MARZO 2011

ARTCULO DIVULGATIVO:
Los receptores de glutamato como dianas
moleculares en la terapia de
enfermedades neurolgicas

Dra. Sonia Marco1, Dra. Isabel Prez Otao1 y Dr. Rafael Lujn2
1

Centro de Investigacin Mdica Aplicada- Lab. Neurobiologa Celular (Dpto Neurociencias)

Universidad de Castilla La Mancha- Dpto Ciencias Mdicas (Facultad de Medicina)

Resumen
El aminocido dicarboxlico L-glutamato es uno de los neurotransmisores
ms abundantes en el sistema nervioso, donde acta como mediador de la
comunicacin y plasticidad sinptica, en mecanismos de muerte neuronal o en
enfermedades neurolgicas graves como el Alzheimer, Parkinson la isquemia
cerebral. El glutamato realiza su accin excitadora actuando sobre receptores
especficos localizados en la superficie neuronal. Existen dos tipos principales
de

receptores

de

glutamato:

receptores

ionotrpicos

receptores

metabotrpicos. Los primeros son canales inicos regulados por ligando,

mientras que los segundos no forman canales, sino que se encuentran
acoplados a protenas G y modulan la produccin de segundos mensajeros
intracelulares. Posiblemente, existen ms estudios sobre los receptores del
glutamato que sobre cualquier otro sistema neurotransmisor, lo que ha
permitido un mejor conocimiento del funcionamiento del sistema nervioso.
Asimismo, ha abierto las puertas para el desarrollo de nuevas estrategias
teraputicas

frente

patologas

causadas

neurotransmisin glutamatrgica.

por

alteraciones

de

la

Introduccin
El cerebro est constituido por dos tipos de clulas, las neuronas y las
clulas gliales, que se diferencian entre s por su morfologa, estructura,
bioqumica y, especialmente, por su funcin. Sin minimizar el papel
desempeado por las clulas gliales, las cuales hoy da se sabe que cumplen
funciones ms all del mero soporte estructural y metablico, las neuronas
juegan un papel central. Ello es debido a que son las clulas cerebrales
encargadas de percibir los cambios que se producen en el medio ambiente,
comunicar estos cambios a otras neuronas y, finalmente, producir respuestas
adecuadas a dichos cambios. En la mayora de los casos, este proceso
esencial de comunicacin neuronal se lleva a cabo mediante la liberacin de
pequeas

cantidades

de

mensajeros

qumicos,

denominados

neurotransmisores. Estos mensajeros qumicos modifican la actividad elctrica

de las neuronas mediante su unin a receptores localizados en la superficie
neuronal, lo que induce cambios funcionales en las neuronas. Este proceso de
comunicacin neuronal se lleva a cabo en lugares especializados denominados
sinapsis, consideradas como la unidad elemental del procesamiento de
informacin en el cerebro.
Dentro de la compleja maquinaria sinptica cabe destacar el papel
central desempeado por los receptores de neurotransmisores. La actividad de
los neurotransmisores en las sinapsis est mediada por dos tipos de
receptores: ionotrpicos, que forman canales inicos y permiten el paso de
ciertos iones a travs de la membrana plasmtica, y metabotrpicos, que se
encuentran asociados a protenas G y ejercen una accin moduladora sobre la
transmisin sinptica. La importancia del estudio de las sinapsis y,

especialmente, de los receptores de neurotransmisores en la sealizacin

neuronal, estriba en que la mayora de frmacos de importancia clnica, tales
como anestsicos, ansiolticos, anticonvulsivos, etc., o las farmacoterapias que
se emplean en el tratamiento de determinadas enfermedades neurolgicas,
actan sobre los mecanismos de accin de los propios receptores de
neurotransmisores.
Desde un punto de vista estructural, las sinapsis qumicas estn
constituidas por tres partes: un elemento presinptico, un elemento
postsinptico y una hendidura sinptica (Figura 1). El elemento presinptico lo
constituye, por regla general, la terminacin nerviosa que contiene y libera el
neurotransmisor, almacenado en vesculas sinpticas. La hendidura sinptica
es un espacio de unos 20-30 nm de espesor que separa el elemento pre- y
postsinptico. El elemento postsinptico lo compone cualquier compartimento
celular de la segunda neurona, enfrentada inmediatamente a la hendidura
sinptica. Aunque el axn o el soma de una neurona pueden actuar como
elemento postsinptico, los ms frecuentes en el cerebro son los troncos
dendrticos y las espinas dendrticas. En la cara interna de la membrana
postsinptica suele existir un material denso, ms o menos prominente segn
el tipo de sinapsis, que da lugar a la denominada densidad postsinptica.

Figura 1. La sinapsis
Microfotografa

electrnica

donde

se

aprecia

(1)

el

elemento

presinptico con las vesculas donde se almacena el neurotransmisor y

mitocondrias que suministran energa necesaria para el almacenamiento
y

liberacin

del

neurotransmisor

(en

rosa),

(2)

el

elemento

postsinptico, caracterizado por la densidad postsinptica donde se

localizan los receptores especficos para el neurotransmisor (en azul), y
(3) la hendidura sinptica entre ambos.

Desde un punto de vista molecular, la sinapsis presenta una

organizacin compleja tanto a nivel pre- como postsinptico, y tiene una
composicin neuroqumica y molecular muy especfica, que se extiende a
neurotransmisores y sus receptores, enzimas de sntesis, degradacin y
regulacin de neurotransmisor, protenas de adhesin, protenas de anclaje y
sealizacin de receptores, etc. Por ejemplo, slo la cara postsinptica de
sinapsis excitatorias contiene entre 600 y 1000 protenas diferentes!

El glutamato y sus receptores

La mayor parte de la comunicacin entre neuronas del sistema nervioso
central (SNC) se realiza por aminocidos que actan como neurotransmisores.
Hasta

la

fecha,

cinco

aminocidos

han

sido

reconocidos

como

neurotransmisores: cido -aminobutrico (GABA), glicina, taurina, cido

glutmico

cido

asprtico.

Los

tres

primeros

tienen

efectos

predominantemente inhibitorios, mientras que los dos ltimos son normalmente

excitatorios. Los ms abundantes y fisiolgicamente ms importantes son el
glutamato y el GABA. El glutamato media la mayora de la transmisin sinptica
excitatoria. Contribuye adems a cambios duraderos en la eficacia sinptica
como son la potenciacin a largo plazo (LTP) y la depresin a largo plazo
(LTD), considerados como el sustrato molecular de procesos de aprendizaje y
memoria. Igualmente, el glutamato juega un papel vital durante el desarrollo del
SNC, donde participa en procesos fisiolgicos tan diversos como la
proliferacin, maduracin, migracin y supervivencia neuronal, la formacin,
remodelacin y eliminacin de sinapsis. La coordinacin de estas funciones

converte al glutamato en un mediador fundamental del establecimiento y

consolidacin de circuitos nerviosos. Adems, est implicado en patologas
como la epilepsia, la hipoxia y las lesiones cerebrales isqumicas, as como en
enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer o la
corea de Huntington.
Las acciones fisiolgicas del glutamato estn mediadas a travs de la
activacin de receptores ionotrpicos y metabotrpicos. Los receptores
ionotrpicos de glutamato (iGlu) estn implicados en la neurotransmisin rpida
en el SNC y se clasifican en tres tipos en funcin del agonista que los activa:
receptores NMDA (cido N-metil-D-asprtico), receptores AMPA (cido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico) y receptores de kainato. Los
receptores iGlu forman un canal catinico que permite el paso selectivo de
iones sodio (Na+), potasio (K+) calcio (Ca2+), produciendo una despolarizacin
de la neurona. Los receptores metabotrpicos de glutamato (mGlu) no forman
canales inicos, sino que estn acoplados a protenas G y regulan la actividad
de enzimas de membrana y canales inicos. De esta forma, los receptores
mGlu median la actividad sinptica excitadora lenta, pero prolongada, en el
SNC y tienen un papel modulador.

Receptores ionotrpicos de glutamato

Los iGlu son complejos tetramricos de subunidades del mismo tipo
funcional que se ensamblan como un dmero de dmeros formando un canal
central por donde fluyen los cationes. Existen 16 subunidades diferentes de
receptores ionotrpicos que se agrupan y denominan segn integren
receptores de tipo NMDA, AMPA o kainato (Figura 2a).

Figura 2. Receptores ionotrpicos del glutamato

Cada subunidad posee 4 dominios: un dominio amino-terminal extracelular, un

dominio extracelular de unin al ligando, un dominio transmembrana y un
dominio carboxi-terminal intracelular (Figura 2b). El dominio transmembrana
est formado por tres hlices que atraviesan completamente la membrana
plasmtica (M1, M3 y M4) y un segmento (M2) que se introduce parcialmente
en la membrana para retornar al espacio intracelular, y que forma las paredes
del poro. El dominio de unin al ligando est formado por los segmentos
extracelulares S1 y S2. S1 se encuentra entre el dominio amino-terminal y el
primer segmento transmembranal M1, y S2 entre los segmentos M3 y M4. El
dominio carboxi-terminal es el ms variable, en trminos de secuencia
peptdica y longitud, entre las diferentes subunidades. Contiene lugares de
fosforilacin y regiones de unin a protenas intracelulares, implicados en la
regulacin del trfico y la funcin del receptor. Las subunidades de receptores
AMPA (GluA1-4) y las subunidades de kainato GluK1 a GluK3 pueden
ensamblarse para dar lugar a receptores homomricos (formados por el mismo
tipo de subunidades) heteromricos (formados por diferentes subunidades).

En cambio, las subunidades GluK4 y GluK5 forman receptores de tipo kainato

funcionales solamente cuando se ensamblan con GluK1 a GluK3.

La

permeabilidad al calcio de los receptores de tipo AMPA y kainato es baja

debido a un proceso de edicin del ARNm de subunidades GluA2, GluK1 y
GluK2. La edicin causa la sustitucin de un aminocido neutro, glutamina,
situado en el dominio del poro, por una arginina, cuya carga positiva impide el
paso de Ca2+. Este proceso opera en la mayora de receptores AMPA del SNC
y constituye un mecanismo de proteccin frente al riesgo de excitotoxicidad
mediada por una entrada masiva de Ca2+.
Los receptores funcionales de NMDA requieren el ensamblaje de dos
subunidades GluN1 (de la que existen 8 isoformas, generadas por
procesamiento alternativo de un mismo ARNm) y dos subunidades GluN2
(GluN2A-GluN2D) bien una combinacin de GluN2 y GluN3 (GluN3A-B). La
combinacin de subunidades determinar las propiedades del receptor. Las
subunidades GluN1 y GluN3 poseen lugares de unin a glicina, mientras que
las subunidades GluN2 nen glutamato. Ello determina una caracterstica
diferencial de receptores NMDA: su activacin requiere la unin simultnea de
ambos ligandos, si bien la concentracin fisiolgica de glicina parece suficiente
para mantener sus lugares de unin permanentemente ocupados. Los
receptores NMDA tienen adems la particularidad de ser dependientes de
ligando y voltaje. Normalmente el poro del canal est bloqueado por un in
magnesio (Mg2+) que se libera solamente cuando la membrana postsinptica
es despolarizada, permitiendo el flujo de Na+, K+ y Ca2+. Los receptores NMDA
integrados por subunidades NR1 y NR2 tienen alta permeabilidad al calcio,
mientras que la presencia de la subunidad GluN3A confiere una reduccin en la

permeabilidad al Ca2+ y una menor sensibilidad al bloqueo del canal por Mg2+.
Por ello, esta subunidad considerada atpica acta como un dominante
negativo de la funcin del receptor. Este comportamiento es crucial durante el
desarrollo para establecer una correcta conectividad sinptica, y permite el
establecimiento y consolidacin de circuitos neuronales adecuados.
El bloqueo por Mg2+ dependiente de voltaje convierte a los receptores de
tipo NMDA en sensores de actividad coincidente entre los elementos pre- y
postsinpticos. La activacin de un gran nmero de aferencias, la
estimulacin repetitiva de la neurona presinptica, libera una cantidad de
glutamato suficiente para provocar una despolarizacin prolongada de la
membrana postsinptica como consecuencia de la activacin de receptores
AMPA, y permite la activacin de receptores NMDA. El incremento resultante
en la concentracin de Ca2+ dentro del compartimento postsinptico activa
cascadas de sealizacin intracelular que promueven la insercin de nuevos
receptores AMPA, reforzando as la transmisin sinptica. Permite adems una
reorganizacin del citoesqueleto de actina que garantiza la permanencia de
estos cambios. Este fenmeno, conocido como LTP, induce un cambio
persistente en la eficacia sinptica y constituye la base molecular del
almacenamiento de informacin en la sinapsis (Figura 3).

Figura 3. Sealizacin de receptores ionotrpicos del glutamato

Los receptores metabotrpicos de glutamato

Los receptores mGlu son protenas integrales de membrana formadas
por una nica cadena polipeptdica. Presentan un gran extremo amino terminal
que se extiende en el espacio extracelular, una porcin central constituida por
siete segmentos transmembrana con estructura -helicoidal y un extremo
carboxilo terminal localizado a nivel intracelular. Existen ocho subtipos (mGlu18)

de receptores mGlu, que se clasifican en tres grandes grupos atendiendo a la

homologa de su secuencia de aminocidos, a los mecanismos de transduccin

de seales y a sus propiedades farmacolgicas. El grupo I, constituido por
mGlu1 y mGlu5, estimula la hidrlisis de inositoles fosfato y la liberacin de Ca2+
intracelular, y son selectivamente activados por (S)-3,5-dihidroxifenilglicina [(S)3,5-DHPG]. El grupo II, constituido por mGlu2 y mGlu3, est acoplado de forma
negativa a la formacin de AMPc. El grupo III, constituido por mGlu4, mGlu6,
mGlu7 y mGlu8, inhibe igualmente la formacin de AMPc y son selectivamente
activados por L-(+)-2-amino-4-fosfobutirato [L-AP4].
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Las acciones fisiolgicas de los receptores mGlu se llevan a cabo por

medio de la movilizacin de segundos mensajeros intracelulares a travs de
protenas G. La activacin de los receptores mGlu regula la accin de varias
enzimas, entre las que destacan la fosfolipasa C, la proteincinasa C, la
fosfolipasa D, la fosfolipasa A2, la adenilato ciclasa, proteincinasa A y la
guanilato ciclasa. Asimismo, la activacin de los receptores mGlu regula la
accin de varios canales inicos, entre los que destacan los canales de Ca2+
dependientes de voltaje, los canales de K+ dependientes de voltaje, los canales
de K+ activados por protenas G (Kir3) y los canales catinicos no selectivos.
La activacin de los receptores mGlu induce una amplia variedad de
cambios en la fisiologa neuronal. Existen evidencias que sugieren la
participacin de los mGlu del grupo I en el incremento de la excitabilidad
neuronal en varias reas del SNC. Esto se debe a la modulacin de la actividad
de varios canales inicos dependientes e independientes de voltaje, dando
como resultado una despolarizacin de la membrana, un incremento de la
resistencia o una reduccin en la frecuencia de disparo.
Los receptores mGlu tambin estn implicados en la reduccin de la
neurotransmisin en las sinapsis glutamatrgicas. Este efecto est mediado por
receptores presinpticos que actan como autorreceptores reduciendo la
liberacin de glutamato. An no se conoce con detalle el mecanismo por el cual
la activacin de los receptores mGlu reduce la liberacin de glutamato de los
terminales presinpticos, es probable que ello se deba a una inhibicin de los
canales de Ca2+ dependientes de voltaje.
Uno de los efectos fisiolgicos mejor caracterizados de los receptores
mGlu es la regulacin de la eficacia sinptica. Por ejemplo, la induccin de LTP

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en el hipocampo requiere la coactivacin de receptores NMDA y mGlu del

grupo I. En este caso, la activacin de los receptores mGlu modula las
respuestas mediadas por los receptores NMDA, potencia la respuesta de los
receptores AMPA y reorganiza su localizacin en la sinapsis.

Aspectos clnicos de los receptores del glutamato

La concentracin del glutamato en el espacio extracelular no debe
sobrepasar ciertos lmites y, por ello, la homeostasis del sistema glutamatrgico
(incluyendo su metabolismo, mecanismos de liberacin, y abundancia de
receptores y transportadores) est altamente regulada. Cuando estos sistemas
fallan, se produce una liberacin excesiva de glutamato que induce la
sobreactivacin de receptores de glutamato y ha sido implicada en
enfermedades cerebrales graves como la epilepsia o a la muerte neuronal por
sobreexcitacin en situaciones de hipoxia.
Excitotoxicidad es un trmino acuado para describir una activacin
masiva de receptores de glutamato, en particular del tipo NMDA, que causa
muerte neuronal tanto en procesos agudos como isquemia o traumatismos
como en procesos crnicos tpicos de enfermedades neurodegenerativas,
como las enfermedades de Parkinson, de Huntington o de Alzheimer. En la
enfermedad de Parkinson, la degeneracin de las neuronas dopaminrgicas de
la

sustancia

negra

provoca

una

sobreactivacin

de

proyecciones

glutamatrgicas corticales en el cuerpo estriado, regin cerebral implicada en el

control del movimiento, al desaparecer la funcin moduladora inhibitoria de la
dopamina. La corea de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa
causada por la mutacin en una protena llamada huntingtina que promueve,

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por un mecanismo todava desconocido, la degeneracin de neuronas del

ncleo estriado. En ambos casos, existe un aumento en la excitotoxicidad
causada por sobreactivacin de receptores NMDA. En la enfermedad de
Alzheimer se cree que se produce una liberacin patolgica de glutamato en
cantidad suficiente como para desplazar el in de Mg2+ del canal inico del
receptor NMDA y permitir una entrada de Ca2+ constante que eleva los niveles
intracelulares basales. Esto provoca una disminucin en el cociente seal/ruido
y provoca dficits en el aprendizaje y memoria. Los estados hiperalgsicos
tpicos del dolor neuroptico se han tambin atribuido a alteraciones en la
plasticidad de vas neuronales a nivel de la mdula espinal.
Toda esta evidencia implicando la excitotoxicidad alteraciones en la
plasticidad mediada por receptores NMDA en enfermedades cerebrales graves
ha dirigido el inters hacia la sntesis de antagonistas de dichos receptores
como posibles agentes neuroprotectores. Estudios prometedores en modelos
animales de isquemia focal han demostrado una reduccin del rea afectada
por la lesin y una mejora a nivel de comportamiento tras administracin de
frmacos que bloquean el canal inico de receptores NMDA
Sin embargo, la inhibicin de los receptores NMDA puede alterar la
funcin cognitiva e incluso afectar la funcin cardiovascular, por lo que los
antagonistas de estos receptores presentan numerosos efectos secundarios.
Ello ha obligado a suspender estudios clnicos por cuestiones de seguridad.
Una notable excepcin es la memantina, un antagonista no competitivo que
muestra baja afinidad y que ha sido aprobado por la FDA (Food and Drug
Administration) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Este
frmaco se comporta de modo similar al Mg2+, bloqueando la apertura del poro

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pero permitiendo la funcin fisiolgica del receptor cuando el nivel de actividad

neuronal es suficientemente elevado para desplazar la molcula del canal
inico. Se cree que bloquea preferentemente receptores NMDA localizados
extrasinpticamente y que activan cascadas de sealizacin de toxicidad
neuronal.
Como alternativa para evitar la ecitotoxicidad derivada de la activacin
excesiva de receptores NMDA se han testado antagonistas de los receptores
de tipo AMPA, que han demostrado efectos beneficiosos en el dao a la
sustancia blanca que recubre los axones de las neuronas. Su eficacia en
modelos preclnicos de infarto cerebral es mayor que algunos antagonistas de
receptores NMDA, pero algunos compuestos muestran problemas de
solubilidad o presentan efectos adversos, bsicamente al inhibir la transmisin
sinptica excitadora rpida. Pese a su amplia distribucin dentro del SNC, se
conoce muy poco de la funcin fisiolgica de los receptores de tipo kainato,
debido a las escasas herramientas farmacolgicas disponibles. Sin embargo,
los inhibidores de los receptores que contienen la subunidad GluK1 podran
tener actividad teraputica para el tratamiento del dolor, epilepsia y alteraciones
psiquitricas. La inhibicin del receptor GluK2 podra evitar la aparicin de
convulsiones epilpticas y la muerte neuronal asociada a stas.
Los receptores mGlu constituyen una diana alternativa que podra
carecer de estas limitaciones, dado que median la transmisin sinptica
excitadora bajo circunstancias particulares y regulan la actividad de canales de
Ca2+ y de algunos de los procesos intracelulares que permiten la progresin del
dao excitotxico.

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Uno de los efectos beneficiosos ms claros de los agonistas y

antagonistas de los receptores mGlu es la reduccin del dao neuronal
excitotxico tras un accidente cerebrovascular o en ciertos trastornos
neurodegenerativos como la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson
o la enfermedad de Alzheimer. As, cabra pensar que antagonistas selectivos
de los receptores mGlu (grupo I) implicados en potenciar la activacin de los
receptores iGlu podran ser una medida efectiva para reducir la excitotoxicidad,
como tambin podran hacerlo los agonistas del grupo II y III.
La excitotoxicidad tambin participa en la patognesis de la enfermedad
de Alzheimer. Adems, la protena -amiloide que se acumula en dicha
enfermedad puede potenciar la degeneracin excitotxica. En este sentido, los
agonistas de los receptores mGlu del grupo II y III ejercen un efecto protector
frente a la excitotoxicidad inducida por la protena -amiloide, como tambin lo
hacen los agonistas del grupo I, incrementando el fraccionamiento de la
protena precursora amiloide. Estos datos apuntan a que los agonistas de los
distintos subtipos de receptores mGlu disminuyen los daos progresivos que se
producen en la enfermedad de Alzheimer.
Evidencias clnicas y experimentales sugieren la implicacin de los
receptores mGlu en la etiologa de trastornos psiquitricos como la
esquizofrenia, las alteraciones del humor, la ansiedad o la depresin. En
relacin a su posible papel en la esquizofrenia, la aplicacin de agonistas de
los receptores del grupo II revierte las alteraciones de comportamiento en
modelos esquizofrnicos. La mayora de los ansiolticos y antidepresivos
actan sobre los sistemas serotoninrgicos, adrenrgicos y dopaminrgicos.

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Sin embargo, recientemente se ha demostrado el papel de los receptores mGlu

en la etiologa de dichos trastornos psiquitricos.
Las investigaciones llegadas a cabo en estos ltimos aos indican el
potencial papel de los receptores mGlu en los mecanismos de adiccin a las
drogas. Los datos existentes han mostrado que mGlu5 desempea un papel
central en los efectos comportamentales tras el consumo de cocana. El otro
receptor del grupo I, mGlu1, podra desempear un papel en las propiedades
de recompensa que se producen tras el consumo de drogas. Por su parte, los
receptores mGlu del grupo II parecen implicarse en las adaptaciones sinpticas
que tienen lugar en respuesta al consumo crnico de drogas y contribuyen a
los estados afectivos observados durante la abstinencia.
En definitiva, son muchos los datos existentes en la actualidad que
demuestran

la

neuroproteccin

ejercida

por

los

receptores

mGlu,

especialmente los antagonistas del grupo I y los agonistas del grupo II y III. Por
tanto, los receptores mGlu cumplen todos los requisitos para considerarse
como nuevas dianas teraputicas con un potencial impacto en el tratamiento de
diversas patologas del SNC.

No obstante, un mejor conocimiento de la

compleja modulacin de receptores ionotrpicos, especialmente del tipo

NMDA, puede abrir nuevas perspectivas de manipulacin farmacolgica que
ofrezcan un claro beneficio teraputico, como es el caso de la memantina. Una
asignatura pendiente es el desarrollo de antagonistas especficos que bloqueen
subtipos del receptor sin eliminar totalmente la transmisin y plasticidad.

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