Cap08 2010

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr.
Fernando de la Serna
CAPITULO 8
LA BOMBA CARDIACA: CONTRACTILIDAD Y FACTORES

METABLICOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA.
La funcin de la bomba cardaca depende de[1] : 1) La Precarga; 2) La Poscarga, 3) El
estado contrctil que representa las caractersticas del desempeo del msculo independiente de
las distintas condiciones de cargas. 4) La frecuencia
cardaca (FC).
contractilidad
En la determinacin del volumen sistlico (VS)

intervienen la pre- y poscarga, y la contractilidad. El
PRECARGA
---STARLING
VOLUMEN
SISTLICO
POSCARGA
volumen sistlico es directamente proporcional a la

precarga e inversamente proporcional a la poscarga.
Figuras 8-1 y 8-2
Figura 8-1. Factores que determinan el VS
Precarga
Es la fuerza por unidad de superficie que va a
elongar en distole al msculo cardaco. Para calcular
su valor se han propuesto distintas variables que
podran ser consideradas como representativas de
precarga, tales como presin de fin de distole (PFD);
presin de llenado ventricular; estrs de fin de distole
(EFD); dimetro de fin de distole (DFD); o volumen
de fin de distole (VFD). Cada uno de estas
estimaciones tiene importantes limitaciones. Para
Figura 8-2. Efecto de poscarga sobre acortamiento .
[43]
algunos la precarga es el grado de estiramiento del

sarcmero existente al final de la distole (interviene la
dimensin o el volumen), mientras que para otros es la fuerza que determina tal estiramiento
(concepto de fuerza, tensin o estrs). Por ejemplo, en el caso de hipertrofia ventricular con
disminucin de la complianza de cmara la precarga estara reducida dado a que hay menor
189
Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna
dimensin - aunque la presin de llenado est aumentada. De all que la PFD y el EFD pueden
usarse como indicadores de precarga slo si se conoce que la complianza no ha cambiado[2]. Nota1
Por ejemplo si la PFD aumenta de 15 a 20 mms de Hg es probable que la precarga haya
aumentado salvo que haya habido reduccin de la complianza.
El VFD y el DFD dependen en parte del estiramiento del sarcmero: a medida que aumenta el
estiramiento tambin aumentar el VFD y el DFD. Pero en el caso de hipertrofia ventricular
excntrica, un nmero mayor de sarcmeros estirados en un menor grado producen la misma
dimensin diastlica que un nmero inferior de sarcmeros estirados en mayor grado. O sea que el
VFD no es una medida exacta de la precarga, aunque puede ser usado como indicador. Si el DFD se
aumenta agudamente es seguro que la precarga ha aumentado. Si ha habido una sobrecarga de
volumen y se observa el DFD 3 meses despus de la sobrecarga de volumen, la dimensin
aumentada puede deberse a precarga aumentada, hipertrofia excntrica o a ambas.
Para Carabello[2] el estiramiento del sarcmero es probablemente la mejor definicin de precarga
porque es un determinante clave de la funcin sistlica. De acuerdo con la Ley de Laplace, cuanto
mayor sea el radio de la cavidad mayor ser la precarga. El volumen puede aumentar al doble de su
valor, pero eso implica slo un aumento del 26% del radio y de la tensin de pared.
Kass[3] tambin considera que la dimensin de fin de distole indica el grado de precarga (es decir
que influye mas el largo del sarcmero que la tensin requerida para obtener tal longitud) y por ello
seala que el VFD y no la PFD es la mejor medida de precarga. Es el estiramiento de la cmara o su
volumen el que determina primariamente el desempeo cardiaco.
Opie[4] estima que la precarga puede definirse como el estrs de pared al final de la distole (y
entonces al mximo largo en reposo del sarcmero). Medidas estimativas de precarga seran la PFD
o DFD.
Para Katz[5] la precarga est determinada por el retorno venoso que llena el ventriculo al final de la
distole y por las propiedades lusitropicas del ventrculo, coincidiendo entonces con Carabello y Kass.
En definitiva, el VFD es la ms adecuada estimacin de la precarga.
Poscarga
Es la carga que el msculo enfrenta en la sstole, que genera un estrs sobre la unidad de
superficie; la poscarga generalmente es medida al final de la sstole. Puede definirse poscarga como
la presin intraventricular suficiente para abrir la vlvula artica permitiendo la eyeccin del contenido
ventricular; o la carga contra la que el ventrculo se contrae o dicho de otra forma el estrs de pared
durante la eyeccin ventricular[4]. Cuanto mayor la presin artica mayor la poscarga del VI.
El clculo del estrs de pared se hace por la Ecuacin de Laplace que establece:
= P.r / 2 h
.- Tensin es la fuerza ejercida a lo largo de una lnea (dinas/cm); Estrs () es la fuerza ejercida sobre un rea (dinas/cm);
Presin se estima tal como el estrs (dinas/cm), pero es una fuerza de distensin ejercida en ngulos rectos a las paredes
ventriculares, mientras que estrs describe la fuerza dirigida alrededor de la circunferencia del vantrculo
190
donde es estrs de pared, P es presin intraventricular, r radio de la cavidad ventricular y h el

espesor de la pared ventricular. Puede calcularse el estrs en cualquier instante de la eyeccin, pero
habitualmente se lo mide en el fn de sstole.
Como puede verse, al considerar poscarga equivalente a estrs sistlico, se pone de manifiesto
una interrelacin e interdependencia entre precarga y poscarga.
En la Figura 8-2 y 8-3 se muestra grficamente como el aumento de poscarga disminuye la
velocidad de acortamiento, en el corazn normal y en el insuficiente. A la inversa, la disminucin de
la poscarga aumenta el VS a cualquier precarga dada.
Los cambios en la poscarga se trasladan a la precarga: el aumento de la poscarga obliga a
generacin aumentada de presin por parte del ventrculo, y la velocidad de eyeccin se ver
disminuida
(disminucin
de
velocidad
de
acortamiento) con lo cual menos cantidad de

sangre
es
eyectada,
incrementndose
el
volumen de fin de sstole (VFS). Este ltimo,

unido al retorno venoso, ocasiona aumento del
VFD. Despus de varios latidos se ve que el
aumento del VFS es mayor que el incremento del
VFD, de tal forma que la diferencia entre ambos,
Figura 8-3. A la izquierda IC moderada y a la derecha severa,
efectos de estrs presor. Cuando hay reserva de precarga
(izquierda) ante un estrs pasa de A a B sin disminuir
acortamiento, y solo disminuye este con mayor aumento de
estrs. En disfuncin severa cualquier estrs presor disminuye el
acortamiento. (Tomado de DellItalia[43])
o sea el VS, disminuye. El aumento de precarga

secundario al incremento de la poscarga pone en
marcha al mecanismo de Frank-Starling, y el
aumento de inotropismo tiende a compensar la
reduccin del VS consecutivo al aumento de la poscarga.

La impedancia artica podra ser considerada como
expresin
de
la
poscarga.
Pero
consta
de
dos
componentes que son la resistencia perifrica y la

impedancia sistlica que es la relacin instantnea entre la
presin y el flujo o caudal durante la eyeccin. En la
impedancia intervienen la elasticidad arterial, la inercia de
la sangre y la reflexin de ondas, que se calculan a partir
de un anlisis de Fourier de sus componentes, separados
como armnicas. De los dos componentes mucho ms
importante es la resistencia perifrica, aunque el otro no
Figura 8-4. Ley de Starling (Relacin entre
Tensin y Longitud) en el sarcmero
debe ser olvidado. La resistencia perifrica es una

aproximacin poco exacta de evaluacin de la poscarga
del ventrculo izquierdo
[6]
El estado contrctil. Regulacin de la contractilidad

Tres mecanismos intervienen para regular la fuerza contrctil cardaca
[1,2,6]
: 1) El estiramiento
191
muscular: la Ley de Frank-Starling establece que cuando ms se estira el msculo mayor ser la
fuerza contrctil; 2) La frecuencia cardiaca: cuando aumenta se incrementa la fuerza contrctil,
fenmeno denominado de la escalera o treppe, o de Bowditch y 3) las propiedades intrnsecas del
msculo cardaco, que adems est bajo control neurohumoral (incluyendo SNS, Ang II y endotelna).
1) Ley de Starling. Ernest H. Starling en 1918, basndose en estudios propios y de investigadores
anteriores, estableci que cuando ms grande es el volumen del corazn, mayor es la energa de su
contraccin y la cantidad de cambios qumicos de cada contraccin. Dadas las dificultades para
determinar el volumen cardaco - an usando ecocardiografa o cardiometra de impedancia para
obtener la presin de llenado ventricular izquierdo se calcula la diferencia entre la presin auricular
izquierda y la presin diastlica de ventrculo izquierdo: cuando aumenta la presin de llenado
tambin lo hace la precarga y el desempeo del ventrculo. Otto Frank haba establecido en 1895 un
principio parecido: cuando el corazn se llena con distintos volmenes siendo cada uno mayor que el
anterior,
la
contracciones
estimulacin
en
(isomtricas
cada
contra
caso
generar
vlvulas
cerradas
experimentalmente) que producen sendas curvas de

presin intraventricular creciente con un porcin inicial
ascendente y luego una descendente. Es por esa razn
que algunos investigadores prefieren la denominacin de
Ley de Frank-Starling.) Figura 8-4. Nota 2
Figura 8-5. Aumento de la fuerza contrctil tras
el aumento de la frecuencia, en nomal (crculos
abiertos) y en IC. (Tomado de Cingolani H,
Fisiologa Humana, 7.Edicin, con permiso)
2) La fuerza contrctil dependiente de la FC (fenmeno

de la escalera o treppe, o de Bowditch) . Un aumento de
la FC incrementa progresivamente la fuerza de la
contraccin, mientras que la disminucin produce efecto
inverso. Es el llamado Fenmeno de la Escalera (treppe,
en alemn) o de Bowditch. Probablemente se deba a una
+
++
mayor entrada de Na y Ca en las clulas que al rebasar

+
la capacidad de la bomba Na -K ATPasa, incentivan el

+
Figura 8-6. El aumento sbito de la frecuencia

cardiaca produce un latido de menor amplitud
(fuerza) y luego un aumento en escalera de la
misma (Tomado de Cingolani H, Fisiologa
Humana, 7.Edicin, con permiso)
intercambio reverso Na /Ca
++
provocando mayor cantidad
++
de Ca intracelular y mayor contractilidad. Figuras 8-5 y 86.
3) El estado contrctil. Depende de las condiciones del msculo en s, sin la influencia de precarga
o poscarga. Si se aumenta la contractilidad manteniendo constante la precarga, la contraccin
.- Las observaciones de Frank se publicaron en 1895 en un trabajo titulado Zur Dynamik des Herzmuskels. Frank
evalu las curvas isomtricas del ventculo graficando las presiones auricular y ventricular versus distintos niveles de
llenado ventricular, que le permiti concluir que la mxima tensin de la contraccin isomtrica en un principio se
incrementa con el aumento de la longitud inicial o tensin inicial. Mas all de cierto nivel de llenado, el pico de
contraccin decae. En el ao 1914, Ernest Starling concluy que la energa mecnica liberada en el paso de un estado
de reposo a uno activo es una funcin de la longitud de la fibra.
192
isomtrica se altera. Con las catecolaminas hay aumento muy importante de la derivada de la fuerza
desarrollada en funcin del tiempo (df/dt) y de la fuerza pico. Pasa lo mismo agregando Ca
++
al lquido
[1]
de perfusin .
El estiramiento va a provocar una reaccin de dos fases: En el msculo aislado primero induce un
aumento inmediato de la fuerza y velocidad contrctil, por intervencin del mecanismo de FrankStarling, seguida luego un fase de desarrollo lento de aumento de la fuerza de respuesta. La primera
fase es consecuencia de un aumento de la sensibilidad al Ca2+ de los miofilamentos, que se supone
estara vinculada a un incremento de la
superposicin entre actina y miosina asi como a una
reduccin de la distancia entre ellas (donde podra jugar un papel importante la titina). A continuacin
se presenta una segunda fase de aumento lento de la fuerza que est vinculada al aumento del
trfico de Ca2+ (Ca2+ transient) y de carga de Ca2+ del Retculo Sarcoplsmico. La primera fase
(Frank-Starling) es independiente del intercambio de Na+, mientras que la segunda es dependiente de
ese in, tanto en corazones con insuficiencia como en corazones sin insuficiencia.. von Lewinski y
col.[7] han demostrado que ambas fases existen en el miocardio humano con y sin insuficiencia y
adems que la primera fase no se altera mientras que la segunda se ve reducida en el corazn
insuficiente. Estos efectos son independientes del xido ntrico (NO) o de la fosfatidilinositol-3 kinasa
(Pl3K) mientras que el intercambio Na+/Ca2+ (reverso) contribuye a la segunda fase, siendo ste
ltimo estimulado por el intercambio Na+/H+ (NHE). La concentracin intracelular de Na+ [Na+]i asi
como un aumento de la misma en respuesta al estiramiento es significativamente mayor en el
corazn insuficiente, pero el aumento de [Na+]i no implica aumento de la contractilidad.
Consumo miocrdico de oxgeno
Los cambios en el VS alteran el consumo de oxgeno miocrdico (MVO2). Cualquier cambio en la
actividad miocrdica que afecte la generacin de fuerza por los miocitos o la frecuencia de
contraccin altera el MVO2. Por otra parte, en el metabolismo energtico se requiere oxgeno, p.ej:
resntesis de ATP.
El MVO2 es igual al flujo coronario multiplicado por la cantidad de O2 extrado de la sangre o sea la
diferencia arterio-venosa de O2. El contenido de O2 de la sangre arterial es de 20 ml/100 ml de
sangre, o lo que es lo mismo, pero en unidades correctas, 0,2 ml.O2/ml sangre. Por ejemplo si el flujo
coronario es de 80 ml/min, y la concentracin arterial (AO2) 0,2 ml/min y la concentracin venosa
(VO2) 0,1 ml/min, MVO2 en el flujo coronario ser = 8 ml O2/min/100 g de tejido. Durante ejercicio el
MVO2 puede llegar a 70 ml O2/min por 100 g de tejido. Si se detiene la actividad (paro cardiaco) el
MVO2 disminuye a aproximadamente 2 ml O2/min/100 g tejido, que es gasto de clulas no vinculadas
con la contraccin.
El MVO2 se incrementa a consecuencia de aumento de la FC, de la precarga, de la poscarga y de
la contractilidad. Los aumentos en la generacin de presin tienen mucha mayor influencia sobre el
consumo de O2 que el aumento de la precarga.
193
El proceso de la contraccin
Recordemos el papel de las catecolaminas y del mecanismo de transduccin en el proceso
contrctil, que hemos analizado en el Captulo 3: El neurotransmisor se liga al receptor adrenrgico y
luego se acopla a la adenilciclasa por medio de la protena G estimulante (Gs), actuando sobre el
ATP y llevndolo a AMPc, quien a su vez activa a la protenquinasa A (PKA), quien va a fosforilar: a)
canales de calcio; b) receptores ryanodnicos (RyR2) y protenas que intervienen en el metabolismo
normal (PP1-PPA2, FKBP) ; c) protenas contrctiles (troponina); d) fosfolambana; y e) enzimas
metablicas. Figuras 8-7 y 8-8
Intervencin de los receptores beta-adrenrgicos (GPCR)

En la IC se produce hiperactividad simptica como mecanismo compensador. Pero el exceso de
produccin de catecolaminas implica dao miocrdico por toxicidad. El organismo adopta medidas
para evitar tal toxicidad, pero ellas producen alteraciones de las vas de sealamiento que van a
perturbar la capacidad contrctil. An no se sabe si las anormalidades del sealamiento adrenrgico
son un mecanismo de adaptacin para prevenir el exceso de estimulacin o son cambios que
implican una desadaptacin que deprime la reserva contrctil e inician la descompensacin y
contribuyen a la progresin[8].
La disfuncin miocrdica se debe a alterado comportamiento de por lo menos uno de tres
sistemas: excitacin-acoplamiento, mecanismos de reserva contrctil, y maquinaria contrctil
contenida en el sarcmero[9]. Dentro de las anormalidades de excitacin-acoplamiento estn cambios
en la duracin del potencial de accin, alteracin de la SERCA2a (Sarco Endoplasmic Reticular
Calcium bomb) por reduccin de niveles de proteinas y de fosfolambana, regulacin variable del
intercambiador Na+/Ca++, y alteraciones de los RyR2 y protenas asociadas. Hay disminucin de
reserva contrctil por alteracin del sealamiento adrenrgico y apagamiento de la relacin
fuerza/frecuencia.
Uno de los mecanismos usados en el intento de adaptacin de los pacientes
con IC es la desensibilizacin de los receptores adrenrgicos, en el intento de evitar la toxicidad de

los excesos de catecolaminas. La estimulacin del 1AR es proapopttica, mientras que el 2AR
protege de la apoptosis. La desensibilizacin sea por disminucin de la densidad de receptores o por
la internalizacin de los mismos limita el desgaste energtico, la remodelacin ventricular y la muerte
celular que se asocia a la hiperactividad catecolaminrgica. Intervienen para ello las kinasas de los
receptores acoplados a las protenas G (GPCR) denominadas GRKs, de las cuales la ms importante
es la ARK1, quien actuando concertadamente con la -arrestina, fosforila a los receptores betaadrenrgicos (AR), inactivndolos. El corazn insuficiente regula hacia arriba a la ARK1, con lo cual
se produce desensibilizacin de los receptores y reduccin de la contractilidad. Como contrapartida la
expresin del inhibidor de la ARK1, el pptido ARKct (ct = carboxy-terminal), aumenta la
contractilidad al permitir la estimulacin del AR[10].
Otros mecanismos puestos en juego son la
regulacin hacia arriba de la protena Gi, y el aumento de la relacin 2/1, que llevan a un menor
acoplamiento con la adenilciclasa y por ende menor formacin de AMPc.
194
Aparte de las diferencias funcionales entre los receptores 1 y 2 (Captulo 3) cuando se usan
tcnicas de transferencia de genes de cada subtipo y se provoca su sobreexpresin en el corazn de
rata se producen fenotipos diferentes. Con una sobreexpresin del receptor 2 de 60 veces ms de lo
normal se observa aumento de la contractilidad sin consecuencias perjudiciales, necesitando llegar a
350 veces ms para producir modificaciones patolgicas, mientras que una sobrexpresin del 1 de 530 veces ms produce patologa significativa[11-13]. Estos datos marcan las importantes diferencias
funcionales entre los dos subtipos. Ms an podra decirse que aumentando la contractilidad por
moderada sobreexpresin del 2 puede mejorarse alguna forma experimental de miocardiopata en el
ratn con disfuncin e hipertrofia - vinculada a una sobreexpresin de Gq[13]. Una de las formas de
aumentar la contractilidad previniendo la disfuncin es precisamente administrar el ya mencionado
ARKct en dos formas de miocardiopatas experimentales: en la por disrupcin de la protena lim
(MLP), o en la por sobreexpresion de calsecuestrn., logrndose en ambos casos mejora estructural
y funcional[13-15].
Los agonistas simpticos se ligan a los receptores y llevan finalmente a la activacin de la
Protein kinasa A quien va a fosforilar protenas especficas, provocando as un aumento de la
contractilidad y aceleracin de la relajacin. Las protenas involucradas son los canales L de Ca2+, la
fosfolambana y la troponina.. La fosforilacin de los canales L aumenta la probabilidad de que se
presenten abiertos con lo cual es mayor la entrada de Ca2+, que a su vez gatilla la liberacin del in
del Retculo Sarcoplsmico (RS) quien se vuelca al citosol por medio de los canales manejados por
RyR2 y de alli va activar a las proteinas
extracelular
intracelular
contrctiles.
ARK
1
AR
Proteina G
ATP
fosforilacin
de
la
fosfolambana aumenta la captacin del
AdenilAdenilciclasa
La
AMPc
Ca2+
por
la
SERCA2a,
causando
aceleracin de la relajacin y aumento

de la carga de Ca2+ del RS, con lo cual
se incrementa la magnitud del transient
de Ca2+ y acorta su duracin. La
fosforilacin de la troponina acelera la
relajacin. Los tres complejos proteicos
Figura 8-6. Estmulo -1, protena G y adenilciclasa. AMPc y PKA
mencionados; canales L, fosfolambana y

troponina
principales que intervienen en la regulacin simptica de la contractilidad
son
[16]
los
responsables
Papel de los bloqueantes beta-adrenrgicos

Los bloqueantes beta-adrenrgicos (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, nebivolol) reducen la
conduccin simptica y de all la contractilidad, pero el efecto inotrpico negativo es en el corto plazo
mientras que a la larga mejoran la funcin ventricular y la remodelacin. Se supone que estas drogas
revierten parcialmente la desensibilizacin y mejoran la contractilidad al aumentar la respuesta de los
AR dentro de ciertos definidos parmetros. Pero tambin puede suponerse que el tratamiento en sus
195
momentos iniciales descarga al miocardio por un cierto tiempo, promoviendo la reversin de la

remodelacin y mejorando el desempeo sistlico, tal como se ve con los implementos de asistencia
ventricular mecnica o con los IECA[13].
Ciclo y canales de calcio.
Los canales de Ca++ fosforilados se abren una vez que la corriente despolarizante alcanza el
voltaje umbral debido, penetrando Ca++ en la clula en funcin de un gradiente de concentracin. Las
concentraciones respectivas de Ca++ son :10-3 mol/lt extracelular; 10-6 mol/lt en la sstole; 10-7 mol/lt en
distole; 10-3 mol/lt en el Retculo Sarcoplsmico.
Segn Opie y Bers[17] cada canal de Ca++ tiene un muy breve perodo de apertura que dura ~ 0,2
milisegundos, y entre la apertura de esos canales y el inicio del incremento del Ca++ cistoslico
transcurren ~ 4 milisegundos; la concentracin pico de Ca++ citoslico se alcanza ~ a los 40-100
mseg con una FC de 60 latidos por minuto, y la contraccin pico se produce 200 mseg despus; 200
mseg ms tarde la relajacin es casi completa, y la recuperacin del Ca++ citoslico y del ciclo
contrctil toma ~ 300 mseg. En total, la mitad del intervalo entre latidos es ocupado por el ciclo
contraccin-relajacin.
Los canales de Ca2+ tipo L o canales dihidropiridnicos dependientes del voltaje se abren en la
despolarizacin permitiendo la entrada de una pequea cantidad de Ca2+ (corriente de entrada de
calcio, ICa), que es insuficiente como para iniciar una contraccin, pero que provoca la descarga
masiva del Ca2+ contenido en el Retculo Sarcoplsmico (RS). Esta descarga del Ca2+ es posibilitada
por la apertura de los receptores ryanodnicos (RyRs), que son miembros de una familia de canales
de liberacin de Ca2+ que se encuentran en el RS, que tienen 3 isoformas, siendo la cardiaca la RyR2.
El proceso de liberacin del Ca2+ del RS por el estmulo producido por el mismo in al penetrar a
travs de los canales L ha sido denominado Calcium Induced Calcium Release (CICR). El calcio que
penetra en la clula por los canales L de los tbulos T lo hace en forma de sparks (chispazos) que
van a ser sensadas por los RyR2, que se encuentran en una formacin especial del RS. (que
establece una relacin estrecha con el tbulo T y canales L), llamada pie.
En la IC sistlica se han
encontrado numerosos defectos en el acoplamiento xcito-contrctil y la regulacin del Ca2+, aunque

existe una cantidad de otras anormalidades mayores que llevan a prdida de desarrollo de fuerza
tales como fibrosis, metabolismo energtico alterado, cambios del pH, conduccin heterognea por
los semicanales de conexinas y defectos de las protenas sarcomricas[18,19].
Dos genes distintos codifican a los RyR2 cardiacos y a los del msculo esqueltico (RyR1)[17].
Estos canales son aproximadamente 10 veces ms grandes que los canales de Na+ y de Ca++, y su
apertura aumenta el contenido de Ca++ del citosol de aproximadamente 100 nmol/lt a 1mol/lt[18]. El
RyR es un complejo macromolecular que incluye a la PKA, a las fosfatasas PP1 y PP2A, la sorcina, el
calmoduln y la protena FKBP12[20-24] , tambin conocida como castalbn-2.
Las FKBPs son
miembros de una familia que ligan a las drogas inmunosupresoras FK506 y rapamicina, y que consta
de ms de 20 miembros (8 de ellos en los mamferos). FKBP12 es importante para sincronizar la
coordinada apertura de los canales ryanodnicos, que son mltiples y poseen portones o puertas que
deben abrirse simultneamente (apertura acoplada de portones), debiendo ser fosforilada por la
196
PP1/PPA2. Los RyR2 son fosforilados por la ProtenKinasa A para su apertura. La hiperfosforilacin como puede suceder en la IC por la hiperactividad simptica con exceso de PKA - disocia a la
FKBP12, reduce la ganancia de la excitacin/contraccin y promueve filtraciones diastlicas de Ca++
y puede ser la causa de pospotenciales tardos y arritmias fatales[19]. Figura 8-7.
AMPc
Ca++
Ca++
CITOSOL
4.967 aa, codificada por el gen RyR2 del
Fosfolamb.
PKA
CANALES DHP
ryanodnico es una protena de 565 kDa con
ATP
Gs AC
CICR
Ca++
cromosma l(lq42-q43)[25]. Es un tetrmero o sea

compuesto por 4 monmeros, compuesto cada
SERCA
uno por la terminal carboxilo, que es la porcin
S100A1
Ca++
FKBP12.6
RS
RyR2
troponina
ACTINA
MIOSINA
ext
El receptor
PP1-PPA2
int
Figura 8-7. PKA. Ciclo de Ca++. CICR. Receptores

ryanodnicos. FKBP12.6 SERCA2. Fosfolamban. Flechas que
salen de PKA indican fosforilacin. S100A1, modula SERCA2a.
PP1-PPA2 modula FKBP
ms
importante,
dado
que
controla
la
localizacin del RyR2 y forma un canal

funcional de liberacin de Ca++. La segunda
porcin representa las 9 dcimas de la proteina
total, y tiene funciones regulatorias.
[26]
col.
Yano y
han determinado que los bloqueantes
beta-adrenrgicos y un nuevo agente antioxidante llamado edaravone corrigen el defectuoso control

de los RyR2 realizado por la FKBP12.6, mejorando la funcin cardiaca durante el desarrollo de la
insuficiencia cardiaca. Se ha determinado
que la actividad de canal del RyR est regulada por
oxidacin o nitrosilacin.
La fosforilacin de las protenas regulatorias de los filamentos delgados se hace por medio de las
protein-kinasas A (PKA) y C (PKC), para modular el desempeo contrctil miocrdico: la PKA fosforila
a la troponina I (TnI), disminuyendo su sensibilidad tensional para el calcio, mientras que la PKC
deprime la ATPasa y la fuerza de la fibra muscular en la activacin mxima del calcio a travs de la
fosforilacin de la TnI y troponina T (TnT). La reduccin de la ATPasa miofibrilar en el miocardio
insuficiente est mediada por la fosforilacin dependiente de la PKC de la TnI y la TnT. La funcin del
filamento delgado se restituye a casi lo normal despus de asistencia ventricular mecnica.[27]
El Ca2+ que ha penetrado en el citosol proveniente del RS, va a activar a la troponina C que a su
vez desactiva la inhibicin de la TnI, con lo cual la TnT se desacopla de la tropomiosina ubicada en la
actina, y la tropomiosina se desplaza dejando libres los puntos de enganche de las cabezas de
miosina. La fosforilacin de la troponina por la PKA disminuye su sensibilidad al Ca2+.
El
comportamiento de la cabeza de miosina es regulado por una enzima que ha sido activada por el
complejo Ca2+-calmodulina (CaM). La mayor disponibilidad de Ca2+ para las protenas contrctiles
aumenta la fuerza contrctil del miocito y tambin se facilita la relajacin por fosforilacin de la TnI y
de la fosfolambana.
La CaM es una protena activada de 16.700 dalton, que produce la inactivacin de la corriente de
entrada de Ca2+. Tambin, a travs de la proten kinasa dependiente de la calmodulina llamada
calmodulina-kinasa II (CaMK II) fosforila al fosfolambn, aumentando la recaptacin de Ca2+por el RS.
197
O sea que contribuye a la regulacin del flujo del Ca2+ [16]. Nota al pie3
Despus de 15 segundos de oclusin de una arteria coronaria aparece acidosis, determinante
mayor de prdida de la contractilidad, y una de las causas de arritmias. La acidosis est causada por
la acumulacin de cido lctico (consecuencia de glucolisis anaerbica) y de CO2 (aumenta hasta 4
veces despus de 30 min de isquemia)[28]. El metabolismo del H+ est ligado a la actividad de los
intercambiadores Na+-H+ (NHE) y Na+-Ca2+ (NCX), que intervienen en el control de la contractilidad.
El aumento de Ca2+ intracelular disminuye el pH intracelular, y una disminucin del pH puede elevar el
Ca2+.
En la acidosis hay precozmente disminucin de la capacidad de respuesta de los
miofilamentos al Ca2+, que es seguida de una recuperacin progresiva (aun en persistencia de la

acidosis). La recuperacin se debe a mecanismos que aumentan los niveles diastlicos de Ca2+y a la
amplitud del transient de Ca++. Parece ser que la activacin de la CaMK II juega un rol predominante
en la recuperacin. La kinasa induce fosforilacin de la protena fosfolambana, con lo que aumenta la
recaptacin de Ca++ por la SERCA2a.
La Proten Kinasa IIC dependiente del calcio/calmodulin (CaMKIIc) y la sorcina regulan el
proceso excitacin/contraccin , mostrando interaccin entre ambos.. Aparentemente la sorcina
interacta con el CaMKIIc en una forma dependiente de la concentracin, en presencia de Ca2+ y en
presencia o ausencia de calmodulina[29]. La interaccin sera recproca. La sorcina cuando
desfosforilada - inhibe la actividad de CaMKIIc
La fosforilacin de sorcina por CaMKIIC hace
desaparecer el efecto inhibitorio de esta sobre la probabilidad de apertura del RyR2.

Durante el proceso de liberacin de Ca2+ aumenta el in en el citosol mientras disminuye en el RS.
Hay dos tipos de mecanismos ligados a la terminacin de la liberacin del in: 1) La ligadura del Ca2+
a sitios de inhibicin en los RyR2 reduce la activacin de los canales a travs de procesos referidos
como inactivacin dependiente del calcio y 2) disociacin del in de sitios de activacin luminal que
disminuye la probabilidad de RyR2 abiertos por un proceso que puede ser denominado
desactivacin luminal dependente del calcio. O sea que la terminacin del spark de Ca2+ est
gobernada por el Ca2+ luminal, ms que por la prdida del in por el RS[23].
Otro mecanismo fisiolgico es la aceleracin de la relajacin dependiente de la frecuencia (ARDF,
en ingls FDAR), por el cual el llenado diastlico es ms rpido a frecuencias ms altas. DeSantiago,
Maier y Bers han comprobado que el mecanismo es dependiente de la CaMKII, sin intervencin de la
FLN[30].
.- Los estudios acerca de la relacin fuerza-frecuencia
2+
han demostrado que la amplitud del "transient" sistlico de Ca est

elevada cuando la FC es ms rpida, Se ha relacionado este mecanismo con la activacin - dependiente de la frecuencia - de
2+
la serina/treonina kinasa dependiente de la Ca /calmodulina (CaMKII) que es una enzima presente en el msculo cardiaco,
2+
2+
activada por Ca /calmodulina cuando los niveles de Ca son altos, y que una vez activada se autofosforila en la treonina 287
2+
haciendo que la enzima permanezca activa cuando la concentracin de Ca haya bajado. Se ha hipotetizado que la CaMKII
cicla entre un estado activo fosforilado sistlico y un estado desfosforilado de reposo durante la distole. Cuando la FC es alta
la CaMKII no tiene tiempo suficiente como para desfoforilarse y pasar a estado de reposo, lo cual lleva a un aumento
2+
progresivo en su estado activo, por lo cual va a fosforilar los canales L de Ca , la fosfolamban y los RyR2 favoreciendo la
posicin abierta de los mismos y al mismo tiempo disminuyendo la accin negativa del fosfolamban sobre la SERCA2a. En la
IC hay una defectuosa regulacin de los RyR2 mediada por la CaMKII, con resultante alterada relacin fuerza/frecuencia.
Kushnir A, Betzenhauser MJ, Reisken S, Marks AR.. Role of CaMKII phosphorilation of the cardiac ryanodine receptor in the
force frequency relationship and heart failure. PNAS 2010;107:10274-10279
.
198
Luego de la contraccin el Ca++ es recaptado por el RS, pero tambin una fraccin significativa es
enviada al exterior celular por accin del intercambio Na+/Ca2+ . La cantidad de Ca2+ que sale por
accin del intercambiador es igual a la cantidad del catin que penetra por los canales de Ca2+ [32].
Cuatro transportadores sacan al calcio del citosol[33]: (1) SERCA2-ATPasa, (2) NCX del sarcolema, (3)
Ca2+-ATPasa, y (4) Uniportador de Ca2+ mitocondrial. La SERCA2 y el NCX son cuantitativamente los
ms importantes.
Bomba de Ca++ (SERCA2a) del RS. Fosfolambana
La bomba de Ca2+ del RS, es la Ca2+-ATPasa, denominada SERCA (Sarco Endoplasmic

Reticulum Calcium) de la cual existen los genes 1, 2 y 3 quienes dan lugar a diversas isoformas. La
isoforma SERCA2a es la
que se expresa en el tejido
cardiaco. El RS forma las
cisternas,
que
son
dilataciones en relacin de
estrecha vecindad con los
tbulos
T.
El
Ca2+
se
almacena en la cisterna,
interviniendo las protenas
calreticuln, calsecuestrin, la
protena ligadora rica en
Figura 8-8 Entrada/salida de calcio en la clula, por distintas vas: 1)En la membrana
celular, con la bomba de sodio, el intercambiador Na+/Ca++ y la Ca++ ATPasa.. 2) Los
canales de calcio de la membrana; 3) los canales del RS. Tambin intercambio Na+/Ca++ en
la mitocondria. Como el Ca++ libre proveniente del RS va a actuar sobre la troponina y por su
intermedio con la actina/miosina. (Esquema tomado de Opie LH, The Heart. LippincottRaven.1998, modificado
histidina
una
protena
denominada junctate, para

retenerlo[31]. En las clulas
cardiacas slo hay RyR2,
mientras que en las musculares lisas vasculares adems estn presentes los receptores de los
canales de inositol-3-fosfato (IP3).
La SERCA2a desempea un rol central en el control de la contractilidad regulando la cantidad de
Ca
2+
en el RS y en citosol, y de esta forma la contraccin y la relajacin miocrdicas. Dos pequeas
protenas regulan la actividad de bomba de la SERCA2a, la fosfolambana y el sarcolipin. Alteraciones

en la expresin de esas protenas se observa en muchos procesos cardiacos; sus niveles estn
significativamente descendidos en el corazn del anciano[3]. Se ha visto que la T4 (hormona tiroidea)
es potente regulador de la expresin de SERCA2a y de la contractilidad miocrdica. El hipotiroidismo
causa disminucin de SERCA2a y aumento del FL.
El Ca2+ sale del RS y entra en el citosol para iniciar la contraccin, pero luego debe ser retirado
para que se produzca la relajacin[33]. El 70-80% del Ca2+ es retirado por la SERCA2a, mientras que
el resto es enviado al espacio extracelular principalmente por el intercambiador Na+/Ca2+ y
accesoriamente por sistemas lentos de transporte de Ca2+. La SERCA2a es modulada por la
fosfolambana o por fosforilacin directa por medio de la PK II, dependiente de CaMK II[23,29-33]. La
fosfolambana cuando est desfosforilada inhibe a la SERCA2a; cuando la PKA la fosforila cesa la
199
inhibicin. Segn Koss[34], la proporcin entre las cantidades de fosfolambana y SERCA2a es crtica
para la regulacin de la contractilidad miocrdica, y alteraciones de esa relacin pueden contribuir al
deterioro funcional observable en la IC. Figura 8-8
La fosfolambana es una fosfoprotena de 52 aminocidos que cuando est desfosforilada
disminuye la aparente afinidad por el Ca2+ de la SERCA2a. La ablacin de la fosfolambana produce
aumento de la contractilidad y de la relajacin. La expresin en exceso de la fosfolambana genera
disminucin de la afinidad aparente de la SERCA2a por el Ca2+ y depresin del desempeo contrctil
cardiaco[35].
Para Netticadan y col.[36,37], dado que el RS regula la concentracin intracelular del Ca2+, se
pueden explicar los cambios en la contractilidad por cambios en la funcin del RS. La CaMKII y la
PKA (dependiente del AMPc) estn involucradas en la regulacin de la funcin contrctil a travs de
la fosforilacin de distintas protenas, explicndose as que un defecto en estos mecanismos
regulatorios sea de importancia en el desarrollo de disfuncin del RS. La fosforilacin y
desfosforilacin juegan un papel crtico en la regulacin de variados procesos celulares. Un defecto
en la fosforilacin de protenas del SR por la CaMKII del RS puede ser parcialmente responsable de
la disfuncin del RS en el caso de isquemia/reperfusin. Estos investigadores examinaron el estado
de la fosforilacin - por medio de la CaMKII - de las protenas del ciclado de Ca2+ del RS, asi como de
los RyR2, de la SERCA2a, y de la fosfolambana en corazones de un grupo control y de pacientes en
IC. Los resultados indicaron que la fosforilacion de la protenas del ciclado por medio del CaMKII
endgeno est deprimida en la IC debida a IAM. La actividad de SERCA2a en relacin a la de
CaMKII se encontr deprimida en casos de IC consecutiva a IAM.
Koss y col.[34] han intentado cambiar la cantidad relativa de fosfolambana en relacin a SERCA2a
en IC experimental en ratas, con la hiptesis que cambios en su cantidad - en proporcin a la de
SERCA2a - puedan ser responsables de las anormalidades de manejo del Ca2+ observables en el
miocardio insuficiente: administraron por medio de adenovirus gen de fosfolambana, buscando crear
[33]
una sobreexpresin de la misma . Obtuvieron resultados que sugieren que las alteraciones de la
relacin entre fosfolambana y SERCA2a pueden considerarse responsables de las anormalidades del
manejo del Ca++ observable en la IC, y que la sobreexpresin de SERCA2a puede corregir
ampliamente esas anormalidades. La recaptacin de Ca
++
por el RS est reducida en la IC. Esto se

[38]
ha visto en distintos modelos experimentales y en la miocardiopata dilatada humana . Hasenfuss y

[39]
col.
encontraron que los niveles proteicos de la SERCA2a estaban reducidos en un 36% (p = 0,02)
en corazones en insuficiencia comparados con otros sin insuficiencia. Los niveles de SERCA2a se
++
correlacionaron con la captacin de Ca .

Se ha sugerido que las anormalidades de los segundos mensajeros contribuyen a los cambios
celulares durante IC. Los segundos mensajeros ms importantes son el AMPc, el IP3 y el DAG.
Marks
[23,40]
seala que en la IC terminal se observa regulacin hacia abajo de los RyR2 del RS as
como regulacin hacia arriba
de los canales de IP3. Quedara demostrado entonces que en el
miocardio insuficiente est prolongado el ciclo de Ca2+ y disminuida su recaptacin por el RS.
200
La protena S100A1 es sensora del tipo EF (motivos ligantes al calcio) y reguladora inotrpica
positiva de la funcin miocrdica, o sea que desempea un papel clave en la contraccin cardiaca.
Est alta y preferencialmente expresada en el corazn sano, mientras que regulada hacia abajo en la
IC. En el ratn la falta de S100A1
produce incapacidad del corazn para adaptarse al estrs
hemodinmico crnico o agudo. El tratamiento gnico aportando S100A1 puede ser de utilidad en la
IC humana[41]. Es ms abundante en la HVI compensatoria y est significativamente regulada hacia
abajo en la IC terminal[42]. Aumenta la contractilidad al aumentar el flujo de Ca2+ por modulacin de la
SERCA2a. Su regulacin hacia abajo contribuye crticamente a la disfuncin contrctil cardiaca. La
protena previene el desarrollo de IC luego de IM, al inhibir remodelacin. Tiene efectos
antiapoptticos. Parece ser un regulador indispensable del corazn enfermo para adaptarse al estrs
fisiopatolgico despus de IM[43]
Excitacin-contraccin
En
la
regulacin
de
excitacin-contraccin
de
repolarizacin-relajacin
participan
fundamentalmente cuatro sitios o zonas celulares, que producen efectos sobre la disponibilidad del
Ca
2+
o la respuesta celular, cuales son : el sarcolema, el RS, el complejo regulador troponina[24]
tropomiosina y los filamentos de actina y miosina . Los dos procesos que regulan la contraccin y la
2+
relajacin de los miocitos son: a) los que alteran la disponibilidad del Ca citoplasmtico libre y b) los
2+
que alteran la respuesta de los miofilamentos a la activacin del Ca .

Se sabe, por ejemplo, que la fosforilacin de la TnI por la PKA, el bajo pH, y la reduccin de
longitud del sarcmero disminuyen la sensibilidad de los miofilamentos al Ca
2+
[44]
. La fuerza total
desarrollada, la tasa de desarrollo de la fuerza y su declinacin durante la relajacin dependen

primero de la cantidad de Ca2+ disponible para actuar sobre la troponina y luego de la forma por la
cual el Ca
2+
es retirado durante la relajacin. Las anormalidades funcionales observables en IC
responden a una relacin Fuerza/Frecuencia negativa secundaria a perturbaciones del manejo del
Ca2+, y estn caracterizadas por aumento de la concentracin intracelular de ese in en distole,
aumento de la duracin y disminucin de la amplitud de su ciclo y reduccin de su contenido en el
RS[45,46]. Las evidencias disponibles indican que la regulacin hacia abajo de SERCA2a subyace en
estas anormalidades posiblemente combinadas con aumento de la actividad del intercambio
Na+/Ca2+.
Diversas alteraciones celulares y moleculares se observan en el miocito hipertrofiado: a) reduccin
de los almacenes de Ca2+ por una tasa disminuida de reabsorcin del mismo por la SERCA2a; b)
reduccin de la cantidad de SERCA2a; c) reduccin de la fosforilacin de la fosfolambana y d)
aumento de la filtracin o escape de Ca2+ del RS por RyR2 hiperfosforilados[46].
Intercambiador Na+/Ca2+(NCX)
Studer y col.
[47]
han encontrado en corazones humanos en IC que la expresin del gen del

+
intercambiador Na /Ca2+ (NCX) est aumentada, compensando en parte la menor recaptacin del
Ca2+ del RS.
201
El NCX es un mecanismo muy importante para el transporte transmembrana de los iones sodio y
calcio[24,47-49]. Su modo operacional es alternativo: 1) hacia adelante (forward), introduciendo Na+ en
el citosol y sacando Ca2+, y 2) reverso, o sea el movimiento de iones a la inversa. Se intercambian 3
iones de Na+ por cada in de Ca2+. El modo forward sucede cuando la clula est polarizada.
El aumento de la entrada de Ca2+ por accin reversa del NCX es una fuente de Ca2+ intracellular
que colabora con el proveniente del RS para lograr la activacin de las miofibrillas. Es un tema de
actual discusin e investigacin en desarrollo. (Lectores interesados pueden consultar una amplia
revisin de Blaustein y Lederer[49])
Hasenfuss[39] encuentra funcin diastlica preservada cuando est aumentado el NCX, y alterada
a la inversa. En el corazn insuficiente se observa que durante la distole la relajacin est retardada
y permanece eventualmente incompleta y que durante la sstole la relacin fuerza frecuencia est
disminuida.
El aporte de Ca2+ por el RS puede estar disminuido por[49]: a) Menor cantidad de RyR2; b) Menor
sensibilidad del RS al CICR; c) Disminucin del contenido de Ca2+ del RS. El menor contenido de
Ca2+ del RS se explica por la disminucin de SERCA2a (su expresin y/o su actividad) ms el
aumento de actividad del NCX.
En general se piensa que el contenido del Ca2+ del RS est
disminuido en la IC. Tambin puede ser que tal disminucin se deba a un dficit de recaptacin o del
mecanismo de intercambio Na+/Ca2+.
Algunos investigadores sugieren que alteraciones de las
protenas encargadas del transporte de Ca2+, en especial los RyR2 y su protena moduladora
FKBP12.6 son los principales protagonistas en la fisiopatologa de la IC[50]. Jiang y col.[51] investigaron
las concentraciones y propiedades funcionales de los RyR2, SERCA2a y fosfolambana, en seres
humanos con IC y en perros con IC provocada por marcapaseo. Sus resultados sealaron que el RS
interviene en la fisiopatologa de la IC, ms por captacin anormal del Ca2+ que por liberacin del in,
contribuyendo al ciclo de Ca2+ lento y deprimido.
Se ha dicho que la disminucin de la contractilidad en los corazones insuficientes no sera
causada nicamente por una disminucin de la concentracin pico de Ca2+ intracelular sino tambin
por una disminucin de la sensibilidad del miofilamento. Pero sin embargo la mayora de los
2+
investigadores encuentran que la sensibilidad de las miofibrillas al Ca
y la exacerbacin de la misma
ante el estiramiento permanecen sin cambios en la IC. D'Agnolo y col.
[52]
sealan que en la
miocardiopata dilatada no hay alteraciones de las protenas contrctiles y regulatorias, y que lo que
s es anormal es el mecanismo de regulacin de apertura de los portones de los RyR2 del RS,
estando as comprometido el acoplamiento xcito-contrctil.
Se ha discutido acerca del papel de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje, con la idea que
cambios de su expresin pueden contribuir a la aparicin de IC:
Chen y col.[53] estiman que
alteraciones como disminucin de la densidad y regulacin de los canales L contribuyen a la

contractilidad anormal y a la apagada respuesta adrenrgica en el corazn insuficiente. Sin embargo
[54]
Schrder y col.
encuentran que los canales L de Ca
2+
encuentran favorecida y aumentada su
apertura y biodisponibilidad en la IC, indicando un nivel mayor en el estado estable de fosforilacin,

por alteracin de la reaccin de desfosforilacin. Esta aparente contradiccin con Chen y col. podra
202
explicarse porque la investigacin se refiere a canales L de Ca

intentando compensar a deficiencias de los canales de Ca
2+
2+
superficiales, quienes podran estar
de los tbulos T.
Mecanismos alterados en la IC
La potenciacin de la contractilidad por medio del aumento de la frecuencia cardiaca (FC) o sea el
Fenmeno de Bowditch es un mecanismo importante de la funcin cardaca, pero est atenuado o
ausente en el corazn insuficiente[55-63]. La estimulacin del receptor beta-adrenrgico incrementa la
relacin Fuerza/Frecuencia (F/Fr) de la contractilidad. Quiere decir que en condiciones normales al
aumentar la FC se incrementa la contractilidad cardiaca para cada nivel de estimulacin adrenrgica
creciente. En la IC experimental se ve alteracin de la amplificacin adrenrgica de la relacin F/Fr
durante estrs o ejercicio. Figuras 8-7 y 8-8. El aumento de la FC durante la distensin ventricular
tiene efectos perjudiciales en pacientes con miocardiopata dilatada, como lo han observado Petretta
y col.[56] en 8 pacientes. En experimentos con ratones se ha visto que la FC tiene un efecto modesto
pero significativo en los ndices de contractilidad obtenidos por medio de las curvas de
Presin/Volumen [57].
Una explicacin de la relacin F/Fr alterada es que se debe al manejo inadecuado del Ca2+, con
disminucin en vez de aumento del ciclo de Ca2+ cuando la FC aumenta, debido a disminucin de
SERCA2a o a menor captacin de Ca2+ por el RS . Como consecuencia de la alta FC hay
disminucin del tiempo para el ciclo de Ca2+ resultando en menor acumulacin del in en el RS y
disponibilidad de ste para la activacin sistlica de las protenas contrctiles. El deterioro de la
captacin de Ca2+ dependiente de la frecuencia causa acumulacin diastlica del catin con
perturbacin de la funcin diastlica. Es importante sealar que la presencia de una relacin F/Fr
negativa se debe a una alteracin celular, local, y que no es un fenmeno ligado a una perturbacin
global del corazn
[58]
. Maier, Bers y Pieske[59] han demostrado que el aumento de carga de Ca2+ del
RS contribuye a la relacin F/Fr positiva en conejos y a la inversa su disminucin da una relacin

negativa. En ratas la carga disminuida de Ca2+ del RS tiene una importancia menor en la relacin F/Fr
negativa, pero si la tiene la refractariedad de los canales de liberacin del Ca++ del RS.
La falta del fenmeno de Bowditch en la IC se explica por una disminucin de la sensibilidad al
Ca
2+
de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de accin o por mal manejo del in. Se pone de
manifiesto la importancia del manejo del Ca2+ por el RS cuando se ve el efecto de agentes que
incrementan el AMPc y de all aumentan la fosforilacin del FLN, permitiendo la recaptacin del catin
por el RS; estos agentes, a bajas dosis, revierten la presencia de un fenmeno de la escalera
negativo y mejoran las anormalidades diastlicas.
La sobre-expresin de calsecuestrn provoca disminucin de la contractilidad y de los ciclos de
Ca
++
intracelulares, y por ende una disminucin de la relacin F/Fr, aunque habra una tendencia a
normalizacin del estrs de pared y de la funcin ventricular[60].
En la relacin F/Fr interviene como
fundamental la funcin de la SERCA2a, y sta depende a su vez de la fosforilacin de la

fosfolambana[61] (ver ms arriba). De acuerdo con ello Bluhm y col.[62] han comprobado que la
fosfolambana es un determinante mayor de la relacin F/Fr. Kaprielian, del Monte y Hajjar[63]
203
consideran que las alteraciones de la contractilidad de la IC, acompaadas de ausencia o inversin

del Fenmeno de Bowditch se deben a disminucin de la carga de Ca2+ del RS por disminucin de la
funcin de SERCA2.
Bhargava y col.[55] han encontrado prdida del control adrenrgico de la relacin F/Fr en la IC
provocada por miocardiopata (isqumica o dilatada). Un aumento de la FC provoca mayor entrada de
+
Na en la clula (parcialmente compensada por la bomba Na -K+ATPasa), y a travs del intercambio

+
Na /Ca
Ca
2+
2+
2+
se retiene Ca , incrementndose la contractilidad. Pero tambin hay una mayor entrada de
por los canales L (modulados por el AMPc-PKA). Es decir que la relacin F/Fr tiene dependencia
de la activacin del receptor beta-adrenrgico. En el estudio de Bhargava se observ la respuesta a

incrementos progresivos de la FC a 150-160 latidos/m con marcapaseo de aurcula derecha en tres
controles normales y en 5 pacientes con miocardiopata dilatada severa. Se midieron la presin
intraventricular con el dP/dt (max) y la relajacin por tau (). Las pendientes de la relacin entre
frecuencia y dP/dt (max) en controles fueron positivas en estado basal, pero la pendiente media se
increment en forma sustancial y significativa durante la infusin de dobutamina. En los grficos de
pacientes con IC la relacin mencionada estuvo deprimida y aplanada y careci de una rama
descendente, y la infusin de dobutamina desplaz ligeramente la relacin hacia arriba pero sin
modificar la pendiente. Es decir que en pacientes con IC no se observ aumento de la contractilidad
con la estimulacin beta-adrenrgica. Esto adquiere importancia en la interpretacin de la disminucin
de la capacidad para ejercicio de los pacientes.
En voluntarios normales se ve que con bajo nivel de ejercicio hay un incremento linear del VM por
aumento de la FC y el volumen sistlico (VS). Hay adems mejor desempeo diastlico. O sea que
en las fases precoces el aumento del VS se produce fundamentalmente por un mayor VFD mientras
que el VFS no cambia mayormente, o sea que el mecanismo Frank-Starling contribuye
significativamente al aumento del VM. Cuando se llega a altos niveles de ejercicio el VM contina
incrementndose linearmente a expensas de un aumento tambin linear de la FC, dado que ya a
esos niveles no hay aumento del VFD. En grados muy altos de ejercicio puede observarse
disminucin del VFD mientras que crece la presin pulmonar de wedge (PW). Probablemente esto se
debe a dificultad de llenado ventricular por la menor duracin de la distole vinculada a la taquicardia.
En la relacin F/Fr tambin tiene mucho que ver el intercambio de Na+ a travs del NCX. Cuando
la concentracin de Na+ intracelular est aumentada, el NCX funciona en modo reverso
introduciendo Ca2+ en la clula y sacando Na+. Ese Ca2+ contribuir al llenado del RS y tambin,
juntamente con la entrada del in por los canales L, modular la liberacin de Ca++ del RS. Segn
Pieske y col.[64] en la IC aparecen trastornos de la bomba Na+/K+ ATPasa, consistentes en
disminucin de expresin, cambios a isoformas, o funcin alterada, que producirn acumulacin de
Na+ intracellular. En sus investigaciones concluyeron con que en la IC el Na+ intracelular est
significativamente elevado contribuyendo a mantener adecuadamente la funcin contrctil cuando la
frecuencia de estimulacin es baja, pero cuando la frecuencia es alta se altera el comportamiento de
la relacin F/Fr y la funcin diastlica.
204
Hay disminucin de la complacencia indicando que son necesarios mayores estmulos y mayores
presiones de fin de distole (PFD) para alcanzar la fuerza contrctil adecuada. Los estudios en
corazones intactos muestran que las presiones de fin de sstole (PFS) y PFD aumentan cuando los
volmenes aumentan. Pero ambas PFS y PFD relacionadas a volumen se desplazan a valores
mucho mas altos en corazones miocardiopticos que en normales, mostrando el alto grado de
remodelacin existente, siendo el efecto del volumen mayor sobre la PFS, como lo revela el hecho de
que la presin desarrollada (Pd = PFS - PFD), tambin vara directamente con el volumen ventricular.
Estas son evidencias de la influencia de la precarga en el funcionamiento cardaco.
Se ha discutido si la Ley de Frank-Starling se sigue cumpliendo en caso de IC severa. Para
Holubarsch y col.
[65]
el mecanismo Frank-Starling est preservado en esas condiciones. Esto implica
que en el manejo de esos pacientes debe mantenerse la presin de llenado lo suficiente como para
aumentar contractilidad, pero evitando la congestin circulatoria; probablemente el VI trabaja en el
lmite de su reserva diastlica. Es opinin se opone a la de Schwinger y Bhm[66], quienes sostienen
que el corazn insuficiente es incapaz de usar la Ley de Starling; Holubarsch considera que hay
diferencias metodolgicas que explican la discrepancia; seala, adems, que la fuerza contrctil en la
IC es dependiente de la longitud de la fibra principalmente a travs de cambios de la sensibilidad de
++
las miofibrillas al Ca , probablemente como resultado de una afinidad alterada de ste a la troponina.
Tambin considera razonable asumir que el VI opera cerca o an ms all de las longitudes ptimas
del sarcmero, indicando una reserva de precarga reducida o inexistente. Por otro lado se encuentra
que la
complacencia diastlica ventricular est reducida en preparados aislados de ventrculos
humanos en insuficiencia, indicando que la elevacin del estrs y de la PFD son necesarios para
alcanzar una fuerza contrctil ptima en corazones desfallecientes . Para van der Velden y col.[67], el
mecanismo de Starling est preservado en la IC terminal. Vahl y col.[68] han estudiado el mecanismo
Frank-Starling en miocardio ventricular de corazones con miocardiopata dilatada explantados y
corazones de donantes en ocasin de trasplantes, encontrando que el mecanismo an est presente
en los ventrculos con enfermedad miocrdica.
Contraccin y relajacin
No forma parte de los objetivos de este libro ofrecer una descripcin detallada de la interaccin de
las protenas contrctiles (actina, miosina, titina, etc.), que es explicitada en textos de fisiologa
cardiaca. Hay una excelente revisin del tema de Mattiazzi[69], en el libro Fisiologa Humana de
Houssay.
Interaccin ventricular. Papel del pericardio. Interaccin VI-Aorta.

Los ventrculos comparten el septum interventricular (Siv), y
cambios de volumen, presin o
complianza en un ventrculo generan cambios en la complianza del otro ventrculo. Este fenmeno se
denomina interaccin ventricular diastlica (IVD), en el cual juega un importante papel la restriccin
pericrdica[70]. Tambin existe interaccin ventricular durante la sstole. El pericardio aumenta
marcadamente la IVD. La IVD se manifiesta como un aumento de la presin diastlica de un
205
ventrculo a medida que el volumen del otro ventrculo sea aumentado. La posicin del Siv al final de
la distole est determinada por el gradiente de presin transeptal de fin de distole, siendo convexo
cuando es visto desde el ventrculo izquierdo. Este gradiente se revierte cuando se produce
sobrecarga de volumen de ventrculo derecho pero sobre todo con sobrecarga de presin de
ventrculo derecho. Cuando se revierte el gradiente el Siv se achata o se hace cncavo (en la cavidad
derecha). En los estadios iniciales de ejercicio el aumento del VM se debe a un aumento de la FC y
del VS, causado principalmente por un aumento del VFD, con ligero aumento de la Fr.Ey.. Pero en
aproximadamente 50% del VO2 mximo el aumento del VM se debe a incremento de la FC. En el
estadio pico de ejercicio no se usa el mecanismo de Starling por la existencia de una restriccin
externa del llenado.
En la interaccin ventrculo izquierdo-aorta tiene fundamental importancia la distensibilidad (o su
recproca, la rigidez) artica. Puede ser medida regionalmente o en la circulacin sistmica a travs
del estudio de las ondas de presin trasmitidas hacia delante o reflejadas, por tonometra,
transductores, ultrasonido o Resonancia Magntica Nuclear (RMN). Una medida simple de la rigidez
arterial es la Presin de Pulso (PP = presin arterial sistlica menos Presin arterial diastlica)
medida en la arteria braquial. La PP depende del VS y de la rigidez de las grandes arterias. La
medicin de la onda de presin y volumen del pulso permite cuantificar la PP central y la cantidad de
reflexin de ondas el sistema arterial. La reflexin de ondas es consecuencia de que la onda de pulso
creada por la eyeccin ventricular va a chocar con estructuras vinculadas con las bifurcaciones
arteriales, con lo cual se produce cierto rebote de ondas reflejadas que retornan a su punto de origen,
o sea la raz de la aorta. Cuanto mayor la velocidad de transmisin de la onda de pulso, mayor la
velocidad del retorno de ondas. La velocidad depende de la elasticidad arterial, siendo mayor cuanto
mayor sea la rigidez.. De all que la medicin de la velocidad de la onda de pulso sea el patrn ureo
de determinacin de existencia de rigidez arterial. Generalmente se usa la relacin entre pulso
carotdeo y femoral, para determinar la velocidad de pulso. La rigidez arterial depende en primer
trmino de la presin arterial media (cuando la presin arterial aumenta la arteria se vuelve menos
distensible), y en segundo trmino de las modificaciones histopatolgicas de la arterias , vinculadas a
su tenor de colgeno, elastina, matriz extracelular y de cantidad y tono del msculo liso, a su vez
dependiente de influencias del SNS o de sustancias u hormonas vasoactivas. Pueden haber entonces
modificaciones estructurales progresivas, como puede verse en la arteriosclerosis y en la
aterosclerosis, o alteraciones funcionales vinculados a sistemas de sealamiento (p.ej. xido ntrico,
ET-1), a estrs oxidativo o a procesos inflamatorios. A medida que aumenta la rigidez artica lo hace
la velocidad de las ondas reflejadas que retornan al corazn en sstole aumentando la presin
sistlica y la poscarga, con subsecuente aumento de la demanda de oxgeno. Esto se acompaa de
menor perfusin coronaria en distole. La hipertrofia ventricular contribuye a aumentar la isquemia
subendocrdica, interfirindose la relajacin miocrdica (disfuncin diastlica)[71].
206
Estudios de Funcin ventricular (FV)

La funcin sistlica adecuada implica producir la presin suficiente intraventricular para eyectar la
sangre en la circulacin sistmica, debiendo vencer una serie de impedimentos englobados en el
concepto de "impedancia" artica. La FV es cuantificada habitualmente a travs de ndices de
contractilidad, que Dell'Italia, Freeman y Gaasch[72] dividen en isovolmicos y de la fase de eyeccin.
Indices isovolmicos de contractilidad
Son el dP/dt o tasa mxima de incremento de presin en funcin del tiempo, la velocidad de
acortamiento del elemento contrctil (VEC) y la velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax). Los
clculos de la VEC son de dificil realizacin e interpretacin.
Para calcular dP/dt se requiere un catter con un micromanmetro de alta fidelidad. La dP/dtmax es
sensible a la FC, a la precarga y a la masa ventricular izquierda y tambin a la presin arterial. Los
cambios que se producen en la dP/dt opuestos a los de la FC, la presin arterial y la precarga son
indicadores de cambios en el estado contrctil.
Pero hay circunstancias especiales - tales como cuando la FC, la PFD y la presin artica se
mantienen estables o an disminuyen - en las que el aumento del dP/dtmax indica claramente un
aumento del estado contrctil del ventrculo[6].
El dP/dtmax est influenciado por el tamao ventricular y
el espesor de su pared, por
anormalidades de la FV, por insuficiencia mitral funcional, por asincrona de la contraccin y por la
precarga[70]. El ndice dP/dt dividido por la presin ventricular instantnea (dP/dt/P) es menos influido
por la precarga pero no es muy sensible a cambios de la contractilidad. La velocidad de acortamiento
durante la contraccin isovolmica (VEC)
es estimada por mediciones de presin y requiere una
constante de rigidez K. Tiene las mismas limitaciones que el dP/dtmax .

Los estudios en msculo aislado sugirieron que la mxima velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax) era un
ndice til del desempeo contrctil cardiaco, probablemente relativamente independiente de la precarga, que
cambiaba de forma adecuada cuando se modificaba la contractilidad. Cuando se mide la velocidad de acortamiento y
el Vmax en el msculo aislado, se necesita adems obtener velocidades de acortamiento con muy bajas cargas,
complicndose la determinacin. Para el clculo se requieren modelos mecnicos que toman en cuenta el perodo
[6]
isomtrico sistlico para calcular la velocidad de acortamiento del elemento contrctil . Luego de las primeras
investigaciones se demostr que el Vmax es influenciado por la longitud del sarcmero y por fuerzas viscosas
[3]
internas . Es indicador de cambios del estado contrctil, pero tiene cierta dependencia de la precarga, y adems
[2]
para su clculo es necesario recurrir a la extrapolacin de datos, razones por las cuales no es mayormente utilizado .
Indices de la fase eyectiva

La extensin de los movimientos de la pared ventricular son estudiados por los ndices de la fase
eyectiva y comprenden la Fraccin de Eyeccin (Fr.Ey.) y la velocidad de acortamiento circunferencial
(VAC), fcilmente determinables por ecocardiografa o por estudios con radionclidos.
La Fr.Ey. o fraccin expulsada es igual al volumen sistlico (VS) dividido por el volumen de fin
de distole (VFD). El VFD es de 120-140 cm, y el VS es igual a 70-70 cm por lo cual la Fr.Ey. es
aproximadamente igual a 0,60 (60%). Es uno de los ndices ms usados y uno de los de menor
sensibilidad, siendo influenciable por la poscarga. Al estar inversamente relacionado con el VFD este
ndice est reducido en corazones dilatados. Por esta razn tiene mala correlacin con los sntomas
porque la mayor causa de su disminucin no es una merma del VS, sino un aumento del VFD.
207
En el casos de disfuncin sistlica la Fr.Ey. es 40%. Como se ver en el captulo sobre disfuncin
diastlica, tambin llamada IC con funcin sistlica preservada, los valores de Fr.Ey estn dentro de
lmites normales, o muy cercanos a ellos. Segn Carabello[2] la determinacin de la Fr.Ey tiene las
siguientes ventajas: 1) Es un excelente indicador pronstico y 2) Es fcil de realizar. La desventaja
(aparte de no determinar la generacin de fuerza) es que es dependiente de la contractilidad pero
tambin de la pre y poscarga, as como del espesor de la pared ventricular y la FC. De all que tiene
poco valor como ndice de contractilidad, aunque es muy til para apreciar el funcionamiento global
de la bomba, y para valorar aunque sea algo groseramente - la gravedad de la IC, segn el grado
de descenso que muestre. Por lo cual, y pese a sus limitaciones, es de uso constante en clnica. La
estimacin de la Fr.Ey por ecocardiografistas experimentados correlaciona bien con la obtenida por
mtodos computadorizados; es til para la estratificacin de riesgos y para la toma de decisiones, y
tratamientos intervencionistas. Sobreestima la FV cuando la poscarga est disminuida (insuficiencia
mitral aguda, hipotensin arterial) o cuando el espesor de la pared est aumentado como sucede en
la hipertrofia concntrica; y subestima la FV cuando la poscarga est aumentada (estenosis artica),
o cuando ha disminuido la precarga (pericarditis constrictiva, prdida de volumen[74]. En caso de
hipertrofia concntrica los sarcmeros estn ubicados en forma paralela aumentando asi el espesor
de la pared. Si la pared del VI fuera de una sola capa de sarcmeros la Fr.Ey. sera de 10%, pero si
hay varias capas en caso de pared engrosada, debera esperarse una mayor Fr.Ey. que en
condiciones normales; de esta forma una Fr.Ey del 55% en presencia de HVI concntrica indicara
disfuncin ventricular (si la poscarga es normal). En conclusin una Fr.Ey. de 55% en una
insuficiencia mitral o en un paciente con un espesor de pared de 15 mms, casi siempres significa FV
deprimida. Por el otro lado una Fr. Ey. de 35% en un paciente con estenosis artica y un gradientes
transvalvular de 80 mms de Hg indica en general una adecuada FV.
El acortamiento fraccional del VI se obtiene calculando el porciento de cambio del dimetro del VI
por medo de restar del Dimtro
La Velocidad de acortamiento circunferencial (VAC) es la fraccin de acortamiento
(determinada por ecocardiografa) dividida por el tiempo de eyeccin, y depende menos de la
precarga que la Fr.Ey. pero es dependiente de la poscarga (el estrs sistlico la modifica[3]). En
pacientes con IC la VAC puede ser un ndice adecuado de la contractilidad[75]. La medicin por
ecocardiografa deja de dar datos seguros cuando hay variaciones regionales en la funcin o cuando
hay anormalidades en la motilidad septal. Las mismas consideraciones para la medicin de la
Fraccin de acortamiento de la pared media ventricular, que es til para detectar disfuncin sistlica
en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda[76]. Se obtiene restando del dimetro de fin de
distole el dimetro de fin de sstole (medidos en el eje corto), y dividiendo el resultado por el
dimetro de fin de distole multiplicado por 100.
Variaciones regionales de la funcin sistlica pueden ser detectadas por medio de la
ecocardiografa con estrs farmacolgico o por ejercicio[76].
Tambin por ecocardiografa se determina la presencia de aumento de la masa ventricular, para lo
cual es necesario usar ecocardiograma en Modo M para medir el dimtro de la cavidad de VI, la
pared posterior de VI, y el espesor del septum interventricular, todo ello al fin de la distole.
208
Kass[3] considera que un mtodo apropiado y ms sencillo para estimar funcin ventricular, es
calcular la Potencia Ventricular Mxima (PWRmax) ajustada a la precarga. La potencia de cmara
surge de multiplicar la Presin por el flujo, mientras que la potencia muscular es el producto de fuerza
y velocidad de acortamiento. Potencia mxima ventricular es el producto pico instantneo de Presin
y flujo y es altamente dependente de la precarga de la cmara. Dividiendo PWRmax por el volumen de
fin de sstole (VFS) al cuadrado, o sea PWRmax/VFS , se obtiene un parmetro mnimamente
influenciable por las cargas, que ha sido demostrado til en IC, sobre todo para evaluar medicacin
inotrpica.
Actualmente se realizan mediciones del strain (deformacin) miocrdico usando Ecocardiografa
Doppler de alta exactitud espacial y temporal, con el inconveniente de ser dependiente de la calidad
de la imagen y de la seal, y del ngulo del transductor; por esa razn se ha buscado la tecnologa
speckle tracking que crea un moteado o puntillado marcador de la imagen cardiaca que permanece
estable a travs del ciclo cardiaco, permitiendo contruir grficos de las modificaciones, con lo cual se
puede evaluar el strain radial y circunferencial adems del longitudinal
Relaciones Presin-Volumen
Los parmetros derivados de la relaciones entre presin y volumen cardiacos han pasado a ser los
ms aproximados para evaluar pre y poscarga, la FC y el remodelamiento[77]. La relacin entre la
presin de fin de sstole
(PFS)
el
volumen
cardiaco (Volumen de Fin

de
Sstole
minus
Volumen 0) obtenida de
promediar una diversidad
de
contracciones
ventriculares
precargas
con
variables,
permite establecer
Relacin
Volumen
la
Presinde
Fin
de
Sstole en forma de una
Figura 8-10. Ver texto
recta,
cuya
pendiente
constituye la Elastancia de Fin de Sstole (Ees), que informa sobre la funcin contrctil y las
propiedades miocrdicas (rigidez de cmara), y aporta informacin de cmo la presin sangunea y el
flujo responden a distintas cargas. La Ees se desplaza hacia arriba y a la izquierda cuando se
estimula la contractilidad y hacia abajo y a la derecha cuando la misma est deprimida. Emax es
sinnimo de Ees.
[1]
En la Figura 8-10 tomada de Cingolani se exponen 4 paneles con distintas circunstancias que
afectan la relacin presin-volumen. En el panel A se esquematizan tres bucles con distintas
precargas, y no hay diferencias en la PFS.. Tomando las PFS de los distintos bucles, y unindo esos
209
puntos se dibuja la recta isomtrica sistlica (Relacin Presin Volumen Fin de Sistle = RPVFS)
cuya pendiente (Ees Emax) es considerada medida de contractilidad. En el panel B hay tres bucles
,cada uno con presin artica distinta; al incrementar la presin artica se produce mayor poscarga
por lo que el ventrculo expulsar menor volumen (la precarga se mantiene constante).. El panel D
muestra latidos con estado inotrpico aumentado y la unin de los PFS de cada bucle dibuja una
recta de mayor pendiente, caracterstica de una intervencin inotrpica positiva. En el panel C hay un
desplazamiento hacia arriba y a la izquierda de la recta, pero sin cambiar mayormente la pendiente
indicando tambin mayor contractilidad. La Ees ha sido considerada como una efectiva medida de
contractilidad. Adems, en la curva P-V puede medirse la Elastancia arterial efectiva (EA) , que es la
recta diagonal que conecta la Presin de fin de sstole al punto mximo del Volumen de Fin de
distole. Figura 8-11
Tambin con las curvas de presin-volumen se usa la relacin entre trabajo sistlico y VFD,
observando la pendiente de la misma (relacin TS-VFD o SW-EDV)[3].
El volumen
Elastancia
arterial
PA-2
sstole
PA-1
ventricular izquierda pero

no de la precarga, asi que
examinando la dimensin
de fin de sstole o el
volumen de fin de sstole
en vez de toda la fase de
c
V:Ey.
depende
poscarga y de la masa
Emax
---Ea
(VFS)
del estado contrctil, de la
Elastancia ventrcular
sistlica
de fin de
eyeccin, se elimina a la
precarga
Volumen telediastlico
de ventrculo izq
confundidor
como
en
factor
la
determinacin del estado

Figura 8-11. Para un volumen eyectado nulo la presin artica es nula y la presin artica se
contrctil. El VFS es un
eleva proporcionalmente al volumen de eyeccin ventricular. A: es la elastancia ventricular

sistlic; B: es la elastancia arterial. Si el VFS es igual al VFD, la >Fr.Ey. es nula y la P.A
tambin es nula (punto c). Para un VFS bajo (punto d) la PA ser baja (PA-1). Para un VFS ms
elevado (punto e) la PA (PA-2) ser la ms elevada. La pendiente de la Ea es mas empinada que
la de la Emax (aunque no dibujada expresamente as en la figura). Emax = Ees
conocido ndice usado en

casos
de
insuficiencia
mitral, como indicador del

momento oportuno de indicacin quirrgica de la valvulopata. Carabello
[2]
ha propuesto una relacin
entre presin sistlica pico y VFS como ndice de contractilidad (PSP/VFS), resaltando su mayor valor
pronstico con respecto al VFS considerado aisladamente.
Tambin se ha estudiado la Rigidez de Fin de Sstole. Se define rigidez como la relacin entre
las variaciones de estrs () con las variaciones de strain () o deformacin: /. Se obtiene una
constante k que relaciona ambas variables. Cuando hay aumento de rigidez implica aumento de
contractilidad. Pareciera ser de utilidad y no influenciable por otras variables confundidoras[2].
210
Factores metablicos en la IC
El corazn puede ser considerado como un transductor, dada su habilidad de convertir la energa
qumica que recibe en energa mecnica. Adems provee sustratos y oxgeno para el mismo y para el
resto del organismo. Necesita del aporte continuo de oxgeno y de nutrientes, sobre todo los
empleados para transformacin en productos energticos, como son los cidos grasos (AG) y los
hidratos de carbono (HdC), considerados como combustibles por analoga con las mquinas.
El metabolismo energtico cardiaco tiene tres componentes: 1) Captacin celular de sustratos
(principalmente AG y glucosa) y su ruptura por oxidacin beta y gloclisis que lleva a la formacin de
Acetil Coenzima A (Acetil-CoA) que se introduce en el ciclo de Krebs produciendo Nicotinamida
Adenina Dinucletido (NADH) y CO2. 2) Fosforilacin oxidativa por medio de transferencia de
electrones desde NADH a O2 a travs de la cadena respiratoria mitocondrial, creando un gradiente
electroqumico de protones con la membrana interna mitocondrial que transporta la F1.F0 ATP
sintasa para producir ATP al fosforilar el ADP. 3) Transferencia y utilizacin del ATP que involucra a la
transportadora creatina-cinasa[78].
El acoplamiento excitacin/contraccin consume importantes cantidades de energa, siendo los
principales consumidores la miosina-ATPasa de las protenas contrctiles, la Na+/K+-ATPasa y la
SERCA2a-ATPasa. ~ el 2% del ATP celular es consumido en cada latido, o sea gran consumo de
energa en un minuto, con FC normal. Los sitios principales de produccin de energa estn ubicados
en cercana vecindad a donde mas se consume energa: los miofilamentos, el Retculo Sarcoplsmico
y los Tbulos-T[79]. En condiciones fisiolgicas la glucosa se transforma en piruvato, el cual entra a la
mitocondria y se transforma en Acil-CoA (AG activo) por medio de la piruvato dehidrogenasa. Los AG
pasan a Acil-CoA en el citosol y son introducidos en la mitocondria por medio de la carnitinaaciltransferasa I y la aciltransferasa II y un cotransportador acilcarnitina/carnitina, formndose acilcarnitina, que cuando est en el interior de la mitocondria transfiere el acilo a la CoA-SH para
regenerar acil-CoA, el cual inicia en la matriz mitocondrial el proceso de oxidacin b, llegndose por
pasos intermedios a los productos acetil-CoA y acil-CoA; los acetil-CoA ingresan al ciclo del cido
ctrico para su oxidacin final a CO2 y H2O[79].
La mayora de la energa producida por el corazn se deriva de la oxidacin de los AG, pero hay
una significativa contribucin del metabolismo de los HdC, mientras que el metabolismo de los
aminocidos (aa) contribuye escasamente. Los AG slo pueden ser metabolizadas en el corazn
adecuadamente oxigenado, mientras que los HdC se metabolizan por glucolisis en condiciones
aerbicas y anaerbicas. La glucolisis anaerbica tiene una reducida capacidad regenerativa del
ATP, por lo cual no puede atender las necesidades energticas del corazn en actividad, hecho que
explica el porqu la interrupcin del aporte de oxgeno lleva la cese de la contraccin en menos de un
minuto. La glucolisis aerbica produce igualmente slo una fraccin de la energa usada por el
corazn normal pero juega un papel clave en el aporte de sustratos para el metabolismo oxidativo.
El metabolismo de la glucosa y la gluclisis protegen al corazn cuando este est amenazado,
mientras que el metabolismo de los AG es daoso para el rgano en condiciones de isquemia.
El adenosntrifosfato (ATP) aporta la energa qumica disponible para la conversin en energa
211
mecnica; cada da el corazn usa entre 3,5 y 5 kg del mismo para mantenerse funcionando. El ATP
se desdobla por medio de ATPasas en adenosina-5-difosfato (ADP) y fosfato inorgnico (Pi),
liberando as energa qumica que interviene en el trabajo de la contraccin, en los movimientos
inicos y en la sntesis macromolecular[1,4,81-89].
ATP ADP + Pi + energa mecnica
La hidrlisis del ATP a ADP y Pi libera 7,3 kcal/mol o sea que la clula puede disponer de esa
energa del ATP acoplando la hidrlisis de ste a
NADH
reacciones qumicas que necesiten energa[1]. En
Mononucletido de flavina (FMN)

y complejos SS-Fe
Coenzima Q
ADP + Pi
ADP + Pi
ATP
FADH2
Citocromo C -reductasa
ATP
condiciones normales 2/3 del ATP hidrolizado es

usado para el trabajo contrctil, y 1/3 para el
movimiento inico[81]. La energa qumica que
puede ser usada para realizar trabajo se denomina
ADP + Pi
Citocromo CC-oxidasa
ATP
O2
Figura 8-12. La oxidacin de NADH aporta 3 ATP. La de FADH2
aporta 2 ATP
energa libre.
El balance de ATP (produccin y empleo) en el
corazn es mucho mayor que en otros rganos de
la economa. El corazn, entre produccin y gasto,
muestra un balance de 37 kg diarios de ATP, cifra que hace valorar la enorme importancia de este
mecanismo energtico[82]. El miocardio tiene 30-35 mol/g de ATP, cantidad que permite mantener la
funcin de bomba slo durante 50 latidos. Por esa razn la clula miocrdica sintetiza ATP
continuamente, sin interrupcin[81].
El corazn en la IC es ineficiente desde el punto de vista energtico. El trabajo externo realizado
por el ventrculo izquierdo (VI) est disminuido, mientras que el consumo de energa es normal[83].
Son frecuentes las alteraciones en el metabolismo cardiaco, y en la HVI se observa isquemia relativa
del subendocardio. Hay disminucin de fosfocreatina y reduccin de la actividad de la creatina
kinasa[84].
En la HVI la cintica del balance de ATP a travs de la creatinakinasa es lo que distingue
al corazn que se hace insuficiente con respecto al que no lo hace. La deficiencia cintica no se
relaciona con la severidad de la HV pero si con la presencia de IC. De estas conclusiones surge la
hiptesis de que en la fisiopatologa de la IC en caso de HV hay un dficit en el aporte de energa a
las miofibrillas[85].
La reduccin de energa aportada por el ATP afecta el comportamiento de
SERCA2a e impide el correcto ciclo de formacin de puentes cruzados en los miofilamentos, bsico
para la contraccin.
Se observa reduccin de la actividad de la ATPasa de las miofibrillas y en la
velocidad de contraccin por cambios en las isoformas de la miosina de cadena pesada. Hay
incremento del estrs oxidativo originado en sistemas citoplasmticos y mitocondriales generadores
de radicales libres; entre ellos se destaca la xantino-oxidasa (XO) en su produccin de anin
superxido. Los radicales libres de oxgeno afectan a la NOs impidiendo la funcin regulatoria del NO
(atenuacin del consumo de oxgeno miocrdico y aumento de la eficiencia mecnica). La falta de
eficiencia energtica ha sido denominada desacoplamiento mecanoenergtico[86].
Estos aspectos son tratados en profundidad por Opie[4], Ingwall[81], Taegtmeyer[82], Stanley[87],
Depre[88], a cuya lectura remitimos para una informacin ms completa..
212
Mecanismos de produccin de ATP

Cuanto mayor sea el trabajo cardiaco producido, mayor ser el balance de ATP. Las reacciones
qumicas que usan ATP son manejadas por relaciones proporcionales de ATP/ADP altas, mientras
que las reacciones para sntesis de ATP son inhibidas por esas mismas relaciones.
Uno de los
mecanismos para regenerar el ATP es la

fosforilacin a nivel de sustrato y se
realiza transfiriendo el grupo fosfato de
compuestos fosforilados intermedios al
ADP
para
formar
fosforilaciones
ATP.
pueden
Estas
suceder
en
ausencia de oxgeno, denominndose

este
mecanismo
anaerbico
[1,82]
metabolismo
El otro mecanismo existente es el de

la fosforilacin oxidativa: esta se realiza
en
el
interior
organelas
distribuidas
que
en
de
las
estn
los
mitocondrias,
profusamente
miocitos
que
contienen las enzimas necesarias para el

proceso. El 98% de la re-sntesis de ATP
se
hace
por
fosforilacin
oxidativa,
mientras que slo el 2% proviene de la

glucolisis. La fosforilacin oxidativa y las
reacciones qumicas que llevan a ella es
Figura 8-13. ATP producidos en el metabolismo de AG. (Tomado de
Cingolani[1]).
lo que se conoce como metabolismo

aerbico.
La
sntesis
de
ATP
se
mantiene en estricta proporcin con la tasa de utilizacin de ATP.

La energa originada en el catabolismo de distintas sustancias proviene de una serie de
reacciones de oxidorreduccin: cuando una molcula pierde un electrn, se oxida, si otra molcula
gana ese electrn, se reduce. Es muy importante la participacin de las coenzimas nicotinamida
adenina dinucletido (NAD+) y flavina adenina dinucletido (FAD+), que cuando aceptan electrones,
reducindose, se convierten en NADH y FADH2. Estas coenzimas pueden ser re-oxidadas a nivel
mitocondrial por reacciones en cadena que transportan electrones y que en presencia de oxgeno
forman agua. Los electrones necesitan de la intermediacin de aceptadores de electrones, que dan
lugar a la liberacin gradual de la energa libre, la que es almacenada en forma de ATP[1,90]. Se
denomina Potencial de reduccin de un elemento, in o compuesto a la tendencia de ganar
electrones frente a otro elemento, in o compuesto[80].
Los aceptadores de electrones forman una cadena que est constituida por tres grandes
complejos enzimticos: La NADH-Q-reductasa, la citocromo-reductasa y la citocromoxidasa. Estas
213
enzimas poseen grupos que aceptan electrones y que son flavinas, sulfuro-hierro (S-Fe), iones cobre
(Cu++) y heme. Cuando hay reacciones de transferencia desde el NADH o FADH2 se produce un flujo
de protones hacia fuera de la mitocondria, crendose un gradiente de pH y de potencial elctrico
transmembrana. Cuando los protones regresan a la mitocondria se sintetiza el ATP, con intervencin
fundamental de la ATPasa mitocondrial (ATP-sintetasa).
Como consecuencia de la oxidacin de NADH a travs de la cadena de electrones, la fosforilacin
oxidativa forma 3 ATP. La FADH2 ingresa a la cadena a nivel de la coenzima Q, generando 2 ATP[90].
Fig. 8-12
ATP y sustratos en IC
Los combustibles del corazn, denominados genricamente sustratos, pueden ser HdC, AG, aa o
cuerpos cetnicos. En condiciones de ayunas el corazn usa esencialmente a los AG para la
produccin de energa oxidativa, pero influencias nutricionales, metablicas u hormonales pueden
inducir una mayor contribucin de los HdC. En ayunas el nivel de AG libres es alto, y su captacin es
usada para el metabolismo oxidativo, resultando as la mayor fuente de energa[4]. Cuando se oxidan
los AG se inhibe la oxidacin de glucosa y la glucosa captada es convertida en glucgeno. Cuando el
organismo ha sido alimentado con HdC los niveles de glucosa circulante y de insulina son altos,
estando suprimida la circulacin de AG. En este caso disminuye la captacin por el corazn de AG,
se libera la glucolisis y aumenta la oxidacin de la glucosa. El metabolismo de la glucosa suprime la
oxidacin de los AG.
Luego de comidas con alto contenido graso se produce hipertrigliceridemia posprandial, siendo los
triglicridos convertidos en AG, quienes van a oxidacin de AG. En esas circunstancias los
triglicridos se convierten en el mayor combustible miocrdico.
En el caso de ejercicio intenso agudo, aumenta la cantidad de lactato sanguneo, que es el
combustible para el miocardio en esa circunstancia. El lactato inhibe la oxidacin de glucosa y la
captacin de los AG , y estos aportan solamente el 15-20% de las necesidades orgnicas durante
ejercicio.
Cuando hay isquemia el patrn de captacin de sustrato cambia: en vez de ser predominante a
partir de los AG, pasan los HdC a ser los principales sustratos..
Metabolismo de los AG
Los AG de la dieta llegan al corazn como triglicridos o como AG libres. El corazn toma los AG
libres del plasma y luego los oxida (el 80%) o los lleva a almacenes de triglicridos (el 20%). Como
se ha visto ms atrs los AG forman por esterificacin acil-CoA que es transformada en acilcarnitina
la que pasar la membrana mitocondrial, y luego beta-oxidada, producindose acetil-CoA, NADH y
FADH. En el ciclo de Krebs en cada vuelta de espiral, el acetil-CoA es oxidado, produciendo
aproximadamente 10 molculas de ATP en cada giro del ciclo. El ciclo de Krebs muestra mayor
produccin cuando hay aumento de trabajo cardiaco, mientras que se muestra deprimido cuando hay
hipoxia o isquemia[90]. La transferencia de AG a travs del endotelio o de la membrana de las clulas
cardiacas se produce por difusin pasiva que es facilitada por protenas ligantes de AG (FABP: Fatty
214
Acids Binding Proteins), que incluyen protenas de transporte y translocasas, dentro de las cuales
estn los PPARs (Peroxisome proliferator-activated receptors)[70].
El Nuclear Receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor- (PPAR) media la respuesta de
los AG al gen de la carnitina-palmitoil-transferasa.
La oxidacin de los AG de cadena larga (Acido oleico y palmtico) est reducida en corazones
hipertrofiados, por disminucin de las FABPs y de la translocasa de AG. Tambin hay reduccin de
carnitina, asi como perturbacin de la cooperacin entre la acil-CoA-sintetasa y la carnitina palmiltoiltransferasa. Se observa regulacin hacia debajo de un contenido de importancia de protenas
vinculadas con la oxidacin de los AG como las acil-CoA-deshidrogenasas - en aquellos corazones
con signos de descompensacin y no en los simplemente hipertrofiados. Figura 8-13
La acetil-CoA es oxidada
en la mitocondria a travs del
Acido lctico
Glucosa
ciclo del cido ctrico (ciclo

del cido tricarboxlico, ciclo
GLUT
LPC
HK
PH
GlGl-6-P
lactato
GS
Glucgeno
de Krebs). En la reaccin ser

LDH
piruvato
DHAP
FruFru-1,61,6-P
FruFru-6-P
PKK1
Aldolasa
TPI
GluGlu-3-P 3 PG
GAPDA
PK
acetil-CoA
para
liberar
PEP
moles de CO2, genera 1 mol
enolasa
de ATP, 3 moles de NADH y
2 PG
PGM
rompe cada molculad de
1 mol de FADH2. El NAD+ y el

NADH necesitan del ciclo
malato-aspartato para salir de
la mitocondria[70]. Este ciclo
Figura 8-14. Glucolisis. Ver texto
se completa cuando el cetoglutarato mitocondrial es
intercambiado por malato por el transportador de membrana

Metabolismo de la glucosa
La captacin de glucosa est controlada por cotransportadores activos Na+/glucosa (SGLT)
ubicados en la membrana celular de clulas epiteliales de intestino delgado y tbulos renales[80],
donde se
produce la entrada de glucosa libre. Complentan el transporte transportadores , que
pertenecen a la familia de los GLUT, con por lo menos 11 isoformas , de las cuales cuatro tienen
preferencia por la D-glucosa. La isoforma predominante en los miocitos, msculo esqueltico y
adipocitos es el GLUT4, aunque tambin existira GLUT11; tambin hay expresin de GLUT1, pero
este sobre todo en el miocardio fetal. En el cerebro predomina la GLUT3 y GLUT6.
El GLUT 4 es sensible a la insulina: cuando la glucosa penetra en el miocito, es utilizada para
glucolisis, sntesis de glucgeno, o el shunt de pentosa. Este ltimo provee cadenas de carbonos
para la formacin de nucletidos de adenina, como AMP y GTP y regenera el cofactor NADP+. En la
va glucoltica la glucosa es convertida en unidades de 3 carbonos, dando lugar no solamente a ATP
215
sino otros productos que pueden ser usados para ulterior produccin de ATP en la mitocondria[80. La
glucosa es el sustrato mas digno de confianza para la produccin de energa en el corazn. La
importancia del metabolismo de la glucosa via glucolisis se aprecia bien en el msculo hipertrofiado e
isqumico.
La glucosa para el corazn proviene de la circulacin sangunea o de almacenes intracelulares de
glucgeno. El transporte de glucosa hacia el interior del miocito es regulado por transportadores
especficosintracelular
La
es
glucosa
rpidamente
fosforilada y se convierte en un
sustrato para la va glucoltica,
y
para
la
glucgeno,
Despus
sntesis
y
de
de
entrar
de
ribosa.
en
el
camino glucoltico la glucosa

finalmente
es
desdoblada
hasta piruvato el cual es a su

vez un sustrato para otros
caminos metablicos ms. La
Figura 8-15. La formacin de piruvato abre la va para otros mecanismos metablicos.
(Esquema tomado de Depre[50])
captacin de glucosa, definida

como transporte y fosforilacin
de glucosa, es medida como el producto de la extraccin de glucosa por la concentracin arterial de

glucosa multiplicada por el flujo. La medicin de la captacin de glucosa neta y la liberacin de lactato
por la diferencia arteriovenosa ha sido extensamente usada en el humano para evaluar el
metabolismo de la glucosa pero las mediciones in vivo no son tan precisas como en corazones
aislados. La glucosa penetra en la clula transportada por GLUT 4, y en presencia de hexokinasa
(HK) forma glucosa-6-fosfato (Gl-6-P] la cual puede ir a los almacenes de glucgeno; el glucgeno
puede transformarse nuevamente en Gl-6-P por medio de la Glucgeno fosforilasa. El ciclo de
glucolisis sigue as: Gl-6-PFructosa-6-fosfato (Fru-6-P)Fru-1,6-bifosfato y sta en fosfato de
dihidroacetona y Gliceraldehido-3-fosfato 3-fosfoglicerato (3 PG) 2 PG fosfoenolpiruvato
(PEP) Piruvato (en presencia de piruvato-deshidrogenasa): si es reducido va a Lactato (en
anaerobismo) y si es oxidado va a Acetil-CoA (corazn bien oxigenado)[8,90] . Ver figura 8-14
La mayor parte de la glucosa sigue el camino glucoltico descrito, aunque la glucosa-6-fosfato (GL6-P) es tambin sustrato para la sntesis de glucgeno. El glucgeno ocupa el 2% del volumen celular
en el adulto pero el 30% en el corazn fetal y el del recin nacido y se incrementa con el ayuno. El
depsito de glucgeno es aumentado por la insulina. Tambin hay sntesis de glucgeno cuando el
principal combustible es el lactato. Es rpidamente desdoblado cuando la glucgeno fosforilasa es
estimulada por la adrenalina o el glucagon. La glucgeno fosforilasa es la principal enzima reguladora
de la glucgenolisis, siendo activada por la fosforilacin (por la PKA o por la fosforilasa kinasa
activada por Ca2+). La ruptura del glucgeno es tambin rpidamente estimulada en los aumentos
sbitos de trabajo cardiaco. Los componentes glicosilados provenientes de la ruptura de glucgeno
216
son preferencialmente oxidados en vez de convertirse en lactato. En el caso de concentraciones

fisiolgicas de AG, la administracin de adrenalina provoca incrementos extras de necesidades
energticas que son inicialmente atendidas por la glucgenolisis y luego por un aumento sostenido de
la oxidacin de glucosa.
La diferencia entre la glucolisis aerbica y anaerbica consiste en que en caso de anaerobiosis el
piruvato es convertido en lactato en presencia de la deshidrogenasa lctica, mientras que en
aerobiosis entra en el ciclo del cido tricarboxlico. En el primer caso hay restitucin del cofactor NAD+
necesario para mantener la reaccin de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa, que permite
continuar con la glucolisis aun en ausencia de oxgeno. En el segundo caso el piruvato entra en el
ciclo del cido tricarboxlico como acetil-coenzima A (CoA) y es oxidado (Fig. 8-10). Algn lactato es
producido, y la LDH permite que sea rpidamente oxidado siguindole reconversin a piruvato.
Entoces glucolisis no es solamente la ruptura anerbica de glucosa sino que es la condicin normal
en el corazn. Bajo condiciones aerbicas los productos de la glucolisis, o sea piruvato y NADH son
utlizados para apoyar y sostener la produccin oxidativa de ATP en la mitocondria]. Figura 8-15
La glucolisis se desarrolla en el citosol, mientras que el metabolismo oxidativo tiene lugar en la
mitocondria. La reduccin de los
sustratos
Energa: > demanda, < aporte
de
cofactores FAD+ y NAD+. Los AG

rellenado
Inactivacin ACC
ACC
GLUT
CAPTACION
GLUCOSA
compuestos
carbono es llevada a cabo por los
P alta energa
AMP/ATP y/o PCr/Cr
AMPK
de
Malonil.Malonil.-CoA
Inhibicin CPT 1
oxidacin AG
Figura 8-16. Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase (AMPK)
inhiben ms la glucolisis que la

captacin de glucosa
Es claro entonces que para
obtener el aporte de energa
necesario el corazn recurre al
metabolismo de los AG y de la
glucosa. En el caso de isquemia
es predominante la oxidacin de
AG,
desacoplndose
de
la
glucolisis y oxidacin de la glucosa. El alto nivel de oxidacin de AG va a generar aumento de

produccin de protones perjudiciales, o sea que contribuye al dao isqumico al inhibir la oxidacin
de glucosa.
La oxidacin de los AG est controlada por un grupo de enzimas de las que las ms importantes
son la AMP-activated protein kinase (AMPK), la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la malonil-CoAdescarboxilasa (MCD). La AMPK fosforila e inhibe a la ACC la que reduce la produccin de MCD.
Adems se supone que la AMPK fosforila y activa a la MCD, con disminucin de los niveles de
malonil-CoA. Cuando hay isquemia se activa rpidamente la AMPK y sta inhibe a la ACC,
provocando descenso de malonil-CoA y aumentando la tasa de oxidacin de AG, y como
consecuencia disminucin de las tasas de glucolisis. El AMPK disminuye los niveles de malonil-CoA,
y tambin incrementa las tasas de glucolisis, con desacople de sta de la oxidacin de la glucosa y
217
aumento de produccin de protones y lactato. Esto disminuye la eficiencia cardiaca y contribuye a la

severidad del dao isqumico[80,89,90]. Figura 8-16
Tian y col.[89] han observado en ratas con HVI inducida por sobrecarga cardiaca de presin, una
Cuadro 8-1. Factores metablicos probables en la IC,
segn Scheuer[9]
1. Perfusin miocrdica limitada, respuesta a > demanda
Disminucin de la capacidad vasodilatadora
Crecimiento capilar inadecuado
disminucin
de
clave de la AMPK. O sea que hay la

posibilidad
que
la
utilizacin
de
glucosa en la HV sea regulada por el

metabolismo energtico miocrdico,
Sector capilar sobredistendido

2. Insuficiente generacin y transferencia de energa
siendo AMPK un intermediario clave
Alteraciones mitocondriales
de
Disminucin de almacenes de creatina y
actuales sugieren que la AMPK regula
fosfocreatina
la oxidacin de los AG y la captacin
Alteracin de la creatin-fosfo-kinasa
de glucosa en el corazn y msculo
Deficiencias de ATP
Disminucin de produccin de ATP por glucolisis
Factores de control de contraccin y relajacin
Factores que afectan a la concentracin intracelular
sealamiento.
esqueltico
Las
en
alteraciones
en
evidencias
respuesta
el
aporte
a
y
la
demanda.
En la HV y en la IC se ha
de calcio.
Alteraciones de receptores de membrana, canales
observado aumento de la captacin y
inicos y bombas,
utilizacin de glucosa. La captacin
protenas G, nucletidos cclicos.
aumentada
Funcin SERCA2, fosfolambana

2.
glucosa
fosfocreatina, que es un regulador
Transporte de energa, su liberacin y almacenamiento
1.
estrecha relacin entre captacin de
de
glucosa
es
independiente de la insulina y est

++
Factores que afectan la respuesta al Ca

Isoenzimas de miosina
Actividad ATPasa miofibrilar
Troponina y tropomiosina
Fosforilacin TnI o miosina cadena liviana.
asociada
transportador
un
GLUT
aumento
1
del
una
disminucin de la expresin del GLUT

4 (sensible a la insulina).
No se
conoce el mecanismo involucrado en

el incremento de la captacin de glucosa..
Hay en pacientes con IC experiencias clnicas con medicamentos que disminuyen la oxidacin de
los AG y promueven la utilizacin de glucosa, mejoran la funcin cardiaca, y aumentan la capacidad
para ejercicio en pacientes con enfermedad isqumica crnica[91-94]. De ah que se piensa que el
aumento de utilizacin de la glucosa representa un mecanismo adaptativo que hace que los
corazones hipertrofiados soporten mejor la sobrecarga hemodinmica. Efectivamente se comprueba
proteccin contra la progresin de la IC y mejora de la sobrevida en ratones con sobrecarga de
presin crnica..
Las alteraciones del metabolismo de la glucosa tienen un impacto significativo sobre la funcin
contrctil, especialmente durante isquemia y reperfusin[94].
218
Liao y col.[95] demostraron, en corazones hipertrofiados por sobrecarga crnica de presin, que
aumentando la utilizacin de glucosa se protege de la disfuncin contrctil y de la dilatacin de
cmara. .
Anormalidades del metabolismo energtico
Han habido opiniones discordantes sobre si la concentracin de ATP se encuentra disminuida en
la IC, pero hay consenso sobre la presencia de disminucin de la capacidad cardiaca de trasformar la
energa qumica en mecnica. Se supone que los miocitos del corazn insuficiente son incapaces de
sintetizar
adecuada
cantidad
de
adenina
prevenir
la
degradacin
del
ATP
(ATPADPAMPadenosinainosinahipoxantina) y la prdida de purinas[81].

La disminucin de la actividad de la ATPasa de actomiosina corre paralela a la disminucin de la
velocidad de acortamiento, mecanismo que puede ser protector. Con respecto a la fibrosis, hemos
visto en el Captulo sobre Hipertrofia ventricular y Remodelado su muy importante intervencin en la
fisiopatologa del proceso, contituyendo una de las modificaciones que gobiernan el remodelado y la
disfuncin diastlica.
En la IC hay adems anormalidades del metabolismo energtico, observndose una anormal
distribucin de compuestos de fosfato de alta energa sugiriendo un discordancia entre demanda y
aporte de oxgeno (isquemia subendocrdica relativa).
Scheuer
[96]
ha estudiado una serie de factores metablicos que probablemente intervienen en la
fisiopatologa de la IC, o que pueden contribuir a la progresin de la enfermedad, proponiendo el

cuadro que acompaamos. Seala que hay muchas preguntas que an no han sido contestadas
acerca de transporte, liberacn y almacenamiento de energa en la IC. En modelos experimentales
de hipertrofia cardaca se han sealado alteraciones de las mitocondrias cardacas aunque su funcin
aparentemente permanece normal. Scheuer propone probables alteraciones metablicas. Ver
Cuadro 8-1.
Segn Stanley y Chandler[87] el corazn con insuficiencia crnica es metablicamente anormal,
tanto en pacientes como en animales de experimentacin. Consideran que no es posible sacar
conclusiones definitivas acerca de las preferencias por uno u otro sustrato en los varios estadios de
la enfermedad. Hay alguna indicacin de que los pacientes de clase III de la NYHA, compensados,
tienen alterada la oxidacin de los hidratos de carbono.
En estudios de IC experimental en perros provocada por marcapaseo, Shen y col[97] sealan que
hay disminucin del contenido miocrdico de ATP, que no es fcilmente detectable salvo que la
disfuncin sea severa. La disminucin es del 20% aproximadamente, cantidad similar a la observada
en humanos. Destacaron adems que la disminucin del ATP se acompaa de disminucin del pool
total de adenina.
Nascimben y col.[84] encontraron en sus pacientes que los niveles de creatina estuvieron reducidos
en un 51%, , mientras que Starling y col.[98] encontraron una reduccin del ATP del 39%. Beer y col.[99]
midieron las concentraciones de fosfocreatina y de ATP en corazones normales, hipertrficos y en
insuficiencia. Los pacientes con hipertrofia padecan hipertensin arterial o estenosis artica, mientras
los con IC padecan miocardiopata dilatada. En los casos con miocardiopata dilatada con IC, las
219
concentraciones de tanto el ATP como la fosfocreatina estuvieron significativamente reducidas.

O'Donnell y col.[100] consideran que una fuerte disminucin de fosfocreatina y de la creatina total
indican la transicin de hipertrofia compensadora a descompensacin e IC en la miocardiopata
hipertrfica en la rata.
El ADP aumentado contribuye a la disfuncin diastlica en la HVI posiblemente por un
enlentecimieto del ciclaje de los puentes de actina miosina. La disminuida capacidad de la reaccin
de la creatina quinasa para re-fosforilar el ADP es un posible mecanismo contribuyente a la falla de
mantener un bajo ADP en la HVI[101]. La reaccin de la creatina quinasa juega un importante papel en
el mantenimiento de la alta relacin de ATP:ADP por la rpida transferencia de un grupo fosforilo
entre fosfocreatina y ATP. Los corazones hipertrficos tienen relajacin prolongada y mayor
disfuncin diastlica[101,102] que corazones normales con deprivacin energtica y se ha sugerido que
la relajacin alterada se debe a sobrecarga de calcio.
Durante largo tiempo se ha discutido si existen anormalidades en el metabolismo energtico
miocrdico que contribuyan a la disfuncin cardaca. Con respecto al sistema creatina-quinasa el
sistema creatina/fosfocreatina est directamente ligado a la fosforilacin oxidativa a travs de la
creatina quinasa mitocondrial. La reserva de energa est marcadamente reducida en la IC, aunque
en condiciones estables no contribuye a la misma; pero en condiciones de estrs el mecanismo se
pone de manifiesto por una reduccin de la reserva contrctil, sin conocerse cual es la razn de
ello[103]. La reducida reserva energtica en la IC puede ser que contribuya a la progresin de la
enfermedad, pero tambin puede ser un mecanismo que proteja al miocardio de la sobrecarga.
Ingwall[81] ha demostrado que la disminucin de la relacin fuerza-velocidad de acortamiento
(Vmax) y la disminucin de contenido de fosfocreatina, separadamente o en combinacin llevan a una
disminucin de la actividad mitocondrial de la creatina-quinasa, por lo cual piensa que la disminucin
de la reserva energtica contribuye a la disminucin de la reserva contrctil del corazn insuficiente.
La capacidad de resntesis del ATP a travs del sistema creatina quinasa est comprometido en el
miocardio insuficiente. La fosfocreatina est disminuida en la IC pero el ATP no est alterado. Los
almacenes de fosfatos de alta energa no parecen estar afectados en condiciones basales, pero
puede ser que existan limitaciones en la generacin de energa necesarias para el mantenimiento de
la funcin y la estructura en el caso de hipertrofia y disfuncin. Hay disminucin entonces de la
reserva energtica que limita la reserva contrctil del corazn.
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Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr.

LA BOMBA CARDIACA: CONTRACTILIDAD Y FACTORES

En la determinacin del volumen sistlico (VS)

volumen sistlico es directamente proporcional a la

Figura 8-1. Factores que determinan el VS

algunos la precarga es el grado de estiramiento del

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

donde es estrs de pared, P es presin intraventricular, r radio de la cavidad ventricular y h el

acortamiento) con lo cual menos cantidad de

volumen de fin de sstole (VFS). Este ltimo,

o sea el VS, disminuye. El aumento de precarga

reduccin del VS consecutivo al aumento de la poscarga.

componentes que son la resistencia perifrica y la

debe ser olvidado. La resistencia perifrica es una

del ventrculo izquierdo

El estado contrctil. Regulacin de la contractilidad

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

experimentalmente) que producen sendas curvas de

2) La fuerza contrctil dependiente de la FC (fenmeno

mayor entrada de Na y Ca en las clulas que al rebasar

la capacidad de la bomba Na -K ATPasa, incentivan el

Figura 8-6. El aumento sbito de la frecuencia

intercambio reverso Na /Ca

provocando mayor cantidad

de Ca intracelular y mayor contractilidad. Figuras 8-5 y 86.

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

superposicin entre actina y miosina asi como a una

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

Intervencin de los receptores beta-adrenrgicos (GPCR)

Uno de los mecanismos usados en el intento de adaptacin de los pacientes

con IC es la desensibilizacin de los receptores adrenrgicos, en el intento de evitar la toxicidad de

Otros mecanismos puestos en juego son la

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

fosfolambana aumenta la captacin del

aceleracin de la relajacin y aumento

Figura 8-6. Estmulo -1, protena G y adenilciclasa. AMPc y PKA

mencionados; canales L, fosfolambana y

principales que intervienen en la regulacin simptica de la contractilidad

Papel de los bloqueantes beta-adrenrgicos

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

momentos iniciales descarga al miocardio por un cierto tiempo, promoviendo la reversin de la

encontrado numerosos defectos en el acoplamiento xcito-contrctil y la regulacin del Ca2+, aunque

Las FKBPs son

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

4.967 aa, codificada por el gen RyR2 del

ryanodnico es una protena de 565 kDa con

cromosma l(lq42-q43)[25]. Es un tetrmero o sea

uno por la terminal carboxilo, que es la porcin

Figura 8-7. PKA. Ciclo de Ca++. CICR. Receptores

localizacin del RyR2 y forma un canal

han determinado que los bloqueantes

beta-adrenrgicos y un nuevo agente antioxidante llamado edaravone corrigen el defectuoso control

que la actividad de canal del RyR est regulada por

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

En la acidosis hay precozmente disminucin de la capacidad de respuesta de los

miofilamentos al Ca2+, que es seguida de una recuperacin progresiva (aun en persistencia de la

La fosforilacin de sorcina por CaMKIIC hace

desaparecer el efecto inhibitorio de esta sobre la probabilidad de apertura del RyR2.

.- Los estudios acerca de la relacin fuerza-frecuencia

han demostrado que la amplitud del "transient" sistlico de Ca est

Insuficiencia Cardiaca Crnica. Dr. Fernando de la Serna

La bomba de Ca2+ del RS, es la Ca2+-ATPasa, denominada SERCA (Sarco Endoplasmic