ANESTESICOS GENERALES Y LOCALES

Los Anestésicos son sustancias que interfieren con la percepción de las

sensaciones. Se divide este grupo en: anestésicos generales (que bloquean todo
tipo de sensaciones) y anestésicos locales (que actúan solamente en el sitio de
administración).

ANESTESICOS GENERALES:
Los fármacos que provocan un estado reversible de depresión del Sistema
Nervioso Central (SNC) caracterizado por la pérdida de sensibilidad y de
conciencia, así como de la actividad refleja y de la motilidad, se denominan
anestésicos generales.

HISTORIA:
Puede parecer increíble, pero la historia de la anestesia tiene algo menos de 150
años de antigüedad. Hasta antes de 1846, las operaciones quirúrgicas se reducían
a casos de emergencia, como amputaciones, drenaje de abscesos o extracción de
piedras de la vesícula biliar. No solamente eran altamente dolorosas, sino que
frecuentemente se inducían infecciones fatales (tampoco existían la antisepsia y
los antibióticos). Hasta ese tiempo, el hombre combatía el dolor con la ingestión
de elevadas dosis de alcohol, hachís u opio, e incluso se utilizó en la antigüedad la
estrangulación o la concusión cerebral (golpes en la cabeza) para inducir
inconsciencia y así efectuar las operaciones. Sin embargo, la técnica más
frecuente para impedir que el paciente reaccionara durante la cirugía era la
intervención de cuatro hombres fuertes que sujetaban por la fuerza.

Es interesante observar que desde el siglo XVIII los químicos habían sintetizado
sustancias con propiedades analgésicas como el óxido nitroso, como Priestley en
1776. Pero el miedo a ser acusados y quemados en la hoguera por brujería no
permitió que se usaran en esa época.

El descubrimiento de la anestesia general es de origen americano y sucedió en el

"lejano" oeste norteamericano. Horacio Wells, un dentista observador, notó que
en una feria un voluntario inhaló óxido nitroso sin mostrar ningún tipo de reacción
dolorosa al golpearse una pierna con una silla, en medio de su crisis hilarante, a
pesar de que la herida incluso había sangrado. Al día siguiente, Wells le pidió a un
colega que le extrajera un diente estando bajo el efecto del "gas hilarante". La
operación transcurrió en la ausencia absoluta de dolor y sin ninguna
complicación. Sin embargo, y después de haber realizado varios experimentos
exitosos, Wells no pudo demostrar lo mismo en una sala de operaciones entre
cirujanos, pues el paciente despertó en medio de la cirugía emitiendo terribles
alaridos.

Correspondió a William Morton, otro dentista de Boston, realizar exitosamente

esta demostración al año siguiente (1846). Morton sabía del trabajo de Wells y
estaba atento a la información química sobre gases de posible uso anestésico.
Hacia 1800, Faraday había descrito efectos similares a los del óxido nitroso con la
administración de éter dietílico. Morton utilizó el éter para su demostración y
parte de su éxito se debió al empleo de un dispositivo ideado por él mismo, que
permitía la administración del gas en una forma más controlada que la usada por
Wells. Había nacido la anestesia general.

A partir de ese momento, se descubrieron otros gases con propiedades

anestésicas, como el ciclopropano, el cloroformo, el enflurano, el isoflurano, el
halotano, etcétera.

El empleo de otras sustancias que producen relajación muscular permitió utilizar

concentraciones más bajas de estos agentes, disminuyendo así el peligro de
depresión neurológica irreversible. Tal es el caso del curare, sustancia vegetal
empleada desde hace siglos por los indios del Brasil, en la punta de sus flechas. El
curare bloquea la transmisión neuromuscular (induce parálisis) y si esto sucede
en ausencia de asistencia respiratoria, sobreviene la muerte por asfixia.

CLASIFICACION DE LOS ANESTESICOS GENERALES

Las drogas anestésicas generales pueden clasificarse según cuál sea su vía de
administración.
Con este criterio las drogas se dividen en: agentes inhalantes y agentes
intravenosos.
 Sintesisdel Haloetano

H F Br F
BROMACION
H C C F H C C F
Cl F Cl F
2-cloro-1,1,1-trifluoroetano Haloetano

Sintesisdel Fluroexeno
Catalisis Básica
F 3C CH2 OH F 3C CH2 O CH CH2
a baja presión
2,2,2-trifluoroetanol Fluroexeno
+ C2H2 (acetileno)

Sintesisdel Ciclopropano
CH2
Cl.CH2CH2CH2Cl + Zn
H2C CH2
1,3-dicloropropano Ciclopropano

Sintesisdel Eter
Método I. Del Alcohol

C2H5OH + H 2SO 4 C2H5HSO4 + H 2O

Etanol Acido Etil sulfúrico

C2H5HSO4 + C 2H5OH (C2H5)2O + H 2SO4

Eter

Método II. Del Etileno

H2C CH2 + H2SO 4 C2H5HSO4
Etileno
Acido Etil sulfúrico

C2H5HSO4 + C 2H5OH (C2H5)2O + H 2SO4

Eter

Sintesisdel Oxido Nitroso

200ºC
NH4NO3 N 2O + 2H 2O
Nitrato de Oxido
amonio Nitroso
 SintesisdeHidrocloruro deKetamina

CH3 O
CH3
H3C Base
+ Fuerte OCH 3
Cl
o-clorobenzonitrilo Bromociclopentano Compuesto Epoxi

Cl
OH
O NCH 3

CH 2NH 2
. HCl C
NHCH 3 HCl Metilamina

Reordenamiento Cl
Hidrocloruro de ketamina
Una Imina

Mecanismo de acción de los anestésicos generales

Los anestésicos disminuyen el nivel de actividad de las células neuronales

interfiriendo con la entrada de sodio, necesario para la generación del potencial
de acción. Esta disminución de la conductancia al sodio se debería a interacciones
moleculares de los anestésicos con la matriz lipídica de la membrana que
modificarían las características fisicoquímicas de la misma. Estos cambios podrían
alterar la función de proteínas canales reduciendo la conductancia al sodio.

ANESTESICOS LOCALES
Los anestésicos locales (AL) son fármacos que, aplicados en concentración
suficiente en su lugar de acción, impiden la conducción de impulsos eléctricos por
las membranas del nervio y el músculo de forma transitoria y predecible,
originando la pérdida de sensibilidad en una zona del cuerpo

Historia:
A partir del día 11 de Diciembre de 1844 el óxido nitroso fue administrado al Dr.
Horace Wells, dejándolo inconsciente y apto para ser extraído su tercer molar sin
dolor alguno. El mundo había cambiado para siempre, aunque para todos los
procedimientos quirúrgicos incluyendo la cirugía dental la norma era aplicar
anestesia general. La historia del descubrimiento de la anestesia óxido nítrico,
cloroformo-éter y su desarrollo es bien conocido. En 1880 una segunda revolución
para mitigar el dolor produce la introducción de la anestesia local. 400-700 A.C.
los antiguos indios peruanos que masticaban coca con alcalinos, conocían el
adormecimiento en lengua y labios, que en quechua significa “kunka sukunka”
(faringe adormecida). Prueba del conocimiento general del “kunka sukunka”, lo
tenemos en la sabrosa anécdota del dolor de muelas del jesuita y cronista
español Bernabé Cobo. La supresión del dolor era un desafío constante, siendo
conocida la utilización de vegetales con propiedades anestésicas. El uso de
cannabis, la masticación de coca, el alcohol y derivados del opio para citar
algunos ejemplos. También se recurría a métodos físicos con o sin éxito.

Las primeras descripciones de la cocaína aparecieron en Europa en 1532 por

Pedro Cieza de León. Él descubrió a los indios peruanos, los cuales masticaban
hojas de coca que proveían una sensación de desinhibición que les facilitaba
trabajar por largas horas en las alturas de los Andes. Tres siglos después, Albert
Niemann, extrajo y purificó la cocaína de hojas, notando que “entumece los
nervios de la lengua, privándolo de sensibilidad y gusto”. Otros investigadores,
incluyendo a Sigmund Freud, también exploraron las propiedades anestésicas de
la cocaína. En 1884, mientras estudiaba los efectos psicológicos de la cocaína,
Freud fue llamado desde Viena por su prometida, quien le solicitó que fuera con
ella a París. En su ausencia, un oftalmólogo austríaco llamado Carl Koller,
completó sus estudios que demostraban el efecto tópico de la anestesia de
cocaína en los ojos de los conejos y los perros. Mientras el Dr. Freud se destacaba
en otra área, el Dr. Koller se hizo conocido como el “Padre de la anestesia local”.

La cocaína era reconocida como la droga mágica produciendo propiedades

previamente conocidas por la medicina. Luego fue aplicada tópicamente a las
membranas mucosas hasta que William Halsted, un cirujano americano de la
Universidad de John Hopkins, en Baltimore, usó la cocaína para administrar el
primer bloqueador del nervio (bloqueador del nervio alveolar inferior).

La cocaína permitió a los cirujanos operar con los pacientes conscientes,

aumentando su seguridad y permitiendo al cirujano trabajar más
deliberadamente. Previamente, los cirujanos que podían operar más rápido
limitando la exposición de sus pacientes a los gases anestésicos, eran
considerados los mejores. Utilizando la cocaína como anestesia, Halsted era capaz
de dedicar más tiempo a la cuidadosa disección anatómica, convirtiéndose en un
renombrado profesor de cirugía en los
Estados Unidos. Sin embargo, como todas las drogas mágicas, el esplendor de la
cocaína se debilitó.

Aparecieron reportes como náuseas, vómitos y problemas cardíacos severos

(incluyendo la muerte) así como problemas de adicción a la cocaína. Alfred
Einhorn, un investigador alemán, describió muchas reacciones adversas
asociadas a la cocaína mientras se investigaban químicos con propiedades
anestésicas similares a la misma pero sin sus efectos de alteración. El primer
producto de esta investigación, procaína, fue introducido en la medicina y en la
odontología en 1904.

La procaína, con su propietario llamado Novocaína (Sterling Winthrop), remplazó

rápidamente la cocaína como la anestesia local preferida y fue reconocida por
casi cuarenta años como el “estándar de oro”, la droga contra la cual todas las
anestesias locales eran comparadas. La procaína ha profundizado las propiedades
de vasodilatación que dramáticamente decrecieron la duración y profundización
de la anestesia pulpar.

En el siglo XIX con las experiencias de Muller y Von Frey se inicia la investigación
moderna y se comienza a hablar de neurotrasmisores selectivos y área cerebral
específica. El hallazgo entonces de los nuevos preparados para suprimir el dolor
han servido al hombre no sólo para evitar el sufrimiento sino además para su
desarrollo intelectual y renovada esperanza de superación.

Estructura química de los anestésicos locales:

Todos los anestésicos locales responden a una estructura química superponible,

que se puede dividir en cuatro subunidades

Subunidad 1: núcleo aromático: Es el principal responsable de la

liposolubilidad de la molécula. Está formada por un anillo benzénico sustituido. La
adición de más grupos a este nivel aumentará la liposolubilidad.
Subunidad 2: unión éster o amida: Es el tipo de unión del núcleo aromático
con la cadena hidrocarbonada y determinará el tipo de degradación que sufrirá la
molécula: los amino-ésteres son metabolizados por las pseudocolinesterasas
plasmáticas y los amino-amidas a nivel hepático, siendo estas últimas más
resistentes a las variaciones térmicas.
Cadena Amina
Núcleo Aromático Unión Hidrocarbonada
1
R

CO O (CH 2)n N

Ester R1

1
R

CO O (CH 2)n N

Amida R1

Subunidad 3: cadena hidrocarbonada: Generalmente es un alcohol con dos

átomos de carbono. Influye en la liposolubilidad de la molécula que aumenta con
el tamaño de la cadena, en la duración de la acción y en la toxicidad.
Subunidad 4: grupo amina: Es la que determina la hidrosolubilidad de la
molécula y su unión a proteínas plasmáticas y lo forma una amina terciaria o
cuaternaria. Según los substituyentes del átomo de nitrógeno variará el carácter
hidrosoluble de la molécula.
Clasificación de los Anestésicos Locales

Tipo Ester Tipo Amida

Cocaína Lidocaína
Benzocaína Mepivacaína
Procaína Prilocaína
Tetracaína Bupivacaína
2-cloroprocaína Etidocaína
Ropivacaína

Esteres
Procaína
Fue droga patrón de los Anestésicos Locales, cayendo en desuso por su baja
potencia, comienzo de acción lento y duración corta.

Cocaína
Produce anestesia y vasoconstricción secundaria a la inhibición de la recaptación
de catecolaminas. Por esto también tiene propiedades euforizantes. Se puede
utilizar solamente en preparados para producir anestesia tópica en las vías aéreas
superiores, produciendo analgesia y por la vasoconstricción, reduce el sangrado.
El desvío de su uso por su alto potencial adictivo hizo que se dejara de lado como
Anestésico Local. A pesar de esto, es necesario aclarar que su eficacia como
anestésico es excelente.

Tetracaína
Es mucho más potente y de acción más prolongada que la procaína, así como
también es más tóxica. Se usa para anestesia raquídea cuando se necesita
bloqueo prolongado, sin embargo la aparición de la Bupivacaína hizo que caiga en
desuso.

Clorprocaína
Tiene un comienzo de acción rápido, con duración corta así como una toxicidad
aguda reducida por su rápida metabolización.

Benzocaína
Se la utiliza como anestésico tópico en dermatología, o en pastillas para el dolor
de garganta.
 Ester

O O
CH 2CH 3
H2N C O CH 2CH 3 H2N C O CH 2CH 2 N
CH 2CH 3
Procaína
HBenzocaína H

O
CH 2CH 3
H2N C O CH 2CH 2 N
CH 2CH 3
Cl O
CH 2CH 3
Clorprocaína HN(H 2C) 3H3C C O CH 2CH 2 N
CH 2CH 3
H Tetracaína

Amidas
Lidocaína
Es la droga patrón de los Anestésicos Locales. Se puede utilizar por vía parenteral
o local, como gel. Es el único que se utiliza como antiarrítmico y por vía
intravenosa. Es la droga patrón dentro del grupo de fármacos que tienen cinética
de eliminación flujo dependiente, sin embargo, su duración de acción va a
depender de la concentración utilizada, del sitio de inyección, la vascularización y
la presencia o no de vasoconstrictores.

Bupivacaína
Es un agente capaz de producir anestesia por períodos prolongados, así como
producir un bloqueo más selectivo sobre fibras sensitivas que motoras. Por estas
propiedades es muy utilizado para el trabajo de parto y para analgesia
postoperatoria prolongada por medio de catéteres.

Etidocaína
Tiene un comienzo de acción rápido, similar a la Lidocaína, pero una duración más
prolongada, como la Bupivacaína. A diferencia de esta última, produce un bloqueo
motor más importante, por lo que se utiliza en procesos que requieren relajación
del músculo esquelético y no tanto en trabajo de parto o para analgesia
postoperatoria.

Prilocaína
Tiene una duración de acción similar a la Lidocaína. Su principal diferencia radica
en que produce poca vasodilatación y puede ser utilizado sin vasoconstrictores.
Esto también la hace útil para la anestesia regional intravenosa. Su reacción
adversa más importante se da por la metabolización de su estructura hasta la
producción de metahemoglobina.

Ropivacaína
Se desarrolló buscando una droga similar a la Bupivacaína pero con menos
cardiotoxicidad. Es levemente menos potente, pero a la vez respeta aún más a las
fibras motoras.
Amidas

CH3 CH3
O O
CH 2CH 3 CH 2CH 3
NH C CH2 N NH C CH N
CH 2CH 3 CH3 CH 2CH 3
CH3 Lidocaína CH3
Prilocaína

CH3 CH3
O O
CH 2CH 3
NH C CH N NH C
CH 2CH 3 N
CH 2CH 3
CH3 CH3 CH3
Etidocaína Mepivacaína

CH3
CH3 O
O
NH C
NH C N
N
CH3 CH 2CH 2CH 2CH 3
CH3 CH 2CH 2CH 3

Bupivacaína
Ropivacaína

Propiedades físicas. Relación entre Estructura- Actividad

1. Los anestésicos locales son moléculas pequeñas, con un PM comprendido
entre los 220 y 329 Daltons. Al aumentar el PM de la molécula, se aumenta
la potencia anestésica intrínseca hasta que se alcanza un máximo, a partir
del cual un posterior aumento del PM reduce la potencia anestésica.
2. Aumentando el tamaño de las sustituciones alquilo a nivel del núcleo
aromático, de la cadena intermedia o del grupo amina, se incrementa la
lipofilia y con ello aumenta la potencia y la duración de acción.
3. La modificación de la molécula también induce cambios en la capacidad de
unirse a las proteínas plasmáticas, lo que determina en parte la potencia y
duración de acción.
4. Los anestésicos locales son bases débiles, escasamente solubles e
inestables en agua, por lo que deben combinarse con un ácido fuerte (HCl)
para obtener una sal estable y soluble en agua a pH 4-7. Aquellas
preparaciones comerciales que contienen adrenalina tienen un pH más
ácido a causa de la presencia del agente antioxidante bisulfito de sodio, que
se añade para conservar la adrenalina. También los anestésicos locales tipo
éster son rápidamente hidrolizados en medio alcalino por lo que sus
preparaciones tienen un pH menor.
5. La hidrosolubilidad está directamente relacionada con el grado de
ionización e inversamente relacionada con la liposolubilidad.
Mecanismo de Acción de los Anestésicos Locales:

Durante un potencial de acción los canales de sodio se abren brevemente y

permiten la entrada de una pequeña cantidad de iones sodio al interior de la
célula, lo cual despolariza la membrana plasmática. Una corriente más lenta se
desarrolla hacia afuera, permitiendo el flujo de iones potasio al exterior de la
membrana celular y esto re polariza la membrana y restaura la neutralidad
eléctrica.
Posteriormente en el periodo de reposo las enzimas se encargan de restaurar la
composición iónica, facilitando la salida del sodio y la entrada del potasio.
Los anestésicos locales alteran el potencial de acción con una intensidad que
depende de las concentraciones en el sitio del efecto. Ellos impiden que el
estímulo alcance el umbral suficiente para desencadenar su potencial de acción.
Desde el punto de vista electro fisiológico esto sucede porque el anestésico local
se une al canal de sodio alterando el flujo de esos iones en el paso de la
membrana celular y en consecuencia deprimiendo la primera fase del potencial
de acción, reduce amplitud y velocidad de conducción sin cambiar el umbral.
El canal de sodio es una glicoproteína grande, compuesta por 4 dominios que se
repiten y cada uno de ellos contienen una secuencia de 6 a 8 aminoácidos.
Probablemente ellos forman una estructura α-helicoidal que atraviesa la
membrana nerviosa. El sitio al cual se une el anestésico local es la subunidad α
muy cerca del poro por donde se conducen los iones de sodio.
El bloqueo sobre el receptor se revierte cuando la membrana se hiperpolariza;
probablemente la membrana se hiperpolariza porque se reduce la inactivación del
canal de sodio y entran algunas cargas positivas al interior de la célula o porque
se aumenta la concentración de calcio extracelular y eso fija cargas negativas en
el lado externo de la membrana.
La velocidad con la cual el anestésico local se une al receptor y el tiempo que
dura su enlace es diferente para cada medicamento.
La Lidocaína se une y se desune muy rápidamente a su sitio de enlace. La
Bupivacaína también se une rápidamente pero permanece unida al receptor por
mucho más tiempo, porque se requiere de un nivel de hiperpolarización mayor
para deshacer el enlace que el observado con la rupivacaína y lidocaína.
La afinidad del receptor por anestésico local determina su potencia, y el tiempo
que dura su unión determina la duración del efecto. Estas dos características
dependen de varios factores:
1. El pH extracelular e intracelular: En general, la acidez intracelular
incrementa la afinidad y la duración.
2. El pKa del anestésico local: En general, las formas protonadas
establecen una unión más estables que las formas neutras.
3. La hidrosolubilidad, hidrofobocidad y la liposolubilidad de los
anestésicos son conceptos distintos del anestésico local. En general los
anestésicos más hidrofóbicos y mas liposolubles son más potentes y
establecen uniones más firmes no solo con el receptor sino también con los
lípidos de la membrana, con las enzimas de la membrana y con las
proteínas del tejido donde han sido inyectados.
4. El Peso Molecular del anestésico local: El PM de los anestésicos locales
que se usan en la práctica clínica varía entre 220 Daltons (Prilocaína) y 329
Daltons (Ropivacaína). Se acepta que a mayor peso molecular, mayor
duración del enlace y en consecuencia mayor duración clínico, al menos
invitro.