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Ao 2008
FARMACOCINTICA CLNICA
INTRODUCCIN
El concepto de farmacocintica
Los conocimientos descriptivos y tericos de la farmacologa clnica, han experimentado
durante la pasada dcada un avance extraordinario. Al profesional veterinario que trabaja en
una determinada rea de la ciencia mdica, le resulta difcil mantenerse al corriente de las
publicaciones sobre los ltimos avances de su especialidad. De all que para mantenerse
actualizado sea imperioso que tenga acceso a libros y artculos de revisin que profundicen en
temticas concretas.
El conocimiento de la disposicin de una molcula de medicamento en los distintos fluidos
corporales, rganos y tejidos, constituye el primer paso para comprender la capacidad de ste
para llegar al sitio de accin, concentrarse en cantidad suficiente y por el tiempo necesario para
poder ejercer su efecto antes de ser eliminado del organismo.
La disposicin de la molcula de un medicamento dentro del organismo es equivalente a un
viaje que sta realiza a travs del mismo. Las vas de administracin, seran el equivalente de
las diferentes vas de acceso a un circuito turstico, y de la misma manera, unas permitiran que
las molculas del medicamento ingresaran al organismo de forma ms rpida o ms fcil que
otras.
Este concepto de viaje o periplo del medicamento, es el concepto bsico que debemos
retener para comprender el sentido del trmino farmacocintica, ya que el mismo supone la
aplicacin de los principios de la cintica o movimiento al vocablo griego
(pharmakon) que se utilizaba en la antigedad para designar tanto a venenos como
medicamentos.
Tanto el trmino como el concepto de farmacocintica, fueron empleados por primera vez en
Alemania en el ao 1905, por el profesor F. H. Dost, quien defini a la farmacocintica como:
La ciencia del anlisis cuantitativo entre organismo y medicamento.
En esta definicin se hace explcito el primer aspecto importante de la farmacocintica, que es
el estudio de la relacin entre organismo y medicamento, ya que considerando los procesos a
los que ste es sometido (absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin), la
farmacocintica puede ser tambin definida como la ciencia que estudia lo que el organismo le
hace al medicamento.
Ctedra de Farmacologa
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Otro un ejemplo representativo es la deficiente capacidad del gato para formar conjugados con
el cido glucurnico, lo cual modifica considerablemente el patrn de eliminacin y reabsorcin
de ciertos frmacos en esta especie.
Como consecuencia de lo explicado anteriormente se deduce que no siempre es posible aplicar
los mismos esquemas posolgicos ni emplear el mismo arsenal teraputico en diferentes
especies, como por ejemplo perros y gatos, ni tampoco en un individuo de una determinada
especie a lo largo de sus diferentes etapas de vida.
En trminos ms simplistas, la farmacocintica clnica es la disciplina de las ciencias sanitarias
que se basa en la aplicacin de los principios farmacocinticos para el tratamiento seguro y
eficaz de los pacientes mediante:
a- Programacin inicial de los regmenes de dosificacin, vas de administracin, formas de
dosificacin (en algunos casos individualizada), basndose en los conocimientos
generales que al presente se disponen acerca de la farmacocintica de cada
medicamento, el conocimiento de la fisiopatologa de la enfermedad, el fin que se
persigue con la medicacin y el anlisis de variables tales como; especie, edad, sexo,
estado corporal (obesidad, emaciacin), influencia farmacogentica, funcin renal y
funcin heptica entre otras.
b- Perfeccionamiento y ajuste de los regmenes de dosificacin empleando como base el
monitoreo de las concentraciones sricas del medicamento u en otros fluidos corporales.
En otros casos el ajuste de la posologa puede realizarse mediante medicin directa de
la respuesta clnica, o mediante la realizacin de evaluaciones indirectas de la misma
como por ejemplo; las basadas en la modificacin de ciertos parmetros bioqumicos.
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Es una observacin comn, que el material biolgico por su propia naturaleza es variable. De
manera que en las variables biolgicas de los animales, es algo absolutamente normal hallar
diferencias. Se puede comprobar que el tipo y magnitud de los fenmenos biolgicos que
pueden medirse, varan no solo de una especie a otra, sino que dentro de la misma especie lo
hacen de un individuo a otro y dentro del mismo individuo a lo largo del tiempo.
Para un clnico, la principal preocupacin es la variabilidad de la respuesta clnica de un
individuo a los frmacos, siendo esta variacin en la respuesta de tipo cualitativo o cuantitativo.
La variabilidad de tipo cualitativa, es aquella en donde la administracin de un frmaco del
que se espera una respuesta clnica determinada es seguida por una respuesta discontinua de
la poblacin, en donde en unos individuos se observa respuesta y otros individuos no
responden al tratamiento.
La variabilidad de tipo cuantitativa, es aquella en donde luego de administrar un frmaco a
un grupo de individuos, se comprueba que la magnitud de esta respuesta no presenta la misma
magnitud en todos ellos. Muchos de los efectos farmacolgicos e indeseables de los
medicamentos son de este tipo. Por ejemplo; si se medica a un grupo grande de individuos con
una dosis fija de un determinado frmaco y se mide el efecto observado en cada uno de ellos,
el clnico se va a encontrar que mientras una elevada proporcin de los mismos presenta los
efectos clnicos esperados, unos pocos presentan efectos leves (individuos hiporreactivos) y
otros pocos presentan efectos muy intensos (individuos hiperreactivos).
Individuos
hiperreactivos
Individuos con
la respuesta
esperada
Individuos
hiporreactivos
Nmero de individuos
Los valores de dosis comprendidos entre un desvo estndar a la izquierda y un desvo estndar a la derecha de la
dosis estndar (valor promedio), constituyen la amplitud de aproximadamente el 68.37% de la poblacin de
individuos. En el extremo izquierdo tenemos un pequeo % de individuos hiperreactivos mientras que en el extremo
derecho tenemos otro pequeo % de individuos que necesitan dosis muy altas para presentar respuesta clnica, son
los individuos hiporreactivos.
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% de
individuos
que
manifiestan
efecto clnico
mximo
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Individuos con
la respuesta
esperada
Individuos
hiperreactivos
Individuos
hiporreactivos
Concentracin plasmtica
A diferencia de la primera curva, en esta se muestra que para lograr un mismo efecto se necesitan distintas
concentraciones plasmticas en diferentes grupos de pacientes. La concentracin plasmtica es la mejor medida
prctica de que se dispone para evaluar en forma indirecta la concentracin de un frmaco en el sitio de accin
(recordar el concepto de sistema linear), por lo que las diferencias entre individuos en este caso pueden ser
atribuidas a diferencias en la sensibilidad de los receptores, por lo que estaramos hablando de diferencias de tipo
farmacodinmico.
Factores farmacocinticos
Las diferencias de magnitud de los procesos farmacocinticos (absorcin, distribucin y
biotransformacin) entre individuos y en el mismo individuo a lo largo de su vida, determinan
que tanto los niveles de concentracin plasmtica y la permanencia de un frmaco en el
organismo, sean la causa de la intensidad y duracin del efecto clnico obtenido.
Por ejemplo; si tomamos un grupo grande de individuos y a todos ellos les administramos un
frmaco con un esquema posolgico de administracin continua a intervalos regulares, como
ser amoxicilina, 20 mg/kg cada 8 horas durante tres das consecutivos, y luego al momento de
la ltima administracin determinamos en cada uno de ellos la concentracin plasmtica,
notaremos que no todos presentan los mismos niveles sricos de antibitico.
Si tomamos esos datos y representamos el % de individuos que presentan las diferentes
concentraciones
plasmticas
en
una
grfica
de
coordenadas
cartesianas,
entonces
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% de
individuos
Concentracin plasmtica
La variacin absoluta de las concentraciones plasmticas respecto del valor promedio, observada entre individuos
que reciben una idntica dosis, es diferente segn el frmaco que se emplee.
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Este supuesto bsico es una verdad a medias, ya que el margen teraputico para muchos
frmacos solamente est basado en datos anecdticos acerca de la eficacia clnica del mismo o
mas bien basndose solamente en la ausencia de manifestaciones txicas a las dosis
empleadas.
El segundo supuesto bsico es que el lograr concentraciones sricas de un frmaco dentro del
margen teraputico garantiza la obtencin de la respuesta clnica esperada.
Este concento debe ser analizado con sumo cuidado, ya que los mrgenes teraputicos que se
reportan para la mayora de los frmacos, deben ser interpretados como guas que le permiten
al clnico lograr una concentracin srica que evite la toxicidad e incremente la probabilidad de
obtener una respuesta clnica favorable.
De hecho, y en base a los factores farmacocinticos y farmacodinmicos que analizamos
anteriormente, sabemos que existe mucha variabilidad entre pacientes respecto del efecto
teraputico de un frmaco a una concentracin srica determinada. Es un hecho que si bien
muchos individuos presentan una respuesta clnica favorable dentro del margen teraputico
aceptado para un frmaco, muchos individuos pueden mostrar signos de toxicidad o falta de
respuesta, y esto ocurre aunque las concentraciones sricas se encuentren comprendidas
dentro de los lmites del margen teraputico.
El segmento en la abcisa que se halla entre las dos lneas de puntos, es el intervalo entre
concentraciones plasmticas que garantizan la mayor eficacia teraputica con un mnimo riesgo de
efectos txicos en una poblacin de individuos. El punto en donde la lnea de puntos de la izquierda corta
al eje de las abcisas representa la mnima concentracin plasmtica que es capaz de producir el mnimo
% de efectos clnicos (lnea sigmoidea izquierda). El punto en donde la lnea de puntos de la derecha
corta al eje de las abcisas representa la mnima concentracin plasmtica que es capaz de producir el
mnimo % de efectos txicos (lnea sigmoidea derecha).
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Concentracin plasmtica
(g/ml)
Tiempo (das)
La franja sombreada representa el margen o la ventana teraputica, los das marcados en el eje de las
abcisas representan los momentos en los cuales se administra el frmaco por va intravenosa.
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semividas (t1/2el x 5). Tambin se puede apreciar que la amplitud de concentraciones plasmticas
tiene un valor mximo (Cmax) que en razn de evitar los efectos txicos no se debe sobrepasar
y una concentracin plasmtica mnima (Cmin), por debajo de la cual el efecto teraputico no se
logra.
En la siguiente tabla presentamos algunos ejemplos de ventana teraputica y algunos efectos
adversos dosis-dependientes de dos frmacos conocidos; teofilina y fenitoina (difenilhidantoina).
g/ml Teofilina
50 convulsiones
40 arritmias
30 nerviosismo,
g/ml
50
40
30
nauseas y vmitos
20
margen teraputico
15
margen teraputico
10
5
0
Fenitona
alteraciones mentales
ataxia
nistagmo
10
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Frmaco
Salicilato
Salicilato
Acetaminofeno
Pentazocina
Fenitoina
Procainamida
Lidocaina
Quinidina
Propanolol
Digitoxina
Digoxina
Sulfamidas
Trimetoprim
Tetraciclinas
Eritromicina
Kanamicina
Gentamicina
Penicilinas
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Velocidad
de entrada
DM/T
(dosificacin)
Velocidad
de salida
kel x M
(eliminacin)
Cp
Vd
Concentracin
plasmtica
Concentracin
plasmtica
Tiempo
Tiempo
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Concentracin
plasmtica
Tiempo
Grfica que describe la evolucin temporal de concentraciones plasmticas en funcin del tiempo luego
de la administracin de un frmaco por va intravenosa, considerando un modelo de un compartimiento.
En la figura, puede observarse que las concentraciones plasmticas del frmaco van
disminuyendo a medida que el tiempo transcurre desde el momento de su administracin. El
descenso de las concentraciones plasmticas se debe a la eliminacin del frmaco por parte de
los mecanismos depuradores del organismo (metabolizacin y excrecin). La curva puede ser
descripta mediante una funcin exponencial cuya ecuacin es la que se presenta a
continuacin.
Cp = C0. e kel . t
Donde C0 es la concentracin plasmtica estimada al tiempo mismo de finalizada la
administracin intravenosa (este valor asume que la distribucin es instantnea), e es la base
de los logaritmos naturales (2.71828) y kel es la constante de eliminacin de primer orden. Esta
constante se interpreta como la fraccin de frmaco que es eliminada por unidad de tiempo
transcurrido y t es el tiempo expresado en su correspondiente unidad (minutos, horas o das).
Perfusin intravenosa (velocidad de ingreso constante)
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En la figura, el nivel plasmtico constante se alcanza cuando la velocidad de ingreso del frmaco iguala a
la velocidad de salida del mismo. Se dice entonces que el sistema se encuentra en equilibrio.
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En la grfica se observa que a tiempo cero, no hay concentracin plasmtica, ya que en este momento
an el frmaco no ha abandonado el sitio de administracin. El valor mximo de concentracin
plasmtica se alcanza cuando la absorcin est apunto de finalizar, posteriormente las concentraciones
declinan por el predominio del fenmeno de eliminacin.
Concentracin
plasmtica
Cmax
Cmin
Tiempo
MODELO DE DOS COMPARTIMIENTOS
Este modelo es ms complejo. Consta de un compartimiento central y un compartimiento
perifrico. Los frmacos ingresan al compartimiento central y luego desde all se distribuyen al
compartimiento perifrico. Un esquema de este modelo se presenta a continuacin.
C2
Vp
k12
Velocidad
de entrada
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DM/T
(dosificacin)
k21
1 Veterinarias
Facultad de Ciencias
Vc
Velocidad
de salida
Universidad
k10 x M Nacional del Litoral
(eliminacin)
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ln Concentracin
plasmtica
C1
C2
Fase de distribucin o
Fase de eliminacin o
Tiempo
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En la grfica, se puede apreciar una fase de distribucin o tambin llamada fase y una fase de
eliminacin o fase . Este modelo es el que mejor explica y describe la disposicin de la mayora de los
frmacos en el organismo.
Cp = C1. e .t + C2. e .t
Donde es la constante de distribucin, es la constante de eliminacin aparente y C1 y C2 son
las concentraciones plasmticas que se estiman extrapolando a tiempo cero las pendientes de
las fases de distribucin y eliminacin respectivamente y e es la base de los logaritmos
naturales.
TIPOS DE CINTICA DE LOS MEDICAMENTOS
Tal como la definicin del trmino farmacocintica lo expresa, los frmacos estn sometidos a
procesos de absorcin, distribucin y eliminacin (metabolismo y excrecin).
Por lo tanto los estudios farmacocinticos pueden abarcar estos tres campos:
a- cintica de absorcin
b- cintica de distribucin
c- cintica de eliminacin
CINTICA DE ABSORCIN
La cintica del proceso de absorcin de los frmacos se desarrollar con mayor detalle cuando
se trate el tema de biodisponibilidad y bioequivalencia.
Mencionaremos aqu que el proceso de absorcin de un frmaco desde el tracto gastrointestinal
sigue por lo general una cintica de primer orden. No obstante, es importante aclarar que en la
especie rumiante, los pre-estmagos actan como un sistema de liberacin sostenida de los
frmacos hacia el tracto digestivo posterior simulando una cintica de absorcin de orden cero,
Un fenmeno similar resulta de la inyeccin parenteral de formas medicamentosas (implantes,
soluciones de depsito) que liberan el principio activo a la circulacin sistmica a velocidad
constante (cintica de orden cero).
CINTICA DE DISTRIBUCIN
Por no tener una aplicacin prctica en clnica, solo mencionaremos que estos estudios se
refieren al paso de los frmacos entre los distintos compartimientos. En el caso de la
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En farmacocintica, la velocidad se expresa en unidades de masa (g, mg, etc.) por unidad de
tiempo (min, h, etc.). Existen dos tipos de cintica de eliminacin, la cintica lineal (orden uno)
y la cintica no lineal (orden cero).
Cintica lineal (orden uno)
La velocidad de eliminacin es dependiente de la concentracin plasmtica (cantidad de
frmaco/volumen de distribucin), es decir que cuando las concentraciones plasmticas son
elevadas, la velocidad de eliminacin tambin lo es, a medida que las concentraciones
plasmticas decrecen, la velocidad de eliminacin tambin disminuye.
Si interpretamos el significado de la constante de eliminacin de orden uno (kel) podemos decir que por
intervalo de tiempo transcurrido (unidad de tiempo considerada) se elimina una fraccin constante de
frmaco del organismo.
Cl = kel x Vd
Si a un individuo le administramos un frmaco A cuya disposicin es regida por una cintica
lineal (orden uno), y obtendremos en el estado estacionario una concentracin plasmtica CpA,
si aumentamos la dosis al doble (A x 2) obtendremos una concentracin plasmtica el doble de
la inicial (CpA x 2), y si continuamos aumentando la dosis (A x n), obtendremos un aumento de
la concentracin plasmtica proporcional a la dosis administrada (CpA x n).
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Otra diferencia con el proceso anterior es que el aclaramiento no se comporta como una
constante sino que este vara en funcin de la concentracin plasmtica:
Cl = Vm / (Km + Cp)
Si a un paciente le administramos un frmaco B cuya disposicin plasmtica est regida por un
proceso de orden cero, obtendremos una concentracin plasmtica C pB1. Si continuamos
incrementando las dosis, las concentraciones plasmticas irn aumentando en forma
proporcional a la dosis hasta un punto en el que los sistemas de eliminacin se saturen. A partir
de ese momento las concentraciones plasmticas se incrementarn en forma desproporcionada
respecto de la dosis administrada. Al incrementarse las concentraciones plasmticas se
incrementan los tiempos de semivida de eliminacin. Ej: alcohol y difenilhidantona.
PARMETROS FARMACOCINTICOS
Constante de eliminacin
La constante de eliminacin (kel) representa la fraccin (o porcentaje) de la cantidad total de
frmaco en el organismo que es eliminada en unidad de tiempo. Debe tenerse presente que el
proceso de orden uno es un proceso exponencial, por lo que kel puede ser interpretada de una
forma general como una fraccin de frmaco que se elimina en un intervalo infinitesimal de
tiempo. La kel en un modelo de dos compartimientos es un parmetro farmacocintico hbrido
que representa la suma de los procesos de distribucin (k 12), redistribucin (k21) y de eliminacin
desde el compartimiento central (k10).
Clculo de kel
En un modelo de un compartimiento, la evolucin de la concentracin plasmtica en funcin del
tiempo se describe mediante la siguiente funcin exponencial:
C p (t) C 0 e kel.t
Tomando logaritmos naturales:
ln C p (t) ln C 0 - k el .t
reordenando:
k el .t ln C 0 ln C p (t)
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C0
ln
C p (t)
lnC 0 lnC p (t)
k el
t
t
Cuando la concentracin plasmtica disminuye a la mitad de la concentracin estimada a
tiempo cero (C0), el tiempo trascurrido se denomina semivida o vida media (t 1/2). Si operamos
con la ecuacin anterior para el momento en que el cociente entre las dos diferencias es 2
entonces tenemos que:
k el
ln 2 0.693
t 1/2
t 1/2
Semivida de eliminacin
Es el perodo de tiempo durante el cual la concentracin plasmtica disminuye a la mitad de su
concentracin inicial (modelo de un compartimiento) o de la concentracin inmediata luego de
haberse
alcanzado
el
estado
de
pseudoequilibrio
estacionario
(modelo
de
dos
compartimientos).
La semivida se puede calcular empleando una representacin semilogartmica de las
concentraciones plasmticas en funcin del tiempo. Un mtodo sencillo consiste en administrar
un frmaco por va intravenosa y luego de transcurridos diez minutos se extraen dos muestras
de sangre separadas por un intervalo de tiempo en las que se efecta la cuantificacin del
mismo tal como se presenta en el siguiente ejemplo.
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ln
k el
50
6.25 2.079 0.347
6
6
t 1/2
0.693
0.963
2
kel
0.347
t 1/2
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0.693 Vd
Cl
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a- Para dos frmacos con el mismo valor de aclaramiento corporal o clearance, la semivida
es mayor para el que presente el volumen de distribucin mayor.
b- Si el volumen de distribucin se incrementa a causa de algn proceso patolgico la
semivida se prolonga y viceversa.
c- Si el clearance disminuye la semivida se prolonga y viceversa.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
El volumen de distribucin no es una entidad real, es solamente un concepto, ya que es el
factor de proporcionalidad que relaciona la concentracin plasmtica y la cantidad de frmaco
presente en el organismo.
Vd
M(t)
C p (t)
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cuadros de hipertermia. En el siguiente cuadro se describe la relacin entre le valor del volumen
de distribucin y el grado de distribucin. Los valores aqu representados pueden ser
interpretados como una aproximacin del grado de distribucin.
Interpretacin de los valores del volumen de distribucin (V ss)
Frmaco fuertemente unido
a protenas del plasma
Frmacos que atraviesan
el endotelio capilar
Frmacos que difunden
atravs
de membranas celulares
Frmacos que se fijan
a ciertos tejidos
0.06 litros/kg
v. plasma/kg
0.2 litros/kg
v. plasma + v. liquido extracelular/kg
0.6 litros/kg
v. plasma + v. extracelular + v. intracelular
= agua total del organismo
+ de 1 litro/kg
concepto puramente matemtico
Una de las principales limitaciones del volumen de distribucin es que los elevados valores
indican que el frmaco se halla fuera del espacio vascular pero no especifica donde ni de que
manera (forma libre o fijada a protenas tisulares).
La magnitud del volumen de distribucin estn determinadas por dos propiedades fsico
qumicas; la unin a protenas y el coeficiente de particin.
Unin a protenas
Las protenas son macromolculas capaces de atraer y unirse a pequeas molculas. Las
protenas plasmticas circulan dentro del organismo mientras que otro tipo de protenas
(tisulares) son estacionarias. Los frmacos pueden unirse tanto a las protenas circulantes como
a las tisulares con diferentes consecuencias. Una unin elevada de frmaco a las protenas
plasmticas (ibuprofeno y frmacos similares) darn como consecuencia volmenes de
distribucin pequeos a consecuencia de la retencin del frmaco dentro del compartimiento
central. Por otra parte, frmacos con una elevada unin a protenas tisulares como es el caso
de la digoxina tendrn volmenes de distribucin elevados. En un punto intermedio tenemos
frmacos que se unen extensivamente tanto a protenas plasmticas y tisulares. En plasma los
frmacos que se comportan como cidos tienden a unirse a la albmina, mientras que en el
caso de los compuestos bsicos, estos presentan gran afinidad por las alfa glicoprotenas
cidas.
Coeficiente de particin
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Vd
Dosis
C0
Vd
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Cl
k el
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Este valor se denomina volumen de rea y es el que se emplea en la clnica para realizar los
clculos de dosificacin individual.
CLEARANCE O ACLARAMIENTO CORPORAL
En fisiologa se utiliza la determinacin del clearance de la creatinina, una substancia endgena
con ciertas caractersticas farmacocinticas que la hacen ideal para este propsito. La
creatinina se elimina por va urinaria en un 100%, porque no sufre biotransformacin alguna y
su concentracin plasmtica es muy constante porque se elimina a la misma velocidad con la
que se va produciendo.
La creatinina ingresa a la circulacin general a velocidad constante mediante un proceso de
orden cero y se elimina por un proceso de orden uno, de all el estado de equilibrio estacionario
del sistema y las concentraciones plasmticas en estado de meseta.
Para determinar el clearance de creatinina (Clcr) se obtiene una muestra de orina de 3 horas o
de 12 horas, donde se cuantifica la creatinina.
As se obtiene el valor de creatinina en miligramos excretada por minuto. Tambin se cuantifica
la creatinina en plasma (Cpcr), la cual se supone constante durante las horas de recoleccin de
orina. Si representamos lo explicado con un modelo de un compartimento tenemos que:
Velocidad
Produccin
decreatinina
entrada
de
DM/T
mg/minuto
(dosificacin)
CCp
cr
p
Vd
Velocidad
Excrecin
decreatinina
salida
de
kel x M
mg/minuto
(eliminacin)
Clcr
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D
Cl C p ee
t
donde t es el tiempo de la infusin y Cpee es la concentracin plasmtica al estado de equilibrio
estacionario. Por lo tanto conociendo la velocidad de infusin y la concentracin al estado de
equilibrio estacionario podemos calcular el clearance como:
D
t
Cl
C p ee
b-
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ABC C p .dt
0
ABC
e -kelt
C0
k el
ABC
D
k el .Vd
Cl
D
ABC
Cl
k el M
C p ee
Cl C p ee k el M
Multiplicando y dividiendo por el volumen de distribucin tenemos que:
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Vd
Cl C p ee k el Vd
Pero M/Vd es la Cpee y entonces nos queda
Cl k el .Vd
Eliminando Cpee de ambos miembros tenemos
Cl k el .Vd
SIGNIFICADO DEL CLEARANCE
El clearance de un frmaco puede interpretarse como:
a- El volumen de plasma que se depura completamente de un frmaco por unidad de
tiempo.
b- La fraccin del volumen de distribucin que se depura del frmaco por unidad de tiempo.
c- La constante de proporcionalidad entre la velocidad de eliminacin y la concentracin
plasmtica.
El clearance es un concepto biolgicamente significativo e importante. Su magnitud es
independiente del modelo farmacocintico (uno, dos o mas compartimientos). Dado que es un
parmetro independiente, los valores de clearance que aparecen en las tablas se calculan
mediante el mtodo del ABC.
El clearance total de un frmaco puede expresarse como a suma de los clearance de varios
rganos, siendo los ms importantes el hgado y el rin.
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El valor mximo del clearance heptico es el volumen de sangre arterial que arriba a este
rgano por unidad de tiempo y que representa el 30% del dbito cardaco, el cual vara segn la
especie en funcin de su peso corporal segn se presenta en la siguiente tabla.
Peso
corporal
Kg
Dbito
cardaco
ml/kg/min
Clearance
Heptico mximo
ml/kg/min
0.2
10
50
70
100
500
244
146
116
86
80
75
55
73
44
35
26
24
23
17
Peso
corporal
Kg
Dbito
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0.2
10
50
70
100
500
35
cardaco
ml/kg/min
Clearance
Renal mximo
ml/kg/min
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244
146
116
86
80
75
55
49
30
23
17
16
15
11
Para que un frmaco se elimina completamente de la sangre en un solo pasaje a travs de los
riones debe ser secretada activamente por los tmulos renales.
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