REVISIONES
REVISION CLINICA DE LA UTILIZACION
DE LOS BIFOSFONATOS
Adrover Rigo, M., Residente II del Servicio de Farmacia; Juste Diez. de Pinos, J. L., Doctor en Farmacia,
Residente II del Servicio de Farmacia; Taset Creus, M., Farmacéutico del Servicio de Farmacia;
Codina Jané, C., Consultor Jefe de Seccién del Servi
de Farmacia; Ribas Sala, J., Doctor en Farmacia,
Consultor Senior, Jefe del Servicio de Farmacia.
Hospital Clinic Universitario, Barcelona.
Palabras clave:
Alenaronato. Clodronato. Etidronato. Ibandronato.
Tiludronato. Pamidronato. Enfermedad de Paget.
Ostedlisis tumoral. Osteoporosis.
Resumen:
Los bifosfonatos son un conjunto de férmacos
andlogos a la molécula de pirofosfato que por
tener gran afinidad por el fosfato calcico en fase
solida se unen a la hidroxiapatita del hueso, inhi-
biendo la resorcion dsea. Son farmacos que por
via oral se absorben con dificultad, siendo su
biodisponibilidad tan s6lo del 1-10%. Su avidez
por el hueso hace que el 20-80% de ia dosis ab-
sotbida se fie @ él, y una vez fiiados en el hueso
Su semivida de eliminacién es superior @ los
diez afios. Resisten la hidrdlsis, por lo que se
‘liminan sin metabolizar por via renal. En geno-
ral se toloran bien, siendo sus principals efectos
adversos les problemas gastrointestinales y/o fie-
bre. Son el tratamiento de eleccién en la enler-
medad de Paget. Se uilizan también en el trata-
miento de metastasis dseas tanto en pacientes
‘con niveles de calcio sérico normal como en pre~
sencia de hipercalcemia de causa tumoral, y
Cconetituyen uno de los tratamientos basicos de la
‘osteoporosis. Aunque queden muchos aspectos
Feferentes al mecanismo de accion por esclare.
cer, parece que aporian un considerable bene-
fico en la calidad de vida de los pacientes tra-
tados.
CLINICAL REVIEW OF DIPHOSPHONATE USE
Key words:
Alendronate. Clodronate. Etidronate. Ibandrona-
te. Tiludronate. Pamidronate. Paget's disease.
‘Tumoral osteolysis. Osteoporosis.
‘Summary:
‘The diphosphonates are a group of drugs analo-
‘gous to the pyrophosphate molecule. They have
affinity for solid-phase calcium phosphate and
bind to bone hydroxyapatite, thus inhibiting bone
resorption. Oral absorption of these medications
Is poor, resutting in a bioavallabilty of only 1-10%.
However, thei afiiy for bone laads to the binding
‘of 20-80% of the absorbed dose. The bound drug
has an elimination haltife of more than 10 years.
Diphosphonates resist hydrolysis and are eiimi-
nated unmelabolized by the kidney, Generally
speaking, tolerance is good and the main adver-
se effects are gastrointestinal andior fever. Dip-
hosphonates are the treatment of choice for Pa-
get's disease. They also are used in the treatment
of bone metastases in patients with normal serum
calolum levels and in patients with tumoral hyper-
calcemia, Thay constitute one of the mainstays of
osteoporosis treatment. Although many aspects
related to the mechanism of action still have to
bo clarified, they greatly improve the quality o ite
of patients,
Farm Hosp 2000;24(2):74-82
Correspondencia: M. Adrover Rigo. Servicio de Farmacia,
Hospital Clinic. Villarroel, 170, 08036 Barcelona. E-mail:
igo@medicinaub.es
Fecha de rocepcién: 16-11-99
Farm Hosp 2000;24(2)-74-82
INTRODUCCION
Desde mediados del siglo pasado los bifosfonatos se
utilizaban ya en la industria como inhibidores de la co-
rosin y agentes quelantes. Los primeros conocimien- 1M. Advover Rigo et al. - Revision clinica de fa wilisacin de los bifoxfonatos 75
tos de sus caracteristicas biolégicas y farmacodinémi-
cas se remontan a los ails sesenta, Se observé de forma
totalmente casual que la presencia de estos compuestos
en plasma y/o orina inhibia la precipitacién de fosfato
cileico y que parte de esta actividad se debfa a la molé-
cula de pirofasfato inorgénico, por lo que se dedujo que
esta sustancia podria actuar in vive como regulador de
la calcificacién. Sin embargo, estos compuestos tenfan
el grave inconveniente de hidrolizarse muy répidamen-
te, por Jo que se buscaron nuevos Férmacos que conser-
varan estas propiedades farmacolégicas y que a la vez
fucran resistentes a la hidrélisis enzimstica, desarrollin-
dose los bifosfonatos con aplicacién clinica (1),
ESTRUCTURA QUIMICA ¥ MECANISMO
DE ACCION
Los bifosfonatos son andlogos de la molécula de pi-
rofosfato en que el tomo de oxigeno se ha sustituide
por el dtomo de carbono y las dos valencias libres del
‘tomo de carbono por los radicales R y R” (2) Figs. y 2)
EI Res normalmente un grupo hidroxilo y el R’ una ca-
dena hidrocarbonada (3), Los bifosfonatos se caracteri-
an por su gran afinidad a los cristales de hidroxiapatita
(osfato célcico) y por inhibir tanto la formacién y la
agregacin como la disolucién de estos cristales. Su
unin a la hidroxiapatita puede realizarse de dos for-
mas: bidemtada (un dtomo de oxigeno de cada grupo
fosfonato se une al calcio de la hidroxiapatita, por
ejemplo, el clodronato) o rridentada (ademas de las dos
uniones anteriores se unen por el grupo hhidroxilo —ra-
dical R— del earbono central). Esta unién en forma de
tridente es més fuerte, 1o que podria explicar en parte
las diferencias de potencia entre 1os bifosfonatos (1)
Estos efectos fisicoquimicos explicarian el mecanis-
‘mo por el cual Ios bifosfonatos inhiben la mineraliza-
cién sea. Los bifosfonatos inhiben también la resor
cidn Gsea, El radical R’ es el que determina bésicamente
la potencia antirresortiva del férmaco, Ia cual aumenta
con ta longitud de Ta cadene hidrocarbonada. La exis-
tencia de una amina primaria (pamidronato y alendro-
nafo) aumenta Ta potencia y In metilacién del grupo
amino © la inclusién de un heterociclo Gbandronato y
zoledronato) a aumenta todavia més (4) (tabla 1). Ante-
riommente el mecanismo de accién por el cual los bifos-
fonatos inhibian la resorciGn dsea se expliceba a través
de su afinidad por los cristales de hiroxiapatita, pero
hoy dia se cree que actdan interfriendo en algtin proce-
80 bioguitico & nivel celular (5). Por tanto, ia relacién
estructura-actividad de estos compuestos no esté toda-
via bien definida, ya que la diana molecular de los
fosfonatos no se conoce con certeza. Es probable que
no acticn todos a través del mismo mecanismo y que
tun mismo bifosfonato actée sobre més de una diana
molecular (6).
La principal diana de los bifosfonatos son los osteo
clastos, y parece ser que son cuatro los mecanismos im-
plicados en su accién:
Farm Hosp 2000;242): 74.82
Figura L.—Estructura de la molécula de pirofosfato y de los
bifostonatos 2),
— Inhibir a formaciéniectutamiento de: fos osteoclas-
tos por un mecanismo que impide su diferenciacién.
— Disminuir Ia adhesién de los osteoclastos a la
matriz 6sea.
— Redutcir la vida de los osteoclastos por aumento
de la apoptosis.
Inhibir 1a actividad de los osteoclastos: no hay
evidencia de que exista un receptor extracelular
que medie a respuesta, sino que varios estudios,
demuestran que los bifosfonatos actian intracelu-
larmente penetrando en los osteoclastos, proba
blemente por un mecanismo de picnocitosis o fa-
gocitosis, afectando a una multitud de procesos,
bioguimicos que conducen a una alteracién del
citoesqueleto, alteraciones morfol6gicas, dismi-
rnucidn de la secrecién de dcido y disminucién de
la actividad enzimética, Todavia no se conocen
Jas dianas moleculates, pero varias estudios su-
gieren como posibles dianas tirosinfosfatasas y
enzimas que intervienen en la sintesis del coleste-
rol (1, 6). Parece probable que parte de este efec-
to inkibitorio esté mediado por la accidn de los
bifosfonatos con otro tipo de células (osteoblas-
tos, maersfagos y células humorales)
Osteoblastos. Esté aceptado que los osteoblastos re-
an la actividad de los osteoclastos. Se eree que los
bifosfonatos acttian sobre los osteoblastos modulando
la liberacién de factores solubles que regularfan tanto la
osteoclastogénesis como la actividad osteoeléstica, Va~
rios estudios apuntan a que los bifosfonatos inhiben la
liberacién de la IL-6 (interleuquina 6), proteina que pre-
senta propiedades osteoclastogénicas y estimuladoras
de la resoreién ésea (7).
Macréfagos. Son células que liberan una gran varie-
dad de citoquinas que pocrian estar implicadas en el
proceso de resorcién ésea, tales como la IL-6. En estu- %
ETIDRONATO
(1-hidroxietliden)-bistostonato.
ofp fee
0” OHO"
CLODRONATO
(diclorometien)-bisfostonato
TILUDRONATO
{{(4-clorofeni) tio} metien}-bisfostonato,
PAMIDRONATO
(G-amino-1-hidroxipropiliden)-bisfosfonato,
va
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ALENDRONATO
(4-amino-t-hidroxibuttiden) bisfostonato,
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Farm Hosp 2000;2412):74-82
M. Adrover Rigo eral. - Revision clinica de ia uilizacion de los bfesfonatos
RISEDRONATO
{"-hidrox-2-(3-pricni)-etliden}-bisfosfonato,
o Gho”
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o=p—t—teo
oO" on 0"
IBANDRONATO.
[t-hidroxi-3-(metipentiamino)-propliden}-bisfosfonato,
WC {Che — Hs
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ZOLEDRONATO
["-hidrow-2-(1H-imidazol-1-i}-etliden}-bisfosfonato,
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Figura 2.—Esrvcuraquinica dels principales bifosonatos 2).
dios in vitro se ha observado que los bifosfonatos inhi
ben la proliferacién y funcién de los macrdfagos (4).
(CAlulas tumorales. Recientemente se ha observado
4ue los bifosfonatos, particularmente el clodronato, redu-
cen la incidencia de metistasis 6seas y viscerales. El me-
canismo por el cual ejercen el efecto antitumoral no se
conoce muy bien, ya que pueden existir diferentes dianas
moleculares. Recientes estudios demuestran que los ami-
nobifosfonatos promueven la apoptosis no solamente de
los osteoclastos sino también de las eélulas tumorales. El
clodronato, al no ser un aminobifosfonato se postula que
actiia por otro mecanismo diferente, que consiste en la M. Adrover Riga etal. - Revision clinica de a willzacin de los bfosfonatos
Tabla 1. Potencia de Ios prineipales bifosfonatos (2)
— Etidronato: 1
— Clodronato: 1.
= Tildronato: 10.
— Pamidronato: 100.
= Alendronato: 1.000.
= Risedronato: 5.000.
= Ibandronato: 10.000.
= Zolendonato: 20.000,
inhibicién de la liberacién de factores de crecimiento
CTGE-B y otros péptides) por parte del osteoclasto. Estos
factores de crecimiento son liberados durante la resor-
cidn ésea y actiian sobre las célules tumorales estinnalan
do su proliferacién y la produecién de factores osteoliti-
cos tales como la PTH-+P (proteina relacionada con la
hormona paratiroidea) que estimula a los osteoclastos,
provocando la destruceién dsea, Los bifostonatos alin!
bir la liberacién de dichos factores de crecimiento inn
den esta accin (8), Otro factor que podria explicar este
‘efecto antitumoral es el sinergismo entre agentes citots-
Xicos y bifosfonatos. Se supone que los bifosfonatos in
terfieren la adhesin e invasién de las células tumorales,
por cambios en el microambiente, mientras que los fr-
macos citotéxicos inhiben la proliferacién celular (9).
FARMACOCINETICA
En general, 10s bifosfonatos son absorbidos, slmace-
nados y excretados sin alterar. Esto es debido a la es-
tructura P-C-P, que hace a la mokécula muy resistemte &
”
la hidrolisis enzimética. Sin embargo, es posible que el
radical R’ pueda experimentar algin tipo de hidrélisis ¥
sea metabolizado, dependiend de su estructura (5)
Absorcién. Por via oral se absorben con dificultad,
variando su biodisponibilidad entre el I y el 10%. Una
pequefia parte se absorbe en el estémago y el resto por
difusin pasiva en el intestino delgado,
La presencia de alimento, especialmente de hierro y
calcio, disminuye considerablemente su biodisponibil
dad debido a la formacién de complejos insolubles.
Distribueién. La semivida de eliminacién en plasma
es de 0,5-2 horas. Entre un 20-80% de la dosis absorbi-
da se fija en el hueso (20% clodronato, 50% etidronato,
>50% alendronato y pamidronato), mientras que el res-
to se elimina por via renal
“Metabolismo y excrecién. Resisten la hidhlisis se ei-
rminan sin modificar por via renal, Fl aclaramiento renal del
bitfosfonato es alto, similar al de la insulina (130 mlimin),
pero la forma de secretarse no se conoce muy bien. La
semivida de eliminacién de los bifosfonatos fijados en el
Ihueso es superior a les diez afos y posiblemente tina par-
te quede retenida en el hueso durante tod la vida. Parece
ser que en el hueso se convierten en una forma inactiva y
se van liberando con la misma resorcién cel hueso (2).
USO CLINICO DE LOS BIFOSFONATOS
— Como agente antiosteolitico en pacientes con re-
sorcidn ésea: enfermedad de Paget, ostedlisis tu
moral y osteoporosis
— Como inhibidores de las calcificaciones y osifica-
ciones ectépicas (10) (tabla 2).
‘Tabla 2. Bifosfonatos comercializados en Espafia (10)
Farmaco Especialidad Laboratorio Presentacién Indicacion
Alenironsto—Fosamay®, Merk Sharp Dohme. ‘IO mecomp. — Tratamiento osteoporosis posirenopéusica
— Tratamiento y profilaxisosteoporsisinducida
porcotcides.
CCcéronato-Mebona®. Boehringer Mannheim. 400. mgcps*——— Hipereaeemia secundaria a tumors 60s pri-
520mg comp. reevb.* aris ometastisicos
Bonefos. Funk O0mganp*?—— — Mtisiasis 6seasesoitcas de tumors silos
Hemocalin® Vitis. de neopasas hematoligicas
Bideonato—_Difosfen® Ratio. 200 mg comp. ~ Enfermedad de Paget
Oscun Vitis Osteoporosis postmenopsica,
— Osifencioneshetraspieasdebidas sin de
médula espinal y eemplaamiento de cadre,
Tandrenato Bondrona®, —Boebinger Manaheim. mg amp.* — Hlipereacemiainduid por umex cao sia se
tia,
iodrorato Shel. Sanofi Winthrop. 200mg comp. — Enfermedad de Paget.
Panidronaio Aredia Novas 15,30,€0) 90 mganp.** — — Hipercslemia india por tumor.
* DH: diagndstco ospitalario.
+H uso hospi,
Farm Hosp 2000;242): 74-82
— Mesisasis 6cas osteliics en cincer de mama
= Micloma makiple,
= Enfermedad de Paget (efactaria ots tatae 78 M, Adrover Rigo etal - Revisién elinien de la utlizacién de lor bifesfonator
‘Tratamiento de la enfermedad de Paget
La enfermedad de Paget genera una hiperactividad del
1etabolismo dsco. Existe una primera fase lamads fase
osteofftca en la que se produce una resoreién Gsea extre-
‘ma, inducida por los osteclastos, y una sezunda fase co-
nocida como fase osteoblistica o esclertica, en la que se
inicia un proceso de reconstruccién 6sea descoordinado y
precipitado por los osteoblastos. La velocidad de recons-
truccién puede llegar a ser veinte veces el valor normal
Esto conduce a huesos engrosados y funcionalmente me-
noscabados, apareciendo deformaciones, fracturas, dolo-
res y complicaciones neurolégicas que pueden ser graves
debidas a la presion que ejercen los huesos engrosados
sobre determinades nervios (11). Sobre la etiologia no se
ha llegado todavia a conclusiones definitivas. Hay evi-
dencias de que existe una predisposicién genética, y al-
unos datos abogan a favor de que el desencadenante de
Ja enfermedad cs e! paramixovirus (virus de la parotid
tis), aunque tampoco se descartan otros virus (12). Para
el tratamiento de base de la enfermedad de Paget se utili-
zan Ia calcitonina y los bifosfonatos, siendo estos dhtimos
Jos de primera eleccién. Estin comercializados en Espa-
fia para el tratamiento de esta enfermedad:
Etidronato. Fue el primer firmaco de este grapo
aprobado para esta indicacién. Su principal inconve-
niente es que interfere la remineralizacién del hueso,
produciendo osteoporosis y osteomalacia, aunque la ad-
‘ministraci6n intermitente puede evitar en parte este pro-
blema. La posologfa es 5-10 mg/kg/24 h por via oral
durante un méximo de seis meses u 11-20 mg/ke/24
hasta un maximo de tres meses. Una vez suspendido el
tratamiento deben transcurir al menos tres meses antes
de instaurar un nuevo ciclo.
Tiludronato. La posologia es de 400 mg/24 h por via
oral durante tres meses. El tratamiento puede repetirse a
los seis meses de finalizado el primero si los marcado-
res guimicos el dolor sugieren reactivacién de Ja en-
fermedad.
Pamidronato. La posologia es de 30 mg por
travenosa una yer 2 la semana hasta seis dosis (total:
180 mg) © 60 mg cada dos semanas hasta tres dosis (se
recomienda una dosis inicial de 30 mg; total: 210 mg).
El inconveniente es que tiene que administrarse por via
i.v, y s6lo esté indicado en la enfermedad de Paget re-
fractaria a otros tratamientos (10),
Alendronato. En Espafia no esté todavia autorizado
para esta indicaci6n, pero se ha visto que a dosis de 40 me
24 h via oral durante seis meses presenta buenos resul-
tados. En cambio, en Estados Unidos si que esta regis-
trado para esta indicaciGn
Risedronato. Fue aprobado en Estados Unidos para
«esta indicacién en 1998 a la dosis de 30 mg/24 h por via
‘oral durante dos meses.
1 etidronato parece ser el menos efectivo (menos
potente y puede producir defectos en la mineralizacién)
y la eficacia comparativa de risedronato con alendrona-
to y tiludronato queda todavfa por establecer (13).
Farm Hosp 2000:24(2):74-82
Osteslisis de causa tumoral
La palabra osteslisis significa destruccién del hucso
y esté asociada a: 1) metistass 6seas; 2) secrecién de
Productos osteoliticos (por ejemplo. interleuguinas,
prostaglandinas, péptido relacionado con la PTH) por
ccéllas tumorales localizadas en un lugar diferente del
hueso, y 3) enfermedades hematolégicas malignas co-
mo el micloma mltple
El problema de Ia ostedlisis es la destruccién ésea,
{que posteriormente conduce a fracturas, produciendo un
dolor que puede volverse intolerable a medida que pro-
sgresan las metdstasis e ipercalcemia maligna que se ob-
Serva con mis frecuencia en el carcinoma de mama y
mietoma miltiple (40-50%) (14). Los bifosfonatos
se utilizan en el tratamiento de metastasis dseas tanto en
pacientes con niveles de caleo séro normal como en pa
13,5 mg/dl
G,37 mmoifl) se deben a procesos neoplisicos y los
sintomas que presentan son vémitos, deshidratacién,
shock, coma, azotemia, fallo renal, paro cardiaco y arrit.
mias. El tratamiento consiste en rehidratar al paciente
Con suero fisiolégico. La cantidad y velocidad de infu-
siGn depende exclusivamente de la clinica, estado car-
diovascular y concentracisn de urea y electrlitos. Co-
mo terapia adyuvante puede administrarse furosemida
(facilita Ia excrecién renal de calcio), terapia que re-
quiere una monitorizacién intensiva por el riesgo de
provocar desequilibrios electroliticos importantes. $i no
hay reducci6n significativa de la calcemia o una mejora
del paciente, se administra calcitonina. La calcitonina
tiene una accién bastante répida que empieza a las dos
horas y es méxima a las doce a veinticuatro horas, lo
‘que sucede es que dura muy pocos dias (aproximada-
mente unos cuatro) porque el organismo se hace resi
tente a la accién de la caleitonina y la caleemia puede
volver a subir aunque se mantenga el tratamiento. Por
cesta razén muchas veces se utiliza inicialmente y se
continia posteriormente con bifosfonatos. Los bifosfo-
natos son considerados e! soporte principal de la terapia
para el tratamiento de la hipercalcemia grave. Presentan
‘una aceién més lenta (24-48 h), pero tienen un efecto
ins prolongado (14, 15)
Los bifosfonatos utilizados en el tratamiento de la hi-
porcalcemia son:
Pamidronato. Se ha visto que restaura y mantiene la
normocalcemia en el $0-100% de pacientes durante un
promedio de un mes a partir de la primera infusién inra-
vvenosa, La dosis varia en funcién del calcio sérico ini-
cial; si es menor de 3 mmol Ia dosis es de 15-30 me: si
estf entre 3.3.5 mmol, es de 30-60 mg; ene 3,5-4 mmol -M. Advover Rigo et al.» Revision clinica de la utiizacton de los bfoxfonatos 9
5 de 60-90 mg, y siel calcio es >4 mmol/, se adminis:
tran 90 mg, Se administra en infusién endovenosa lenta
durante al menos dos horas cuando la dosises de 15-60 mg.
Y cuatro horas cuando Ia dosis es de 60-90 mg, La dosis
‘otal de pamidronato puede ser administrada tanto en
perfusidn tinica como en perfusién mltiple durante dos
a cuatro dias consecutivos sin superar nunca los 90 mg.
por perfusion (11).
Clodronato. La posologia es de 5 mg/kg/dfa (aproxi-
‘madamente una ampolla de 300 mg) en infusién intra-
venosa lenta durante al menos dos horas. La duracién
del tratamiento no debe superar los diez das. Tras le
normalizacién de los niveles séricos de calcio puede
continuarse el tratamiento por via oral (10).
Etidronato, Es el menos eficaz de los bifosfonatos,
‘ya que muchos pacientes no responden al tratamiento y
la dosis efectiva puede conducir 2 una inhibicién de la
‘mineralizacién, siendo un inconveniente sila terapia se
prolonga mucho tiempo. En Espafia no est autorizado
para esta indicacién (15).
Ibandronato. En pacientes con una hipercalcemia
3 mmol/l, 4 mg en perfusidn intravenosa constitu-
yen una dosis tinica adecuada, En pacientes con niveles
<3 mmol, 2 mg es una dosis eficaz (10).
En un ensayo aleatorizado se comparé la administra-
‘ign de pamidronato y clodronato en pacientes con cén-
‘er avanzado metastisico con hipercaleemia que no res-
Pondicron con hidatacién, y el resultado fue que ambos
bifosfonatos restablecfan Is normocalcemia, pero la d-
raciGn de accin fue més larga para el pamidronato (16).
Los bifosfonatos en la ostedlisis de causa tumoral
en pacientes normocalcémicos
Los bifosfonatos en el cancer de mama: el 75% de
pacientes con cincer de mama presentan metéstasis
‘seas en la autopsia, En estos pacientes hay una elevada
actividad osteoltica (17). Se ha demostrado que el clo-
dronato reduce la incidencia de complicaciones éseas,
‘el nimero de episodios de hipercalcemia y el dolor. re-
duciendo el consumo de analgésicos (18). Un estudio
hha demostrado que el clodronato reduce la incidencia y
rimero de nuevas metastasis dseas y viscerales en mu-
eres con eéncer de mama, asf como la mortalidad. Con
€1 pamidronato se han realizado ensayos combinando ia
uimioterapia y/o hormonotcrapia frente a quimiotcrapia
y/o homionoterapia con pamidronato, observindose en el
‘grupo de pamidronato una mejora en la calidad de vide
‘del paciente y una reducciéin del mimero de ciclos de ra-
dioterapia (17). De momento es el tinico bifosfonato que
produce imagenes radiolégicas de esclerosis en lesiones
previamente osteotiticas en pacientes con metéstass (II).
Los bifosfonatos en el mieloma mitiple: en los ensa-
yos clinicos aleatorizados para esta indicacion se ha ob-
Servado que con el etidronato oral no se obtienen bene-
ficios, mientras que el clodronato via oral reduce el de-
sarrollo de lesiones osteoliticas. Sin embargo, no se ha
podido comprobar que haya una reduecién significative
Farm Hosp 2000;24(2) 74-82
de 1as complicaciones éseas ni de! dolor ni una mejora
de la calidad de vida de los pacientes. En los ensayos
clinicos realizados con pamidronato se ha observado
tuna reduccidn significativa del dolor 6sco y de las com-
plicaciones esqueléticas (19).
Los bifosfonatos en el cdncer de préstata: en los en-
sayos realizados hasta el momento se ha podido obser-
‘var que los bifosfonatos mejoran el dolor producide por
Jas metéstasis, que en este tipo de edncer son casi exclu-
sivamente osteoblasticas (20).
En Espana el clodronato esta indicado en el trata-
miento de hiperealcemias malignas secundatias a tumo-
res dse0s primarios 0 metastisicos y a metastasis éseas
osteoliticas de tumores sélidos (por ejemplo, carcinoma
de mama, préstata y tioides) o de neoplasias hematol6-
gicas (por ejemplo, mieloma multiple) a una dosis de
300-3.200 mg/din en cfipsulas 0 de 1.040-2,080 mpfaa en
forma de comprimidos, la duraci6n del tratamiento sue-
le ser de seis meses. El pamidronato esté indicado tanto
cn el tratamiento de las hipercalcemias inducidas por
tumor como en las metistasis dseas osteolitcas en cén-
‘cer de mama en combinacién con Ia terapia estindar an-
tincoplisica (quimioterapia y hormonoterapia) @ una
dosis de 90 mg cada tres 0 cuatro semanas y en el mie-
Joma multiple en combinacién con la terapia esténdar
antineoplésica tambign una dosis de 90 mg cada mes en
infusi6n intravenosa (10).
‘Tratamiento de la osteoporosis
La osteoporosis es una enfermedad progresiva esque-
Itica caracterizada por una pérdida de masa Gsea y un
eterioro de la microarquitectura del tejido dseo (21),
con el consecuente aumento de la fragilidad ésea y sus-
ceptibilidad a la fractura. Hay diferentes tipos de osteo-
porosis, como, por ejemplo, la osteoporosis postmeno-
péusica, la inducida por glucocorticoides, la osteoporo-
sis en hombres, etc. (22)
La necesidad de tratar una osteoporosis no depende
solamente de su diagndstico, sino de muchos factares,
como la edad del paciente, el estado nutricional, la es”
peranza de vida, la eficacia, coste y efectos adversos del
tratamiento, Por tanto, el tratamiento se ha de elegir de
forma muy individualizada. Existen muchos férmacos
para (ratar la esteoporosis, y entre ellos se encuentran
Jos bifosfonatos (23) (tabla 3).
E] uso de los bifosfonatos esté dando muy buenos resul-
tados en el tratamiento de I osteoporosis y se han converti-
do en uno de los tratamientos bisicos. En Espaiia se han
autorizado el etidronato el alendronato para el tratamiento
de la osteoporosis postinenopausica, pero en otros paises
también estén autorizados el ciodronato y el pamidronato:
Etidronato, Fue el primero que demostr set eficar, ya
‘que aumenta la densidad dsea y disminuye la incidencia
de nuevas fracturas, pero tiene el inconveniente-de que un
uso continuado acaba interfiriendo con la remineraliza-
icin 6sea y produce osteomalacia. Por este motivo lo tra
tamientos tienen gue ser intermitentes: 400 mg/dia duran- 0 M. Adrover Rigo etal. - Revisin clinica de ta wilizaciin de los bfosfonatos
‘Tabla 3. Principales firmacos utlizados
‘en el tratamiento de la asteoporosis (23)
Inhibidores det recambio éseo
= Tratamiento estrogénico,
= Bifosfonatos
= Caleitonina
= Caleio,
= Modiuladores de os receptores estrogénicos
Estimuladores de la formacién ésea
~ Fluoruro.
= Hormona parotiroidea.
Efectos heterogéneos
— Esteroides anabélicos.
= Vitamina D y derivadios
iuréticostazidicos.
= Ipriflavons,
te dos semanas, repiticndo los ciclos cada tres meses ¥
manteniendo un aporte de calcio durante el intervao.
‘Alendronato, Se administra ana dosis de 10 mg/24 h.
Sus principales ventajas son que puede administrarse en
régimen continuo y no afecta desfavorablemente a la
mineralizacign.
Los dos flrmacos aumentan Ia densidad 6sea mineral
de le columna lumbar y fémur y disminuyen el riesgo
de fracturas en ambos sitios en una proporcién mayor
para el alendronato.
La duracién éptima del uso de estos fairmacos todavia
‘queda por establecer. Se recomienda un minimo de tres
aiios, aunque de momento no se recomienda una terapia
indefinida debido a su larga vida media (10, 21-23).
tro tipo de osteoporosis de causa yatrogénica muy
frecuente es Ia producida por la administracién crénica
de glucocorticoides. En estos pacientes se produce una
pérdida répida de masa sea durante el primer afio,
aumentando el riesgo de fractura. Parece ser que el umbral
de dosis de prednisona o su equivalente para desarrollar
‘osteoporosis es de 7,5 mg/dia La terapia bésica para el
tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocort-
‘oides en pacientes que presentan hipogonadismo es 1a
terapia hormonal. En los pacientes que no toleran la te-
rapia hormonal o no presentan hipogonadismo el trata
rmiento de eleccién son los bifosfonatos. En los pacien-
tes que no toleran los bifosfonatos o en pacientes j6ve-
nes el calcitriol representa una alternativa, aunque
requiere monitorizar los niveles de calcio sérico. La cal-
citonina y el fluoruro pueden ocasionalmente usarse cO-
‘mo terapia altemativa (24, 25).
‘Tratamiento de las calcificaciones
y osifleaciones ectépicas
Los bifosfonatos, ademés de inhibir 1a resorcién
6sea, también inbiben la mineralizacién, por lo que han
sido estudiados en el tratamiento de las calcificaciones
Farm Hosp 2000;24(2):74.82
¥ osificaciones ect6picas (deposiciGn de fosfato célcico
en lugares normalmente no caleificados que se produce
‘en determinadas situaciones, por ejemplo, en una opera-
ccidn de cadera con implantacién de prétesis, hipercalee-
sin de médula 6sea), Se han utilizado muchas
, pero ninguna con éxito. El tnico bifosfonato
investipado es el etidronato. En Espafia esté comerciali-
zado para esta indicacién y ademas para el tratamiento
de ta osteoporosis y enfermedad de Paget. La posologia
cen el reemplazamiento de cadera es de 20 mg/kg/24 b
durante un mes después de la intervencidn y en la le-
siGn de médula dsea es de 20 mg/kg/24 h durante dos
semanas, seguidos por 10 my/kg/24 h durante diez se-
manas. Aunguc actualmente esté comercializado para
esta indicacion, se necesitan mas estudios para estable-
cer su eficacia clinica (2, 10).
EFECTOS ADVERSOS DE LOS BIFOSFONATOS.
En general estos férmacos no presentan excesivas
complicaciones. Los efectos adversos mas comunes son:
Problemas gastrointestinales. Dolor abdominal, estre-
fimiento, diarres, flatulencia, néuseas y dispepsia. Se ha
‘observado con el alendronato (1%-9%), clodronato (<1%),
etidronato (<1%) y tiladronato (1%-10%). El alendronate
se ha asociado con esofagitis (1,5%), que normalmente
‘empicza el primer mes de iniciar la terapia (ver «Pre~
ccauciones y normas de administraciGnn) (10, 15, 26)
Fiebre y sindrome pseudogripal. Sc observa des-
pués de la administracién de bifosfonatos que contienen
un tomo de nitrégeno, como el pamidronato (> 10%),
ibandronato (1%-10%). risedronato (10%) y alendrona-
to (1%-9%). Estos bifosfonatos producen una pirexia
transitori, con un aumento de la temperatura en 1?-2° C
acompaiiada de un sindrome pseudogripal que desapa-
rece progresivamente a partir de las cuarenta y ocho ho-
ras (10, 11, 13,26).
Hipocalcemia. Todos la pueden producir en mayor o
‘menor grado (alendronato y pamidronato > 10%) (10, 11).
Inhibicién de la mineralizacién ésea. La administra-
cin continua de etidronato puede interferir en la mine
ralizacién sea, por esta razén la administracién es in-
termitente (2, 5, 15).
SOBREDOSIS CON BIFOSFONATOS
YSU TRATAMIENTO.
Los datos que existen hasta ahora son litnitados, pero
‘como consecuencia de una sobredosis cabe esperar sig-
nos y sintomas de hipocalcemia (hormigueo, parestesia,
tetania, convulsiones), ulceracién, inflamacién y/o he”
morragia gastrointestinal (15, 27, 28).
Pardmetros a monitorizar
— Las constantes vitales y hacer ECG de forma
continua. M. Adrover Rigo et al. - Revision clinica dela lleacin de los bifosfonatos ar
— Niveles de calcio sérico.
— Hemograma, electrélitos, funcién renal y estado
hfdrico en paciemtes con sospecha de sangrado in-
testinal 0 hipotensién (15).
‘Tratamiento
Existe una cierta controversia en cuanto a Ja utilidad
de las técnicas empleadas para prevenir una mayor ab-
sorciGn del firmaco por via digestva, la emesis forzada
¥ el lavado gastrico,siendo la tendencia actual adminis-
irar carb6n activo, pero la méxima efectividad se presen-
ta durante la primera hora de Ia ingestin, Por esta razén
el tratamiento es bésicamente sintomético y de soporte
de lafunci6a respiratria y cardiovascular (15,29)
En Ia literatura se han descrito esos de sobrédosis con:
Etidronato. Una mujer de dieciocho afios que inge-
1i6 una sola dosis comprendida entre 4,000-6.000 mg
(61-100 mg/kg) present6 una ligera hipocaleemia (7,25
g/dl) y parestesia en los dedos. Los sintomas se resoi-
vieron con administracién de calcio. Otro caso fue el de
tuna mujer de noventa y dos aiios que tomé 1.600 mg
(oral) durante tres dias desarroll6 una marcada diarrea y
un desequilibrio electrolitico.
Pamidronato, Varios casos de administracién inco-
recta de pamidronato i.v. (225 a 300 mg de dos a cua-
‘ro dias) presentaron hipocalcemia que fue tratada con
calcio intravenoso, Ademés, una paciente que recibié
de forma accidental 285 mg diarios durante tres dias ex-
perimenté fiebre alta y grave hipotensién que fue corre-
sida con glucoconticoides.
‘Tiudronato. Un paciente con hipercalcemia maligna
recibi6 altas dosis de tiludronato i. (800 mg/dia duran-
te dos dias) y acab6 con fallo renal agudo y muerte (15).
PRECAUCIONES ¥ NORMAS
DE ADMINISTRACION
Los bifosfonatos pueden inducir cierto grado de hi-
pocalcemia cuando se administran por via intravenosa
(aunque normalmente sin relevancia clinica) debido a la
formacién de complejos 0 agregados con el calcio.
‘Ademds, cuando la administracin es répida pueden de-
sencadenar un fallo renal, probablemente por la precipi-
tacidn del bifosfonato en el torrente sanguineo. Por esta
az6n es necesario administrarlos en 250-500 ml de
suero fisioldgico o glucosa al 5% durante un tiempo de
{nfusién de al menos dos a cuatro horas,
Los bifosfonatos no se pueden asociar con aminogly-
césidos porque se puede producir una grave hipocalee-
ria, posiblemente por la toxicidad de los aminoglucdsi-
dos sobre los rifiones, con To que serfan ineapaces de re~
gular la disminuciGn de calcio plasmético asociada a la
inhibicién de la resorcién ésea (1,2, 5).
Los bifosfonatos administrados por via oral, como el
clodronato, etidronato y tiludronato, hay que adminis-
trarlos al menos una hora antes de la ingesta de alimen-
Farm Hosp 2000;24(2):74-82
tos con un vaso de agua corriente y evitando de forma
especial la ingestidn concomitante de alimentos ricos en
calcio, suplementos de vitaminas o antiscidos ricos en
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