conducta, con agresividad fsica y violencia (1 % de riesgo vs 0,1 % de riesgo en varones 46,XY) La talla alta en los varones 47,XYY est relacionada con la existencia de genes extra de crecimiento en el cromosoma Y adicional: SHOX y GCY (gen del crecimiento especfico del cromosoma Y)

Alteraciones citogeneticas asociadas a sexo reversa o genitales ambiguos

Cytogenetic Abnormality Phenotype

Dup 1p31-p35 del 2q31 del 9p24.3 del 10q26-qter del 12q24.3 dup 22q dup Xp21.3

XY female (WNT4 gene duplication) XY female, metal retardation XY female, ambiguous genitalia XY female XY ambiguous genitalia, metal retardation XY true hermaphroditism XY female (DAX1 gene duplication)

translocacin robertsoniana: cromosomas 13, 14,15, 21 y 22

se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no homlogos y los largos se unen por el centrmero

Translocacin en el sndrome de Down familiar El padre portador es normal 45, XY, t(14q;21q) Su descendencia puede ser: normal, con trisomia o con monosoma para el material traslocado

45, XX, t(13;14) Frecuencia 1/900 nacidos

13

13

13 13

13

13

13 13 13

13 13

13 13

13

Deleciones Causas: rotura-reunin/ recombinacin desigual/segregacin anormal microscpicas: detectables al microscopio

Sndrome del maullido del gato (46,5p) tb 46,XX del(5p) Frecuencia: 1:50.000 Fenotipo: tono de llanto especial, la hipoplasia Faringea retraso mental, microcefalia, hipertelorismo; pliegues palpebrales antimongoloides epicantus

Predomina en las nias falta de tonicidad muscular, microcefalia y bajo peso al nacer. problemas con el lenguaje, se expresen a travs de una cantidad reducida de palabras o lenguaje de seas. retardo para comenzar a caminar, problemas en la alimentacin, hiperactividad, escoliosis y retardo mental severo.

Deleciones Causas: rotura-reunin/ recombinacin desigual/segregacin anormal

Sndrome de Wolf-Hirschhorn (46,4p) tb 46,XX del(4p). Frecuencia: 1/50.000 Fenotipo: cara peculiar en forma de casco griego, microcefalia, cardiopatas, problemas renales y respiratorios, retraso mental. Mueren antes de los dos aos. Otros sndromes: Delecin 18p, Delecin Parcial 4p, Delecin 4q, Delecin 4q (31 qter), Delecin 4q (32 qter), Delecin 4q (33 qter), Delecin Parcial 8p, Delecin Parcial 9, Delecin 11q Parcial, Delecin Parcial 13q.

Deleciones Causas: rotura-reunin/ recombinacin desigual/segregacin anormal microdeleciones: menores a 5Mb. Deteccin por Bandeo de alta resolucin FISH Anlisis de los fragmentos de DNA tras cortar con ER (RFLP) Sndrome de Prader-Willi/Angelman Microdeleciones del cromosoma q, que causan el 50% de los casos de infertilidad masculina

H3O Hipotonia muscular pre- y posnatal, succin pobre Hipomencia discapacidad intelectual de leve a moderada. Hipogonodismo Obesidad

Apgar normal, letargico Ojos almendrados Fisura perpebral Puente nasal afilado Boca fina tringulo invertido Diametro bitemporal estrecho estrabismo

Manos y pies pequeas Dedos en forma de cono hipopigmentacin de la piel y cabello Consistencia viscosa saliva

Los nios pequeos suelen ser alegres, afectuosos, complacientes y cooperadores muestran conductas autolesivas y tienen pocas habilidades interpersonales. Las habilidades de cooperacin suelen estar ms alteradas

Sndrome de Prader-Willi

Falta de expresin de genes paternos de la regin 15q11-q13. Sx dismorfico Altera el hipotalamo. carezcan de sensacin de saciedad dificultades para vomito Agresividad

2 Obesidad osteopotosis Diabetes I

Sndrome de Angelman

Deleciones Causas: rotura-reunin/ recombinacin desigual/segregacin anormal microdeleciones: menores a 5Mb. Deteccin por Bandeo de alta resolucin FISH Frecuencia: 1:15000 -30000 mueco fliz Alto unmbral al dolor

neuro-gentica retraso en el desarrollo, capacidad lingstica reducida o nula, escasa receptividad comunicativa, escasa coordinacin motriz, con problemas de equilibrio y movimiento, ataxia, estado aparente permanente de alegra, con risas y sonrisas en todo momento, siendo fcilmente excitables hipermotricidad deficit de atencin

Carac 2. Dificiultad al tragar , atraccin por agua , hipersensibilidad al calor , insomnio, hipopigmentacin piel

Isocromosomas
Cromosomas metacntricos producidos cuando el CENTRMERO se divide transversalmente en lugar de longitudinalmente. Los cromosomas producidos por esta divisin anormal son cromosomas que tienen los dos brazos largos del cromosoma original, pero no brazos cortos y otro cromosoma que est formado por los dos brazos cortos y no tiene brazos largos. Cada uno de estos isocromosomas constituye una duplicacin y delecin simultneas

Cromosomas en anillo
Cromosomas en los que se fragmentan los extremos y se unen formando una molcula circular. Se han descrito para: X, 13, 14, 18, 21. La cantidad de material gentico perdido en los dos extremos del cromosoma puede variar, prdida muy escasa de material gentico 46,XY, r(13) (p11.2q32) puede no tener ningn sntoma evidente falta significativa de material cromosmico puede tener muchos sntomas.

Duplicaciones Causas: rotura-reunin/ recombinacin desigual/segregacin anormal Sndrome de la duplicacin 10q Sndrome de la duplicacin 6q, parcial Sndrome de la duplicacin 10q, Distal Sndrome de la duplicacin 15q, Distal Sndrome de la duplicacin 6q, Distal Sndrome de la duplicacin 15q, Parcial

Inestabilidad cromosmica
normalmente provocada por mutaciones en genes cuyos productos estn implicados en: REPLICACIN (actividad correctora de la DNA polimerasa) REPARACIN (enzimas de los diferentes sistemas) Enfermedades relacionadas Anemia de Fanconi: autosmico recesivo (FAN A-G) Xeroderma pigmentosum (XPA, XPB) /Sndrome de Cockayne Sndrome de Bloom

Aumento de roturas en el DNA y anomalas cromosmicas en clulas somticas

Cncer

Otros ejemplos leucemia promieloctica aguda, tambin conocida como leucemia mieloide-3
translocacin recproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12)

Como consecuencia de esta translocacin se produce una fusin del gen situado en el locus 15q22 (gen PML - iniciales de ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el cido retinoico (RARa), este ltimo localizado en 17q12-21.

La expresin del gen PML-RARa produce una protena que contiene los dominios de dimerizacin y de unin al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unin al DNA y a otros ligandos del receptor al RARa. Esta protena muestra un efecto dramtico sobre la arquitectura nuclear del promielocito, produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son componentes estructurales criticos, haciendo que la maduracin del promielocito quede bloqueada en el estadio de promielocito y no pueda seguir la cadena de diferenciacin mieloide

Leucemia mieloide crnica

translocacin recproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, t(9;22)(q34;q11). Desplazamiento del protooncogen abl del 9 al 22, produciendo un aumento de actividad de una kinasa neoplasia (proliferacin anormal) linfocitos El cromosoma Philadelphia

Linfoma de Burkitt
translocacin recproca entre los brazos largos de los cromosomas 8 y 14, t(8;14)(q24;q32). Desplazamiento del protooncogen myc del 8 al gen de genes de inmunoglobulinas.

NOMENCLATURA ESTNDAR DE CITOGENTICA (1960)

Algunos de las reglas y abreviaturas ms frecuentemente empleadas son: El nmero de cromosomas se indica por un nmero que se coloca en primer lugar, seguidos de una XX (mujeres) o XY (varones). Por ejemplo: 46, XX representa el cariotipo de una mujer normal 46. XY el de un hombre normal Si el nmero de cromosomas es inferior o superior al normal, se indica en nmero, y el cromosoma duplicado se seala al final. Por ejemplo [47, XX+21] es el carotipo que indica que el cromosoma 21 est duplicado en un varn (sndrome de Down) [45, X0] es el carotipo que indica la ausencia de un cromosoma X en una mujer (sndrome de Turner) p = brazo corto del cromosoma q = brazo largo de cromosoma p(22): brazo corto del cromosoma afectando a la banda 22 q(12): brazo largo del cromosoma afectando a la banda 12

Adems, se utilizan las siguientes abreviaturas * del = Delecin * de novo = una anormalidad de un cromosoma no heredada * der = cromosoma derivado * dic = dicntrico * dup = duplicacin * fra = locus frgil * ins = insercin * inv = inversin * i o iso = isocromosoma * mat = origen materno * mos = mosaico * pat = origen paterno * signo ms(+) = de ms o ganancia * signo menos (-) = prdida * r = cromosoma en anillo * rob = translocacin robertsoniana * t = translocacin * tel = Telomero (final del brazo del cromosoma) * ter = Extremo terminal del cromosoma * upd = disoma uniparental * ? = incierto

Algunos ejemplos:

46,XX,r(7)(p22q36): mujer con 46 cromosomas de los cuales el cromosoma 7 es en anillo, el que la banda 22 del brazo corto se ha fusionado con la banda 36 del brazo largo 46,XY,t(15;17)(q22;q11.2-q12): varn con 46 cromosomas en los que se producido una translocacin entre los cromosomas 15 y 17 afectando a las bandas q22 del primero y las bandas q11.2-12 del segundo. 46,XX,del(14)(q23): mujer con 46 cromosomas en los que se ha producido una delecin de la banda 23 del brazo largo del cromosoma 14

Indicaciones para realizar un anlisis cromosmico

Avanzada edad materna (35 aos y ms) Un padre portador de reordenamiento cromosmico balanceado. Hijo previo con sndrome de Down u otras enfermedades cromosmicas. Historia familiar de malformaciones congnitas y/o alteraciones cromosmicas Diagnstico del sexo fetal en mujeres portadoras de enfermedades ligadas al sexo. Hallazgos ultrasonogrficos de malformaciones fetales frecuentemente asociadas con enfermedades cromosmicas (cardiovasculares, digestivas, genitourinarias y pliegue nucal, fundamentalmente) Marcadores bioqumicos en suero materno (AFP/hCG) Ambientales: exposicin a radiaciones ionizantes, ansiedad materna, etc.. Problemas de fertilidad

Indicaciones para la toma de muestra para cariotipo

Llenado de la requisicin y ficha de identificacin Indiuspensable datos clnicos Asepsia y antisepsia de la zona, usando material estril Aspirar de 3 a 5 ml. De sangre perifrica anticoagulada con heparina No se debe trasvasar a otro recipiente Enviar a temperatura ambiente, si no fuera as refrigerar 4rC Entrega de resultados 20 das hbiles

Procedimiento para Diagnstico Prenatal

No invasivos Imagenologicos Ecografia Resonancia magntica Tomografa computarizada

Invasivos Amniocentesis Vellosidades Corinicas Cordocentesis Biopsia de tejidos fetales Fluidos Fetales

Marcadores bioqumicos Triple marcador Clulas fetales en sangre materna

La amniocentesis

MUCHAS GRACIAS !!