SECCIÓN II:

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA. GENERICOS Y SUSTITUCION

DE MEDICAMENTOS
 CAPÍTULO 4

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA:
ANALISIS Y ASPECTOS METODOLOGICOS

FRANCISCO ABAD SANTOS

ESTHER MARTÍNEZ SANCHO
MARÍA ANGELES GÁLVEZ MÚGICA
Servicio de Farmacología Clínica
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid
Departamento de Farmacología y Terapéutica
Facultad de Medicina. UAM

Introducción

Los estudios de bioequivalencia pretenden demostrar que dos formulaciones

del mismo principio activo son terapéuticamente equivalentes y, por tanto, in-
tercambiables. Constituyen la base para la autorización de la comercialización
de los fármacos genéricos, que son formulaciones del mismo principio activo
con un precio bastante inferior a los fármacos de marca, siendo ésta la principal
justificación de su existencia. Su precio es inferior porque la inversión económi-
ca realizada por el laboratorio farmacéutico para su desarrollo y comercializa-
ción es menor que en el caso de los medicamentos innovadores, ya que no es ne-
cesario demostrar la eficacia y la relación beneficio/riesgo del producto, ni des-
cubrir las indicaciones para las que se va a utilizar ni la pauta más adecuada. En
la mayoría de los casos, basta con demostrar que las concentraciones plasmáti-
cas alcanzadas son similares a las que se alcanzan con el producto original.
Se considera un producto innovador (o de marca) aquel que se ha autori-
zado y comercializado en base a un dossier completo que incluye datos quí-
micos, biológicos, farmacéuticos, farmacológicos, toxicológicos y clínicos,
tanto de eficacia como de seguridad. Para los estudios de bioequivalencia, és-
te debería ser el fármaco de referencia.
Debemos tener en cuenta que los estudios de bioequivalencia no se utilizan
solamente para los fármacos genéricos, sino que también son utilizados en
muchas ocasiones por los laboratorios investigadores cuando se cambia la
formulación. De hecho, el 59% de las formulaciones de los productos de mar-
ca comercializadas son distintas de las formulaciones utilizadas en los princi-
pales ensayos clínicos en fase II y III en los que se ha demostrado la eficacia y
70 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

seguridad del producto, y han demostrado su equivalencia terapéutica en ba-

se a un estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos (1).
Se entiende por biodisponibilidad la velocidad y la magnitud con la que un
ingrediente activo es absorbido desde un producto farmacológico y está dis-
ponible en el lugar de acción, y se suele calcular midiendo las concentracio-
nes del fármaco en sangre ya que no suele ser posible medirlas en el lugar de
acción. Habitualmente, como medida de la cantidad de fármaco absorbido se
utiliza el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC, del inglés “area un-
der the curve”), y como indicador de la velocidad de absorción se mide la
concentración máxima (Cmax) alcanzada en la curva concentración-tiempo y
el tiempo al que se alcanza (Tmax) (ver figura 1).

20

Cmax

15

10

5 AUC extrapolada
AUC

0
0 Tmax 12 24 36 48 60 72
Tiempo (horas)

Figura 1
Curva concentración tiempo de un fármaco administrado por vía oral.

Dos presentaciones farmacéuticas que contienen el mismo principio activo,

en la misma dosis, y en la misma formulación son equivalentes farmacéuti-
cos, y serían bioequivalentes si producen el mismo efecto clínico terapéutico,
pero esta equivalencia terapéutica es prácticamente imposible de demostrar.
Por este motivo, en la mayoría de los casos se acepta que cuando dos medi-
camentos son equivalentes en la velocidad y cantidad del fármaco activo que
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA: ANÁLISIS Y ASPECTOS METODOLÓGICOS 71

se absorbe y llega al tejido o área donde se produce su efecto, los dos fárma-
cos son terapéuticamente equivalentes y pueden usarse indistintamente. Es
decir, si se produce la “equivalencia farmacocinética” se asume que la misma
equivalencia existirá en el plano farmacodinámico y, lo que es más importan-
te, en la eficacia terapéutica (2). Así, se entiende por bioequivalencia entre dos
productos cuando presentan una biodisponibilidad comparable en condicio-
nes experimentales apropiadas. De acuerdo a la normativa actual, en la ma-
yoría de los casos se considera que dos formulaciones son bioequivalentes
cuando la diferencia en la velocidad y la magnitud de la absorción entre ellas
es inferior al 20% (3, 4). Este valor se decidió en base a que no parece clínica-
mente significativa una diferencia de un 20% en las concentraciones del fár-
maco activo en sangre (1). La equivalencia farmacéutica no implica necesa-
riamente bioequivalencia, ya que las diferencias en los excipientes o el proce-
so de fabricación pueden alterar la velocidad de disolución y/o absorción.
En la práctica, la demostración de bioequivalencia es generalmente el mé-
todo más adecuado para establecer equivalencia terapéutica entre dos pro-
ductos farmacéuticos, suponiendo que contienen excipientes que se sabe que
no alteran la eficacia ni la seguridad. Sin embargo, en algunos casos dos pro-
ductos pueden no ser bioequivalentes y considerarse equivalentes terapéuti-
cos si se ha comprobado que las diferencias en la tasa de absorción no tienen
relevancia terapéutica (5). Por ejemplo, un aumento de un 30% de la biodis-
ponibilidad de una penicilina oral es muy poco probable que modifique su
eficacia o su seguridad por lo que sería terapéuticamente equivalente (6).

Historia

En 1977 la agencia reguladora norteamericana FDA (Food and Drug Ad-

ministration) estableció la determinación farmacocinética para bioequivalen-
cia basada en la cantidad total de fármaco absorbida, medida como el AUC,
y en la velocidad de absorción, medida como la Cmax. Hasta entonces los fár-
macos genéricos habían sido comercializados sin este tipo de estudios y ha-
bían surgido bastantes problemas de seguridad y eficacia, con genéricos de
digoxina, fenitoína, antidepresivos tricíclicos o antidiabéticos orales (6). A
partir de 1984 la FDA dejó de exigir datos de eficacia y seguridad en ensayos
clínicos para la aprobación de productos genéricos, lo que propició la comer-
cialización de gran número de los mismos (7).
Los parámetros para definir la bioequivalencia que se utilizan actualmen-
te, y que se describen más adelante, se establecieron a principios de los años
90 y se basan en que no exista una diferencia mayor de un 20% entre las dos
72 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

formulaciones (3, 4). Algunos autores han sugerido que se debería considerar
un intervalo más estrecho para fármacos de estrecho rango terapéutico, y un
intervalo más amplio para fármacos con una alta variabilidad (8).
Recientemente, las autoridades reguladoras europeas (5) y americanas (9)
han propuesto unos nuevos patrones para determinar la bioequivalencia, pe-
ro todavía no han sido aprobados.

Diseño de un estudio de bioequivalencia clásico

Los estudios de bioequivalencia “clásicos” para comparar dos formulacio-

nes tienen un diseño cruzado de dos secuencias y dos períodos (diseño cru-
zado 2x2) (ver figura 2). Los sujetos se asignan al azar a recibir una de las dos
posibles secuencias, la secuencia 1 en la que se administra la formulación test
en el periodo 1 y la formulación de referencia en el periodo 2 (TR), o la se-
cuencia 2 en la que el orden de administración se invierte (RT). Cada día de
estudio se administra una dosis única de cada una de las formulaciones en
ayunas. Entre los dos periodos de administración existe un periodo de lava-
do de una duración suficiente para permitir que se hayan eliminado del or-
ganismo todo el fármaco y sus metabolitos antes de administrar la segunda
dosis. Habitualmente suele ser suficiente con esperar más de 5 vidas medias.

Período 1 Período 2

Secuencia 1 T R

Secuencia 2 R T

Figura 2
Diseño de un estudio de bioequivalencia clásico, cruzado de 2 periodos y 2 secuencias.
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA: ANÁLISIS Y ASPECTOS METODOLÓGICOS 73

Para la mayoría de los fármacos la variabilidad intrasujeto es menor que la

variabilidad entre sujetos, por lo que el diseño cruzado tiene la ventaja de que
permite tener un tamaño de muestra más pequeño, porque cada sujeto es su
propio control y se puede eliminar la variabilidad interindividual (2).
En cuanto a la selección de los sujetos el objetivo es minimizar la variabili-
dad para que podamos encontrar diferencias si existen. Por este motivo se eli-
gen voluntarios sanos, que pueden ser de ambos sexos, de peso normal, de
edad entre 18 y 55 años, no fumadores ni bebedores. El número de sujetos se
calcula según el coeficiente de variación de los parámetros primarios AUC y
Cmax, que se puede obtener de estudios piloto, de ensayos clínicos previos o
de datos publicados. Según la agencia europea EMEA el número de sujetos
nunca debería ser inferior a 12 (5), pero otros autores recomiendan números
más altos, de 24 a 36 (1). El fabricante del fármaco test debe ser el más preocu-
pado por incluir un adecuado tamaño de la muestra ya que éste es el principal
factor del que depende la probabilidad de concluir erróneamente que dos for-
mulaciones no son bioequivalentes (10), aunque también es muy importante
que los perfiles de disolución in vitro de los dos productos sean iguales.
Todas las condiciones experimentales se deben estandarizar para reducir la
variabilidad. Es importante que la ingesta de líquidos y la dieta sean iguales
todos los días del estudio. Habitualmente se suelen realizar los ensayos clíni-
cos en ayunas de al menos 10 horas, y para asegurarlo en muchos casos se in-
gresa a los voluntarios la noche previa a la administración de la medicación.
Es importante también controlar el ejercicio, la postura y la ingesta de alcohol
o productos que contengan xantinas porque pueden modificar el aclaramien-
to de algunos fármacos.
Después de la administración de cada formulación se realizan extracciones
sucesivas de muestras de sangre, a través de una vía heparinizada para re-
ducir el número de pinchazos, con la precaución de descartar el primer mili-
litro porque la sangre puede estar mezclada con suero heparinizado. Los
tiempos de extracción deben ser adecuados para definir el perfil de la curva
concentración-tiempo y estimar la Cmax y al menos el 80% del AUC global.
Habitualmente se suelen extraer entre 12 y 18 muestras para cada formula-
ción, que se deberían prolongar durante al menos 3 vidas medias. Una vez ex-
traídas, las muestras se deben procesar adecuadamente. Si se quiere obtener
suero se extrae en un tubo sin anticoagulante y se deja coagular. Si se prefie-
re plasma se puede utilizar distintos anticoagulantes (heparina, EDTA, citra-
to). Después la muestra se centrifuga a temperatura ambiente o en frío, según
indique el método analítico, y el suero o plasma se guarda en dos alícuotas en
dos congeladores distintos para evitar que se pierda la muestra si se estropea
uno de ellos.
74 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

El método analítico debe estar perfectamente validado. Se suele medir la

concentración plasmática del fármaco administrado, pero a veces no es posi-
ble porque sus concentraciones son muy bajas o porque la vida media es muy
corta. En estos casos se mide la concentración de un producto que refleje la
biodisponibilidad de la sustancia activa. También es esencial medir el meta-
bolito activo cuando el compuesto administrado es un profármaco. Habitual-
mente se suelen medir todas las muestras de un sujeto en el mismo día para
reducir la variabilidad del método.

Parámetros de evaluación

Los parámetros farmacocinéticos se calculan a partir de la curva temporal

de las concentraciones del fármaco activo medidas en las muestras que se ex-
traen después de la administración de cada una de las formulaciones, me-
diante un análisis independiente de modelo. Según las recomendaciones de
las principales agencias reguladoras, los parámetros útiles en el estudio de la
bioequivalencia son los siguientes (4, 5):
– El área bajo la curva concentración-tiempo (AUC), calculada por el mé-
todo trapezoidal, que se puede medir desde la administración del fár-
maco hasta la última muestra con concentración medible (AUC0-t) o ex-
tapolándola hasta que la concentración llegue a cero (AUC0-∞). Esta ex-
trapolación se calcula como prolongación de la recta de la fase de elimi-
nación (última concentración medida dividido por la constante de elimi-
nación) y no debería ser superior al 20%.
– La concentración máxima (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza
(Tmax) obtenidas directamente de las concentraciones plasmáticas, aun-
que presentan ciertas limitaciones como indicadores de la velocidad de
absorción (11). Algunos autores han propuesto reemplazar la Cmax por
el parámetro Cmax/AUC como indicador de la velocidad de absorción
para los estudios de dosis únicas.
– La vida media de eliminación es útil para comparar los perfiles cinéti-
cos entre las formulaciones, comprobar la existencia de concordancia
con lo descrito en la literatura y valorar si el periodo de lavado ha sido
suficiente (2).
El AUC y la Cmax son los parámetros primarios para evaluar bioequiva-
lencia, y la Tmax y la vida media los parámetros secundarios. Otro paráme-
tro que también se determina, aunque no es exigido por las autoridades re-
guladoras es el tiempo de residencia media (MRT).
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA: ANÁLISIS Y ASPECTOS METODOLÓGICOS 75

Análisis estadístico

La principal preocupación de las autoridades sanitarias es el riesgo que su-

pondría para el paciente la aceptación errónea de que un producto es bioe-
quivalente cuando en realidad no lo es. Por este motivo solamente se deben
utilizar procedimientos estadísticos en los que este riesgo no excede del 5%
aceptable (11). El riesgo de que no podamos concluir que dos formulaciones
son bioequivalentes cuando en realidad lo son es menos preocupante, por lo
que se suele considerar un 20%.
El análisis estadístico es un poco diferente de otros estudios, ya que en es-
te caso la hipótesis nula es que las dos formulaciones son diferentes, de tal
forma que si asumimos un error alfa de 0,05 la probabilidad de que se con-
cluya erróneamente que dos formulaciones son bioequivalentes es de sólo un
5%. Con un poder de un 80% tendremos una probabilidad de un 20% de no
ser capaces de demostrar la bioequivalencia de dos formulaciones que real-
mente sí lo son.
En una revisión reciente se explica detalladamente como se realiza el aná-
lisis estadístico de un estudio de bioequivalencia habitual, cruzado con dos
secuencias y dos periodos (2) y aquí simplemente vamos a hacer un resumen
de los conceptos principales. Cuando realizamos un estudio de bioequivalen-
cia, las diferencias que encontramos entre las dos formulaciones se pueden
deber a distintos factores:
– la secuencia en la que se administran las formulaciones (efecto secuencia),
– el periodo de administración (efecto periodo),
– la formulación de la que se trate (efecto formulación),
– el efecto del fármaco administrado en el primer periodo sobre el fárma-
co administrado en el segundo periodo (efecto de arrastre o “carry-
over”), y
– la variabilidad intraindividual.
Antes de realizar el análisis de la bioequivalencia es necesario comprobar
que no existe efecto periodo, secuencia, de arrastre ni de formulación. El ha-
llazgo de un efecto periodo nos sugiere que existe algún tipo de problema en
la realización del estudio: diferencias en el manejo, análisis y almacenamien-
to de las muestras biológicas, por lo que todas las muestras del mismo indi-
viduo de los dos períodos deberían analizarse simultáneamente; diferencias
climáticas, dietéticas o de actividad física, etc. La existencia de efecto de arras-
tre nos indica un mal diseño del ensayo (periodo de lavado insuficiente) y
suele invalidar los resultados del estudio para extraer conclusiones sobre la
bioequivalencia (2).
76 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

Todo el análisis estadístico puede realizarse directamente con un análisis

de varianza (ANOVA) usando un modelo lineal general (GLM) (2). Para que
dos productos sean bioequivalentes se requiere que el intervalo de confianza
del 90% para la diferencia entre las medias de las dos formulaciones (AUC y
Cmax) no exceda de ±20%; para el cociente entre las medias debería estar en-
tre 80 y 120%. Posteriormente se añadió una modificación porque los valores
de AUC y Cmax no suelen seguir una distribución normal, con lo que se re-
comienda que se utilice la transformación logarítmica de estos parámetros.
Otro motivo para aplicar la transformación logarítmica es que los modelos es-
tadísticos más desarrollados no evalúan cocientes sino diferencias, y la trans-
formación logarítmica nos permite expresar el cociente T/R como la diferen-
cia lnT – lnR (2). Para otros parámetros como la Tmax, la vida media y el MRT
no se recomienda la transformación logarítmica. Habitualmente se suelen uti-
lizar logaritmos naturales, pero la FDA también permite la utilización de lo-
garitmos en base 10 siempre que se utilice el mismo logaritmo en todo el es-
tudio (4). Para mantener un intervalo de la misma amplitud por los dos lados
después de la transformación, los límites del intervalo de confianza del co-
ciente de las medias para considerar una formulación como bioequivalente se
sitúan en 80% a 125%.
Las autoridades reguladoras europeas aceptan un rango un poco más am-
plio para la Cmax debido a la mayor variabilidad de este parámetro. En este
caso el rango sería de 70 a 130% o con transformación logarítmica de 70 a
143%. Algunos recomiendan un rango más estrecho para los fármacos de es-
trecho rango terapéutico, en este caso se podría aceptar de 90% a 111% para
el AUC y de 80 a 125% para la Cmax (11).
Cuando no se puede asumir una distribución normal a pesar de la trans-
formación logarítmica se debe utilizar una prueba no paramétrica, como el
test de Wilcoxon (11).
La evaluación estadística de la Tmax solo tiene sentido cuando la libera-
ción rápida del principio activo se relaciona con un efecto clínico relevante o
efectos adversos. Como la Tmax es una variable discontinua que depende de
los puntos de extracción prefijados, no es adecuado realizar un análisis para-
métrico como el ANOVA, sino que se suele calcular el intervalo de confianza
por métodos no paramétricos (12).
Algunos médicos consideran erróneamente que la biodisponibilidad me-
dia (en lugar del intervalo de confianza) del producto nuevo debe estar entre
80 y 125% del producto de referencia. Con esta mala interpretación, estos au-
tores argumentan que puede existir una variación de hasta un 45% en la bio-
disponibilidad media entre dos productos genéricos que se han comparado
con un fármaco de referencia por separado, considerando que uno esté en el
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA: ANÁLISIS Y ASPECTOS METODOLÓGICOS 77

límite superior y otro en el inferior. No obstante, como lo que debemos tener

en cuenta es el intervalo de confianza es muy difícil que existan diferencias
tan grandes entre dos genéricos. De hecho, en un análisis de fármacos gené-
ricos aprobados por la FDA realizado en 1987, la diferencia media con los pro-
ductos de referencia era de 3,5%, con un rango de -14% a +19%, y el 80% de
los genéricos se encontraban en un ±5% del fármaco innovador (13).
En la figura 3 se puede ver un ejemplo de un ensayo clínico de bioequiva-
lencia realizado en nuestra Unidad de Ensayos Clínicos, en el que se puede
comprobar que las curvas concentración-tiempo de los dos preparados se su-
perponen y se cumplen los criterios de bioequivalencia.

■ Formulación A ■ Formulación B
120

100

80

60

40

20

0
0 4 8 12 16 20 24
Tiempo (horas)

• AUC 93,4%-104,4%
Intervalos de
• Cmax 82,5%-103,9%
confianza del 90%
• Tmax 79,6%-113,3%

Figura 3
Análisis de bioequivalencia de dos formulaciones de enalapril realizado en la Unidad de Ensa-
yos Clínicos del Hospital Universitario de la Princesa.

Por otro lado, en algunas situaciones podría no ser necesaria la realización

del estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos y sería suficiente con la
realización de estudios de disolución in vitro, como las situaciones (tabla 1)
78 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

que ha propuesto la EMEA en un borrador hecho público a finales de 1998 (5).

Además, cuando se van a preparar dos formulaciones similares con dosis
proporcionales es suficiente con realizar un estudio de bioequivalencia para
una de las formulaciones, habitualmente para la dosis más alta, siempre que
los productos farmacéuticos sean fabricados por el mismo fabricante, en el
mismo sitio, y se cumplan todas las condiciones siguientes:

– farmacocinética lineal en el rango terapéutico,

– la composición cualitativa de las diferentes dosis es la misma,
– la relación entre el principio activo y los excipientes es la misma, y
– el perfil de disolución in vitro es similar para las distintas dosis.

Tabla 1
Situaciones en las que se podría aceptar la bioequivalencia de una formulación con la realización
de solamente estudios in vitro (5).

1. Formulaciones orales de liberación inmediata que cumplen todo los requisitos si-
guientes:
– el principio activo no tiene un estrecho rango terapéutico y se sabe que no requiere
precauciones especiales en la exactitud de la dosificación,
– tiene un metabolismo de primer paso menor del 70% y una farmacocinética lineal
en el rango terapéutico,
– es muy soluble en agua,
– es muy permeable en el intestino y la absorción es mayor del 80%,
– se sabe que los excipientes utilizados no producen ninguna alteración de la farma-
cocinética.
2. Soluciones orales acuosas con la misma concentración que no contienen excipientes
que puedan alterar la absorción.
3. Formulaciones parenterales para administración en solución intravenosa que con-
tienen la misma concentración.
4. Formulaciones parenterales para administración intramuscular o subcutánea que
tiene el mismo tipo de solución (acuosa u oleosa), la misma concentración y los mis-
mos o similares excipientes.

Conclusiones

El diseño de la mayoría de los estudios de bioequivalencia entre dos espe-

cialidades farmacéuticas con el mismo principio activo suele ser cruzado clá-
sico de 2 secuencias y 2 periodos, y pretende analizar si los parámetros ciné-
ticos medios calculados a partir de las concentraciones plasmáticas son lo su-
ficientemente similares como para establecer equivalencia. Para muchos fár-
macos esto puede ser suficiente, aunque en algunas situaciones se requiere
una evaluación más compleja, como se va a ver en el artículo siguiente.
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA: ANÁLISIS Y ASPECTOS METODOLÓGICOS 79

Se acepta que dos formulaciones son bioequivalentes si las diferencias entre

ellas en el AUC y la Cmax son inferiores a un 20% (intervalo de confianza des-
pués de la transformación logarítmica entre 80 y 125%). Debemos tener en
cuenta que, para la mayoría de los medicamentos, las diferencias que se en-
cuentran entre lotes del mismo fármaco, entre distintos individuos tratados con
el mismo fármaco o en el mismo individuo en dos situaciones distintas, son de
la misma magnitud que la que puede existir entre un fármaco innovador y un
genérico que ha demostrado cumplir los criterios de bioequivalencia (6).

Resumen

Los estudios de bioequivalencia pretenden demostrar que dos formulacio-

nes del mismo principio activo son terapéuticamente equivalentes y pueden
usarse indistintamente, basándose en que producen concentraciones plasmá-
ticas similares. Se realizan en voluntarios sanos con un diseño cruzado de dos
secuencias y dos períodos (diseño cruzado 2x2). Los sujetos se asignan al azar
a recibir una de las dos posibles secuencias, la secuencia 1 en la que se admi-
nistra la formulación test en el periodo 1 y la formulación de referencia en el
periodo 2 (TR), o la secuencia 2 en la que el orden de administración se in-
vierte (RT). Cada día de estudio se administra una dosis única de cada una de
las formulaciones en ayunas. Después de la administración de cada formula-
ción se extraen varias muestras de sangre sucesivas, que nos sirven para me-
dir las concentraciones plasmáticas y calcular la concentración máxima
(Cmax), el tiempo en el que se alcanza (Tmax) y el área bajo la curva concen-
tración-tiempo (AUC). Para que dos productos sean bioequivalentes se re-
quiere que el intervalo de confianza del 90% para el cociente de las medias de
las dos formulaciones (AUC y Cmax con transformación logarítmica) esté in-
cluido entre 80% y 125%.
80 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

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