BIOTRANSFORMACIN

DE LOS TXICOS

Dra Ana Garca

Dpto. Farmacologa y Teraputica
UAM
(ana.garcia@uam.es)

Toxicocinetica
ABSORCIN ( Oral, inhalacin, piel)

DISTRIBUCIN

ELIMINACIN
(Biotransformacin y excrecin)

Eliminacin de toxicos
La concentracin plasmtica de un txico
disminuye por dos mecanismos:
BIOTRANSFORMACIN
EXCRECIN
Vida media de un txico (T1/2):
tiempo necesario para que la concentracin
plasmtica de un txico se reduzca
a la mitad

T1/2

Biotransformacin de txicos
Proceso bioqumico por el cual los txicos se
transforman en otras sustancias:

ms ionizadas,
ms hidrosolubles
ms fcilmente eliminables

Biotransformacin de txicos
La mayora de las reacciones de biotransformacin
de txicos tienen lugar en la fraccin microsomal
del hgado
Pared intestinal
Vena porta
transporte al hgado

Degradacin en el lumen
intestinal

Metabolitos

Hgado

Vena heptica
Transporte de frmaco activo
al compartimento central

Bilis
Excrecin de metabolitos
y frmaco activo

Otros tejidos como rin, mucosa intestinal,

pulmn, placenta.... tambin tienen capacidad
metabolizadora

Biotransformacin de frmacos
TOXICO
REACCIONES DE FASE I
Fase transformadora
REACCIONES DE FASE II
Fase conjugadora

Polaridad

Metabolitos

Biotransformacin de frmacos
TOXICO
(+) LIPOSOLUBLE (-) (-) POLAR (+)
ACUMULACIN

REACCIONES DE FASE I

REACCIONES DE FASE II

EXCRECIN

Clasificacin de las reacciones de fase I

Introducen grupos reactivos como
-OH (hidroxilo)
-COOH (carboxilo)
-NH2 (amino)
Reacciones de fase I
-Oxidacin (oxidacin aliftica, hidroxilacin
aromtica, O-desalquilacin...)
-Reduccin
-Hidrlisis (de esteres, y amidas, de enlaces
peptdicos, ...)

Consecuencias del metabolismo

de fase I de los txicos
Inactivacin del txico
Conversin de un producto inactivo
(profrmaco) en otro activo
Conversin de un producto activo en otro
activo
Conversin de un producto activo en un
txico

Frmacos que producen metabolitos activos y/o txicos

Toxico
Metabolito
Metabolito
Profrmaco
activo
activo
txico
Herona
Codeina
cido
acetilsalicilico

Morfina
cido salicilico
Formaldehido/
Acido frmico

Metanol

N-acetil
benzoquinona

Paracetamol
Enalapril

Enalaprilato

Citocromo p450 (CYP450)

-Superfamilia de hemoproteinas
-Localizadas en el retculo endoplasmico liso de hepatocitos
-Ms de 30 familias CYP (CYP1, CYP2 y CYP3)
-Polimorfismos genticos

Citocromo p450 (CYP450)

Reacciones de oxidacin (fase I)

No mediadas por el citocromo p450
Alcohol DH

Alcohol DH

CH3-CH2OH CH3-COHCH3-COOH
Etanol

Acetaldehido

Ac. actico

Reacciones de fase II
Transfieren grupos polares endgenos a los
grupos reactivos formados tras la fase I
Suelen producir metabolitos inactivos
Reacciones de fase II
-Glucuronidacin (UDP-glucuroniltransferasa)
-Acetilacin (Acetiltransferasa)
-Conjugacin con sulfato (Sulfotransferasa)
-N, O y S-metilacin (Metiltransferasa)
-Conjugacin con glutation (Glutationtransferasa)

Reaccin
de fase I

Txico liposoluble,
que se reabsorbe en rin
y no se elimina

OH Reaccin
de fase II

OH
glucuronido

Metabolitos ms hidrosolubles y
ms fciles de eliminar por rin

Tipos de reacciones metablicas

Factores que modifican el

metabolismo de los toxicos
Factores fisiolgicos: Edad, sexo, raza,
dieta
Factores farmacolgicos
(induccin/inhibicin del metabolismo)
Factores patolgicos

Factores fisiolgicos
-Especie y raza
-Edad:
flujo sanguneo heptico
Edad

Toxicidad
funcin renal

Vida media (horas)

Efecto de la edad en la vida media

plasmticas de diversos frmacos
Digoxina, litio y gentamicina se eliminan en alta proporcin
sin metabolizar. Fenitoina y Diacepam se metabolizan en
alta proporcin

200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0

Digoxina
Litio
Diacepam
Fenitoina
Gentamicina

Recien
nacido

Adulto

Anciano

Factores fisiolgicos
-Especie y raza
-Edad:
flujo sanguneo heptico
Edad

Toxicidad
funcin renal

-Sexo: Mayor efecto en mujeres que en hombres

-Dieta:
-hiperproteica: metabolismo oxidativo

Induccin/Inhibicin del
metabolismo
Factores exgenos que aumenta o disminuyen los niveles de enzimas
metabolicas:
CYP
UDP-Glucoronil transferasa
Glutation transferasa

-Frmacos (fenobarbital)
-Alimentos (coles de bruselas, repollo, zumo de pomelo)
-Txicos (tabaco, benzopirenos)

Induccin del metabolismo

Cp Plasma
Zoxazolamine (g/ml)

100

10

No induction
Phenobarbital
induction

Benzopyrene
induction
1

Time (hrs)

(Barbiturico)

(Benzopirenos de
la carne a la
barbacoa)

Excrecin. Definicin.
Paso de un frmaco, o de sus metabolitos, desde el
organismo hacia el exterior a travs de los fluidos
biolgicos, principalmente la orina y la bilis.
Va renal
Va biliar
Otras vas, pulmonar, sudoracin, piel, saliva,
leche...

Nefrona

LOS MECANISMOS FISIOLGICOS DE FORMACIN

DE LA ORINA SON:
FILTRACIN
REABSORCIN
SECRECIN

cantidad
filtrada

cantidad
reabsorbida

cantidad
secretada

cantidad
excretada

Para una sustancia determinada

Eliminacin de txicos por va

renal.
FILTRACION GLOMERULAR
Factores condicionantes
Presin hidrosttica
Flujo renal
Tamao del poro
Unin a protenas plasmticas

Eliminacin de frmacos por va

renal.
SECRECION ACTIVA
Factores condicionantes

Arteriola
eferente

Transporte activo(transportadores para

bases y cidos)

Arteriola
aferente

Flujo renal
Unin a protenas plasmticas
Se localiza en el tbulo contorneado
proximal y en el distal

Capilares
glomerulares Capilares
peritubulares

Reabsorcin renal txicos

Activa: aminocidos, glucosa, iones y algn
txico
Pasiva
Factores condicionantes
Caractersticas fsico-qumicas
pH de la orina
Concentracin del txico en sangre

Eliminacin de frmacos por va

biliar
Sistemas de eliminacin por transporte
activo
Sustancias de alto peso molecular
Aniones orgnicos
Cationes orgnicos
Sustancias neutras no ionizables

Circulacin enterohepatica.
Higado
2

Vena Porta

Bilis, conducto biliar

Intestino delgado

Eliminacin de frmacos por

otras vas
Pulmn (sustancias voltiles)
Leche- Difusin pasiva (grado de ionizacin,
del gradiente de concentracin, liposolubilidad y
del peso molecular)

Saliva- difusin pasiva

Parmetros de eliminacin
Ke, Constante de eliminacin: indica en
trminos porcentuales la velocidad a la que
se elimina un frmaco.
Vida media de eliminacin: tiempo que
tarda una determinada concentracin
plasmtica en reducirse a la mitad
Aclaramiento : Volumen aparente de
plasma que queda depurado por unidad de
tiempo