Curso Fisiopatología MEB 203-B

Abril 2005

Daño hepático agudo

Dr. Alejandro Soza

Departamento de Gastroenterología
Pontificia Universidad Católica de Chile
“El hígado”
 Objetivos
• Describir los mecanismos de daño
hepático agudo
• Nombrar 3 causas frecuentes de daño
hepático agudo
• Resumir las fases generales de
metabolización de drogas en el hígado
• Reconocer la importancia de CYP en el
metabolismo de drogas
• Familiarizarse con aspectos generales de
la hepatitis aguda por virus A y B
 Conceptos generales
• Multiplicidad y heterogeneidad de
funciones

• Órgano clave en la mantención de la

homeostasis corporal

• Gran reserva funcional

• Gran capacidad de regeneración

 Funciones del hígado
• Metabolismo: • Síntesis proteínas
– Carbohidratos – Albúmina
– Proteínas – Factores de
– Lípidos coagulación
• Excreción • Función inmune
– Excreción biliar
• Función endocrina
– Detoxificación de drogas
• Digestión
• Almacenamiento
– Emulsificación de lípidos – Vitamina A
• Reciclaje hierro – Hierro
 Daño hepático agudo

Drogas Hepatitis A

Shock
Hepatitis B

Necrosis
 Daño hepático agudo

Elevación de transaminasas

Daño inmunológico (linf. CD8)

Citoquinas (TNF)
Daño de membranas
Daño mitocondrial
Otros
.
. Necrosis
.
Hepatocito

Regeneración Falla hepática

 Causas de daño hepático agudo I
Hepatitis Viral:
• Virus de Hepatitis A, B, C, D, E, Herpes Simplex,
Epstein-Barr, Citomegalovirus, Herpesvirus 6,
Influenza tipo B, Virus de fiebres hemorrágicas
(Lassa, Ebola, Marburg).
Drogas:
• Paracetamol (accidental o intento suicida),
Antibióticos (isoniazida, nitrofurantoína, tetracilina,
ciprofloxacino, eritromicina, amoxicilina-ácido
clavulánico), Acido valproico, Lovastatina, Fenitoína,
Tricíclicos, Halotano, Oro, Flutamida, Antabuse,
Ciclofosfamida, Ectasis, Loratadina, Propiltiouracilo,
Diclofenaco, Sulfas, Amiodarona, etc.
Causas de daño hepático agudo II
Toxinas:
• Amanita Phalloides, Solventes orgánicos, Hierbas
medicinales (ginseng, valeriana, etc), Toxinas
bacterianas (Bacillus cereus, cianobacterias)
Misceláneas:
• Hígado graso agudo del embarazo, Síndrome
HELLP, Hepatitis autoinmune, Budd-Chiari,
Trombosis portal, Insuficiencia cardiaca derecha,
Isquemia, Leucemia, Linfoma, Metástasis, Malaria,
Tuberculosis, Síndrome de Reye, Enfermedad de
Wilson
Indeterminadas
 Nomenclatura

Insuficiencia
hepática aguda

Hígado sano Hígado dañado

Falla hepática Descompensación

fulminante (FHF) DHC
Como se define hepatotoxicidad?
Nivel de
transaminasas
(veces sobre el
valor normal) Grado 4
10 “Hepatotoxicidad
severa”
Grado 3

Grado 1 or 2

Límite alto de lo normal → 1

Normal
0
Espectro de hepatotoxicidad

Falla hepática fulminante

Daño hepático por

drogas reversible

Asintomático
Factores adicionales:
>5 × GOT/GPT
HCV/HBV/HIV,
alcohol, infecciones,
otros medicamentos
Asintomático
<5 × GOT/GPT
Evaluación de la hepatotoxicidad por drogas

• ¿Se ha observado esta reacción adversa antes?

• ¿Es el momento de la hepatotoxicidad
consistente?
• ¿El problema mejora al descontinuar la droga?
• ¿Hay recurrencia con la re-exposición del
medicamento?
• ¿Se descartaron otras posibles causas de
hepatotoxicidad?

Ann et al. Ann Intern Med 2002; 136:480-483

 Hepatotoxicidad por drogas
• El metabolismo de la drogas requiere
eliminación renal o biliar
• La mayoría de los medicamentos orales
son drogas lipofílicas (insolubles en agua)
• Existe un paso inicial de metabolismo
hepático para hacerlas hidrosolubles
 Metabolismo hepático de drogas
• Fase I: Adición de grupos polares por
acción del citocromo P450

• Fase II: Conjugación

 Metabolismo hepático de drogas
NADPH NADP+

Metabolito Droga conjugada

Droga Fase I Fase II
activo

CYP Transferasas
-Oxidación -Glucuronización
-Reducción -Sulfatación
-Hidroxilación -Metilación
-Acetilación
Fase I - CYP (Citocromo P450)
• Familia de proteínas (enzimas)
• 30 isoformas agupadas en 10 familias y
subfamilias
• Localizadas en el retículo endoplásmico
• Tienen una apoproteína y un grupo heme
• Reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis
• Funcionan con NADPH
• Habitualmente produce el metabolito activo
Fase I - CYP (Citocromo P450)
• CYP4 a CYP10 metabolizan compuestos
endógenos
• CYP1 a CYP3 metabolizan drogas y toxinas, por
lo que son inducibles
• Muchas drogas son metabolizadas por CYP3A:
Ciclosporina, Warfarina, Cisaprida, Amiodarona,
Eritromicina, Lidocaína
 Fase II - Conjugación
• Unión de la droga o metabolito con un
grupo polar hidrosoluble:
– Glucurónido
– Sulfato
– Acetato
– Metilo
• Habitualmente el metabolito es inactivo
luego de la conjugación
 CYP (Citocromo P450)

CYP2E1

Citocromo Familia Subfamilia Variante

P450
 Actividad de CYP es variable
• La actividad de CYP varía:

– Factores genéticos: Mutaciones

– Inducción
Otras drogas
– Inhibición
 CYP3A - Dieta
• Inducción: Carne asada, rep. Bruselas

• Inhibición: Jugo de pomelo

Metabolismo del Paracetamol

Paracetamol
(Metabolito
10% CYP NAPQUI tóxico)

Glucuronización
90%
Sulfatación

NAPQUI=N-acetyl-p-benzoquinoneimine
Metabolismo del Paracetamol

Paracetamol
(Metabolito
10% CYP NAPQUI tóxico)

Glucuronización
90%
Sulfatación
Glutatión

Situación normal
Metabolismo del Paracetamol

Paracetamol
(Metabolito
50% CYP NAPQUI tóxico)

Glucuronización
50%
Sulfatación

Glutatión NAPQUI

NAPQUI
Inducción de CYP
(consumo crónico de alcohol)
Metabolismo del Paracetamol

Paracetamol
(Metabolito
10% CYP NAPQUI tóxico)

Glucuronización
90%
Sulfatación Glutatión

Déficit de glutatión
(Ayuno, desnutrición, alcoholismo)
¿Quién no ha
tenido
hepatitis?
(levantar la mano)
 Hepatitis A
• Picornavirus RNA
• Causa hepatitis aguda e infección
asintomática
• Principal causa de hepatitis aguda en
niños y jóvenes
• No produce infección crónica
• Se generan anticuerpos protectores
Hepatitis A
Examen físico
 Hepatitis A
• Período de incubación: 30 días (15-50)
• Síntomas:
– Astenia
– Anorexia
– Náuseas/vómitos
– Febrícula/fiebre
– Ictericia/coluria
• Formas inhabituales:
– Fulminante: 1%
– Bifásica (recaída)
– Colestásica (prurito)
Hepatitis A
 RNA virus
Agua
Alimentos
Persona-persona

necrosis
GPT

Respuesta inmune
(Hepatitis)
Replicación
(Incubación) IgM -VHA
Virus
30 días bilis-depos
IgG VHA
(infeccioso)
 Hepatitis A
Síntomas

SGPT

IgM IgG
Viremia

HAV en depos.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Semanas
 Hepatitis A

Depos

Suero
Fluido

Saliva

Orina

100 102 104 106 108 1010

Dosis infecciosa por mL
 Hepatitis A
• Vías de transmisión:
– Oro-fecal
– Consumo de verduras regadas con aguas servidas
– Consumo de mariscos crudos
• Prevención:
– Medidas de higiene y sanitización
– Vacuna: Altamente eficaz (98%)
– 2 dosis (0 y 6 meses)
– Inmunoglobulina: 2 semanas
Hepatitis B
Hepatitis B: Distribución geográfica

Prevalencia de HBsAg
≥ 8% - Alta
2-7% - Intermedia
<2% - Baja
Ictericia
 Hepatitis B aguda

Incubación 3 m (2-6 m)

Hepatitis ictérica

Astenia
Mialgias Ictericia Hepatomegalia
Náuseas/vómitos Coluria/Acolia
Cefalea 1 semana
Febrícula
Dolor HD Mejoría estado general
< astenia
 Hepatitis B aguda

Bioquímica Diagnóstico

GPT : 8 - 10 x vn HBsAg (+)

Bili T: 5 - 15 mg/dL IgM anticore (+)
GGT: 1.5 - 3 x vn
 Hepatitis B: Serologías
• HBsAg (antígeno de superficie): marcador de
infección por virus B
• Anti-HBc (anti-core, IgM e IgG): Marcador de
infección aguda y crónica (o exposición)
• HBeAg (antígeno e): Marcador de replicación
viral
• Anti-HBe (anticuerpo anti-e)
• Anti-HBs (anticuerpo anti-s): Marcador de
inmunidad natural o por vacuna
 Hepatitis B: Infección aguda
Síntomas
HBeAg anti-HBe

anti-HBc total
Título
s

HBsAg IgM anti-HBc anti-HBs

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
Semanas desde la exposición
 Hepatitis B: Tratamiento
• Derivación a especialista

• Tres opciones:
– Peginterferón
– Lamivudina
– Adefovir
La evolución del hombre
¡Cuide su hígado!
 Alcohol
• Es una de las principales causas de cirrosis
• El consumo per cápita está correlacionado a
la mortalidad global por cirrosis
• En Chile: Dependencia de alcohol en 5% de
la población
• Umbral de riesgo: 60 g/d en hombres, 20 g/d
en mujeres
Contractura de Dupuytren
 Alcohol
↓ Potencial Redox

ADH ALDH

Alcohol Acetaldehído Acetato

Tóxico
Reactivo
Unión a membranas
Peroxidación de lípidos
Daño mitocondrial
Alcohol