Enfermedades de La Sangre - Enfermedades de Las Plaquetas y La Coagulación

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ACTUALIZACIN
Sistema hemosttico:
fisiopatologa y aproximacin
clnica y diagnstica
J. A. Pramo Fernndez
Servicio de Hematologa. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hemostasia primaria
La hemostasia representa un mecanismo de defensa del organismo para prevenir la prdida excesiva de sangre cuando se produce una lesin vascular. Segn la hiptesis celular actual, la coagulacin sera una sinfona en la que mltiples sistemas interaccionan simultneamente en concierto
con superficies celulares de las plaquetas y el endotelio vascular para generar un cogulo estable
de fibrina. Una alteracin del balance hemosttico puede favorecer la hemorragia o la trombosis.
La historia clnica ser de vital importancia para establecer la naturaleza congnita o adquirida
del trastorno hemosttico. La interpretacin de las pruebas de coagulacin y fibrinolisis requiere el
conocimiento de las principales vas implicadas, existiendo en la actualidad dispositivos que permiten su determinacin a la cabecera del paciente. Las alteraciones hemostticas pueden afectar
a la hemostasia primaria o plaquetaria y cursar con hemorragias cutaneomucosas, o a la coagulacin sangunea (hemostasia secundaria), con hemorragias a nivel muscular, articular o en cavidades.
- Coagulacin
- Fibrinolisis
- Factor tisular
- Hemorragia
Keywords:
Abstract
- Primary hemostasis
The hemostatic system: physiopatology with a clinical and diagnostical approach
- Coagulation
- Fibrinolysis
- Tissular factor
- Hemorrhage
Hemostasis is a defense mechanism of our organism whose goal is to prevent an excessive loss of
blood should a vascular lesion take place. According to the current cellular hypothesis,
coagulation would be alike to a symphony in which many systems interact simultaneously along
with the cell surfaces of platelets and the vascular endothelium in order to create a stable fibrin
clot. Any change in the hemostatic balance may yield to hemorrhages or thrombosis.
The medical history will be pivotal in figuring out if the disease is congenital or acquired.
Interpretation of the coagulation and fibrinolysis tests calls for a correct knowledge of the main
coagulation pathways. Nowadays there are point of care tests that enable us to test them at
the bedside. Changes in hemostasis can alter primary (platelet) hemostasis and lead to
mucocutaneous hemorrhages or they can alter secondary (coagulation) hemostasis and cause
hemorrhages in muscles, joints or viscera.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
Introduccin
El sistema hemosttico es un mecanismo de defensa del organismo que evita la prdida de sangre y mantiene la fluidez
circulatoria, pero tambin contribuye a la reparacin del
dao tisular y vascular. Adems participa en la formacin de
nuevo tejido conectivo y en la revascularizacin. Cuando se
lesiona un vaso sanguneo se ponen en marcha los mecanismos hemostticos que podemos agrupar en cuatro fases:
a) contraccin de la pared del vaso; b) adhesin de las plaquetas a la zona de la pared daada y agregacin de las
plaquetas entre s; c) formacin y consolidacin del cogulo
de fibrina y d) eliminacin del cogulo.
Todos los mecanismos anteriormente citados son esenciales para una hemostasia fisiolgica, y estn perfectamente
sincronizados y relacionados entre s. Cuando esta sincrona
se rompe a favor de la coagulacin se produce una trombosis,
mientras que si se desequilibra en el sentido de hipocoagulabilidad puede producirse una hemorragia1.
Bases fisiopatolgicas de la hemostasia

El sistema hemosttico tiene como funcin mantener la sangre en estado fluido en el interior de los vasos, deteniendo la
hemorragia cuando existe lesin vascular, mediante la formacin del denominado tapn hemosttico. Para facilitar su
comprensin, se divide la hemostasia en primaria y secundaria (fig. 1). En la primera participan los vasos sanguneos, las
estructuras vasculares y las plaquetas que van a formar el ta-
Elementos que intervienen
pn hemosttico plaquetar (trombo blanco). La denominada

hemostasia secundaria se refiere al sistema de la coagulacin
en el que participan una serie de protenas plasmticas, las
cuales una vez activadas van a formar fibrina, que da consistencia al tapn plaquetar. El proceso de coagulacin es autorregulado por anticoagulantes naturales para impedir la propagacin del cogulo. Finalmente, el sistema fibrinoltico es
el encargado de la degradacin de la fibrina2-4.
Endotelio y hemostasia
Los vasos sanguneos se componen de una capa endotelial,
en contacto con la sangre, con propiedades tromborresistentes, y una capa subendotelial constituida por msculo liso y
tejido conectivo y fibroso que sirven de soporte, cuya exposicin a la luz del vaso va a desencadenar los procesos de
adhesin y agregacin plaquetaria y de coagulacin para poner en marcha los mecanismos de reparacin2.
En condiciones normales, el endotelio posee propiedades antitrombticas, con la finalidad de limitar el proceso
hemosttico a los lugares de lesin vascular. Para ello las
clulas endoteliales inhiben la hemostasia por varios meca
nismos:
Regulacin de la hemostasia primaria
La generacin endotelial de prostaciclina (PGI2), xido ntrico (NO) y ADPasa, sustancias con potentes acciones antiagregantes, limitan la agregacin de las plaquetas, contribuyendo de esta manera a la inhibicin de la hemostasia
primaria (fig. 2).
Secuencia de eventos
Resultado
Vasoconstriccin
Vasos sanguneos
Hemostasia
primaria
Adhesin plaquetar
Plaquetas
Protenas adhesivas
Factor tisular
Hemostasia
secundaria
Protenas plamticas
-Factores de coagulacin
-Inhibidores de la coagulacin
Clulas sanguneas
-Leucocitos
-Plaquetas
Activacin plaquetar
Trombo
blanco
Agregacin plaquetar
Liberacin de
factor tisular
Exposicin de factores
subendoteliales
Activacin de la cascada
de la coagulacin
Formacin de
fibringeno
Cogulo
Trombina
Red de fibrina
Calcio inico
Fig. 1. Fases de la hemostasia. Tomada de Pramo Fernndez JA1.
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SISTEMA HEMOSTTICO: FISIOPATOLOGA Y APROXIMACIN CLNICA Y DIAGNSTICA
Regulacin de la coagulacin
y fibrinolisis
Los glucosaminoglucanos de la superficie endotelial y la trombomodulina son potentes inhibidores de
la coagulacin, mientras que los
activadores de la fibrinolisis limitan el depsito de fibrina.
13-HODE
NO
PGI2
Liberacin de sustancias
vasodilatadoras (NO y PGI2
antiagregante) e inhibidoras
de la adhesin plaquetar y
la liberacin de TXA2 (13-HODE)
Su carga superficila dificulta
la adhesin de los elementos
formes circulantes
Plaquetas
Aisla la capa subendotelial
trombognica
Las plaquetas son elementos celulares anucleados que se originan por
fragmentacin del citoplasma de los
megacariocitos en la mdula sea,
desde donde pasan a la circulacin,
Fig. 2. Inhibicin de la hemostasia primaria por el endotelio vascular. Tomada de Pramo Fernndez JA1.
permaneciendo en ella aproximadamente 9 das antes de ser eliminadas
por el sistema mononuclear fago
ctico. Las plaquetas participan de
forma esencial en el proceso de hemostasia primaria. Circulan
Microtbulos
normalmente como elementos de forma discoide y, en resMicrotbulos
puesta a un dao vascular, sufren cambios de forma, emiten
Sistema tubular
Membrana plasmtica
pseudpodos y secretan el contenido de sus grnulos al medio
denso
Grnulos delta
extracelular. Los principales componentes de las plaquetas son
Mitocondria
Sistema tubular denso
la membrana plasmtica, los grnulos, el citoesqueleto y el sisGrnulos alfa
tema de membrana interno (fig. 3).
Glucgeno
Liposomas (grnulos lambda)
La membrana plaquetar es de importancia crtica en la
fisiologa de la hemostasia. Posee una serie de receptores
Fig. 3. Estructura y composicin de las plaquetas. Tomada de Pramo Fernnfuncionales especficos (glucoprotenas [Gp] de membrana e
dez JA1.
integrinas) y, durante la agregacin plaquetar, proporciona
una superficie esencial para la aceleracin de la coagulacin
sangunea (los fosfolpidos de membrana proporcionan sitios
de fijacin para el calcio y los factores de la va intrnseca de
por las plaquetas (adenosindifosfato [ADP], serotonina,
la coagulacin). Adems, contiene receptores que transmiten
TXA2) son tambin estmulos que refuerzan la activacin y
las seales bioqumicas al interior de la clula. Durante el
la agregacin y promueven el reclutamiento de nuevas plaproceso de secrecin se produce liberacin del contenido de
quetas al trombo en formacin. Finalmente, las plaquetas
los grnulos intraplaquetar y la exposicin de antgenos en la
activadas desarrollan una actividad procoagulante que favosuperficie de la plaqueta para facilitar la agregacin5-7.
rece la formacin de fibrina y la consolidacin del tapn hemosttico5-7.
Formacin del tapn hemosttico plaquetar

Al producirse un dao vascular, las plaquetas, que normalmente circulan como clulas aisladas, se encuentran con el
entorno trombognico de la matriz subendotelial (fig. 4).
Ello inicia una serie de interacciones entre las protenas adhesivas de la pared vascular, como el factor von Willebrand
(FvW) y el colgeno, y los correspondientes receptores en la
membrana plaquetaria (GpIb y GpVI). Esta etapa, denominada adhesin, facilita la interaccin de las plaquetas con el
colgeno y el inicio de la fase de activacin plaquetaria. La
activacin produce cambios estructurales en la membrana, y
cambios de forma de la plaqueta con emisin de pseudpodos. Tambin se inicia una secuencia de procesos bioqumicos que propician la agregacin y liberacin al medio extracelular del contenido de los grnulos intraplaquetares, como el
tromboxano A2 (TXA2). Algunas de estas sustancias liberadas
Adhesin y agregacin plaquetar

El proceso de adhesin de las plaquetas a la pared vascular
daada es el primer paso en la formacin del tapn hemosttico. Este proceso requiere la interaccin entre los receptores de la membrana plaquetar y las protenas adhesivas
presentes en el subendotelio y plasma. Entre ellas se incluyen
colgeno, fibronectina, FvW y trombospondina.
El proceso de adhesin puede ser dividido en una fase de
contacto inicial, en la que las plaquetas se desplazan rodando
(rolling) hasta detenerse sobre la superficie endotelial. Esta
primera fase es seguida de una fase de extensin (spreading)
de las plaquetas sobre el subendotelio. Una protena importante para que las plaquetas establezcan contacto y se detengan sobre el subendotelio es el FvW, cuya unin al colgeno
expuesto permitir su reconocimiento por la GpIb de la
membrana. La interaccin entre ambas bajo determinadas
condiciones de flujo es suficiente para inducir activacin plaMedicine. 2012;11(22):1327-361329
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Glucoprotenas plaquetares
Factor de Willebrand
Exposicin colgeno
Transduccin de seales
Activacin Gp IIb/IIIa
Sntesis eicosanoides
Reaccin de liberacin
Liberacin celular
cido araquidnico
Endoperxidos
Fibringeno
GpIIb/IIIa
Selectina-P
Fosfolpidos procoagulantes
Factores de coagulacin
trombina/fibrina
Adhesin
trombina y propagacin de la cascada de la coagulacin. Para

que el proceso hemosttico se produzca de manera efectiva,
la secuencia de interacciones entre protenas plaquetares,
plasmticas y vasculares debe producirse de manera equilibrada. Alteraciones en la regulacin de los mecanismos implicados en la hemostasia primaria pueden dar lugar a episodios hemorrgicos.
Activacin
Sistema de coagulacin
Reclutamiento
Agregacin
Consolidacin
Tapn hemosttico
El sistema de la coagulacin est formado por protenas plasmticas solubles llamadas factores de la coagulacin, que interactan en una serie de reacciones enzimticas en cadena
para transformar el fibringeno soluble del plasma en un
cogulo insoluble de fibrina, que se localiza en el lugar de la
lesin vascular10-12.
Los factores de la coagulacin pueden clasificarse en 3
grupos que enumeramos a continuacin.
Factores activos
La precalicrena y los factores II, VII, IX, X, XI y XII una vez
activados poseen potente actividad procoagulante.
Fig. 4. Secuencia de formacin del tapn hemosttico plaquetar. Tomada de

Pramo Fernndez JA1.
quetaria. Como resultado, se producir un cambio conformacional en otro receptor, la Gp IIb/IIIa, que expresar el
sitio de unin para diferentes protenas adhesivas. A continuacin, la interaccin de la GpIIb/IIIa con el fibringeno
facilitar la agregacin plaquetaria, que es el proceso de
unin de plaquetas entre s para formar el tapn hemosttico, reclutando plaquetas adicionales en respuesta a diversos
agonistas, como la trombina, el ADP, el colgeno y el cido
araquidnico.
Reaccin de liberacin
Durante los procesos de adhesin y agregacin las plaquetas
concentran sus grnulos y secretan su contenido. La reaccin
de liberacin consiste en la expulsin del contenido de los
grnulos plaquetares al medio extracelular, un proceso dependiente del calcio citoslico. La secrecin tiene una gran
importancia funcional, ya que amplifica la respuesta inicial a
los agonistas, promoviendo el reclutamiento y activacin de
otras plaquetas. Entre las sustancias liberadas por los grnulos plaquetares destacan ADP, adenosintrifosfato (ATP),
serotonina y calcio8.
En los ltimos aos ha cobrado especial relevancia el papel de polifosfatos plaquetares como un nexo entre la hemostasia primaria y secundaria9, as como la liberacin de mediadores proinflamatorios e interacciones con leucocitos,
indicando un papel de las plaquetas ms all de la hemostasia.
Consolidacin del tapn hemosttico
La activacin plaquetar libera factores de la coagulacin contenidos en sus grnulos y convierte la membrana en una superficie procoagulante que contribuye a la generacin de
Factores dependientes de la vitamina K

Los factores II, VII, IX y X adems de las protenas reguladoras C y S dependen de la vitamina K para expresar su
potencial procoagulante y anticoagulante, respectivamente.
Cerca del extremo amino-terminal de estos factores se encuentra un dominio rico en residuos -carboxiglutmicos
que unen calcio e interactan con los fosfolpidos de membrana, hecho fundamental para la activacin de dichos factores.
Cofactores
Los factores V y VIII son cofactores del proceso de coagulacin. Una vez activados, el VIIIa facilita la accin del factor
IXa sobre el factor X, mientras que el factor Va favorece la
accin del factor Xa sobre la protrombina, a travs de la formacin del complejo protrombinasa.
Aunque la activacin in vivo de la coagulacin ocurre de
forma diferente a lo que clsicamente se ha conocido como
va intrnseca y extrnseca, esta forma de abordar el proceso
de la coagulacin sigue siendo til, fundamentalmente para
una mejor comprensin de las pruebas de laboratorio (fig.
5). La va intrnseca se inicia con la activacin de una glucoprotena, el factor XII (o factor Hageman) sobre superficies
cargadas negativamente, lo que se ha denominado clsicamente como sistema de contacto. Una vez activado, el factor XII cataliza la conversin del factor XI a XIa. En presencia de iones de calcio, el factor XIa activa el factor IX a
IXa. El factor IXa junto al VIIIa y en presencia de calcio
forman el complejo tenasa que transforma el factor X a
Xa. La formacin del factor Xa constituye el inicio de un proceso
comn a las vas intrnseca y extrnseca hasta la formacin de
fibrina. El factor Xa se une al factor Va sobre una superficie
fosfolipdica (por ejemplo, plaquetas) en presencia de calcio, generando el complejo protrombinasa que convierte la
protrombina (factor II) en trombina. El sustrato natural de
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la trombina es el fibringeno, con

generacin de los fibrinopptidos
A y B y monmeros de fibrina, que
posteriormente polimerizan para
formar un cogulo estable de fibrina, gracias al concurso del factor XIIIa o factor estabilizador de
la fibrina.
La va extrnseca se inicia con la
interaccin del factor VII y el factor tisular (FT) o tromboplastina
expuesto cuando se produce lesin
vascular, los cuales forman un
complejo que activa el factor X a
factor Xa y el factor IX a factor
IXa, continuando, como ya se ha
sealado, hasta la formacin de
trombina, enzima que convierte el
fibringeno en fibrina. En la actualidad, se considera que esta va
es la de mayor relevancia fisiopatolgica para explicar la iniciacin
del mecanismo de coagulacin in
vivo10,11.
Modelo celular de la coagulacin
Segn el modelo actual, la hemostasia in vivo se dividira en tres fases12 (fig. 6):
Fase de iniciacin. Tiene lugar en
las clulas productoras de FT,
como fibroblastos o monocitos, y
conlleva la generacin de los factores Xa y IXa, y pequeas cantidades
de trombina, suficientes para iniciar el proceso. En la actualidad, se
asume que no slo el FT circulante, sino tambin el asociado a micropartculas posee propiedades
procoagulantes, lo que puede ser
de inters en determinadas situaciones clnicas como aterosclerosis,
cncer y sepsis13,14.
Va intrnseca
Va extrnseca
Factor XII
Factor IXa
Factor XI
Factor VII a / Factor tisular
Factor XIa
Factor IX
Factor X
Factor Xa
Protrombina
Factor X
Trombina
Fibringeno
Fibrina
Fig. 5. Esquema simplificado de la cascada clsica de la coagulacin. Las vas intrnseca y extrnseca se
reflejaran en el laboratorio con el tiempo de trombina parcial activado y el tiempo de protrombina respectivamente. Tomada de Pramo Fernndez JA1
Iniciacin
Monocito
Otras clulas
IXa
IX
FT-FVIIa
Va
Xa
Fibringeno
Fibrina
X
TROMBINA
Protrombina
Trombina
Protrombina
Propagacin
Va
Plaqueta
Amplificacin
VIIIa
VIII
XIa
Xa Va
XI
IXa
VIIIa
XIa
Plaqueta activada
Fase de amplificacin. En la que

Fig. 6. Secuencia de la coagulacin in vivo. Tomada de Pramo Fernndez JA1.
el proceso de coagulacin se traslada a la superficie de las plaquetas,
que son activadas por la trombina
Formacin de fibrina
generada, acumulando factores y
cofactores en su superficie, con lo que permiten el ensamblaje necesario para que tengan lugar las reacciones necesarias
La conversin de fibringeno en fibrina se produce en 3 etapas:
en la siguiente fase.
1. Accin de la trombina sobre el fibringeno, con generacin de los fibrinopptidos A y B y monmeros de fibrina.
Fase de propagacin. En la que las proteasas se combinan
2. Polimerizacin espontnea de los monmeros de fi
con los cofactores en la superficie plaquetar promoviendo la
brina.
generacin de grandes cantidades de trombina que favorecen
3. Estabilizacin del cogulo de fibrina por formacin de
la formacin de fibrina y su ulterior polimerizacin para
enlaces covalentes entre los monmeros de fibrina gracias a
constituir un cogulo estable10.
la accin de una transglutaminasa, el factor XIIIa15.
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Regulacin del sistema de coagulacin

Este sistema contiene varios mecanismos de regulacin necesarios para delimitar el proceso de la coagulacin, evitando
el riesgo de generacin de fibrina en el resto del sistema vascular. Los ms importantes son el sistema de la antitrombina
(AT) que inhibe la trombina y otros factores de coagulacin
activados, el sistema de la protena C que inhibe los factores
Va y VIIIa, el inhibidor de la va extrnseca (TFPI) que regula el complejo factor VII/FT, y el sistema fibrinoltico que
conlleva la formacin de la enzima activa plasmina, a partir
de su precursor el plasmingeno, la cual produce finalmente
la lisis de la fibrina. Existen varios sistemas anticoagulantes
naturales dependientes del endotelio:
Sistema de antitrombina
La AT es una Gp perteneciente a la familia de las serpinas
que neutraliza diversas proteasas de la coagulacin (trombina, factor IXa, Xa, XIa y XIIa), formando complejos con los
factores activos. Dicha unin se acelera unas 1.000 veces en
presencia de heparina. El endotelio vascular es rico en proteoglucanos tipo heparina (dermatn sulfato, heparn sulfato, condroitn sulfato) necesarios para el reconocimiento de
la AT.
Sistema de la protena C
Este sistema inhibe dos cofactores de la coagulacin, el factor Va y el factor VIIIa. Est constituido por la protena C y
su receptor endotelial (EPCR), la protena S y la trombomodulina. La protena C es una Gp vitamina-K dependiente que se une al EPCR a nivel endotelial para contribuir a su
activacin. La protena S es la nica protena dependiente
de la vitamina K que no es una enzima, sino un cofactor de
la protena C activada. Circula en plasma en dos formas:
40% en forma libre y 60% unida a la fraccin C4 del complemento (C4BP). La trombomodulina es una glucopro
tena de transmembrana que se une especficamente a la
trombina y acta como cofactor para la activacin de la protena C16.
Inhibidor de la va extrnseca
La regulacin del complejo macromolecular FT/factor VII
est mediada por el TFPI. La reaccin de inhibicin requiere la presencia de factor Xa y se produce en dos etapas, en la
primera el TFPI se une al factor Xa en presencia de calcio, y
en la segunda el complejo TFPI/FXa se une al complejo
FT/factor X.
Fibrinolisis
Es un proceso enzimtico compuesto por una serie de activadores e inhibidores, los cuales regulan la conversin de la
proenzima circulante, plasmingeno, en la enzima activa,
plasmina, la cual produce finalmente la lisis de la fibrina
(fig. 7). Para ello es necesario el concurso de los activadores
del plasmingeno, como el activador de tipo tisular (t-PA)
de naturaleza endotelial o activadores tipo urocinasa (uPA). La plasmina circulante produce una proteolisis parcial
del fibringeno y fibrina generando los productos de degradacin del fibringeno PDF y dmero D DD respectiva-
Plasmingeno
Activadores
plasmingeno
TAFI
TAFIa
PAI-1
Plasmina
Fibrina
2-antiplasmina
PDF/DD
Trombina
Fibringeno
Activacin
Inhibicin
Fig. 7. Activacin y regulacin del sistema fibrinoltico. PDF/DD: producto de

degradacin del fibringeno/dmero D; TAFI: inhibidor fibrinoltico activado
por trombina. Tomada de Pramo Fernndez JA1.
mente. El sistema fibrinoltico posee sus propios mecanismos de regulacin: el PAI-1 que inhibe los activadores del
plasmingeno, la 2-antiplasmina que inhibe la plasmina y
el TAFI, inhibidor fibrinoltico activado por trombina17.
Clasificacin y fisiopatologa de los

trastornos hemorrgicos
Los trastornos hemorrgicos pueden ser hereditarios o adquiridos, y muchas veces son una manifestacin comn de
una gran variedad de entidades nosolgicas1. La incidencia es
muy variable, siendo ms frecuentes, en general, los trastornos adquiridos. La hemorragia puede estar relacionada con
alteraciones de la pared vascular, anomalas cualitativas y
cuantitativas de las plaquetas (trombocitopenias y trombocitopatas) o alteraciones del sistema de coagulacin (coagulopatas) (tabla 1).
Sistemtica de estudio de un trastorno

hemorrgico
Clnica y exploracin fsica
La historia clnica personal y familiar y un examen fsico son
indispensables para la orientacin de un trastorno hemorrgico. Es importante conocer el tipo de hemorragia (espontnea o postraumtica), la localizacin (regional o sistmica), la
cuanta y la duracin. El examen fsico permitir distinguir
TABLA 1
Clasificacin de los trastornos vasculares hemorrgicos

Alteraciones de la pared vascular o prpuras
Anomalas cuantitativas y cualitativas de las plaquetas (trombocitopenias y
trombocitopatas)
Alteraciones del sistema de coagulacin (coagulopatas)
Alteraciones de la fibrinolisis (hiperfibrinolisis)
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TABLA 2
Aspectos diferenciales de las ditesis hemorrgicas

Vasculares
Patogenia
Plaquetario
Coagulopatas
Alteracin en pared vaso
Trombopenias
Dficit/alteracin de los factores
Alteracines del tejido conjuntivo perivascular
Trombopatas
Aumento de consumo factores

Anticoagulantes
Expresin hemorrgica
Petequias, equimosis y sangrados por piel y mucosas

(epixtasis, digestiva, urinaria)
Hematomas y hemorragias
musculares y/o articulares
Desencadenantes
Espontneas o postraumticas
Traumatismo previo frecuente
Comienzo
Inmediato
Retardado.
Control sangrado
Medidas locales
Defectos ms frecuentes
Idioptica, esteroidea, senil
Terapia sistmica
Adquirida: PTI
Adquirida: hepatopata, CID
Hereditaria: EW
Hereditaria: hemofilia A
CID: coagulacin intravascular diseminada; EW: enfermedad de von Willebrand; PTI: trombocitopenia inmune primaria.
petequias, equimosis, prpura, hematomas, as como hemorragias en mucosas: epistaxis, gingivorragias, menorragia, as
como hemorragia gastrointestinal o hemorragia musculoesqueltica, que pueden orientar sobre un defecto en la hemostasia primaria o secundaria1,18.
La historia clnica para evaluar la posible existencia de
alteraciones en la hemostasia debe contemplar las siguientes
cuestiones: Tiene historia hemorrgica?; Hemorragia digestiva?; Hemorragia tras extraccin dental o intervenciones quirrgicas?; Hematuria?; Historia de enfermedad
heptica o renal?; Hemorragia tras pequeos traumatismos?; Hemorragia nasal?; Hemorragias menstruales?;
Hematomas espontneos?; Hemorragia articular?; Presencia de sangre en heces?; Existen antecedentes familiares
de sangrado?; Recibe el paciente algn tratamiento farmacolgico?
Los signos y sntomas clnicos se dividen arbitrariamente
en 2 grupos: aquellos caractersticos de las alteraciones vasculares o plaquetares, y los ms comnmente relacionados
con anomalas de la coagulacin. Las petequias, equimosis y
hematomas son caractersticos del primer grupo, mientras
que las hemorragias musculares e intraarticulares (hemartrosis) denotan alteracin de la coagulacin. La hematuria, hematemesis y melenas pueden presentarse en los dos grupos
de pacientes. La menorragia puede ser el nico sntoma en
mujeres con enfermedad de von Willebrand o trombocitopenia moderada, mientras que las hemorragias en cavidades y a
nivel de la fascia interna traduciran una alteracin congnita
de la coagulacin.
El inicio de aparicin de los sntomas, neonato, infancia,
adolescencia, as como una historia familiar abigarrada sern
de gran importancia para establecer el carcter congnito,
mientras que las manifestaciones hemorrgicas en el contexto de una enfermedad de base o relacionadas con la ingestin
de medicamentos que alteran la hemostasia indican un trastorno adquirido. Diversos medicamentos producen alteracin en las pruebas biolgicas de la hemostasia:
1. Frmacos que inducen trombocitopenia y alteran la
hemostasia primaria. Pueden inducir trombocitopenia los
antipaldicos, antimicrobianos, sales de oro, antiepilpticos, benzodiacepinas, heparina, etc. Otros agentes alteran la funcin plaquetar, como el cido acetilsaliclico (AAS) y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
2. Frmacos que alteran la coagulacin. A este grupo pertenecen la heparina y los anticoagulantes orales.
En la exploracin fsica se debe buscar de manera especfica:
1. Evidencia de lesiones hemorrgicas en la piel: petequias, equimosis o hematomas. Las petequias sugieren un aumento de la fragilidad vascular secundaria a trombocitopenia. La existencia de petequias a nivel de las extremidades
inferiores como localizacin exclusiva sugiere estasis vascular. Las petequias palpables (con una zona central indurada)
sugieren la existencia de vasculitis y se distinguen de las telangiectasias y angiomas (dilataciones vasculares) en que no
desaparecen con la presin.
2. Hemartrosis. La hemorragia intraarticular causa dolor
y tumefaccin en la extremidad afectada, y es diagnstica de
coagulopata congnita, fundamentalmente hemofilia.
3. La elasticidad anormal de la piel o hiperextensibilidad de las articulaciones sugiere un trastorno del tejido conectivo.
4. Presencia de estigmas de hepatopata.
Las caractersticas diferenciales de las ditesis hemorrgicas se resumen en la tabla 2.
Pruebas de laboratorio
Las pruebas de laboratorio por s solas no deben sustituir a
la historia clnica. Los resultados pueden ser patolgicos sin
que haya ditesis hemorrgica y viceversa, encontrar resultados normales en pacientes con sntomas hemorrgicos.
No existe una prueba nica que permita la evaluacin
global de la hemostasia primaria y de la coagulacin18,19.
Ante un paciente que est siendo evaluado por la posible
existencia de un trastorno de la hemostasia se deben realizar
las pruebas de laboratorio que se detallan en la tabla 3.
Pruebas de hemostasia primaria
Recuento de plaquetas y morfologa plaquetar. Actualmente el recuento se realiza en aparatos automatizados, siendo
necesario tener presente que, en ocasiones, las plaquetas pueden agruparse, dando resultados falsamente disminuidos. Adems, la pseudotrombocitopenia puede ser causada por aglu
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TABLA 3
Interpretacin de las pruebas de hemostasia y coagulacin ms frecuentes

Prueba
Rango normal
Alteraciones ms frecuentes
Recuento de plaquetas
150-400.000/mm3
Trombocitopenia; trombocitosis
Tiempo de hemorragia
3-9 min
Trombocitopenia; trombopatas; enfermedad de von Willebrand;

alteraciones vasculares (Ehler-Danlos)
TTPA
29-37 seg
Deficiencia o inhibidores contra precalicrena, VIII,IX,XI,XII,

protrombina y fibringeno; anticoagulante lpico; heparina
TP
70-120%
Deficiencia de vitamina K; deficiencia o inhibidores contra II,VII, X,

protrombina y fibringeno; anticoagulantes orales, hepatopata;
anticoagulante lpico; altas concentraciones de heparina
TP y TTPA
Prolongados
Anticoagulante lpico; hepatopata; anticoagulantes (Sintrom y

heparina), CID, hipo/disfibrinogenemia
TT
18-22 seg
Hipo/disfibrinogenemia; inhibidores de trombina; presencia de PDF
Fibringeno
150-350mg/dl
Afibrinogenemia; hipo/disfibrinogenemia; inhibidores de trombina
Factor VIII
60-125 U/dl
Hemofilia A; enfermedad de vonWillebrand, inhibidores contra

factor VIII
PDF/DD
0-5g/ml
CID; hiperfibrinolisis; tratamiento tromboltico; hepatopata,

disfibrinogenemia
DD: dmero D; CID: coagulacin intravascular diseminada; PDF: productos de degradacin del fibringeno; TP: tiempo de
protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de trombina parcial activado.
tinacin plaquetar dependiente del anticoagulante EDTA,

siendo conveniente extraer el hemograma con heparina y/o
citrato como anticoagulantes.
La morfologa plaquetar se determina en un frotis de
sangre perifrica mediante tinciones ordinarias. Adems del
nmero puede valorarse el tamao plaquetar, que est aumentado en pacientes con enfermedad de Bernard-Soulier y
disminuido en pacientes con sepsis.
Tiempo de hemorragia. Esta tcnica se ha utilizado clsicamente para determinar la adecuada formacin del tapn
plaquetar en pacientes con hemorragias y en el preoperatorio, pero se ha sustituido por mtodos menos invasivos, ya
que no se ha demostrado una buena correlacin con las
prdidas sanguneas postoperatorias, y porque un tiempo
normal no excluye una alteracin hemosttica. Un tiempo
de hemorragia muy alargado sugiere la existencia de trastornos vasculares, enfermedad de von Willebrand, alteracin del funcionalismo plaquetar y efecto de frmacos.
Estudio de la funcin plaquetar. La agregacin plaquetar
ha sido el mtodo clsico para determinar la funcin plaquetar. La agregometra ptica registra la formacin de
agregados tras aadir a un plasma rico en plaquetas (PRP)
diferentes concentraciones de ADP, colgeno o epinefrina,
que son inductores de la agregacin. La medicin se realiza
por turbidimetra en un agregmetro, de tal manera que al
formarse el agregado aumenta la transmisin de luz a travs
de la cubeta. Tambin se puede emplear ristocetina que es
un antibitico que induce la agregacin en presencia de
FvW, y es til en el diagnstico de esta enfermedad, ya que
los pacientes presentan una respuesta anmala. La agregometra de impedancia permite medir la funcin de las plaquetas en sangre total, un medio ms fisiolgico que el
PRP, aunque presenta inconvenientes similares a la agregacin ptica.
Debido a las limitaciones del tiempo de hemorragia, se
han desarrollado nuevos mtodos para analizar la funcin
plaquetar, como el PFA-100. Se ha observado un alargamien-
to del tiempo de obturacin en sujetos tratados con AAS, as como en

pacientes con enfermedad de Willebrand.
VerifyNow es un mtodo facilitado tcnicamente (point of care)
de la agregacin plaquetar, que
permite monitorizar el efecto del
AAS y los bloqueadores de P2Y12,
como clopidogrel.
Se puede analizar, adems, la
reaccin de liberacin plaquetar
mediante la determinacin con mtodos inmunolgicos o radioinmunoensayo de sustancias liberadas
por las plaquetas durante su activacin, tales como ADP, serotonina,
TXA2, -tromboglobulina o factor
plaquetar 4.
Pruebas de coagulacin
Tiempo de tromboplastina parcial activado. Esta prueba
se utiliza para descartar anomalas en la va intrnseca de la
coagulacin. Se emplea para detectar deficiencia de factores
en la va intrnseca (es muy sensible a deficiencias de factores VIII y IX, por lo que es de utilidad para descartar hemofilias A y B), cribaje de anticoagulante lpico y monitorizacin de la anticoagulacin con heparina.
Tiempo de protrombina. Esta prueba se utiliza para descartar anomalas en la va extrnseca. Es sensible a las deficiencias de los factores dependientes de la vitamina K (II,VII,
IX y X) y, por ello, es la prueba ms empleada para la monitorizacin del tratamiento con antivitaminas K (acenocumarol o warfarina). Los valores se expresan en porcentajes de
actividad, si bien en la monitorizacin de los anticoagulantes
se emplea la razn normalizada internacional (INR), que
permite homogenizar los resultados cuando se emplean diferentes tromboplastinas.
Tiempo de trombina y de reptilase. El alargamiento de
esta prueba sugiere:
1. Aumento de la actividad antitrombnica del plasma;
por ejemplo, presencia de heparina.
2. Presencia de PDF que interfieren en la polimerizacin
de la fibrina.
3. Hipofibrinogenemia, cuando los niveles de fibringeno son inferiores a 80 mg/dl.
4. Disfibrinogenemias.
Reptilase es un veneno de serpiente que libera fibrinopptido A de la molcula de fibringeno y favorece su polimerizacin. Su efecto no es inhibido por la heparina, por lo que
un tiempo de trombina alargado con reptilase normal sugiere presencia de heparina en la sangre.
Determinacin de fibringeno. El fibringeno es el precursor de la fibrina, y puede ser determinado con mtodos
funcionales (Clauss) o inmunolgicos. Un descenso de fibri-
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ngeno se relaciona con alteraciones genticas cuantitativas

o cualitativas (hipo y disfibrinogenemia) o adquiridas (hepatopata, coagulacin intravascualar diseminada [CID]).
mm
60
Dosificacin individual de factores de coagulacin. Los

factores de la coagulacin pueden ser cuantificados de diferentes maneras, mediante instrumentos que permiten la deteccin automtica del tiempo de formacin de un cogulo
de plasma, empleando tcnicas funcionales o inmunolgicas
tipo ELISA.
40
Determinacin de factor XIII. El factor XIII induce polimerizacin de la fibrina, generando un cogulo resistente a
la desnaturalizacin por urea o cido actico. Cuando existe
una deficiencia de factor XIII se disuelve precozmente el
cogulo al que aadi la urea. Tambin se puede determinar
la concentracin del factor con tcnicas de espectrofotometra.
60
Determinacin de inhibidores de la coagulacin. Cuando la anomala en la coagulacin (alargamiento del tiempo

de protrombina o tiempo de tromboplastina parcial acti
vado) es causada por un inhibidor, se realizarn experi
mentos mezcla con diferentes diluciones de plasma normal
(1/2, 1/4, etc.). En presencia de inhibidor, pequeas cantidades de plasma del paciente alargarn el tiempo de coagulacin del plasma control, mientras que la correccin de la
alteracin indicara deficiencia de factores.
Pruebas de fibrinolisis
El mtodo clsico de estudio de la fibrinolisis consiste en la
observacin del tiempo de disolucin del cogulo sanguneo o
plasmtico tras aadir calcio o trombina. Otra prueba es el
tiempo de lisis de las euglobulinas basado en observar el tiempo
de disolucin de la fraccin euglobulnica del plasma, obtenida tras la precipitacin del plasma en medio cido. La fraccin euglobulnica est formada por el fibringeno, el plasmingeno y sus activadores, pero carece de los inhibidores.
Estas pruebas han sido sustituidas en la actualidad por
mtodos inmunolgicos y cromognicos que permiten cuantificar los componentes individuales del sistema fibrinoltico:
plasmingeno, activador tisular del plasmingeno (t-PA), inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1), 2antiplasmina y TAFI20.
Determinacin de productos de degradacin del fibringeno y dmero D. Los PDF y DD son fragmentos de
protenas resultado de la accin proteoltica de la plasmina
sobre el fibringeno y fibrina, respectivamente, clsicamente
asociados con la CID y de utilidad por su valor predictivo
negativo en pacientes con tromboembolismo venoso. En la
actualidad, es posible su determinacin cuantitativa o semicuantitativa con mtodos inmunolgicos muy sensibles, tipo
de aglutinacin de partculas de ltex o ELISA.
Pruebas de hemostasia a la cabecera del paciente
En la actualidad existen dispositivos que permiten determinar las pruebas de coagulacin ms frecuentes a la cabecera
del paciente (Point-of-care testing, POC), incluyendo la coagu-
LOT =
Tiempo de comienzo
de la lisis
ngulo alfa
20
20
40
LI60
MCF =
Consistencia mxima
del cogulo
15
30
45
60
CT = Tiempo de coagulacin
CFT = Tiempo de formacin
del cogulo
Fig. 8. Perfil de formacin y lisis del cogulo obtenido por tromboelastometra (ROTEM).
lacin, la dinmica de la formacin y lisis del cogulo, pruebas de funcin plaquetar, fibrinolisis y pruebas genticas (por
ejemplo, polimorfismo citocromo P450). La tromboelastografa permite la deteccin de cambios globales en la coagulacin y fibrinolisis, mediante un instrumento que puede ser
empleado en el quirfano. Las diferentes fases de la hemostasia se registran en una curva que permite el seguimiento de
los cambios hemostticos que se producen durante la ciruga
(fig. 8). Se ha empleado en la monitorizacin de pacientes
sometidos a ciruga cardiaca y heptica.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
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ACTUALIZACIN
Alteraciones de la hemostasia
primaria. Prpuras y
alteraciones de las plaquetas
J.A. Pramo Fernndez, A. Alfonso Pirola y S. Varea Daz
Servicio de Hematologa Clnica. Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Plaquetas
Las prpuras representan la patologa genuina de los trastornos de la hemostasia primaria y se dividen en: a) prpuras vasculares, con alteracin en el componente vascular, con nmero y funcin
plaquetaria normal y hemorragias cutneas superficiales; b) prpuras trombopnicas, causadas
por un fallo cuantitativo en el componente plaquetario, de ellas, el cuadro ms importante es la
trombocitopenia inmune primaria (PTI) causada por autoanticuerpos antiplaquetarios, con una forma infantil autolimitada y otra crnica presente en adultos y cuadro hemorrgico cutaneomucoso;
el tratamiento de primera lnea de la PTI son los corticoides e inmunoglobulinas, y de segunda lnea la esplenectoma y los nuevos agentes trombopoyticos como romiplostin y eltrombopag y c)
prpuras trombopticas, causadas por un fallo cualitativo, que pueden ser congnitas, como sndrome de Bernard-Soulier y trombastenia de Glanzmann, o adquiridas (por ejemplo, hepatopata,
enfermedad renal, ingesta de antiplaquetarios, etc.). El tratamiento se basa en la administracin de
antifibrinolticos y desmopresina en las formas moderadas y concentrado de plaquetas y factor VII
activado recombinante en las formas graves.
- Prpura
- Hemorragia cutaneomucosa
- Trombopenia
- Trombopata
- Romiplostin
- Eltrombopag
Keywords:
Abstract
- Platelets
Disorders of primary hemostasis. Purpurae and plaquetary alterations
- Purpura
- Mucocutaneous hemorrhage
- Thrombopenia
- Thrombopathy
- Romiplostin
- Eltrombopag
Purpurae are the epitome of disorders in primary hemostasis and can be categorized in: a) vascular
purpurae, in which the vascular component is altered with normal platelet numbers and function,
leading to superficial skin hemorrhages; b) thrombopenic purpurae, because of a quantitative loss
in the platelet component, perhaps the most important among them is Primary Immune
Thrombocytopenia (PIT), which is caused by anti-platelet antibodies and has both a self-limited
childhood form and a chronic one that occurs in adults, the clinical picture consists of
mucocutaneous hemorrhages, the first line treatments for PIT are corticosteroids and immunoglobulins, the second line treatments are splenectomy and the novel thrombopoietic treatments
such as romiplostin and eltrompobag and c) thrombopatic purpurae, because of a qualitative
deficit, which can be congenital such as the Bernard-Soulier syndrome or Glanzmanns
Thrombasthenia, or acquired (i.e. liver disease, renal disease, ingestion of antiplatelet agents, etc.).
The treatment consists of antifibrinolytics and desmopressin in the moderate cases or platelet
concentrate and recombinant activated factor VII in the severe ones.
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Prpuras vasculares
Se entiende por prpura la extravasacin de eritrocitos a la
piel o tejido subcutneo. Dependiendo de su tamao pueden
ser petequias (lesiones puntiformes), equimosis (mayor de 1
cm de dimetro) o hematomas (mayor de 1 cm y confluentes). Una forma especial de prpura es la telangiectasia que
se caracteriza por dilatacin de capilares superficiales.
Las prpuras vasculares se relacionan con alteraciones en
la estructura vascular, pudiendo causar hemorragias cutneas
y mucosas (epistaxis, gingivorragias, menorragias, hemorragias gastrointestinales, etc.), tanto de forma espontnea
como tras traumatismos que pueden pasar inadvertidos. Este
sangrado se debe tanto a la debilidad de la pared vascular,
como a la alteracin de los mecanismos hemostticos de proteccin vascular. Pueden ser congnitas (telangiectasia
hemorrgica hereditaria o enfermedad de Rendu-Osler, sndrome de Ehler-Danlos, etc.) o adquiridas (prpura senil,
prpura de Shnlein-Henoch, amiloidosis, inducida por fr-
macos, etc.)1,2 (figs. 1 y 2). En la tabla 1 se indican los principales cuadros que cursan con prpura vascular, cuyo tratamiento depender de la enfermedad de base.
Trombocitopenias y trombocitopatas
La concentracin normal de plaquetas en sangre es 150400 109/l. Un descenso del nmero de plaquetas o defectos de la funcin plaquetaria pueden causar una hemorragia. Las trombocitopenias constituyen entidades clnicas
frecuentes que pueden obedecer a defectos de tipo hereditario o adquirido (tabla 2). Las primeras se presentan como
trombocitopenias aisladas en el recin nacido, habitualmente con alteraciones en el tamao de las plaquetas (macro o microtrombocitopenias)3. Entre las trombocitopenias
adquiridas se pueden distinguir las centrales, en las que la
disminucin de la produccin de plaquetas es resultado de
la supresin de la megacariopoyesis en la mdula sea por
frmacos o alcohol, y las trombocitopenias perifricas, es
decir, aquellas con produccin normal de plaquetas relacionadas con un acortamiento de la supervivencia plaquetaria.
Estas pueden ser el resultado de la accin de autoanticuerpos (PTI o secundaria) o aloanticuerpos (prpura aloinmune neonatal y prpura postransfusional).
Existe un nmero importante de trombocitopenias por
aumento de la destruccin no inmune de plaquetas; en estos
casos, la trombocitopenia suele ser una manifestacin ms de
entidades clnicas complejas y heterogneas (por ejemplo,
prpura trombtica trombocitopnica [PTT], eclampsia,
etc.). Ms raramente la disminucin del recuento de plaquetas se debe a un aumento del secuestro esplnico o a prdida aguda de sangre. Los defectos funcionales de las plaquetas tambin pueden ser congnitos y adquiridos4,5.
Trombocitopenias
Son varios los mecanismos que pueden participar en la disminucin de la cifra de plaquetas (tabla 2).
Descenso de produccin
Diferentes situaciones inducen una produccin disminuida
de plaquetas por el megacariocito, como la anemia aplsica o
infiltracin medular por tumores. Diversos frmacos (quimioterpicos, antibiticos, diurticos, etc.) pueden, asimismo, causar trombocitopenia a travs de una depresin de la
mdula sea o afectacin especfica a nivel del megacariocito.
Finalmente, se puede producir una megacariocitopoyesis ineficaz en situaciones que, como el dficit de vitamina B12 o
de folato, inducen una alteracin del ADN.
Acortamiento de la supervivencia
Fig. 1. Prpuras vasculares. A. Prpura de Shnlein-Henoch. B. Sndrome de Ehler-Danlos.
Destruccin inmune. La causa ms importante es la trombocitopenia inmune primaria (PTI) como consecuencia de la
presencia de autoanticuerpos antiplaquetarios. Se presenta
en nios de menos de 10 aos, siendo generalmente secundaria a una infeccin vrica y carcter autolimitado, y en
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ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA. PRPURAS Y ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS
adultos como un cuadro crnico (enfermedad de Werlhof),

en ocasiones asintomtico y, en otras, causando hemorragias
cutaneomucosas cuando la cifra de plaquetas es inferior a
20.000/mm3. En estos casos, el inicio es insidioso, sin antecedente de infeccin vrica6,7. En la actualidad la PTI se clasifica como aguda o reciente, cuya duracin es inferior a 3 meses, persistente, que dura de 3-12 meses y crnica, la que
persiste ms de 12 meses.
Otros cuadros de destruccin inmune de plaquetas estn
representados por la trombocitopenia aloinmune neonatal
asociada a transferencia de anticuerpos antiplaquetarios a
travs de la placenta, la prpura postransfusional, que suele
presentarse a los 5-10 das de una transfusin de plaquetas, y
la trombocitopenia inducida por frmacos tipo quinina.
Destruccin no inmune. Se incluyen la PTT que cursa con
fiebre, anemia hemoltica, defecto neurolgico y alteracin
renal, y se produce como consecuencia de microtrombos de
plaquetas y fibrina, entre los que quedan atrapados los hemates. Su etiopatogenia se relaciona con un defecto de la enzima ADAMTS-13, lo que favorece la presencia en circulacin
de multmeros de alto peso molecular del factor von Willebrand. El sndrome hemoltico urmico (SHU) es un cuadro
similar al anterior, con predominio renal, afectacin preferente en nios y generalmente secundario a infeccin reciente por ciertas cepas de E. coli.
Secuestro esplnico. Un aumento del tamao del bazo (esplenomegalia) causa retencin de las plaquetas en la pulpa
esplnica, con el resultado de trombocitopenia perifrica.
Dilucional. Como consecuencia de una transfusin masiva
(> 10 unidades en 24 horas) se produce una deficiencia de
factores de coagulacin y trombocitopenia dilucional.
Tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria
El tratamiento tradicional en primera lnea se centra en la
administracin de glucocorticoides (1-1,5 mg/kg/da) durante
21 das, con descenso progresivo de la dosis, e inmunoglobulinas intravenosas (1g/kg durante 2 das). La respuesta a las
inmunoglobulinas es ms rpida que la de corticoides, por lo
que se reservan para casos urgentes. Tambin puede emplearse dexametasona (40 mg/da va oral) durante 4 das cada
2-4 semanas (tabla 3).
La esplenectoma es una modalidad de segunda lnea en el
tratamiento de la PTI y consigue respuesta en el 70-80% de
los pacientes, si bien el 15% recae dentro del primer ao tras
la intervencin. No estara indicada si la trombocitopenia es
moderada y el riesgo hemorrgico es bajo. Otra posibilidad
hoy clnicamente aceptada en segunda lnea es rituximab (375
mg/m2/semana durante 4 semanas), un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antgeno CD20 de los linfocitos B, con
el que se reduce significativamente la produccin de anticuerpos; sin embargo, en las guas clnicas actuales su recomendacin es de grado B, y esta indicacin an no est presente en
la ficha tcnica. En un paciente que no responde a glucocorticoides ni a esplenectoma pueden emplearse los nuevos
agentes trombopoyticos: eltrombopag (va oral) y romiplostin
(va subcutnea) con diferente mecanismo de accin. Romi-
Fig. 2. Prpuras vasculares. A. Prpura senil de Bateman. B. Enfermedad de

Rendu-Osler.
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TABLA 1
Clasificacin fisiopatolgica de las prpuras vasculares

Prpuras asociadas con menor integridad mecnica de la microvasculatura o del tejido conectivo de sostn
Prpura senil (fig. 2 A)
Con la edad los vasos se hacen ms frgiles y al disminuir el tejido graso y conectivo subcutneo, son ms susceptibles a los traumatismos,
facilitndose la aparicin de hematomas
Prpura corticoidea
El sndrome de Cushing o el tratamiento con corticoides afecta a la sntesis de colgeno, y este hecho puede conducir a fragilidad capilar y a la
aparicin de prpura
Deficiencia de vitamina C (escorbuto)
La vitamina C es esencial, como cofactor de la hidroxilasa que interviene en la sntesis del colgeno, para la sntesis de la matriz extracelular y su
deficiencia disminuye la solidez de la unin de las clulas endoteliales y provoca fragilidad capilar
Sndrome de Ehler-Danlos
Trastorno gentico caracterizado por hiperlaxitud ligamentosa. Afecta a enzimas implicadas en la maduracin del tejido conectivo
Amiloidosis
Depsito tisular anmalo de protena (sustancia amiloide) que provoca lesin orgnica. La prpura se debe a la infiltracin de la pared de los vasos
Prpura simple
Mecanismo desconocido
Prpuras postinfecciosas
Infecciones bacterianas
Muchos agentes infecciosos (Pseudomonas, Klebsiella, E. coli) se asocian con prpuras, ya sea por lesin directa o indirecta (toxinas o reacciones
inmunolgicas)
Meningococemia
La presencia de Neisseria meningitidis en el torrente sanguneo se manifiesta con petequias y prpura en la piel, que puede gangrenarse y necrosarse
Sepsis
Por un aumento de la permeabilidad vascular en respuesta a los mediadores proinflamatorios
Infeccin por Rickettsia
Se replican en las clulas endoteliales y favorecen la extravasacin y la aparicin de prpura
Enfermedad de Lyme
La infeccin por Borrelia puede provocar acrodermatitis crnica atrfica, con presencia de telangiectasias e infiltrados de linfocitos y clulas
plasmticas
Sensibilidad eritrocitaria
Sensibilidad al ADN. Equimosis dolorosa sin traumatismo previo
Prpuras inmunolgicas
Sndrome de Evans
Trombocitopenia y anemia hemoltica de origen autoinmune
Prpura de Schnlein-Henoch
Vasculitis leucocitoclstica mediada por IgA. Comn en la infancia. Se caracteriza por una prpura palpable, artritis o artralgias, dolor clico
abdominal o hemorragia gastrointestinal y nefritis, pudiendo ocasionar insuficiencia renal. Hay aumento de inmunocomplejos circulantes y se
observan depsitos de IgA en las biopsias de piel y de rin
Prpura hiperglobulinmica de
Waldestrm
El depsito de globulinas anmalas sobre la membrana plaquetaria altera el mecanismo de la coagulacin y las funciones dinmicas de las plaquetas
Crioglobulinemia
Inmunoglobulinas que precipitan a temperatura inferior a 37 C y cursa con vasculitis necrotizante y prpura palpable
Otras
Telangiectasia hemorrgica hereditaria Herencia autosmica dominante. Alteracin en la composicin de la estructura de la pared vascular, que facilita la formacin de dilataciones vasculares
(enfermedad de Rendu-Osler) (fig. 2 B) que pueden romperse y provocar hemorragias. Son caractersticas las lesiones papulares eritematosas en dedos, tronco, mucosas y vsceras
plostin acta sobre el receptor de la trombopoyetina por la

misma va que lo hace esta hormona, mientras que eltrombopag se sirve de otra va no competitiva, pero que finalmente
desencadena la misma cascada de seales que induce al megacariocito a la produccin de plaquetas a un ritmo acelerado8-10. Se han realizado estudios clnicos aleatorizados con
ambos frmacos, demostrando que son capaces de conseguir
cifras de plaquetas superiores a 50.000/mm3 en el 70-80% de
los pacientes. A la luz de estos hallazgos, se ha elaborado una
nueva gua para el diagnstico y tratamiento de la PTI que
sita a los agentes trombopoyticos como segunda lnea para
aquellos pacientes en quienes la esplenectoma est contraindicada o no sea aceptada (grado B de recomendacin)7. Un
aspecto importante que conviene resaltar es que el tratamiento crnico con estos agentes no tiene el objetivo de normalizar la cifra de plaquetas, sino alcanzar una cifra de seguridad
que haga improbable el riesgo hemorrgico.
Otros frmacos, como danazol, vincristina, azatioprina y
ciclosporina han ofrecido resultados irregulares o respuestas
transitorias8-10.
Trombocitopatas
Los defectos funcionales de las plaquetas (trombocitopatas)
tambin pueden ser congnitos o adquiridos11 (tabla 4). Entre los primeros, los ms prevalentes son los defectos de
agregacin/secrecin, probablemente debidos a la falta de

transduccin de seales11. Las disfunciones ms graves, que
tradicionalmente sirven de modelos para la enseanza de la
fisiologa y fisiopatologa plaquetaria, son el sndrome de
Bernard-Soulier y la trombastenia de Glanzmann, caracterizadas por un defecto de las glucoprotenas de membrana Ib
y IIb/IIIa, respectivamente, las cuales tienen una incidencia
muy baja en la poblacin. Sin embargo, los defectos funcionales adquiridos de las plaquetas son extremadamente frecuentes, y entre ellos destacan los secundarios a la ingestin
de frmacos como cido acetilsaliclico (AAS) u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Adems, varias enfermedades sistmicas (por ejemplo, insuficiencia renal y heptica,
leucemias, mielomas, sndromes linfoproliferativos) se acompaan de disfunciones plaquetarias que a menudo plantean
problemas hemorrgicos graves.
Trombocitopatas congnitas
Sndrome de Bernard-Soulier. Es una enfermedad de herencia autosmica recesiva (AR) causada por mutaciones en
genes que codifican para el complejo glucoproteico Ib-V-IX,
cuya consecuencia es la alteracin de la adhesin de las plaquetas al subendotelio. Los pacientes sufren hemorragias
cutaneomucosas, principalmente equimosis, epixtasis, gingivorragias, menorragias y hemorragias digestivas. En el laboratorio se aprecia trombocitopenia con plaquetas gigantes y
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TABLA 2
Trombocitopenias
Trombocitopenias
Hereditarias
Adquiridas
Descripcin
Trombocitopenia amegacarioctica congnita
Disminucin selectiva de la produccin de megacariocitos en la mdula sea
Sndrome TAR (Trombocitopenia + ausencia de radio)
Cursa con trombocitopenia por trombopoyesis ineficaz asociada a malformaciones

esquelticas, siendo la ms significativa la ausencia bilateral de radio
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Trastorno de la inmunidad hereditario raro, ligado al cromosoma X caracterizado por la

trada de eczema, trombocitopenia e inmunodeficiencia
Disminucin de la produccin Inducida por frmacos
Quimioterpicos (carboplatino, alquilantes, antraciclinas y antimetabolitos)
Bibl
Antibiticos (sulfamidas, penicilinas, cefalosporinas)

Diurticos tiazdicos, IECA
Asociada a infecciones
Aumento de la destruccin
Infecciones vricas (dengue, sarampin, rubeola, varicela, citomegalovirus)
Inmunes
Trombocitopenia inmune primaria (PTI)
Presencia de autoanticuerpos antiplaquetarios. Dos formas: aguda o infantil secundaria a

infeccin vrica y recuperacin espontnea, y del adulto (enfermedad de Werlhof) con
trombopenia moderada, ausencia de sntomas y curso generalmente crnico
Inducida por heparina
Sndrome de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Reaccin inmune que puede
conducir a hemorragia o agregacin intravascular con trombosis
Transfusional
Puede observarse trombocitopenia grave entre 5-10 das despus de una transfusin. En
plasma presencia de anticuerpos frente a antgenos de la membrana plaquetaria
Aloinmune neonatal
La causa ms comn de trombocitopenia grave en el recin nacido. Se produce por la

accin de un aloanticuerpo plaquetario especfico materno que reacciona con un antgeno
de las plaquetas fetales/neonatales heredado del padre
No inmunes
Prpura trombtica trombocitopnica y
sndrome hemoltico-urmico (PTT/SHU)
Microangiopatas trombticas caracterizadas por trombocitopenia, hemolisis, dficits

neurolgicos y disfuncin renal. El dficit de ADAMST-13 est presente en muchos
pacientes con PTT
Embarazo
Principal causa de trombopenia en la gestacin. Causada por hemodilucin y aclaramiento
Eclampsia
Puede ser la primera manifestacin clnica. Causada por aclaramiento y destruccin de

plaquetas
Infecciones
Bacterianas y vricas
Secuestro esplnico
Esplenomegalia, sndromes mieloproliferativos
Dilucional
Relacionada con mltiples transfusiones
Trombastenia de Glanzmann. Es la principal alteracin

gentica, involucrando mutaciones en el complejo glucoproteico IIb/IIIa, cuya consecuencia es la disminucin o
ausencia de la agregacin plaquetaria con agonistas convencionales. La herencia es AR y el cuadro clnico se caracteriza por prpura, epixtasis, gingivorragias, menorragias
y sangrado excesivo tras intervenciones quirrgicas. Entre
los datos de laboratorio destaca un recuento plaquetario
normal, alargamiento del tiempo de hemorragia y un defecto de agregacin con ADP, colgeno, araquidnico y trombina13.
Alteraciones de la actividad procoagulante. La membrana
plaquetaria constituye una superficie idnea para el ensamblaje de las protenas de la coagulacin durante la fase de
propagacin. Se han descrito algunas alteraciones infrecuentes que enumeramos a continuacin:
Sndrome de Scott. Es una deficiencia de las enzimas que
promueven la exposicin de los fosfolpidos de carga negativa sobre la superficie de las plaquetas, cuya consecuencia es
la reduccin de la generacin de trombina. Tanto la clnica
como las pruebas de laboratorio son ms propias de una coagulopata que de una trombopata.
Na
10.
fle
In
Pr

fle
In
1.
Pr
Na
10.
fle
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Pr
Na
W
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TABLA 3
Tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria (PTI)

Primera lnea
Segunda lnea
In
Tercera lnea
Observacin
Esplenectoma
Inmunosupresores
Corticoides
Nuevos trombopoyticos
Alcaloides de la vinca
Eltrombopag
Romiplostin
Inmunoglobulinas
Danazol
Anti-D
Dapsona
Rituximab
Sndrome de Stormorken. Se caracteriza por la sobreexpresin de actividad procoagulante, pero paradjicamente no

cursa con trombosis, sino con hemorragia14.
Alteraciones de la secrecin.
Dficit de grnulos densos. Es una enfermedad gentica heterognea que provoca un dficit de la secrecin de su contenido
durante la activacin plaquetaria, lo que afecta al mecanismo de
amplificacin. En el laboratorio se traduce por un patrn agregomtrico con ausencia de segunda onda tras estimulacin con
adenosin difosfato (ADP) y epinefrina, junto a una marcada
disminucin de la agregacin con colgeno. Se ha observado
dficit total o parcial de grnulos densos en el sndrome de
Hermansky-Pudlak (albinismo oculocutneo, ditesis hemorrgica y pigmento ceroide en los lisosomas) y en el sndrome
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1.
Pr
Na
IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina; PTI: trombocitopenia inmune primaria; PTT: prpura trombtica trombocitopnica; SHU: sndrome hemoltico urmico.
una caracterstica disminucin de la agregacin plaquetaria

en presencia de ristocetina, indicando la ausencia de interaccin entre el receptor y el factor von Willebrand12.
Imp
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12

TABLA 4
Trombocitopatas
Trombocitopatas
Hereditarias
Defectos de la adhesin
Sndrome de Bernard-Soulier
Descripcin
Deficiencia marcada o ausencia de glicoprotena Ib, responsable de la unin del FvW.
Se hereda como un rasgo autosmico recesivo. Trombocitopenia con plaquetas
gigantes.
Clnicamente hemorragias mucosas graves. El nico tratamiento eficaz de los
episodios hemorrgicos es la transfusin de plaquetas normales
Defectos de agregacin
Trombastenia de Glanzmann
Las plaquetas aparecen en nmero, tamao y forma normales pero presentan una
deficiencia marcada o una ausencia total del complejo glucoprotena IIb-IIIa, lo que se
expresa como una agregacin plaquetaria disminuida. Se hereda como un rasgo
gentico autosmico recesivo. Clnicamente presentan episodios recurrentes de
hemorragias mucosas graves. El nico tratamiento eficaz de los episodios
hemorrgicos es la transfusin de plaquetas normales
Defectos de secrecin
Sndrome de la plaqueta gris
Es un cuadro autosmico recesivo caracterizado por dficit de almacenamiento de

grnulos (FvW, fibringeno, FV, F4P, entre otros), debido a su incapacidad de
almacenamiento. El tratamiento consiste en la administracin de desmopresina, y en
caso de hemorragias importantes la transfusin de plaquetas. Dficit de
almacenamiento de grnulos
Deficiencia de grnulos densos
Dficit de almacenamiento grnulos . Ditesis hemorrgica moderada
Alteracin de receptores
Se han identificado deleciones en el gen del receptor para el ADP (P2Y12) que
conlleva hipoagregabilidad plaquetaria. Tambin se han descrito dficits de receptores
2-adrenrgicos
Defecto fosforilacin
La alteracin de la fosforilacin condiciona deficiencia de protena G que acta como

nexo entre receptores de membrana y enzimas efectoras. Tambin defectos de
agregacin ligados a deficiencia de fosfolipasas, asociadas con una menor
movilizacin del calcio intracelular
Alteracin del metabolismo del cido

araquidnico
Los dficits de fosfolipasa A2 cursan con agregacin anormal al cido araquidnico
Alteracin de la produccin de TXA2
Deficiencias cuantitativas o cualitativas de ciclooxigenasa o tromboxano sintasa

conllevan hipoagregabilidad plaquetaria al cido araquidnico y cuadros de
hemorragia de carcter leve
Alteracin actividad procoagulante
Se asocian a una actividad procoagulante plaquetaria anormal y tendencia

hemorrgica moderada, especialmente tras ciruga o traumatismos (sndromes de
Scott y Stormorken)
Insuficiencia renal
La hipoagregabilidad se atribuye a retencin de los cidos fenlico y

guanidinosuccnico, a exceso de la produccin de prostaciclina o a alteracin de la
interaccin entre el FvW y la plaqueta
Insuficiencia heptica
Deficiencia en GpIb as como a la sntesis de factores de coagulacin
Ciruga cardiaca con circulacin

extracorprea (CEC)
La exposicin de las plaquetas al sistema y la medicacin empleada reduce su nmero

y funcin
AAS y AINE
El AAS inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa. En otros AINE la inhibicin es

temporal y la duracin del efecto es menor. Inhiben la produccin plaquetaria de TXA2
Antiagregantes plaquetarios
(ticlopidina y clopidogrel)
Inhiben los receptores P2Y12 para el ADP
Antibiticos -lactmicos
Inhiben la agregacin plaquetaria inducida por ADP y prolongan el tiempo de

hemorragia a alta dosis
Expansores de volumen (dextrano)
El depsito de las molculas de dextrano en la membrana de la plaqueta impide la

adhesin y la agregacin
Deficiencia vas sealizacin
Adquiridas
Asociadas a enfermedades
sistmicas
Inducidas por frmacos
AAS: cido acetilsaliclico; ADP: adenosin difosfato; AINE: antiinflamatorio no esteroideo; F4P: factor 4 plaquetario; FV: factor V; FvW: factor von Willebrand.
de Chediak-Higashi (albinismo, dficit inmunitario y grnulos

gigantes en los leucocitos)5.
Alteraciones de los grnulos . El sndrome de la plaqueta
gris se define por la ausencia o disminucin importante de los
grnulos plaquetarios, por lo que con tinciones especficas
las plaquetas aparecen de color gris. Los pacientes pueden
sufrir hemorragias importantes, y en el laboratorio se observa
trombocitopenia moderada. Adems, es caracterstica la fibrosis en mdula sea por liberacin excesiva de factores de
crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF). Entre las alteraciones selectivas de los
grnulos est el sndrome de Quebec, una rara alteracin
que cursa con proteolisis de algunas protenas de estos grnulos, y conlleva un defecto de formacin de protrombinasa5.
Trombocitopatas de mecanismo complejo. El sndrome
de Wiskott-Aldrich es una grave enfermedad gentica ligada
al cromosoma X que cursa con infecciones recurrentes, ecze-
ma y ditesis hemorrgica. Los pacientes tienen trombocitopenia y sus plaquetas presentan diversos dficits funcionales,
como disminucin de grnulos y densos, y alteraciones en
la agregacin plaquetaria15.
Macrotrombocitopenias genticas. La mayora cursa con
plaquetas gigantes, y a menudo se asocian con alteraciones
extrahematolgicas, como en el caso de la alteracin de MayHegglin, en la que no existen complicaciones hemorrgicas
importantes. En los ltimos aos, se ha descubierto que estos
sndromes estn causados por mutaciones en el gen MYH916.
Trombocitopatas adquiridas
Asociadas con hepatopata. En la hepatopata crnica se
combinan diversas alteraciones hemostticas: descenso de la
sntesis heptica de factores de coagulacin, aumento de la fibrinolisis, trombocitopenia y trombocitopata. La trombocitopata es compleja, ligada a una reduccin de la glucoprotena
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Ib y afecta las funciones de adhesin, agregacin y secrecin

plaquetaria. La trombocitopenia es debida fundamentalmente
a un aumento del secuestro esplnico (hiperesplenismo)17.
Asociada con insuficiencia renal. Entre las principales alteraciones funcionales de las plaquetas descritas en la trombocitopata urmica se encuentra un dficit de adhesin,
disminucin de la agregacin atribuida a la presencia de productos metablicos del plasma no depurados, y un dficit del
factor von Willebrand. Las principales medidas teraputicas
para prevenir las hemorragias son la dilisis y la correccin
de la anemia asociada con la insuficiencia renal5.
Asociadas con otras condiciones clnicas. Se han observado alteraciones de la funcin plaquetaria en pacientes con
sndromes mielodisplsicos y mieloproliferativos crnicos,
en gammapatas monoclonales y cuando existe contacto de la
sangre con superficies extraas, como es el caso de la ciruga
cardiaca con circulacin extracorprea18.
Inducidas por frmacos. Al margen de los frmacos antiplaquetarios (AAS, clopidogrel, prasugrel, etc.), numerosos
agentes pueden producir disfuncin plaquetaria. Es el caso
de los AINE, sulfinpirazona, miconazol, nitratos y algunos
antibiticos como penicilinas, cefalosporinas y -lactmicos.
Aproximacin clnica al paciente con

trombocitopenia o trombocitopata
La clnica propia de la trombocitopenia o trombocitopata es
un sndrome hemorrgico caracterstico de las alteraciones de la
hemostasia primaria, en forma de prpura, hemorragias mucosas
y sangrado provocado por intervenciones o traumatismos19. Se valoran especficamente los siguientes aspectos clnicos:
1. Tipo y grado de ditesis hemorrgica, mediante la historia clnica y la exploracin fsica.
2. Patologas con especial predisposicin a la trombocitopenia o trombocitopata, como hepatopata, insuficiencia
renal, hemopatas, disproteinemias e infecciones recientes.
3. Antecedentes quirrgicos y procedimientos con probable relacin con la trombocitopenia o trombocitopata:
ciruga cardiovascular, dilisis, etc.
4. Antecedentes personales relacionados con exposicin a
txicos (alcohol), qumicos y medicamentos.
5. Historia familiar, incluyendo antecedentes de consanguinidad.
Una aproximacin diagnstica de un paciente con hemorragias cutaneomucosas se muestra en la tabla 5.
TABLA 5
Investigacin de un paciente con hemorragia cutaneomucosa

Estudios iniciales
Descenso de plaquetas
Alteracin coagulacin
Recuento plaquetas
y coagulacin normal
Exploraciones adicionales
Historia de frmacos
Factores coagulacin
Deteccin de
trombocitopata
Pruebas inmunolgicas
Inhibidores de la
coagulacin
Funcin plaquetaria
Examen de mdula sea
Funcin heptica
Deteccin de EW
Deteccin de CID
Factor von Willebrand
CID: coagulacin intravascular diseminada; EW: enfermedad de Willebrand.
das con estas patologas pueden controlarse con antifibrinolticos y, en casos graves, con contraceptivos. En algunas
pacientes puede estar indicada la administracin de ferroterapia oral durante la menstruacin.
Antifibrinolticos
El cido -aminocaproico (EACA) y cido tranexmico
(AMCHA) son anlogos de lisina que se pueden emplear en
diversos escenarios que cursan con hemorragia cutaneomucosa. La dosis de EACA es de 150 mg/kg y la de AMCHA
10-15 mg/kg por va oral o intravenosa.
Desmopresina
Se trata de un derivado sinttico de la arginina-vasopresina
que induce liberacin de factor VIII desde sus depsitos endoteliales, por lo que es de utilidad en el tratamiento de hemorragias asociadas a hemofilia o enfermedad de von Willebrand leves. Posee, adems, un efecto beneficioso sobre la
funcin plaquetaria, como se ha demostrado en pacientes
con trombopata urmica. La dosis generalmente empleada
es la de 0,3 g/kg por va intravenosa.
Factor VII activado recombinante

Otro frmaco hemosttico potencialmente til en ciruga es
el rFVIIa (Novoseven); inicialmente desarrollado para tratar
a pacientes hemoflicos con presencia de inhibidores, ha demostrado tambin su utilidad fundamentalmente en situaciones que cursan con sangrado incoercible, que no responden a
las medidas quirrgicas y mdicas convencionales, y est indicado en pacientes con trombastenia de Glanzmann y hemorragias graves, o que requieren profilaxis de cara a ciruga
mayor. Se ha empleado en dosis variables entre 30-90 g/kg.
Tratamiento y profilaxis de las

hemorragias en las trombocitopatas
Concentrado de plaquetas
Las medidas profilcticas son de gran importancia en todos

los casos, e incluyen una correcta higiene dental, as como
prevencin de la hipertensin arterial y de hemorragias digestivas. Asimismo, las menorragias frecuentemente asocia-
Cuando la ditesis hemorrgica es importante, o la intervencin es de alto riesgo, puede recurrirse a la administracin de
una unidad de concentrado de plaquetas obtenido mediante
fresis20,21.
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Metaanlisis
Artculo de revisin
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clnico
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ACTUALIZACIN
Trombofilia y trombosis
J.A. Pramo Fernndez y R. Lecumberri Villamediana
Servicio de Hematologa. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa
Palabras Clave:
Resumen
- Trombosis
El tromboembolismo venoso (TEV) es una de las causas ms importantes de morbilidad y mortalidad en nuestro medio. En su patogenia intervienen las alteraciones de la pared vascular, anomalas del flujo (estasis) y un estado de hipercoagulabilidad (o trombofilia) de la sangre. Los estados
tromboflicos pueden ser congnitos, por prdida de funcin, como en la deficiencia de anticoagulantes naturales (antitrombina y protenas C y S), o ganancia de funcin, como el factor V Leiden o
la mutacin de la protrombina. El diagnstico del TEV se realiza mediante la probabilidad clnica,
pruebas de imagen no invasivas, como eco-doppler y angio-tomografa computadorizada (TC), y
determinacin del dmero D. El tratamiento consiste en la administracin de heparina de bajo peso
molecular por va subcutnea, seguida de antivitaminas K (acenocumarol o warfarina) por va oral
durante 3-6 meses o indefinidamente si existen factores de riesgo permanentes. En los ltimos
aos se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales, inhibidores directos de la trombina o del
factor Xa (dabigatran, rivaroxaban, apixaban), que pueden reemplazar a corto plazo a las antivitaminas K.
- Estados tromboflicos
- Trombosis venosa profunda
- Tromboembolismo pulmonar
- Anticoagulantes orales
Keywords:
Abstract
- Thrombosis
Thrombophilia and thrombosis
- Thrombophilic states
- Deep venous thrombosis
- Pulmonary thromboembolism
- Oral anticoagulants
Venous thromboembolism (VTE) accounts for an important share of morbidity and mortality in our
societies. Circumstances related to its pathogenesis are vessel wall changes, flow abnormalities
(stasis), and hypercoagulability states (thrombophilia). Thrombophilic states may be congenital,
because of loss of function such as in natural anticoagulants (antithrombin, protein C, protein S), or
gain of function such as Factor V Leiden or prothrombin mutations. VTE diagnosis is achieved by
clinical probability, non-invasive imaging techniques such as Doppler or angio-TC and D-dimer
measurement. It is treated by the administration of low molecular weight heparin subcutaneously,
followed by antivitamin K (acenocumarol, warfarin) orally for 3-6 months or indefinitely if
permanent risk factors exist. New oral anticoagulants have been developed within the last few
years, which are direct inhibitors of thrombin or factor Xa (dabigatran, rivaroxaban, apixaban). In
the short term these may replace antivitamin K drugs.
Trombognesis y mecanismos de control

de la trombosis
La trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP), agrupados como tromboembolismo venoso
(TEV), representan situaciones clnicas frecuentes que con-
llevan una elevada morbilidad y una considerable mortalidad

si no se diagnostican precozmente y se tratan de forma adecuada. La incidencia anual de la trombosis venosa se estima
en 1-2/1.000 habitantes. Adems del episodio agudo, las
complicaciones a largo plazo incluyen el sndrome postrombtico y la hipertensin pulmonar tromboemblica crnica.
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Desde el punto de vista fisiopatolgico, la trombosis se

produce como resultado de alteraciones del flujo sanguneo,
anomalas de la pared vascular o alteraciones del mecanismo
hemosttico que predisponen a un estado de hipercoagulabilidad (trada de Virchow). La trombosis puede presentarse en
reas de flujo lento, como las venas, o de circulacin rpida,
como las arterias, lo que condiciona algunas diferencias en la
composicin estructural del trombo: rico en fibrina a nivel
venoso y en plaquetas a nivel arterial, lo que determinar
diferentes estrategias teraputicas. En todos los casos, la alteracin del mecanismo hemosttico va a tener un papel central en la patognesis1,2.
El control fisiolgico de este proceso va a estar determinado por anticoagulantes naturales, como la antitrombina,
que inhibe la trombina y otros factores de la coagulacin, las
protenas C y S, que inhiben los factores V y VIII y por el
mecanismo fibrinoltico, encargado de la disolucin enzimtica de la fibrina.
TABLA 1
Clasificacin de los estados tromboflicos

Congnitos
Factor V Leiden: mutacin factor V (Arg 506-Glu)
Mutacin gen de la protrombina (G20210A)
Deficiencia de antitrombina
Deficiencia de protena C
Deficiencia de protena S
Hiperhomocisteinemia
Otras
Hipofibrinolisis-disfibrinogenemia-aumento factor VIII
Mutacin receptor endotelial protena C- Aumento de TAFI
Adquiridos
Alteraciones plaquetararias
Sndromes mieloproliferativos
Diabetes mellitus
Hiperlipidemia
Trombopenia inducida por heparina
Sndrome antifosfolpido
Alteraciones vasculares y reolgicas
Estados tromboflicos
Trombofilia es el trmino usado para definir la predisposicin a la trombosis como resultado de alteraciones genticas
o adquiridas de los mecanismos de coagulacin.
Aterosclerosis
Hiperviscosidad
Estasis/inmovilizacin
Fibrilacin auricular
Superficies sintticas
Vasculitis
Microangiopatas
Alteraciones de la coagulacin y procesos sistmicos
Clasificacin de los estados tromboflicos
Neoplasia
Cuando se trata de establecer una aproximacin diagnstica

en un paciente con ditesis trombtica es til su estratificacin en dos categoras mayores3: el primer grupo comprende los estados tromboflicos congnitos, que son el resultado de
mutaciones en genes que codifican protenas plasmticas
involucradas principalmente en los mecanismos anticoagulantes naturales (tabla 1). Los ms frecuentes incluyen las
deficiencias de antitrombina, protenas C y S, resistencia a
la protena C activada y anomalas moleculares del factor V
y de la protrombina, los cuales se asocian generalmente con
la aparicin de trombosis venosas y con mucha menor frecuencia trombosis arteriales. La segunda categora, estados
tromboflicos adquiridos, est constituida por un grupo heterogneo de procesos relacionados con alteraciones hemostticas, vasculares y reolgicas, en los que existe un riesgo elevado para la aparicin de trombosis cuando se compara con
la poblacin general (tabla 1). Entre ellas se incluyen condiciones asociadas con estmulos fisiolgicos o trombognicos
como embarazo, edad avanzada, inmovilizacin, uso de estrgenos, ciruga, neoplasias, sndrome nefrtico, sndromes
mieloproliferativos, insuficiencia cardiaca, trombocitopenia
inducida por heparina y hemoglobinuria paroxstica nocturna, entre otros, los cuales pueden cursar con trombosis venosas o arteriales. Existen dos situaciones especiales en las
que no es infrecuente la coexistencia de fenmenos trombticos arteriales y venosos: la hiperhomocisteinemia en relacin con factores genticos y ambientales, y el sndrome
antifosfolpido (SAF), ligado a la existencia de anticuerpos
dirigidos contra fosfolpidos y/o protenas relacionadas, tales como la 2-glucoprotena-14-6.
Traumatismos
Ciruga
Embarazo
Sndrome nefrtico
Embolismo graso
Anemia falciforme
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
TABLA 2
Prevalencia de defectos genticos en la poblacin caucsica

TEV (%)
Poblacin
general (%)
Riesgo trombtico relativo
Factor V Leiden
20
3-7
3-7 (heterozigotos)
Mutacin protrombina
3-8
1-3
2-8
Deficiencia antitrombina
1-2
0,02-0,04
Deficiencia protena C
2-5
0,2-0,5
6-10
Deficiencia protena S
1-3
0,1-1
50-100 (homozigotos)
La tabla 2 muestra la prevalencia de los principales defectos genticos causantes de estados tromboflicos en poblacin con trombosis, en la poblacin general y el riesgo trombtico relativo.
Estados tromboflicos congnitos

Factor V Leiden y resistencia a la protena C activada
Est ligada principalmente a una mutacin Arg506Val en el
factor V, conocida como factor V Leiden. Dicha alteracin es
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TROMBOFILIA Y TROMBOSIS
consecuencia de una mutacin puntual (G/A) en el nucletido 1691 del gen del factor V, y condiciona una resistencia a
la accin inhibitoria de la protena C activada sobre dicho
factor (resistencia a la protena C activada). Esta alteracin se
ha detectado en 20-60% de los pacientes con historia familiar de enfermedad tromboemblica, por lo que constituye en
la actualidad el estado tromboflico congnito ms frecuente. Su
prevalencia en la poblacin general es del orden del 3-7%,
existiendo amplias diferencias en diversos grupos tnicos,
con mayor proporcin en los pases nrdicos, y prcticamente inexistente en poblaciones de Asia y frica. La presencia
heterozigota del factor V Leiden incrementa el riesgo de
trombosis unas 5-7 veces y ste es an mayor cuando coexiste con dficits de antitrombina, protenas C y S o niveles
elevados de homocistena. Los fenmenos trombticos son
fundamentalmente venosos, afectando a las extremidades inferiores, si bien se han descrito casos aislados de trombosis
localizadas en el territorio arterial, en forma de infarto de
miocardio o ictus. El riesgo de trombosis est aumentado en
presencia de determinados factores ambientales como ciruga, traumatismos, embarazo (riesgo x 7) administracin de
anticonceptivos orales (riesgo x 35) y terapia hormonal sustitutiva (riesgo x 15). El estado homozigoto suele asociarse
con la aparicin de trombosis en individuos ms jvenes y
mayores tasas de recurrencia6-9.
Mutacin en el gen de la protrombina
En 1996 se describe una variante gentica de la protrombina
que consiste en una mutacin (G/A) en el nucletido 20210
del gen. La mutacin G20210A se asocia con un aumento de
los niveles de protrombina e incremento de la incidencia de
trombosis venosa. Dicho genotipo puede ser detectado en
hasta un 18% de los pacientes con historia familiar de tromboembolismo, y en un 6% de los pacientes con trombosis
recurrente, mientras que su prevalencia en la poblacin sana
es del 1-3%6-9.
Deficiencia de antitrombina
Se hereda de un modo autosmico dominante, y su frecuencia estimada es de 1/1.000-5.000 sujetos. Los pacientes heterozigotos presentan niveles de antitrombina del 40-70% del
valor normal. Se han descrito dos tipos de dficit (I y II)
dependiendo de la determinacin de los niveles proteicos y
funcionales. La clnica ms frecuente es la TVP recurrente
y el EP, aunque se han descrito trombosis a nivel de extremidades superiores, cerebral y mesentrica, y puede existir un
elemento desencadenante como traumatismo o embarazo.
Su prevalencia en la poblacin general es < 0,1%6-8.
Deficiencias de protenas C y S
En la deficiencia homozigota, los niveles de protena son
prcticamente indetectables, y se presenta como prpura fulminante neonatal; en la mayora de los casos, los sntomas
ocurren tras el nacimiento en forma de equimosis, lesiones
necrticas en la piel, trombosis en sistema nervioso central
(SNC) y ceguera. En cuanto a los heterozigotos, se han descrito, asimismo, diversos tipos en relacin con los niveles
funcionales y antignicos de dicha protena, siendo su incidencia aproximada de 1/16.000. Las manifestaciones trom-
bticas son similares a las descritas para el dficit de antitrombina, con predominio de afectacin a nivel de las
extremidades inferiores y EP, con mucha menor incidencia
de trombosis arteriales6-8.
Una hiperhomocisteinemia excesiva puede observarse en
nios homozigotos para el gen de la cistationina--sintasa,
los cuales desarrollan retraso mental, lesiones esquelticas y
una elevada incidencia de aterosclerosis y procesos
tromboemblicos muy precozmente. Los niveles moderadamente elevados de homocistena pueden corresponder a
sujetos heterozigotos para esa enzima, y otros que intervienen en el metabolismo de la metionina, como la variante
termolbil C677T de la enzima metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR), pudiendo representar un 8-10% de los
estados hipercoagulables. Sin embargo, el papel del polimorfismo de la MTHFR como posible factor de riesgo
tromboflico es muy controvertido. Tambin se han descrito
cuadros adquiridos asociados con defectos nutricionales de
cido flico, vitaminas B6 y B12, as como relacionadas con
ciertos frmacos. La hiperhomocisteinemia moderada se ha
considerado un factor de riesgo para el desarrollo de trombosis venosas y arteriales, incluyendo infarto agudo de miocardio (IAM) e ictus. El principal mecanismo parece ser la
disfuncin endotelial por efecto txico directo de la homocistena, si bien se han involucrado otros mecanismos, implicando alteraciones a diferentes niveles de la hemostasia,
as como alteracin en la proliferacin de clulas musculares lisas vasculares. No obstante, existe gran controversia
sobre el papel patognico de la hiperhomocisteinemia, ya
que la administracin de complejos vitamnicos (por ejemplo, cido flico, vitamina B6) que reducen sus niveles circulantes no se asocia con una disminucin de complicaciones
cardiovasculares10.
Nuevas mutaciones
Se han descrito recientemente casos clnicos aislados de pacientes con historia personal y familiar de trombosis, relacionados con mutaciones en el factor IX (factor IX Padua) y en
la protrombina (protrombina Yukuhashi)11,12..
Estados tromboflicos adquiridos

Comprenden un amplio grupo de condiciones clnicas diversas, en las que existe un riesgo evidente de aparicin de complicaciones tromboemblicas, cuya fisiopatologa es compleja, ya que pueden participar simultneamente diferentes
factores del sistema hemosttico (tabla 1). De todas ellas, el
SAF ligado a la presencia de anticoagulante lpico y/o anticuerpos antifosfolpido constituye el prototipo del estado
tromboflico adquirido.
En pacientes con enfermedades autoinmunes tipo lupus
eritematoso sistmico, artritis reumatoide, sndrome de
Sjgren, enfermedad de Bechet y otras, la presencia de un
inhibidor adquirido de la coagulacin, denominado antiMedicine. 2012;11(22):1345-521347
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TABLA 3
Criterios diagnsticos del sndrome antifosfolpido*

Criterios clnicos
Criterios de laboratorio
Trombosis vascular arterial o venosa

(excluyendo trombosis venosa superficial)
Anticoagulante lpico
Complicaciones en la gestacin
Anticuerpos anticardiolipina (IgG/IgM)
Tres o ms abortos consecutivos de

menos de 10 semanas de gestacin
Prdida inexplicada de feto
morfolgicamente normal de 10 o ms
semanas de gestacin
TABLA 4
Pruebas biolgicas de despistaje de los estados de hipercoagulabilidad

Factor V Leiden
Mtodo coagulativo (resistencia a la protena C activada)
Anlisis gentico mutacin factor V-Arg506Glu
Anlisis gentico de la mutacin G20210A de la protrombina
Antitrombina funcional
Anticuerpos anti 2-GPI (IgG/IgM)
Parto prematuro (menos de 34 semanas)

debido a preeclampsia o insuficiencia
placentaria
Protena C funcional
Protena S funcional y libre
Factores de coagulacin: fibringeno, factor VIII
Anticoagulante lpico y anticuerpos antifosfolpido (anticardiolipina y anti-2-GPI)
Concentracin basal de homocistena
*Se requiere un criterio clnico y otro analtico.
coagulante lpico, se ha asociado con un aumento de la incidencia de trombosis, que alcanzara hasta un 40% segn
las series. Desde hace aos se sabe tambin que existe un
grupo de pacientes en los que se detectan anticuerpos antifosfolpidos (anticardiolipina, antifosfatidilserina, antifosfatidilcolina, anti-2 glucoprotena 1, etc.) que no presentan
ninguna enfermedad de base de tipo autoinmune; bajo la
denominacin de SAF primario se engloban pacientes con
trombosis venosas y arteriales, y mujeres con abortos y
muertes fetales de repeticin de etiologa no aclarada, o se
descubre a partir de una trombopenia moderada (tabla 3).
En el suero de estos pacientes se detectan anticuerpos de
tipo IgG, IgM o mixto que prolongan los tiempos de coagulacin dependientes de fosfolpidos. En un 70% se detectan simultneamente anticoagulante lpico y anticuerpos
anticardiolipina13,14. El mecanismo de trombosis no se conoce con precisin, si bien parecen estar implicadas alteraciones de la protena C, prostaciclina, anomalas fibrinolticas y aumento de la trombogenicidad endotelial.
Los anticuerpos antifosfolpido se asocian con numerosos tipos de trombosis venosas y arteriales y con diversos
sndromes neurolgicos como ictus, migraa, neuritis ptica,
sndrome de Guillain-Barre, corea y demencia.
Diagnstico de los estados tromboflicos

Las pruebas de laboratorio para la investigacin de un estado
de hipercoagulabilidad deben cumplir los requisitos de especificidad, limitacin en nmero y clnicamente relevantes6,15,16.
Tras una cuidadosa historia clnica en la que deben incluirse los antecedentes familiares y personales de trombosis,
la evaluacin inicial debera incluir las pruebas que se detallan
en la tabla 4. El estudio incluye mtodos funcionales y anlisis
molecular de las dos alteraciones genticas con mayor pre
valencia en los pacientes con trombosis venosa: el factor V
Leiden y la anomala G20210 A de la protrombina.
En una primera etapa los mtodos funcionales seran los
de eleccin, porque detectan dficits cuantitativos y cualitativos, mientras que las inmunolgicas solamente detectaran
los primeros. Finalmente, el estudio de hipercoagulabilidad
debera incluir el anlisis molecular del factor V (mutacin
Arg 506 por Glu) y protrombina (mutacin G20210A) me-
diante tcnicas de reaccin en cadena de la polimerasa

(PCR).
El diagnstico de hiperhomocisteinemia se realiza midiendo los niveles de homocistena, bien en situacin basal o
tras sobrecarga oral con metionina. La confirmacin de una
alteracin gentica se realizar mediante anlisis de mutaciones en los genes que codifican diversas enzimas que intervienen en el metabolismo de la homocistena, principalmente la
variante termolbil de la enzima MTHFR.
Por lo que respecta al anticoagulante lpico, los requisitos imprescindibles para establecer el diagnstico seran:
identificacin de la alteracin en un test dependiente de fosfolpidos (como el test del veneno de vbora Russell diluido),
demostracin de la presencia de inhibidor mediante experimentos de mezcla con plasma normal y confirmacin de que
el inhibidor es fosfolpido dependiente, mediante pruebas de
neutralizacin plaquetaria. Finalmente, existen mtodos comerciales de ELISA para cuantificar anticuerpos antifosfolpido y anticardiolipina, utilizando un estndar internacional.
Estudios recientes indican que el eptope reconocido por
estos anticuerpos sera la 2-glucoprotena-1, habindose
sugerido que la cuantificacin de esta glucoprotena podra
tener valor predictivo en la aparicin de trombosis en sujetos
con SAF13,14.
Criterios para la seleccin de pacientes en los

que debe realizarse un estudio de trombofilia
Si bien la valoracin de un estado tromboflico debe realizarse de forma individualizada, existen diversas condiciones
en las que dicho estudio se hace necesario (tabla 5). Una
historia familiar de trombosis, o su aparicin en un paciente
joven, es un factor importante a tener en cuenta en la seleccin. Otras situaciones en las que parece indicado el estudio
son las trombosis idiopticas, la prpura fulminante neonatal, las trombosis en el curso del embarazo y puerperio, durante el perodo neonatal, as como en mujeres con prdidas
fetales de repeticin y en aquellas que desarrollan trombosis
tras anticoncepcin oral. Otro cuadro que obliga a descartar
un estado de hipercoagulabilidad es la aparicin de necrosis
cutnea en el curso del tratamiento con cumarnicos. Es necesario sealar que existen diversas situaciones que condicionan una alteracin en las pruebas de trombofilia, y que
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TABLA 5
Pacientes en los que debera investigarse un estado de

hipercoagulabilidad
Historia familiar de tromboembolismo venoso
Trombosis idioptica recurrente
Primera trombosis con menos de 50 aos
Trombosis en lugares inusuales*
Aborto recurrente y complicaciones gestacionales
Prpura fulminante neonatal
*Cerebral, mesentrica, axilar.
TABLA 6
Situaciones que condicionan una alteracin de las pruebas de trombofilia

Enfermedad heptica: descenso de protenas C, S y antitrombina
Terapia anticoagulante oral: descenso de protenas C y S
Estrgenos (embarazo, postparto, THS): descenso de protena S
TABLA 7
Probabilidad clnica de tromboembolismo venoso (scores de Wells)

Trombosis venosa (TVP)
Cncer
+1
Parlisis
+1
Inmovilizacin > 3 das o ciruga < 4 semanas
+1
Dolor con la palpacin
+1
Tumefaccin en la extremidad
+1
Diferente dimetro pantorrilla > 3 cm
+1
Edema unilateral
+1
Venas superficiales dilatadas
+1
Diagnstico alternativo ms probable que TVP
-2
Interpretacin
0 = riesgo bajo
1-2 = riesgo intermedio
3 = riesgo alto
Enfermedades inflamatorias: descenso de protena S
Embolismo pulmonar (EP)
Trombosis aguda: descenso de antitrombina y protena S
Tromboembolismo previo
+1,5
Heparinoterapia: descenso de antitrombina
Taquicardia > 100/minuto
+1,5
THS: terapia hormonal sustitutiva.
Ciruga reciente o inmovilizacin
+1,5
Signos clnicos de TVP
+3
Diagnstico alternativo menos probable que EP
+3
Hemoptisis
+1
Cncer
+1
deben tenerse en cuanta a la hora de analizar los resultados

(tabla 6)17-19.
Interpretacin
0-1 = riesgo bajo
Clnica del tromboembolismo venoso

La trombosis que se produce en el sistema venoso profundo
de las extremidades inferiores se manifiesta con dolor y tumefaccin, siendo la forma ms comn la TVP, que suele ir
acompaada de una respuesta inflamatoria con calor y eritema en la extremidad. Debe diferenciarse de otros procesos
inflamatorios crnicos como celulitis, tendinitis, miositis o
ruptura traumtica muscular o de un quiste poplteo. La
TVP es menos comn en otras localizaciones: subclavia, venas yugulares, renales, hepticas o mesentricas y, en estos
casos, se asocia a determinadas situaciones clnicas, como
sndrome nefrtico, neoplasias, uso de catteres venosos centrales, ciruga, traumatismos y sndromes mieloproliferativos
crnicos. La principal secuela crnica de la TVP es el sndrome postrombtico que cursa con importantes alteraciones
cutneas, como cambios trficos y ulceracin en las extremidades, pudiendo en casos extremos producir gangrena de la
extremidad. El mayor riesgo de un trombo venoso es su desprendimiento y embolizacin, preferentemente a la circulacin pulmonar (EP)20,21.
El EP tampoco puede ser correctamente diagnosticado
utilizando slo los resultados de la historia clnica, ya que los
sntomas (dolor torcico, taquipnea, hemoptisis, etc.) son
inespecficos, as como la exploracin fsica o los estudios radiolgicos rutinarios de trax20,21.
Diagnstico del tromboembolismo venoso

Los signos clnicos y el examen fsico de TVP no son suficientemente especficos, por lo que es necesario recurrir a
2-6 = riesgo intermedio

7 = riesgo alto
una prueba objetiva para el diagnstico, siendo la de eleccin la ultrasonografa (eco-doppler) de miembros inferiores y, en caso de duda, la flebografa, que es un procedimiento invasivo. En los ltimos aos se han producido
importantes avances que han contribuido a mejorar la estrategia en el diagnstico de la TVP. Por una parte, se han
establecido modelos clnicos capaces de determinar la probabilidad de desarrollar una TVP22,23 (tabla 7). En segundo
lugar, se han incorporado nuevos marcadores biolgicos, de
los que el ms utilizado es el dmero D, que es un producto
de degradacin de la fibrina24. Mientras que un resultado
positivo con esta prueba tendra un valor limitado, ms inters tiene su valor predictivo negativo, que alcanzara el
98%. La estrategia actual para el diagnstico de una TVP
en las extremidades inferiores sera, por tanto, escasamente
invasiva, ya que incluira la combinacin de probabilidad
clnica pretest, ultrasonografa y la concentracin de los niveles en sangre de dmero D. Un resultado negativo en estas exploraciones descartara una TVP, mientras que en
caso de positividad estara indicado iniciar un tratamiento
anticoagulante (fig. 1)20.
El diagnstico de certeza del EP se basa en la realizacin de una angio-TC o una gammagrafa pulmonar de
ventilacin/perfusin (V/Q). Al igual que para la TVP, la
determinacin de dmero D, en combinacin con la valoracin clnica pretest (tabla 7), podra ser til en la exclusin
de un EP sobre la base de su alto valor predictivo negativo
(fig. 1)21.
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la actualidad se prefiere emplear

heparinas de bajo peso molecular
(+) TEV
(HBPM) por va subcutnea, ya
Ultrasonidos
Alta
que no precisan monitorizacin
o
(probable)
TAC
y pueden ser administradas de
Probabilidad
clnica
()
forma ambulatoria. Existen diver(Wells)
(Elevado)
sos preparados de HBPM que
Baja o
Dmero D
intermedia
pueden emplearse inicialmente en
(Normal)
No TEV
dosis aproximada de 200 U/kg en
dosis nica diaria o 100 U/kg cada
12 horas. El tratamiento se contiFig. 1. Algoritmo diagnstico del tromboembolismo venoso (TEV). TAC: tomografa axial computadorizada.
na con anticoagulantes orales
(cumarnicos o warfarina), manteniendo un rango de anticoagulacin (INR) entre 2 y 3, y debe
Aguda
Intermedia
Crnica
prolongarse durante un perodo
aproximado de 3-6 meses para evitar el riesgo de recurrencia, sobre
todo en sujetos con factores de
riesgo permanente (neoplasia o
estado tromboflico) (fig. 2). Los
1) Tratamiento estndar
pacientes con cncer y trombosis
Inicial
Prevencin secundaria
pueden ser resistentes a la admiMantenimiento
a largo plazo
HNF va IV
nistracin crnica de anticoaguAVK (INR = 2-3)
HBPM va SC
AVK (INR = 2-3)
lantes orales; en ellos se recomienFondaparinux
da la administracin de HBPM y,
5 das
> 6 meses, aos o indefinida
3-6 meses
si la anticoagulacin no es posible
o se asocia con hemorragia, la co2) Tratamiento con los nuevos anticoagulantes orales
locacin de un filtro en la vena
cava para evitar la embolizacin.
Frmaco en dosis nica por va oral
Una situacin especial la constituye el embarazo, en el que estara
contraindicada la anticoagulacin
Fig. 2. Fases del tratamiento del tromboembolismo venoso. AVK: antivitaminas K; HBPM: heparina de bajo
peso molecular; HNF: heparina no fraccionada; IV: intravenoso; SC: subcutneo.
oral en el primer trimestre por el
riesgo teratognico y, en el ltimo
trimestre, por el riesgo hemorrgico, especialmente en el alumbraTratamiento del tromboembolismo venoso
miento. Las HBPM, seran el anticoagulante de eleccin en
dichos perodos20,21,25,26.
El tratamiento anticoagulante del TEV tiene dos objetivos:
Recientemente se han desarrollado nuevos anticoagulanreducir, en la fase aguda, la mortalidad y los sntomas derivates orales que inhiben la trombina (dabigatran) o el factor Xa
dos de la trombosis, previniendo la extensin del trombo y el
(rivaroxaban, apixaban) que pueden administrarse por va
riesgo de EP (tratamiento activo), y prevenir, a largo plazo,
oral sin necesidad de monitorizacin, y que han demostrado
nuevos episodios de TEV (prevencin secundaria) y tambin
ser al menos tan efectivos como el tratamiento estndar27,28
evitar las secuelas tardas, tales como el sndrome postrom(fig. 2).
btico y la hipertensin pulmonar crnica25,26..
Embolismo pulmonar
Trombosis venosa
La teraputica inicial de un paciente con EP depende de su
El conocimiento de la localizacin y extensin del trombo
estatus hemodinmico. Los pacientes hemodinmicamente inesvenoso ser la mejor gua para establecer la terapia ms
tables, con EP masivo o submasivo, deberan recibir terapuadecuada. Cuando el trombo se circunscribe a las venas sutica tromboltica (por ejemplo, activador tisular del plasmiperficiales de la pantorrilla, el riesgo de EP es escaso, por lo
ngeno, rt-PA en dosis de 100 mg por va intravenosa
que en estos pacientes las medidas de reposo de la extremidurante 2 horas) seguidos de anticoagulacin con heparina
dad y el tratamiento antiinflamatorio son suficientes. Cuanendovenosa y posteriormente anticoagulantes orales durante
do el trombo afecta el sistema venoso profundo, es necesaun mnimo de 6 meses (fig. 2). Si el paciente est clnicamenrio iniciar un tratamiento anticoagulante con heparina. Si
te estable, puede utilizarse algn preparado de HBPM por va
bien clsicamente se ha utilizado la heparina no fraccionada
subcutnea en dosis de 200 U/kg/da, con lo que podra re(HNF), esta presenta los inconvenientes de una administraducirse el perodo de hospitalizacin, y continuar con anticin intravenosa en rgimen de hospitalizacin. Por ello, en
coagulantes orales durante 6 meses20,21,25.
Sospecha clnica de TEV
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TABLA 8
Los nuevos anticoagulantes orales, como dabigatran, rivaroxaban y apixaban pueden, a corto plazo, reemplazar al
tratamiento estndar del EP27,28 (fig. 2).
Duracin del tratamiento anticoagulante en pacientes diagnosticados

de tromboembolismo venoso (TEV), con y sin trombofilia
Proceso
Tratamiento de la trombosis asociada a estados

tromboflicos
El abordaje teraputico de los estados hipercoagulables presenta el problema adicional de establecer cul va a ser la probabilidad de recurrencia.
Los portadores asintomticos del factor V Leiden presentan una expectativa normal de vida y bajo riesgo de recurrencia, al igual que los miembros de familias de pacientes
con trombosis asociada a esta mutacin. En estos casos no es
preciso instaurar tratamiento anticoagulante. Entre los pacientes de alto riesgo en los que estara indicada la anticoagulacin indefinida se incluiran aquellos con dos o ms episodios de TVP espontnea o un episodio de trombosis con
compromiso vital (pulmonar, cerebral, mesentrica), pacientes con trombosis espontnea asociada a SAF y los sujetos
homozigotos con antecendente trombtico (tabla 8).
En pacientes de alto riesgo, con defectos combinados,
deficiencias de antitrombina y protenas C y S se deber valorar la anticoagulacin de forma individualizada. En las dos
ltimas situaciones se recomienda iniciar el tratamiento anticoagulante con heparina antes de instaurar la anticoagulacin oral para prevenir una posible necrosis cutnea inducida
por cumarnicos. En los dficits de antitrombina que son
resistentes a la heparina se pueden utilizar concentrados purificados de antitrombina, mientras que en la prpura fulminante neonatal asociada a dficit de protena C estara indicada la administracin de concentrados purificados de esta
protena. Finalmente, los portadores asintomticos requieren profilaxis antitrombtica enrgica en situaciones de riesgo como embarazo, traumatismos y ciruga29.
Complicaciones del tratamiento antitrombtico

La principal complicacin del tratamiento antitrombtico
son las hemorragias, con una incidencia que puede alcanzar
el 10%, sobre todo si existen comorbilidades asociadas o polifarmacia24. Tambin se han descrito osteoporosis en los tratamientos con heparina y necrosis cutneas tras la administracin de cumarnicos.
Conclusiones
Los avances experimentados en el campo de la biologa molecular de la hemostasia han permitido la identificacin de
pacientes con estados tromboflicos y elevado riesgo trombtico, que pueden beneficiarse de medidas profilcticas y
teraputicas de forma individualizada. El factor V Leiden
representa el estado tromboflico congnito ms frecuente,
mientras que el SAF sera el prototipo de los estados tromboflicos adquiridos. La identificacin de estos estados per-
Duracin del tratamiento
Primer episodio de TEV

Factores de riesgo transitorios
3 meses
Factores de riesgo continuos
Indefinida*
Trombofilia
6-12 meses (permanente en dficits de

antitrombina, protenas C y S, homozigotos factor V
Leiden y anticuerpos antifosfolpido?)
Trombosis idioptica
6-12 meses
Dos o ms episodios de TEV
Indefinida*
*El concepto de indefinida no implica necesariamente de por vida.
mitir, asimismo, identificar familiares asintomticos en los

que es necesario establecer medidas preventivas en situaciones de riesgo.
El diagnstico del TEV se basa en la valoracin clnica,
pruebas de imagen no invasivas y determinacin de dmero
D y el tratamiento en el empleo de HBPM seguida de antivitaminas K.
Finalmente, el desarrollo de nuevos anticoagulantes orales va a permitir un abordaje teraputico de la trombosis ms
eficaz y selectivo, con menos efectos secundarios y con una
mejor relacin coste-beneficio.
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Epidemiologa
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ACTUALIZACIN
Coagulopatas congnitas
J.A. Pramo Fernndez, A. Fernndez del Carril y N. Martnez-Calle
Palabras Clave:
Resumen
- Hemofilia
Las coagulopatas congnitas se caracterizan por trastornos hemorrgicos que aparecen en la infancia y presentan una historia familiar conocida. Las ms frecuentes son la enfermedad de von
Willebrand, caracterizada por la aparicin de hemorragias cutaneomucosas en sujetos de ambos
sexos, y la hemofilia A (dficit de FVIII) que se presenta con hemorragias intraarticulares y musculares en los varones. El diagnstico se realiza con pruebas funcionales, inmunolgicas y tests genticos. El tratamiento es, generalmente, sustitutivo mediante la infusin del factor deficitario en
las formas graves complementado con estrategias de profilaxis primaria. La principal complicacin
del tratamiento de la hemofilia es el desarrollo de inhibidores. En los casos leves el tratamiento de
eleccin es la desmopresina. En otras coagulopatas congnitas infrecuentes, el tratamiento consiste en la administracin de plasma fresco congelado, concentrado de factores del complejo protrombnico o factor VII activado recombinante.
- Enfermedad de von
Willebrand
- Factor VIII
- Desmopresina
- Inhibidores
- Disfibrinogenemias
Keywords:
Abstract
- Hemophilia
Congenital coagulopathies
- Von Willebrand disease

- Factor VIII
- Desmopressin
- Inhibitors
- Dysfibrinogenemia
Congenital coagulopathies are hemorrhagic diseases which show up during childhood and have a
known familiar background. The most frequent ones are von Willenbrands disease, which presents
with mucocutaneous hemorrhages in both sexes and hemophilia A (Factor VIII deficit), which
shows up with hemorrhages in joints and muscles of male patients. Diagnosis is made by functional,
immunological and genetic testing. Treatment in severe cases is usually substitutive by administration
of the lacking factor along with primary prophylaxis strategies. The main complication in the
treatment of hemophilia is the development of inhibitors. In mild cases the chosen treatment is
desmopressin. As for other less frequent congenital coagulopathies, the treatment is based in
administering fresh frozen plasma, prothrombin complex factor concentrate recombinant activated
factor VII.
Alteraciones del sistema de coagulacin
Alteraciones congnitas de la coagulacin
Los trastornos hemorrgicos de la coagulacin pueden ser

congnitos o adquiridos. En la tabla 1 se resumen las principales patologas incluidas en uno y otro grupo.
La hemofilia y la enfermedad de von Willebrand (EvW)

constituyen los casos ms destacados entre las alteraciones
congnitas de la coagulacin, por su prevalencia y gravedad.
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TABLA 1
Clasificacin de las alteraciones de la coagulacin
TABLA 2
Similitudes y diferencias entre hemofilia A y B
Congnitas
Similitudes
Diferencias
Hemofilia A y B
Prolongacin TTPA
Farmacocintica factores VIII y IX
Enfermedad de von Willebrand
Tipo de hemorragia incluyendo

hemartrosis
Prevalencia (hemofilia A > hemofilia B)
Dficit de factores de coagulacin: V,VII, XI y XIII
Artropata
Mutaciones que causan la enfermedad

(hemofilia B > hemofilia A)
Adquiridas
Desarrollo de inhibidores
Coagulacin intravascular diseminada (CID)
Gen en cromosoma X
Alteraciones del fibringeno: disfibrinogenemias
Deficiencia de vitamina K
Alteraciones hemostticas en enfermedades hepticas
Inhibidores adquiridos de la coagulacin
Desarrollo de inhibidores (hemofilia A >

hemofilia B)
Proporcin de pacientes respecto al

grado de severidad
TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.
Cncer
Ciruga mayor
Enfermedades renales
Frmacos antitrombticos
Hemofilia A y B
La hemofilia es un trastorno congnito de la coagulacin
caracterizado por un cuadro clnico hemorrgico, debido a
una deficiencia parcial o total de factor VIII (FVIII) en la
hemofilia A y de FIX en la hemofilia B (tabla 2). La activacin del FX es fundamental para la generacin de trombina,
por ello la deficiencia del complejo formado por FIXaFVIIIa (Xasa intrnseca) ser clave para el desarrollo de la
clnica hemorrgica1. Las hemofilias se han clasificado en
funcin de los niveles circulantes de factor en:
1. Graves (< 1%): cursa con hemorragias importantes
espontneas.
2. Moderadas (1-5%): hemorragia moderada espontnea
y grave en trauma o ciruga
3. Leves (5-30%): hemorragia leve tras trauma o ciruga.
Epidemiologa y gentica de la hemofilia. La hemofilia A
afecta a 1/5.000 varones y la B a 1/30.000 varones2. La herencia de la hemofilia es recesiva, ligada al cromosoma X, lo
que explica que afecte de forma casi exclusiva a varones y
convierte a las mujeres en portadoras de la enfermedad. El
gen que sintetiza el FVIII se divide en 26 exones, no existiendo uniformidad en la alteracin gentica que condiciona
la hemofilia A, habindose descrito mutaciones sin sentido,
pequeas inserciones o deleciones y codones de parada. Pero
es, sin duda, la inversin del intrn 22 la que se encuentra
con ms frecuencia en la hemofilia A grave, estando presente en el 50% de los casos. En la hemofilia B se han descrito
hasta 800 mutaciones, pero no existe una comn como en el
caso de la A.
Clnica. El cuadro clnico se caracteriza por hemorragias
espontneas (epistaxis, gingivorragias, hematuria) o ante
traumatismos mnimos y la presencia de hemorragias articulares (hemartrosis) y hematomas musculares, que son la manifestacin clnica fundamental. El sangrado en tobillos es la
manifestacin ms frecuente en nios, mientras que la afectacin en rodillas y codos es ms frecuente en adolescentes
y pacientes adultos. La presencia de hemorragias va asociada
a la gravedad de la enfermedad, apareciendo de forma espontnea en los pacientes con hemofilia A grave, o en res-
puesta a trauma o ciruga en pacientes con hemofilia A leve.

La mayora de las complicaciones hemorrgicas aparecen
en el primer ao de vida en los casos graves, coincidiendo
con el inicio de la deambulacin, y en los leves asociadas a
traumatismos o ciruga.
Como hemos sealado, la manifestacin ms comn de la
hemofilia es la hemartrosis. Este sangrado intraarticular repetido conduce a una hipertrofia de la membrana sinovial y a
cambios estructurales a nivel del cartlago articular, lo que
conlleva una artropata hemoflica con importante limitacin de la movilidad y dolor, cuya secuela ms grave es la
destruccin de la articulacin, que requiere ciruga protsica3,4 (fig. 1).
La manifestacin clnica en segundo orden de impor
tancia son las hemorragias musculares. Otros sntomas son
epistaxis, hemorragias gastrointestinales y urinarias, y tras
ciruga o extraccin dental.
Las consecuencias ms graves de la hemorragia en el paciente hemoflico derivan del dao crnico como deformidades articulares, atrofia muscular y dao neurolgico, y
problemas agudos, incluyendo sndrome compartimental,
dificultad respiratoria, hipovolemia y hemorragia intra
craneal.
Tratamiento de la hemofilia. Parece evidente que la base
del tratamiento de las hemorragias en los pacientes hemoflicos sea el sustitutivo, con concentrados de factor para obtener una hemostasia adecuada. La dosis, el modo de administracin y frecuencia depender del tipo de hemofilia, el
lugar y la gravedad del sangrado, el peso del paciente y la
existencia o no de un inhibidor frente al factor deficitario.
En relacin con los niveles plasmticos necesarios para el
control de los episodios hemorrgicos, el intervalo de tiempo de administracin y la duracin del tratamiento depender de la gravedad y localizacin del sangrado (tabla 3).
En relacin con el tipo de concentrados de la coagulacin existen actualmente dos clases: los de origen plasmtico
y los de origen recombinante. Se observa una tendencia a
nivel internacional hacia la utilizacin de productos de origen recombinante, especialmente en pacientes no tratados
previamente (por lo general nios)5-7.
El sangrado articular es la manifestacin clnica ms comn de los pacientes con hemofilia grave, que evoluciona a
una artropata hemoflica. Por ello, el objetivo fundamental
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COAGULOPATAS CONGNITAS
Fig. 1. Complicaciones de la hemofilia. A. Hemartrosis. B y C. Destruccin del cartlago articular.
TABLA 3
del tratamiento sustitutivo no es
Tratamiento sustitutivo de la hemofilia
slo detener los episodios hemorrgicos, sino el de prevenir su apaLesin
Niveles plasmticos Dosis inicial (UI/kg)
Duracin del tratamiento
ricin. En consecuencia, el es
Hemartrosis moderada
quema de profilaxis, es decir, la
Cada 12-24 horas hasta la resolucin de
Hematomas superficiales
FVIII: 50-100%
FVIII: 25-50%
la inflamacin, hemartros o cese de la
administracin regular y repetida
Sangrado orofarngeo o dental
Factor IX: 40-70%
FIX: 40-70%
hemorragia
de concentrados de factor, se ha
Epistaxis
preconizado como el nico trataHemorragia o traumatismo
en SNC
miento capaz de prevenir el desaCada 8-12 horas al menos 10-14 das.
FVIII: 100%
FVIII: 50%
Se recomienda infusin continua para
Ciruga
rrollo de la artropata hemoflica8,9
mantener unos niveles plasmticos
FIX: 80-100%
FIX: > 70%
Sangrado
retroperitoneal
estables
(tabla 4).
Sangrado digestivo grave
Una complicacin del tratamiento de la hemofilia es el desarrollo de inhibidores que neutralizan el factor administrado, con una
TABLA 4
incidencia del 25-30% en la hemofilia A y un 5% en la B. Su
Definiciones de profilaxis en la hemofilia
presencia se asocia con un aumento de complicaciones hemorrgicas y su tratamiento es doble: por una parte, el conProfilaxis primaria A
trol de la hemorragia con dosis elevadas de FVIII humano o
Tratamiento continuo, regular, comenzando tras la primera hemorragia articular y
antes de 2 aos de edad
porcino, agentes bypass (FEIBA) o factor VIIa recombinante
Profilaxis primaria B
y, por otra, tratamiento erradicador del inhibidor mediante
Tratamiento continuo, regular, antes de 2 aos sin hemorragia articular previa
terapia inmunosupresora.
Desde hace unas dcadas, la desmopresina (1-deaminoProfilaxis secundaria A
8-D vasopresina, DDAVP) es uno de los frmacos ms utiliTratamiento regular, a largo plazo, comenzando tras 2 o ms hemorragias articulares
o a una edad mayor de 2 aos
zados en el tratamiento de la hemofilia A leve. La administracin intravenosa de 0,3 g/kg produce un aumento de los
Profilaxis secundaria B
niveles plasmticos de FVIII y factor von Willebrand (FvW).
Tratamiento intermitente, a corto plazo, en relacin con hemorragias frecuentes
Su indicacin se limitara a pacientes con hemofilia A y niveles de FVIII entre 15-20%, y para el tratamiento de episodios hemorrgicos leves o moderados10-12.
das con la EvW son de varios tipos: deleciones, inserciones,
generacin de codones de terminacin y, sobre todo, mutaEnfermedad de von Willebrand
ciones puntuales14.
La EvW es un trastorno congnito transmitido de manera
autosmica que conduce a un dficit cuantitativo y/o cualitaFunciones del factor von Willebrand. Las principales funtivo de FvW. Es la coagulopata hemorrgica ms frecuente, con
ciones del FvW son, por una parte, mediar la interaccin de
una prevalencia de 1-3% y 125 casos graves por 1.000.000 de
las plaquetas con estructuras del subendotelio vascular y, por
habitantes13.
otra, estabilizar el factor VIII en la circulacin.
El FvW es una glucoprotena adhesiva de alto peso moEl FvW presente en el subendotelio es capaz de ligarse a
lecular con estructura multimrica, sintetizada por las clulas
la GpIb de la membrana plaquetar, provocando el contacto
endoteliales (almacenado en los grnulos de Weibel-Palade)
de las plaquetas con el subendotelio. De este modo se consiy los megacariocitos, que desempea un papel fundamental
gue que las plaquetas se extiendan sobre ste, formando una
en la hemostasia primaria, y posee la capacidad de unirse al
monocapa, de forma que, cohesionando entre s, formen
factor VIII coagulante. Se libera desde el endotelio en resagregados.
puesta a determinados estmulos (estrs, ejercicio fsico, desLa unin del FvW al FVIII estabiliza la protena, la cual
mopresina, etc.). El gen del FvW est situado en el brazo
puede protegerse de la interaccin con inhibidores como la
corto del cromosoma 12. Las alteraciones genticas asociaprotena C activada.
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TABLA 5
Caractersticas de los diferentes subtipos de la enfermedad de von Willebrand

EvW
FVIII
FvW: Ag
FvW: rico
RIPA
Estructura multimrica
Tipo 1
Disminuido
Disminuido
Disminuido
Disminuido
Normal en plasma y plaquetas
Tipo 2A
Disminuido o normal
Disminuido o normal
Disminuido
Disminuido
Ausencia multmeros altos e intermedios en

plasma
Tipo 2B
Disminuido o normal
Disminuido o normal
Disminuido o normal
Aumentado
Ausencia de multmeros altos e intermedios en

plasma
Tipo 2M
Disminuido o normal
Disminuido o normal
Disminuido
Disminuido
Presencia de multmeros altos e intermedios en

plasma y plaquetas
Tipo 2N
Moderada disminucin
Normal
Normal
Normal
Normal en plasma y plaquetas
Tipo 3
Disminuido
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente o trazas
EvW: enfermedad de von Willebrand; FvW Ag: factor Willebrand antgeno; FvW: RiCo; FvW cofactor ristocetina; RIPA: agregacin plaquetar inducida por ristocetina.
Clasificacin de la enfermedad de von Willebrand. La

clasificacin actual se basa en la deficiente cantidad y calidad del FvW en el plasma y en las plaquetas (tabla 5). Se
distinguen tres grandes tipos: deficiencia cuantitativa parcial (tipo 1), deficiencia cualitativa (tipo 2) y deficiencia total (tipo 3).
Tipo 1. Constituye la forma ms frecuente de presentacin
de la enfermedad (70-75%) y se caracteriza por el descenso de los niveles antignico y funcional del FvW en plasma.
Tipo 2. Se trata, en general, de una alteracin cualitativa del
FvW, de la que se conocen diversos subtipos:
1. Subtipo 2A. Se caracteriza por una deficiencia de multmeros de alto peso molecular en plasma y plaquetas, con un
defecto en la unin a la GpIb.
2. Subtipo 2B. Se incluye un grupo poco frecuente de
pacientes que presentan FvW plaquetar normal, pero con
ausencia de multmeros de alto peso molecular en el FvW
plasmtico, como consecuencia de su consumo por una afinidad incrementada para unirse a la GpIb. Esta alteracin
favorece una rpida eliminacin de plaquetas de la circulacin, y su consecuencia es una afinidad incrementada por la
GpIb.
3. Subtipo 2M. Se caracteriza porque el FvW es incapaz
de fijarse al subendotelio y, en consecuencia, no se puede
activar el lugar de unin a la GpIb.
4. Subtipo 2N. Se caracteriza por una deficiente formacin del complejo FvW/FVIII, que es necesaria para la estabilizacin del FVIII en la circulacin; los pacientes presentan
dficit de FVIII con funcionalismo plaquetar normal y plantea diagnstico diferencial con la hemofilia A.
Tipo 3. Se caracteriza por ausencia de FvW en subendotelio,
plasma y plaquetas, lo que conlleva un elevado riesgo hemorrgico, si bien su frecuencia es baja (1-5 casos/milln de
habitantes). Se han hallado deleciones completas o parciales
del gen que codifica la sntesis del FvW15-17.
Diagnstico biolgico. Se basa en las pruebas que se mencionan a continuacin:
1. Tiempo de hemorragia prolongado.
2. Agregacin plaquetar inducida por ristocetina de
ficiente (con excepcin del subtipo 2B).
3. Dosificacin de FvW, descendidos tanto los niveles antignicos como la actividad funcional y cofactor de ristocetina.
4. Estructura multimrica de FvW alterada. En el tipo 1
todos los multmeros estn presentes, en el tipo 2 faltan los
de alto e intermedio peso molecular13.
Manifestaciones clnicas. La variabilidad de las manifesta
ciones clnicas es una caracterstica destacable en la EvW.
El cuadro clnico se caracteriza por hemorragias cutaneomucosas espontneas, y tras intervenciones quirrgicas y traumatismos. Merecen destacar las menorragias que con frecuencia
son el signo revelador de formas leves y moderadas de la enfermedad. Le siguen en frecuencia epistaxis, gingivorragias,
hematurias, hematemesis y melenas. Las hemorragias mucosas
de origen no espontneo suelen ser secundarias a determinados traumatismos u operaciones quirrgicas, en particular en
el perodo postonsilectoma, postparto y despus de extracciones dentarias. En los subtipos de EvW con descenso importante de FVIII son frecuentes los hematomas en partes blandas16.
Las hemorragias ms graves y de aparicin ms temprana
se producen en los enfermos con el tipo 3 de la enfermedad.
Tambin se consideran de alto riesgo los de tipo 2 con niveles plasmticos muy disminuidos de FvW. En estos enfermos, las hemorragias por extracciones dentarias o ciruga
menor pueden poner en peligro la vida del paciente, y los
traumatismos craneales revisten especial relevancia por su
importancia en cuanto al pronstico.
Tratamiento farmacolgico. Aparte del tratamiento sintomtico con antifibrinolticos, el tratamiento especfico de la
EvW tiene como objetivo corregir los niveles plamticos de
FvW, para conseguir una adecuada formacin de agregados
plaquetares y mantener niveles adecuados de FVIII, para lograr as una suficiente formacin de fibrina.
Antifibrinolticos sintticos. Se emplean el cido epsilonaminoacaproico (EACA) y el cido tranexmico (AMCHA) por
va oral o intravenosa. Estn especialmente indicados en casos de extracciones dentarias, y son efectivos para el control
de epistaxis, gingivorragias, hemorragias gastrointestinales y
menorragias.
Desmopresina. Al igual que en la hemofilia A leve, se emplea
DDAVP, un anlogo sinttico de la vasopresina, en las formas
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COAGULOPATAS CONGNITAS
Alteraciones del fibringeno. La afibrinogenemia es una

alteracin infrecuente que se transmite de forma autosmica
recesiva, presentando los homozigotos clnica hemorrgica,
no siendo infrecuentes las hemorragias desde el nacimiento
a nivel del cordn umbilical, epistaxis y menorragias. Los
niveles plasmticos de fibringeno son indetectables. El tratamiento consiste en la administracin de concentrados de
fibringeno o crioprecipitado. Ms frecuentes son las hipo y
disfibrinogenemias con dficit parcial de protena o alteracin funcional, algunas de las cuales pueden manifestarse con
complicaciones trombticas.
leves o moderadas de EvW por su capacidad de promover la

liberacin de FvW desde los lugares de almacenamiento. Se
administra, generalmente, por va intravenosa en dosis de 0,3
g/kg.
Teraputica sustitutiva. Si bien clsicamente se emplearon
crioprecipitados por su alto contenido en FVIII y FvW, en la
actualidad se utilizan concentrados, denominados de FVIII
de pureza intermedia, sometidos a inactivacin vrica, que
han mostrado una efectividad aceptable. Tras su infusin se
produce un incremento importante e instantneo de los niveles plasmticos de FvW, con descenso a las 12 horas a valores inferiores al 50%. La mayor disponibilidad de FvW
recombinante hace que en los prximos aos sea el tratamiento con mayor indicacin en los pacientes con las formas
ms graves de EvW.
En pacientes del tipo 3 con hemorragia grave puede estar
indicado el empleo de transfusin de concentrado de plaquetas, ya que existe un dficit de FvW plaquetar18,19.
Dficit de factor II. Se distinguen dos tipos: hipoprotrombinemia (alteracin cuantitativa) y disprotrombinemia (alteracin funcional). La mayora son heterozigotos y cursa con
hemorragias leves.
Dficit de factor V. Casi todas las hemorragias se producen
en homozigotos con niveles inferiores al 1%, en forma de
hemorragias umbilicales, epistaxis, gingivorragias y menorragias.
Otros dficits congnitos de la coagulacin

Aunque con menor frecuencia, tambin se pueden producir
hemorragias por alteraciones de otros factores de coagulacin: fibringeno, factor XIII, protrombina, factores V, X y
XI (tabla 6). No es fcil conocer la incidencia real de estos
trastornos y las manifestaciones clnicas ms importantes
aparecen en homozigotos, pero existe un nmero importante
de individuos heterozigotos asintomticos que pueden presentar hemorragias en caso de intervenciones quirrgicas y,
en las mujeres, pueden aparecer menstruaciones abundantes
que provocan anemia ferropnica crnica20.
El diagnstico se sospecha ante una historia familiar de
ditesis hemorrgica, y se orienta mediante la realizacin
de pruebas globales de hemostasia y dosificacin de factores.
Para su tratamiento no se dispone en todos los casos de
concentrado del factor deficitario, y hay que recurrir a concentrado de complejo protrombnico y plasma fresco congelado (tabla 6).
Dficit de factor VII. La predisposicin hemorrgica se produce, sobre todo, en homozigotos y es muy variable; en general es poco importante, aunque con niveles inferiores al 1%
pueden aparecer hemorragias graves similares a la hemofilia,
que pueden controlarse con FVII activado recombinante.
Dficit de factor X. La tendencia hemorrgica es variable,
y la gravedad suele ser proporcional al grado del dficit. Los
homozigotos pueden presentar episodios hemorrgicos parecidos a los hemoflicos.
Dficit de factor XI. Tambin conocido como hemofilia C,
se hereda de forma autosmica recesiva. Es ms prevalente
en la comunidad juda asquenazi y est considerado el cuarto
defecto congnito ms frecuente tras las hemofilias y la EvW.
Las manifestaciones hemorrgicas tienden a ser moderadas y
las ms frecuentes se producen en las mucosas; ms del 50%
TABLA 6
Defectos congnitos raros de factores de coagulacin

Deficiencia
Prevalencia
Clnica
Pruebas de coagulacin
Tratamiento
Fibringeno (factor I)
1/1000.000
Hemorragia umbilical, mucosas y

craneal
TT, TP y TTPA prolongados
Crioprecipitado, concentrado de
fibringeno
Protrombina (factor II)
1/2000.000
Hemorragia mucosas, hemartrosis
TP y TTPA prolongados
CCP
Factor V
1/1000.000
Hemorragia mucosa moderada,

hemartrosis y hematomas
musculares
PFC
Deficiencia V y VIII
1/1000.000
Epistaxis y hemorragia
postoperatoria
TP prolongado y desproporcin en
TTPA
PFC, concentrado FVIII y factor V
Factor VII
1/500.000
Espectro variable, hemorragia

mucosa a intracraneal
Concentrado FVII, PFC
Factor X
1/1000.000
Hemorragia mucosa
PFC, CCP, cido tranexmico
Factores dependientes de vitamina K
< 20 familias
Fenotipo variable, intracraneal,

hemartrosis, gastrointestinal
Vitamina K, PFC, CCP
Factor XI
1/1000.000; en asquenazi 8%
Hemorragia moderada,
dependiendo nivel de factor
TTPA prolongado
cido tranexmico, concentrado

FXI
Factor XIII
1/1000.000
Hemorragia umbilical, intracraneal, TP y TTPA normales, anomala en la

hematomas, hemartrosis,
solubilidad del cogulo
alteracin en la cicatrizacin
Concentrado de FXIII,
crioprecipitado
CCP: concentrado de complejo protrombnico; PFC: plasma fresco congelado; TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.
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de las mujeres con este dficit presentan menorragias. Para

su tratamiento se utiliza concentrado plasmtico de factor XI
combinado con antifibrinolticos.
Dficit de factor XIII. Es un trastorno muy infrecuente,
observndose con frecuencia consanguinidad entre los que lo
padecen. Se han descrito diversas variantes dependiendo de
las alteraciones en las subunidades A o B de la molcula. Las
manifestaciones hemorrgicas suelen aparecer en individuos
homozigotos con menos del 1% de factor y pueden ser graves. Se pueden manifestar desde el nacimiento por hemorragia del cordn umbilical, postcircuncisin y tampoco es infrecuente la hemorragia intracraneal espontnea. Tambin se
ha observado una mala cicatrizacin de las heridas, abortos
de repeticin y mayor incidencia de esterilidad masculina.
Para su tratamiento se utiliza concentrado plasmtico de factor XIII y una alternativa es la administracin de plasma fresco congelado. Tanto en nios como en adultos cualquier
traumatismo craneal debe ser tratado de forma intensiva,
teniendo en cuenta la frecuencia de hemorragias intracraneales de aparicin tarda.
Dficits combinados. Se ha observado una gran variedad de
defectos combinados, sobre todo de los factores II, VII, IX y
X. Adems de manifestaciones hemorrgicas graves ante traumatismos, hay un elevado porcentaje de casos que sufren ditesis hemorrgicas leves o moderadas (epistaxis, menorragias
y hemorragias dentales), que pueden controlarse con desmopresina, pero las hemorragias graves requieren la administracin de concentrado de factores del complejo protrombnico.
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Bibliografa

Metaanlisis
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ACTUALIZACIN
Coagulopatas adquiridas.
Deficiencias complejas de la
hemostasia
J.A. Pramo Fernndez, A. Alfonso Pirola y S. Varea Daz
Palabras Clave:
Resumen
- Coagulacin intravascular
diseminada
Las coagulopatas adquiridas son procesos muy frecuentes en la prctica clnica. En general, son
el resultado del consumo de factores de coagulacin, como en la coagulacin intravascular diseminada (CID), defecto de sntesis de factores, como en las hepatopatas y dficits de vitamina K, o
como resultado de la presencia de anticoagulantes circulantes o de frmacos que alteran la coagulacin (antivitaminas K, acenocumarol o warfarina). La intensidad de la hemorragia es muy variable, existiendo una pobre correlacin con las alteraciones hemostticas detectadas en los estudios rutinarios de coagulacin (tiempo de protrombina y tromboplastina parcial activado, fibringeno, dmero D y recuento de plaquetas). El tratamiento debe ser individualizado y requiere el uso
apropiado de hemoderivados, plasma, plaquetas y crioprecipitado, en combinacin con agentes
farmacolgicos, tales como concentrado de factores del complejo protrombnico y antifibrinolticos. La administracin de vitamina K ser esencial para corregir el dficit secundario al tratamiento con acenocumarol o warfarina.
- Deficiencia de vitamina K
- Enfermedad heptica crnica
- Anticoagulantes circulantes
- Antifibrinolticos
Keywords:
- Disseminated intravascular
coagulation
- Vitamin K deficiency
- Chronic liver disease
- Circulating anticoagulants
- Antifibrinolytics
Abstract
Acquired coagulopathies. Complex hemostatic deficiencies
Acquired coagulopathies are very frequent in clinical practice. Usually they result from the
overconsumption of coagulation factors, such as in disseminated intravascular coagulation (DIC),
factor synthesis defects, liver disease, vitamin K deficit or because of circulating anticoagulants or
drugs that impair coagulation (antivitamin K, acenocumarol, warfarin). The intensity of the ensuing
hemorrhage can be highly variable and it correlates poorly with the hemostatic defects found in
routine coagulation tests (prothrombin time, partial activated partial thromboplastin time,
fibrinogen, D-dimer, platelet count). Treatment should be individually managed and requires the
correct use of blood derivatives, plasma, platelets, cryoprecipitate along with pharmacologic
agents such as prothrombin complex concentrates and antifibrinolytics. Vitamin K should be
administered in order to correct a deficit that can be due to treatment with acenocumarol or
warfarin.
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Alteraciones adquiridas de la
coagulacin
En fases ulteriores, el exceso de trombina y subsiguiente

depsito de fibrina promueven la agregacin plaquetar y el
consumo de factores de la coagulacin. Adems, la excesiva
produccin de plasmina en respuesta a la microtrombosis
intravascular generalizada degrada el fibringeno y la fibrina,
induciendo la generacin de productos de degradacin (del
fibringeno [PDF] y dmero D, respectivamente). La hiperfibrinolisis y el consumo de factores van a favorecer la aparicin de hemorragias (fig. 1).
Es importante enfatizar que la CID no es una enfermedad, sino un sndrome secundario a una variedad de procesos
patolgicos, como infecciones, inflamacin, traumatismos y
cncer1,2.
Los trastornos adquiridos de la coagulacin pueden estar

asociados a enfermedades sistmicas o a la presencia de anticuerpos y frmacos que inhiben los factores de coagulacin.
Los cuadros clnicos ms importantes son: coagulacin intravascular diseminada (CID), deficiencia de vitamina K, alteraciones hemostticas asociadas a enfermedades hepticas e
inhibidores adquiridos de la coagulacin. Los cuadros clnicos de hipocoagulabilidad adquirida pueden deberse a una o
varias de estas causas, dando lugar a situaciones complejas en
las que tambin est comprometida la hemostasia primaria,
si bien existe escasa correlacin entre las anomalas hemostticas y la tendencia hemorrgica.
Causas de coagulacin intravascular diseminada

Muy diversas condiciones clnicas pueden inducir CID, entre
las que se incluyen infecciones, traumatismos graves, neoplasias, complicaciones obsttricas y situaciones caracterizadas
por destruccin tisular con liberacin de factor tisular (FT)
y de diversas citocinas (tabla 1)1-3.
Coagulacin intravascular diseminada

La CID es un sndrome trombo-hemorrgico que se produce como resultado de una activacin excesiva del sistema de
la coagulacin y alteraciones de la fibrinolisis, y conlleva el
depsito masivo de fibrina en la microcirculacin y dao orgnico.
La CID se produce como consecuencia de una activacin
excesiva del mecanismo hemosttico, de la incapacidad de los
inhibidores fisiolgicos para neutralizar la coagulacin y de la
inhibicin de la fibrinolisis mediada por el inhibidor del activador del plasmingeno de tipo endotelial (PAI-1). La consecuencia es el depsito patolgico de fibrina en la microcirculacin (trombosis microvascular), que causa isquemia tisular y
contribuye al desarrollo del fallo multiorgnico (fig. 1). Los
glbulos rojos van a quedar atrapados entre las mallas de fi
brina, sufriendo ruptura mecnica (esquistocitos), favoreciendo
as el desarrollo de una anemia hemoltica microangioptica.
Fallo
multiorgnico
Estmulo
Trombosis
microvascular
Clulas
mononucleares
Infecciones. Cualquier microorganismo puede potencialmente causar un cuadro de CID. De hecho, la sepsis grave
se complica con CID en el 35% de los casos. Componentes
de numerosos grmenes (grampositivos y gramnegativos,
virus, hongos y parsitos) activan citocinas como factor de
necrosis tumoral (TNF) e interleucina-6, induciendo una
respuesta inflamatoria que desencadena la coagulacin y
agrava la CID (fig. 1). Es caracterstica de la sepsis asociada
a CID la presencia de reas de necrosis e infartos en la microcirculacin de la piel (por ejemplo, prpura fulmi
nante)3.
Traumatismos. Los traumatismos graves se asocian frecuentemente con CID. La liberacin de FT por el tejido lesionado y su presencia en la circulacin desencadena la ac
tivacin de la coagulacin. La
magnitud de la lesin en combinacin con defectos del sistema hemosttico son factores predictivos
Hemorragias
desfavorables. El politraumatismo
se asocia frecuentemente con un
estado de shock, hipoperfusin y
Consumo de plaquetas
y factores de coagulacin
acidosis que agravan la CID.
Depsito de fibrina
Citocinas
proinflamatorias
Expresin de
factor tisular
Alteracin de los
mecanismos
anticoagulantes
naturales (AT, C, S)
Clulas endoteliales
Fig. 1. Esquema de la fisiopatologa de la coagulacin intravascular diseminada.
Inhibicin de la
fibrinolisis (PAI-1)
Neoplasias. Los tumores slidos,

en especial adenocarcinomas metastsicos y hematolgicos (sndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos) se asocian con CID. La
expresin de FT por clulas tumorales se ha implicado en el desarrollo del sndrome. La CID asociada
a neoplasias es de carcter crnico,
con predominio de la trombosis
sobre la hemorragia como forma
de presentacin, siendo caracterstico el sndrome de Trousseau (CID
crnica compensada y trombosis
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COAGULOPATAS ADQUIRIDAS. DEFICIENCIAS COMPLEJAS DE LA HEMOSTASIA

TABLA 1
Causas de coagulacin intravascular diseminada (CID)

Sepsis/infeccin grave (cualquier microorganismo)
Traumatismos
Politraumatismos
Quemaduras
Embolismo graso
Neoplasias
Tumores slidos (especialmente adenocarcinomas metastsicos)
Sndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos
TABLA 2
Diagnstico de laboratorio de la coagulacin intravascular diseminada

(CID)
Tiempo de protrombina (TP)
Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)
Tiempo de trombina
Fibringeno
Producto de degradacin del fibringeno (PDF) y dmero D
Morfologa de sangre perifrica (esquistocitos).
Otras: antitrombina, protena C
Complicaciones obsttricas
Embolismo de lquido amnitico
Abruptio placentae
Malformaciones vasculares
Aneurisma de aorta abdominal
Hemangioma gigante (sndrome de Kasabach-Merritt)
Reacciones txicas e inmunolgicas
Venenos de serpiente
Drogas
Reacciones alrgicas
Rechazo agudo de trasplante
Reacciones transfusionales
Ejemplos de CID localizada son el aneurisma de aorta

abdominal y el abruptio placentae, mientras que sepsis y quemaduras seran modelos de CID generalizada.
Una caracterizacin ulterior de la CID se basara en la
manifestacin clnica predominante. Un ejemplo de CID
con predominio trombtico lo constituye el sndrome de
Trousseau, mientras que la reaccin hemoltica transfusional
(por ejemplo, incompatibilidad ABO) o la leucemia promieloctica constituyen ejemplos de CID con predominio hemorrgico2.
Fallo heptico grave
venosa asociada a adenocarcinomas). No obstante, la hemorragia puede estar presente como consecuencia de la lisis
tumoral secundaria a quimioterapia. Una situacin especial
es la leucemia promieloctica aguda (M3), en la que se produce un estado de hiperfibrinolisis asociado a activacin de
la coagulacin. El tratamiento con all-transretinoico (ATRA)
induce diferenciacin de las clulas tumorales y mejora la
CID.
Complicaciones obsttricas. El embolismo de lquido amnitico, placenta previa, abruptio placentae y feto muerto retenido pueden causar una activacin de la coagulacin que
desencadena CID en ms del 50% de las pacientes. El FT
procedente del feto muerto retenido u originado en la placenta puede penetrar en la circulacin materna provocando
una CID. Si bien el cuadro puede ser muy grave, es generalmente de corta duracin si se corrige completamente la complicacin obsttrica, ya que se trata de pacientes sin alteraciones previas de la coagulacin.
Formas de presentacin de la coagulacin intravascular
diseminada
Una aproximacin prctica a la CID se basa en categorizar
el cuadro clnico dependiendo de su progresin (aguda o
crnica), extensin (localizada o sistmica) y manifestaciones (trombosis o hemorragia).
La CID puede distinguirse en aguda o crnica dependiendo de la rapidez de instauracin y propagacin. Las causas ms
frecuentes de CID aguda son la sepsis bacteriana y politraumatismos, mientras que la CID crnica es causada por el feto
muerto retenido, aneurismas de aorta abdominal o el sndrome de Trousseau.
Diagnstico de la coagulacin intravascular diseminada

El diagnstico de CID se basa preferentemente en el cuadro
clnico, considerando la historia clnica y los factores desencadenantes, y se completa con un estudio analtico en el que
se emplean pruebas especficas de laboratorio4.
En la CID la respuesta del husped ante un estmulo patolgico conduce a la progresiva disfuncin multiorgnica,
que puede ser una complicacin fatal. A nivel de la microcirculacin, la presencia de trombosis y hemorragias en diversos rganos condicionan isquemia, dao tisular y fallo multiorgnico (hgado, corazn, pulmn rin, suprarrenal,
etc.). Adems la hipotensin con la consiguiente disminucin
de la perfusin exacerbar la disfuncin orgnica.
La hemorragia suele ser de presentacin aguda, afectando a mltiples lugares, siendo frecuente en sitios de puncin
venosa o arterial. Petequias y prpura son frecuentes, pudiendo progresar a prpura fulminante, especialmente en la
sepsis. La presencia de hemoglobinuria puede ser un dato
sugestivo de hemolisis. La inestabilidad hemodinmica es
frecuente en la CID aguda y conlleva elevada mortalidad.
Pruebas de laboratorio
No existe una prueba analtica nica que sea suficientemente
sensible o especfica de CID, pero la combinacin de una
serie de anlisis sencillos y estandarizados suele ser suficiente
para establecer el diagnstico (tabla 2). En base a estas pruebas, el Comit de Estandarizacin de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) ha establecido unos
ndices de probabilidad o certeza de CID (tabla 3)5 que enumeramos a continuacin.
Recuento de plaquetas. Una trombocitopenia moderada
(50-100.000/mm3) es caracterstica de CID, pero no es sensible ni especfica.
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TABLA 3
Algoritmo diagnstico de la coagulacin intravascular diseminada (CID)

Valoracin clnica del riesgo
Presenta el paciente una enfermedad probablemente asociada con CID manifiesta?
Continuar algoritmo slo si la respuesta es afirmativa
Realizar estudio de coagulacin con pruebas globales
Recuento de plaquetas: (> 100.000/mm3 = 0; < 100.000/mm3 = 1;< 50.000/mm3 = 2)
Prolongacin del tiempo de protrombina: (< 3 seg = 0; > 3, pero < 6 seg = 1;
> 6 seg = 2)
Fibringeno (> 1 g/l = 0; < 1 g/l = 1)
Aumento de monmeros de fibrina/productos de degradacin (PDF/DD): (no aumento = 0;
aumento moderado = 2; aumento importante = 3)
Clculo de la puntuacin
Si 5: compatible con CID
Si < 5 CID no manifiesta (repetir cada 1-2 das)
Tiempos de coagulacin. El consumo de factores de coagulacin conlleva un alargamiento del TP y del TTPA en
50-75% de los casos.
Concentracin de fibringeno. En el 70-80% de los pacientes con CID, el tiempo de trombina se encuentra prolongado como consecuencia de un descenso del fibringeno
y un incremento de PDF. La concentracin de fibringeno
puede descender a valores inferiores a 50 mg/dl, lo que condiciona un aumento de hemorragias; sin embargo, su determinacin aislada no es especfica de CID, ya que es un reactante de fase aguda, por lo que puede estar elevado como
consecuencia de la enfermedad de base (cncer, sepsis, etc.),
no siendo infrecuente que sus valores puedan ser aparentemente normales.
Productos de degradacin del fibringeno y dmero D.
La deteccin de niveles elevados de PDF y dmero D confirma una situacin de hiperfibrinolisis debida a la generacin de plasmina. Estas pruebas son sensibles, ya que su
presencia se observa en el 95% de las CID. El incremento
de dmero D refleja productos de degradacin de la fibrina
polimerizada, siendo altamente sugestivo de CID. La combinacin de PDF y dmero D en un paciente con sospecha clnica de
CID es casi 100% especfica de este sndrome.
Morfologa de sangre perifrica. El frotis de sangre perifrica puede mostrar la presencia de hemates fragmentados
(esquistocitos) en aproximadamente el 50% de los casos. El
grado de microangiopata es menos intenso que el que se
observa en la prpura trombtica trombocitopnica. En pacientes con sepsis, suele ser caracterstica la vacuolizacin de
los leucocitos polimorfonucleares.
Otras pruebas de laboratorio (por ejemplo, aumento de
fragmento 1+2 de protrombina, complejos trombina-antitrombina y plasmina-antiplasmina) son tcnicamente ms
complejas y, por tanto, de menor aplicacin prctica6.
Es importante sealar que la evaluacin de las pruebas de
laboratorio en la CID se ve complicada por tratarse de un
proceso dinmico, en el que los cambios de laboratorio pueden producirse rpidamente a medida que empeora la situacin clnica del paciente.
Diagnstico diferencial
Las manifestaciones clnicas y de laboratorio de diversos
procesos patolgicos pueden enmascarar una autntica CID,
siendo por tanto de inters diferenciar los siguientes cuadros
clnicos2:
1. Prpura trombtica trombocitopnica (por ejemplo,
dficit de ADMTS-13) y sndrome hemoltico urmico
(diarrea, fiebre, ictericia y afectacin renal).
2. Sndrome de Trousseau (trombosis y cncer).
3. Fallo heptico fulminante (por ejemplo, hepatitis, cirrosis).
4. Sndrome HELLP (hemolisis, alteracin funcional heptica y trombocitopenia).
Tratamiento de la coagulacin intravascular diseminada
Etiolgico. La CID es generalmente secundaria a un proceso clnico, por lo que una terapia dirigida exclusivamente a
corregir una alteracin de laboratorio estabilizar al paciente, pero no cambiar el curso de la enfermedad. A veces es un
error en el tratamiento de la CID perder un tiempo fundamental tratando de corregir la anomala de laboratorio. Por
ejemplo, en un paciente con CID y necrosis intestinal es ms
eficaz la extirpacin del segmento intestinal para corregir la
CID, sin retrasar la evolucin del cuadro, y simultneamente
administrar hemoderivados durante el mismo acto operatorio. Es, por consiguiente, importante reconocer y tratar la
causa. En el caso de CID, localizada la estrategia consistir
en la evacuacin del tero en emergencias obsttricas, drenaje de abscesos en sepsis, o desbridamiento del tejido desvitalizado en casos de quemaduras o traumatismos2.
En muchos pacientes con CID son necesarias, adems,
medidas de soporte, as como reanimacin cardiopulmonar
para aumentar la perfusin tisular.
Hemoderivados. Incluye la administracin de concentrado
de plaquetas, plasma o factores de coagulacin cuando sean
necesarios. La teraputica sustitutiva nicamente est indicada en pacientes con hemorragia activa o alto riesgo hemorrgico, y no para corregir las alteraciones analticas.
Transfusin de plaquetas. Est indicada para pacientes con
hemorragia activa con recuento de plaquetas inferior a
50.000/mm3.
Concentrado de fibringeno y plasma fresco. En pacientes
con hemorragia activa y niveles menores de 100 mg/dl estara indicada la administracin de concentrado purificado de
fibringeno. Generalmente no es necesaria la administracin
de factores de coagulacin, ya que es infrecuente que sus niveles sean inferiores al 25%. No obstante, en estos casos puede ser suficiente infundir 10 ml/kg de plasma fresco congelado y, en casos seleccionados, emplear concentrado de
factores de coagulacin para controlar la hemorragia, teniendo en cuenta que el uso de estos factores prohemostticos
puede agravar la coagulopata.
Inhibidores de la coagulacin. Sobre la base de que la heparina reduce la generacin de trombina, parecera razona-
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ble su administracin en la CID. Sin embargo, existe gran

controversia, ya que la evidencia clnica no apoya su empleo
en CID aguda, porque podra agravar el cuadro hemorrgico. Sin embargo, podra estar indicada en situaciones de CID
crnica como el sndrome de Trousseau o aneurismas de aorta abdominal, para reducir la incidencia de complicaciones
trombticas; tambin en algunas series de pacientes con sepsis grave se ha observado un beneficio sobre la mortalidad.
En estos casos, se pautarn dosis bajas (50 U/kg/da) de heparina de bajo peso molecular (HBPM) por va subcutnea.
Una opcin teraputica razonable consistira en restaurar
los mecanismos anticoagulantes naturales del organismo. En
este sentido, se han empleado concentrados purificados de
antitrombina, sin que se haya demostrado una reduccin significativa de la mortalidad. Tampoco los concentrados de
protena C parecen de utilidad en los pacientes con CID secundaria a sepsis7.
Alteracin de la sntesis de factores

dependientes de la vitamina K
Las protenas de la coagulacin dependientes de la vitamina K
incluyen los factores II, VII, IX y X, as como las protenas C
y S relacionadas con la inhibicin fisiolgica de la coagulacin.
Todas ellas presentan, en la regin aminoterminal, un grupo
de residuos de cido carboxiglutmico (residuos Gla) importantes para la activacin de dichos factores; en ausencia de vitamina K se sintetizan protenas carentes de residuos Gla y,
por tanto, incapaces de participar en el proceso coagulativo.
La causa del dficit de vitamina K puede ser la falta de
aporte (por ejemplo, enfermedad hemorrgica del recin nacido), alteracin de su absorcin o interferencia en su metabolismo por accin de antagonistas (por ejemplo, cumarnicos).
Los datos analticos comunes a estos procesos son la prolongacin de tiempo de protrombina (TP) y tiempo de
tromboplastina parcial activado (TTPA) y el dficit selectivo
de los 4 factores dependientes de la vitamina K.
La enfermedad heptica (cirrosis, hepatitis, etc.) tambin
condiciona mltiples alteraciones de la coagulacin, ya que
el hgado es uno de los principales rganos que intervienen
en la sntesis y degradacin de protenas (entre ellas los factores de coagulacin). En presencia de dao heptico se afectan tanto la hemostasia primaria (descenso de plaquetas y
alteracin funcional), como la secundaria, con dficit de factores procoagulantes y aumento de fibrinolisis, hecho que se
ve amplificado por la deficiencia de vitamina K. En estos
casos, es frecuente encontrar alargamiento de los tiempos de
cogulacin (TP y TTPA), descenso de fibringeno y aumento de PDF. Sin embargo, algunas alteraciones en la enfermedad heptica crnica, como el descenso de anticoagulantes
circulantes (antitrombina y protenas C y S), no favoreceran
la hemorragia, sino la trombosis (tabla 4).
Las manifestaciones hemorrgicas espontneas en las hepatopatas, incluida la cirrosis heptica, son poco frecuentes
y, en general, de escasa importancia. Las complicaciones hemorrgicas graves son las que se producen como consecuencia de rotura de varices esofgicas secundarias a hipertensin
portal. No obstante, es necesario instaurar las medidas pro
TABLA 4
Cambios hemostticos en la enfermedad heptica crnica

Favorecen hemorragia
Favorecen trombosis
Trombocitopenia, alteracin de la
funcin plaquetar y descenso de
trombopoyetina
Aumento de FvW
Disminucin factores
procoagulantes II, V, VII, IX, X y XI
Disminucin ADAMTS-13
Deficiencia de vitamina K
Disminucin antitrombina, protena C y

protena S
Aumento de fibrinolisis
Aumento de factor VIII

Descenso de plasmingeno y aumento de
PAI-1
FvW: factor von Willebrand; PAI-1: inhibidor activador del plasmingeno endotelial.
filcticas adecuadas en caso de procedimientos invasivos,

como una biopsia heptica o intervenciones quirrgicas, para
prevenir la hemorragia8-12 (tabla 5).
Inhibidores adquiridos de la coagulacin

Tambin llamados anticoagulantes circulantes, son anticuerpos contra factores de coagulacin, y pueden aparecer en
pacientes con dficit congnito del factor como resultado de
su aporte transfusional o en sujetos sin dficit previo. Se trata, generalmente, de autoanticuerpos asociados al empleo de
frmacos hemostticos o a enfermedades inmunes y no inmunes (lupus eritematoso, embarazo y postparto).
Los inhibidores circulantes ms frecuentes son los dirigidos contra el factor VIII. Son anticuerpos de tipo IgG dirigidos contra
eptopos de este factor, y las manifestaciones clnicas consisten en mltiples equimosis, hematomas musculares y hemorragia gastrointestinal o urogenital, mientras que en otras
ocasiones pueden comenzar como hematoma postraumtico.
El diagnstico de laboratorio se basa en la prolongacin del
TTPA que no se corrige en la mezcla con plasma normal. El
resultado se expresa en unidades Bethesda, y el tratamiento
se basa en erradicar el inhibidor con terapia inmunosupresora (corticoides, ciclosporina, rituximab) y reducir el cuadro
hemorrgico agudo mediante la transfusin de concentrados
de FVIII humano o porcino13.
Una situacin especial la constituye la hemofilia adquirida, un trastorno autoinmune que conduce a la deficiencia de
FVIII en pacientes con funcin hemosttica normal, motivado por el desarrollo de un anticuerpo contra ese factor. Se
presenta en pacientes de edad avanzada, entre los 60 y 80
aos, siendo idioptica en el 50% de los casos y secundaria a
neoplasias, enfermedades autoinmunes, gestacin y frmacos.
Se estima una incidencia de sangrados graves en un 80% de
los pacientes con una tasa de mortalidad entre 7 y 22%. El
tratamiento es complejo y debe ser instaurado de forma precoz por su elevada morbimortalidad. Los objetivos del tratamiento son detener la hemorragia (tratamiento hemosttico)
y erradicar el inhibidor (tratamiento inmunomodulador)14,15.
Se han descrito, asimismo, inhibidores contra el factor
von Willebrand (FvW), factores II, X y XI que cursan con
hemorragias leves o moderadas y se diagnostican por el dficit selectivo del factor involucrado y la no correccin con
plasma normal.
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TABLA 5
Tratamiento de los trastornos hemorrgicos

Grupo farmacolgico
Agentes con efecto sobre la
coagulacin y plaquetas
Antifibrinolticos
Principio activo
Hemostticos locales
Indicacin
Favorece la sntesis de factores II, VII, IX y X
Dficits o trastornos de absorcin, hepatopatas
DDAVP
Estimula la liberacin del factor VIII y FvW desde los

depsitos endoteliales
Hemofilia A y enfermedad de von Willebrand leves
Mejora de la funcin plaquetar
Menorragias. Hemorragias gastrointestinales
FvW
Polmero que interviene en la adhesin plaquetar al

endotelio y en la agregacin plaquetaria
Tratamiento de la enfermedad de von Willebrand
-aminocaproico
Inhiben la conversin del plasmingeno a plasmina al

ocupar de forma competitiva los lugares de unin de lisina
en el plasmingeno
Estados de hiperfibrinolisis
Aprotinina
Inhibe un amplio espectro de proteasas como plasmina,

tripsina y otras serinproteasas
Retirado en 2008. Efectos secundarios cardiovasculares y

disfuncin renal
Factor VIII recombinante
Sustituye al factor VIII endgeno. Se une al FvW en la

circulacin del paciente, facilitando una hemostasia en
pacientes con deficiencia de este factor
Tratamiento y profilaxis del sangrado en pacientes con

hemofilia A
Factor IX de coagulacin
recombinante
Sustituye al factor IX endgeno deficitario normalizando la

hemostasia en pacientes con deficiencia de este factor
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes

con hemofilia B
Fractor VIIa recombinante
Aumenta la generacin de trombina y la formacin local de Episodios hemorrgicos e intervenciones quirrgicas en

fibrina
pacientes con hemofilia congnita o adquirida y presencia
de inhibidores. Deficiencia congnita de factor VII y
trombastenia de Glanzmann
Fibringeno
Factores de coagulacin que facilitan el proceso a nivel

local
cido tranexmico
Factores de coagulacin
Mecanismo de accin
Vitamina K
Trombina
Ciruga cardiaca
Hemostasia tpica en procedimientos quirrgicos y

tcnicas endoscpicas
DDAVP: desmopresina; FvW: factor von Willebrand.
Existira un grupo de anticoagulantes circulantes dirigidos contra varios factores o reacciones, en los que stos participan; el ejemplo ms significativo es el anticoagulante lpico, pero su presencia no se asocia con hemorragias, sino
con fenmenos trombticos.
Deficiencias complejas de la hemostasia

Asociadas a paraproteinemias
Los pacientes con gammapatas monoclonales, como mieloma mltiple o macroglobulinemia de Waldestrm pueden
presentar diversas alteraciones de la hemostasia. Las inmunoglobulinas monoclonales pueden unirse a las plaquetas y
factores de coagulacin, produciendo su inhibicin funcional
o alteraciones en el aclaramiento, lo que puede traducirse en
la aparicin de una ditesis hemorrgica. Ocasionalmente,
estas paraprotenas pueden depositarse en el espacio extravascular, como es el caso de la amiloidosis, e interferir con la
funcin del factor X, causando alteraciones hemorrgicas16.
Asociadas a ciruga
La hemorragia es la complicacin mayor de la ciruga, sobre
todo la ciruga cardiaca y el trasplante heptico17,18.
Las alteraciones de la hemostasia en la ciruga cardiaca
con circulacin extracorprea se deben, en parte, a la hemodilucin, a la hipotermia y a la interaccin de los componentes hemostticos con la superficie extraa del circuito de
oxigenacin, lo que condiciona un descenso de plaquetas,
alargamiento de los tiempos de coagulacin y activacin de
la fibrinolisis18. A ello se suma la administracin de dosis elevada de heparina no fraccionada para prevenir la formacin
de microtrombos, pero puede condicionar complicaciones
hemorrgicas que requieren sulfato de protamina para neutralizar el efecto de la heparina. Si la hemorragia persiste, se
emplean, adems de hemoderivados como plasma, plaquetas
y crioprecipitado, agentes farmacolgicos antifibrinolticos,

como el cido tranexmico, con la finalidad de reducir los
requerimientos transfusionales19-21 (tabla 5).
En el trasplante heptico habra que distinguir tres fases:
la preanheptica o de diseccin del hgado, la anheptica,
en la que el hgado es excluido de la circulacin, y la de re
perfusin del injerto. En la primera, las principales causas de
sangrado se relacionan con el defecto hemosttico previo y
el procedimiento quirrgico. En la fase anheptica se produce un estado de hiperfibrinolisis debido a la liberacin de
t-PA y defecto de aclaramiento que puede requerir la administracin de antifibrinolticos22-24 (tabla 5).
Bibliografa

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Protocolo de diagnstico y tratamiento

de la enfermedad tromboemblica venosa
A. Alfonso Pirola y J.A. Pramo Fernndez
Palabras Clave:
Resumen
- Tromboembolismo venoso
El tromboembolismo venoso (TEV) es la tercera causa de mortalidad cardiovascular, tras el infarto agudo de miocardio y el ictus. Las secuelas del TEV a largo plazo son el sndrome postrombtico y la hipertensin pulmonar crnica. El diagnstico se basa en modelos de probabilidad clnica, el dmero D y pruebas de imagen no invasivas, como ecografa para trombosis venosa profunda y angiotomografa computadorizada (TC) para embolismo pulmonar. La base del
tratamiento la constituye la anticoagulacin, generalmente con heparina no fraccionada o de
bajo peso molecular por va parenteral, seguida por antivitaminas K por va oral (acenocumarol o
warfarina) durante 3-6 meses, requiriendo una estrecha monitorizacin del INR (ndice normalizado internacional). Se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) que pueden a corto plazo reemplazar a las heparinas y acenocumarol, con la
ventaja de tener una administracin oral y sin necesidad de monitorizacin.
- Trombosis venosa profunda

- Embolismo pulmonar
- Imagen TEV
- Heparinas
- Nuevos anticoagulantes
orales
Keywords:
- Venous thromboembolism
- Deep vein thrombosis
- Pulmonary embolism
- VTE imaging
- Heparins
- New oral anticoagulants
Abstract
Protocol for diagnosis and treatment of venous thromboembolism
Venous thromboembolism (VTE) is the third most common cause of death from cardiovascular
disease after heart attack and stroke. Sequelae after VTE include chronic pulmonary hypertension
and post-thrombotic syndrome. The diagnosis of VTE is based on models of clinical probability,
plasma D dimer and noninvasive imaging modalities (compression ultrasound or chest CT). Most
patients will respond to anticoagulation with parenteral unfractionated heparin or low molecular
weight heparins, followed by oral vitamin K antagonists (sintrom or warfarin) during 3-6 months
with coagulation monitoring of INR in the therapeutic range. Several novel oral anticoagulants are
in development (dabigatran rivaroxaban, apixaban) which could replace vitamin K antagonists,
since they are prescribed in fixed doses and do not need any coagulation monitoring.
Introduccin
La trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP) son manifestaciones de una misma enfermedad,
el tromboembolismo venoso (TEV) o enfermedad trombo
emblica venosa. La TVP puede aparecer en cualquier localizacin, aunque es ms frecuente en las extremidades inferiores. El TEV tiene una alta incidencia en la poblacin
general (1-2/1000/ao) y representa la tercera causa ms

frecuente de muerte por enfermedad cardiovascular tras el
infarto agudo de miocardio y los accidentes cerebrovasculares. En cuanto a la morbilidad, las complicaciones ms importantes del TEV son la hipertensin arterial pulmonar
crnica, que aparece en el 2-4% de los pacientes despus de
un EP, y el sndrome postrombtico, que aparece en el 43%
de los casos de TVP.
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PROTOCOLO DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBLICA VENOSA
Sospecha de EP
(disnea brusca, dolor torcico o hipotensin sin otra causa)
Hemodinmicamente estable
Hemodinmicamente inestable
Evaluacin de probabilidad clnica

(Escala de Wells o de Ginebra)
No estado crtico
Estado crtico
Probabilidad alta
Probabilidad baja
o intermedia
Angio-TAC
disponible
Angio-TAC
no disponible
Dmero D
Ecocardiograma
Normal
Descarta EP
Alto
Angio-TAC
Negativo
Disfuncin
ventricular derecha
No disfuncin
ventricular derecha
EP
Buscar otro diagnstico
EP
Fig. 1.
Algoritmo diagnstico de tromboembolismo venoso.
EP: embolismo pulmonar; TAC: tomografa axial computadorizada.
El diagnstico clnico es complejo, porque a menudo el

TEV es asintomtico o la clnica inespecfica. Por ello, ante
la sospecha de TEV se debe proceder a realizar exploraciones diagnsticas que permitan confirmar o descartar el proceso.
Los objetivos principales del tratamiento, a corto plazo,
son la prevencin de la extensin de la trombosis, as como
de la aparicin de episodios recurrentes de TEV. A largo plazo, el objetivo consiste en intentar evitar las recidivas tardas
y las secuelas del TEV (hipertensin arterial pulmonar y sndrome postrombtico). Para conseguirlo, disponemos de diferentes estrategias teraputicas: terapia anticoagulante, tratamiento tromboltico, colocacin de filtro en vena cava o
trombectoma quirrgica. La eleccin de una estrategia u
otra se realiza generalmente en funcin de la gravedad y la
forma de presentacin, mientras que la presencia y tipo de
factores de riesgo condiciona la decisin sobre la intensidad
y duracin del tratamiento.
Diagnstico
El diagnstico de TEV debe realizarse con el uso secuencial
de numerosas pruebas diagnsticas, en general de tipo no
invasivo. La implementacin de aproximaciones diagnsticas
estandarizadas est ampliamente recomendada, ya que disminuye el riesgo de complicacin. El diagnstico de un paciente con sospecha de TEV debe adaptarse a la gravedad del
cuadro clnico (fig. 1).
Pacientes hemodinmicamente estables

Evaluacin de la probabilidad clnica
Existen diversos mtodos validados para calcular la probabilidad clnica, como la escala de Wells para TVP o EP, o la
escala de Ginebra para EP. Pretenden identificar sujetos con
una alta o intermedia probabilidad clnica, que requieren traMedicine. 2012;11(22):1366-701367
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TABLA 1
Evaluacin de la probabilidad clnica de tromboembolismo venoso (TEV)

(trombosis venosa profunda [TVP] y embolismo pulmonar [EP]).
Escala de Wells para TVP
Puntos
Cncer activo (tratamiento en curso o ltimos 6 meses o paliativo)
+1
Parlisis, paresia o inmovilizacin reciente con frula de yeso en

pierna
+1
Inmovilizacin reciente > 3 das o ciruga mayor en ltimas 12

semanas
+1
Hiperestesia a lo largo del sistema venoso profundo
+1
Hinchazn de toda la pierna
+1
Edema en pantorrilla (> 3 cm que en la pierna contralateral, medido 10

cm por debajo de la tuberosidad tibial)
+1
Edema con fvea en la pierna sintomtica
+1
Venas superficiales colaterales (no varicosas)
+1
TVP previa
Diagnstico alternativo igual o ms probable que TVP
Clasificacin pronstica del embolismo pulmonar

PESI (Pulmonary embolism severity index)
Edad > 80 aos
Puntos
Edad en aos
Gnero masculino
+10
Antecedentes de cncer
+30
Antecedentes de fallo cardiaco
+10
Antecedente de enfermedad pulmonar crnica
+10
Frecuencia cardiaca 110 latidos/minuto
+20
Presin arterial sistlica < 100 mm Hg
+30
Frecuencia respiratoria 30 respiraciones/minuto
+20
Temperatura < 36 C
+20
Alteracin del estado mental
+60
+1
Saturacin arterial de oxgeno < 90%
+20
+1
Clase 1: 65; clase 2: 66-85; clase 3: 86-105; clase 4: 106-125; clase 5: > 125. Clases 1 y 2:
bajo riesgo; clases 3-5: alto riesgo.
Probabilidad clnica: 0 puntos: baja; 1-2 puntos: intermedia; 3: alta
Escala de Wells para EP
TABLA 2
Puntos
Antecedente de EP o TVP
+1,5
Frecuencia cardiaca > 100 latidos/minuto
+1,5
Ciruga reciente o inmovilizacin
+1,5
Signos clnicos de TVP
+3
Diagnstico alternativo menos probable que EP
+3
Hemoptisis
+1
Cncer activo
+1
PESI simplificado
Edad > 80 aos
Puntos
Edad en aos
Antecedentes de cncer
+1
Antecedentes de fallo cardiaco o enfermedad pulmonar crnica
+1
Frecuencia cardiaca 110 latidos/minuto
+1
Presin arterial sistlica < 100 mm Hg
+1
Saturacin arterial de oxgeno < 90%
+1
0 puntos: bajo riesgo; 1: alto riesgo
Probabilidad clnica: 0-1 puntos: baja; 2-6 puntos: intermedia; 7: alta
Escala de Ginebra para EP
Puntos
Edad > 65 aos
+1
Antecedente de TVP o TEP
+3
Ciruga o fractura < 1 mes antes
+2
Cncer activo
+2
Dolor unilateral en pierna
+3
Hemoptisis
+2
Frecuencia cardiaca
75-94 latidos/minuto
+3
> 95 latidos/minuto
+5
Dolor a la palpacin en sistema venoso profundo y edema unilateral
+4
Probabilidad clnica: 0-3 puntos: baja; 4-10 puntos: intermedia; 11: alta
tamiento antes de obtener el resultado de las pruebas diagnsticas (tabla 1).

Dmero-D
La determinacin del dmero D (DD) tiene una alta sensibilidad (98-100%) y baja especificidad (35-39%), lo que hace
que al combinarlo con una baja probabilidad clnica pre-test,
el valor predictivo negativo puede llegar a ser del 99,5%. Existen
numerosas situaciones clnicas que pueden cursar con niveles
aumentados de DD como la sepsis, neoplasias, ciruga reciente, politraumatismos, isquemia arterial perifrica e ictus
isqumico, de ah su baja especificidad. Por ello, el verdadero
valor del DD se obtiene cuando coexiste una baja probabilidad clnica. De este modo, en los pacientes con baja probabilidad clnica el diagnstico de TEV puede descartarse con
seguridad ante la presencia de un DD normal.
Prueba de imagen
La prueba de eleccin en caso de EP es la angio tomografa
axial computadorizada (angio-TAC) multidetector y la eco-
grafa-doppler de extremidades inferiores en el caso de la

TVP. Existen otras formas de diagnstico de TEV como
la gamagrafa de ventilacin-perfusin, la angiografa o la
venografa, que en la actualidad se utilizan nicamente en
casos de resultados dudosos o de difcil interpretacin con las
pruebas de eleccin.
Pacientes hemodinmicamente inestables

En sujetos que presentan hipotensin o shock, se debe realizar directamente una angio-TAC, ya que tiene una alta sensibilidad para detectar un trombo en la arteria pulmonar. En
caso de no poder acceder a esta prueba, un ecocardiograma
consigue confirmar la presencia de una disfuncin ventricular derecha, que es un parmetro con valor pronstico y permite estratificar el riesgo. En aquellos pacientes en los que su
gravedad les impide el traslado para la realizacin de la prueba de imagen, se debera considerar iniciar un tratamiento
tromboltico, en ausencia de contraindicaciones, si el ecocardiograma demuestra una disfuncin ventricular derecha.
Tratamiento
Estratificacin pronstica de pacientes con
embolismo pulmonar
El ndice PESI (Pulmonary Embolism Severity Index) y su versin simplificada permiten hacer una clasificacin pronstica
en base a parmetros clnicos con implicacin en el tratamiento (tabla 2). As, aquellos pacientes de riesgo alto, debe-
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PROTOCOLO DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBLICA VENOSA

Agudo
Intermedio
Crnico
Fase inicial
HNF, HBPM
Fondaparinux
Fase mantenimiento temprana

AVK INR: 2,5 (2,0-3,0)
Tratamiento a largo plazo o profilaxis secundaria

AVK INR: 2,5 (2,0-3,0)
5 das
3 meses
3 meses, aos o indefinido
Terapia puente
a) Tratamiento estndar
b) Esquema de tratamiento con los nuevos anticoagulantes orales

Un nico frmaco (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban)
Fig. 2.
Esquema del tratamiento del tromboembolismo venoso.
AVK: antagonistas de la vitamina K; HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada; INR: ratio normalizada internacional
ran ser tratados de manera agresiva con tratamiento tromboltico o embolectoma quirrgica o guiada por catter, y
aquellos cuyo riesgo sea bajo, se podran beneficiar de un alta
precoz o incluso de realizar tratamiento anticoagulante de
manera ambulatoria.
La ecocardiografa y la elevacin de algunos biomarcadores, como la troponina T y el proBNP, tienen valor pronstico.
y 7,5 mg para fondaparinux) y no requieren monitorizacin.

Son de eliminacin renal por lo que hay que tener especial
cuidado en casos de aclaramientos de creatinina menores de
30 ml/minuto, donde deberamos o bien reducir la dosis, o
bien monitorizar la actividad antiXa o utilizar heparina no
fraccionada (HNF) por va intravenosa. Este tratamiento
debe mantenerse al menos durante 5 das, al mismo tiempo
que se inicia la administracin oral de antagonistas de la vitamina K (AVK) (acenocumarol, warfarina).
Tratamiento estndar del tromboenvolismo

venoso
Fase de mantenimiento temprana. Los frmacos AVK presentan una gran interaccin con diversos alimentos y frmacos, por lo que precisan monitorizacin, que se realiza mediante el INR (ratio normalizada internacional) y el objetivo
es mantener un INR de 2,5 (2,0-3,0) durante un mnimo de
3 meses (se recomiendan 6 meses en caso de EP). En pacientes con cncer o en las embarazadas se recomienda mantener
el tratamiento con HBPM y no utilizar los AVK debido a su
mayor eficacia y menos efectos secundarios.
Trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar de

riesgo bajo-intermedio
Consta de tres fases: inicial, de mantenimiento temprana y
profilaxis secundaria (fig. 2).
Fase inicial. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM)
y el fondaparinux son la base del tratamiento en la fase inicial. Se administran por va subcutnea a una dosis fija ajustada por peso (aproximadamente 150-200UI/kg para HBPM
Duracin del tratamiento a largo plazo o profilaxis secundaria. La duracin del tratamiento anticoagulante debe
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establecerse teniendo en cuenta el balance entre el riesgo de

recurrencia de TEV y el de hemorragia inducida por el tratamiento. Algunos parmetros como la determinacin del
DD un mes despus de la finalizacin del tratamiento anticoagulante o la presencia o ausencia de trombosis residual en
las extremidades inferiores podran guiar la duracin del tratamiento. Actualmente, todos los pacientes con TEV deben
mantener el tratamiento anticoagulante durante al menos 3
meses. Posteriormente, en caso de presencia de un factor de
riesgo reversible o transitorio (ciruga, traumatismos, etc.) se
podra suspender el tratamiento. En pacientes con TEV
idioptica o no provocada el tratamiento se debe mantener
hasta que el balance riesgo-beneficio sea favorable, preferiblemente un mnimo de 6 meses o de manera indefinida. Los
pacientes con TEV y cncer deberan recibir tratamiento
hasta la estabilidad de la enfermedad de base o la curacin
del proceso.
Embolismo pulmonar de alto riesgo
Los pacientes de alto riesgo, con inestabilidad hemodinmica y sin contraindicacin, son candidatos a un tratamiento
ms agresivo, como la trombolisis farmacolgica o mecnica.
La trombolisis farmacolgica se realiza con activador tisular del
plasmingeno o rt-PA (Alteplasa, 100 mg en 2 horas va intravenosa), se asocia con una reduccin en la mortalidad en
los pacientes hemodinmicamente inestables, pero conlleva
mayores tasas de hemorragia mayor que el tratamiento anticoagulante. Por ello, se recomiendan infusiones cortas (2
horas o menos) para reducir el riesgo de sangrado. Simultneamente, se debe iniciar un tratamiento con HNF intravenosa, con controles de tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) para mantener una razn de 1,5-2,5, seguida
de AVK durante 6 meses.
Filtro de vena cava

Se reserva nicamente a aquellos pacientes con contraindicaciones para la anticoagulacin o complicacin hemorrgica
grave durante la misma.
Nuevos frmacos anticoagulantes

En la actualidad, los nuevos anticoagulantes orales estn incorporndose progresivamente al tratamiento del TEV.
Existen dos tipos:
1. Inhibidores directos del factor Xa: rivaroxaban, apixaban.
2. Inhibidores de la trombina: dabigatran.

Diversos estudios en fase III con series amplias indican
que son tan eficaces como las AVK (estudios EINSTEIN y
RECOVER), con menos complicaciones hemorrgicas.
Estos frmacos tienen como ventaja la administracin
oral, en una o dos dosis diarias fijas, que apenas tienen interacciones con alimentos o frmacos, y que no necesitan mo
nitorizacin.
Bibliografa
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa
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06 PROTOC 1 (1366-1370).indd 1370
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Protocolo diagnstico de la patologa

hemorrgica
S. Varea Daz y J.A. Pramo Fernndez
Palabras Clave:
Resumen
- Hemorragia
El sistema hemosttico tiene como funcin evitar la prdida de sangre cuando se produce una
lesin vascular, con la puesta en marcha de los mecanismos de hemostasia primaria y coagulacin, con la finalidad de formar un tapn de plaquetas y fibrina. El sistema fibrinoltico es el encargado de la degradacin de la fibrina para mantener la fluidez circulatoria. Un dficit de los
mecanismos de coagulacin o un aumento de fibrinolisis va a favorecer el desarrollo de complicaciones hemorrgicas. La deteccin de una ditesis hemorrgica comienza con una correcta
anamnesis y exploracin fsica en combinacin con pruebas de laboratorio complementarias.
Las pruebas de hemostasia se dirigen al estudio de las alteraciones cuantitativas y cualitativas
de las plaquetas, pruebas globales de coagulacin y fibrinolisis, y pruebas especficas encaminadas a la deteccin del mecanismo concreto responsable del cuadro hemorrgico.
- Pruebas de coagulacin
- Agregacin plaquetaria
- Fibrinolisis
Keywords:
- Hemorrhage
- Coagulation assays
- Platelet aggregation
- Fibrinolysis
Abstract
Protocol hemorrhagic disease diagnosis
The hemostatic system is the mechanism that prevent blood loss after vascular injury. Hemostasis
is initiated by platelet adhesion and aggregation and coagulation activation to generate a stable
hemostatic plug of platelets and fibrin. Fibrinolysis is involved in the degradation of fibrin to keep
blood fluidity. An impairment in coagulation or enhancement of fibrinolysis will contribute to
hemorrhagic complications. The correct identification of a bleeding tendency starts with an
appropriate clinical history and physical examination, followed by complementary hemostatic
assays directed towards the detection of quantitative and qualitative platelet defects, global and
specific coagulation and fibrinolytic assays and specific tests to assess the responsible
mechanism for the hemorrhagic diathesis.
Introduccin.
Fases de la hemostasia
La hemostasia fisiolgica requiere un equilibrio dinmico
entre las diferentes fases que la componen:
1. Hemostasia primaria: intervienen las plaquetas, la pared vascular y el factor von Willebrand (FvW). Da lugar al
tapn hemosttico plaquetario.
2. Iniciacin de la coagulacin: activacin de la va extrnseca a travs del complejo factor tisular/factor VIIa, que
finaliza en la formacin de trombina.
Amplificacin y propagacin: generacin explosiva de

trombina a partir del complejo protrombinasa que da lugar a
la formacin de fibrina.
3. Fibrinolisis. El plasmingeno se activa a plasmina que
digiere la fibrina y da lugar a la formacin de productos de
degradacin de la fibrina (PDF).
Cuando este equilibrio se pierde por una alteracin plaquetaria, dficit de los mecanismos de coagulacin o un aumento de fibrinolisis, se produce una ditesis hemorrgica,
que puede ser de causa hereditaria o adquirida y ocurrir
cuando se produce un defecto en cualquiera de las fases mencionadas.
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Diagnstico de una ditesis

hemorrgica
Historia clnica y exploracin fsica
La historia clnica personal y familiar, as como una correcta
exploracin fsica, sigue siendo fundamental para diagnosticar una hemorragia (fig. 1). Las pruebas convencionales de
laboratorio pueden ser normales en una ditesis hemorrgica, por lo que nunca debern sustituir la historia clnica.
Los aspectos necesarios en toda historia son los siguientes.
Antecedentes personales
Edad de aparicin y cuanta de la hemorragia; patologas
asociadas; ingesta de medicamentos o txicos.
Antecedentes familiares
Orienta a la naturaleza hereditaria. Investigar ms de tres
generaciones (por los diferentes tipos de herencia).
Caractersticas de la ditesis
Tipo, cantidad, localizacin, relacin con traumatismos, espontnea, tiempo de latencia, etc.
Exploracin fsica
En funcin de la localizacin de la hemorragia se puede obtener una aproximacin real de la patologa subyacente: hematomas o equimosis, sangrado de mucosas (epistaxis, gingivorragias, hematuria, hemoptisis), menorragia y hemorragia
postparto, hemorragia tras intervencin quirrgica, hemartrosis o sangrado muscular.
Pruebas de cribado
La investigacin en el laboratorio de un individuo que presenta una historia significativa de sangrado se basa en unas
pruebas de cribado generales, y en funcin de los resultados
continuar con el estudio concreto.
Las pruebas ms utilizadas son el recuento de plaquetas,
el tiempo de protrombina (TP), el tiempo de tromboplastina
parcial activado (TTPA) y tiempo de trombina (TT).
Recuento de plaquetas (VN 150.000-350.000/mm3)
Requiere sangre extrada con EDTA para una correcta cuantificacin. Nos permite conocer si el paciente tiene trombopenia o trombocitosis. En caso de trombocitopenia es preciso confirmar el dato mediante recuento manual (frotis de
sangre perifrica y determinacin de plaquetas en citrato, descartar pseudotrombopenia).
Tiempo de protrombina (VN 12-14, equivalente a 70100% de actividad)
La prueba es sensible a las deficiencias de factores dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X), el V y fibringeno.
Si el TP est alargado: deficiencia de vitamina K (o hepatopata), deficiencia o inhibidores contra II, VII, IX, X y fibri-
ngeno, anticoagulante lpico, tratamiento con anticoagulantes orales (ACO) y coagulacin intravascular diseminada
(CID).
Tiempo de tromboplastina parcial activado
(VN 29-35, ratio 0,9-1,2)
Monitoriza los niveles de los factores de coagulacin de la va
intrnseca, as como frmacos antitrombticos, tipo de heparinas e inhibidores directos de la trombina, deteccin de anticoagulante lpico y despistaje inicial en pacientes hemoflicos. Es sensible a deficiencias de factores VIII, IX, X, XI, XII
y fibringeno, inhibidores contra precalicrena y factores de
la va intrnseca, anticoagulante lpico y heparina.
Tiempo de trombina (VN 18-22)
Alargado en pacientes que reciben anticoagulantes como heparina o inhibidores de trombina, deficiencias congnitas o
adquiridas en la formacin y polimerizacin de fibrina, CID,
paraproteinemias y disfibrinogenemias, hipo/disfibrinogenemia y presencia de PDF.
Estudio de la hemostasia primaria

La figura 2 y la tabla 1 muestran una aproximacin diagnstica para la deteccin de alteraciones de la hemostasia primaria, incluyendo trombocitopenias y trombocitopatas.
Tiempo de hemorragia
Prueba invasiva que ha sido sustituida por otras como el
PFA-100.
PFA-100 (VN: col-EPI 100-160; col-ADP 70-125)
Mide el tiempo de obturacin tras el paso de sangre total por
un tubo capilar en contacto con una membrana que contiene
epinefrina (EPI) o adenosindifosfato (ADP). Ayuda al diagnstico de enfermedad de von Willebrand, trombopatas
congnitas o adquiridas y tratamiento antiagregante con cido acetilsaliclico (AAS).
Estudio de la agregacin plaquetaria
La agregometra explora la capacidad de las plaquetas para
agregar entre s tras ser activadas por una sustancia inductora o agonista. Los resultados se expresan como porcentaje de
la agregacin a los 5-10 minutos. Los agonistas que se utilizan normalmente son: ADP, colgeno, epinefrina, cido araquidnico, trombina y ristocetina. Existen diversas tcnicas
en plasma y sangre total (por ejemplo, multiplate), as como
instrumentos para determinar la accin de frmacos especficos (por ejemplo, VerifyNow). Las pruebas de agregacin
son tiles para la deteccin de alteraciones de la funcin plaquetaria y para determinar el efecto de frmacos antiagregantes, como AAS y clopidogrel.
Determinacin de factor von Willebrand
1. Factor von Willebrand antgeno (FvW:Ag). Se determina
con tcnicas de ELISA (VN: 80-120%).
2. Factor von Willebrand cofactor de ristocetina
(FvW:Rco). Determina la capacidad del FvW del plasma de
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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LA PATOLOGA HEMORRGICA
Ditesis hemorrgica
Exploracin fsica
Historia clnica
Sangrado
activo o
tendencia
Congnita o
adquirida
Patologa base
ciruga previa
Frmacos
Hematomas
Equimosis
Hematomas
Hemorragias
mucosas
Hemartrosis
Pruebas bsicas de cribado
Trastorno
Hemostasia primaria
Hemostasia secundaria
Fibrinolisis
Pruebas especficas
Fig. 1.
Aproximacin diagnstica de una ditesis hemorrgica.
unirse a las plaquetas sanas en presencia del antibitico ristocetina (VN 60-120%).
3. Estructura multimrica de FvW. Es una tcnica compleja que emplea geles de agarosa para distinguir los diferentes subtipos.
El descenso de FVW o al alteracin de la estructura multimrica confirma el diagnstico de EvW.
Pruebas complementarias de hemostasia

En caso de TP, TTPA o TT alterados se realizarn estudios
complementarios (fig. 3).
Tiempo de reptilase
Se presenta alargado en pacientes con anomalas cuantitativas o cualitativas en el fibringeno, siendo normal en los tratamientos con heparina.
Fibringeno (VN 150-350mg/dl)
Se produce un descenso en caso de prdidas sanguneas excesivas, CID, hepatopata crnica o algunas disfibinogene-
mias, afibrinogenemias, hipo/disfibrinogenemias y presencia

de inhibidores de trombina.
Test de mezclas
Se emplea cuando se presentan alargados un TP o un TTPA.
Consiste en realizar nuevamente un TP o TTPA tras la incubacin del plasma del paciente, con un plasma normal durante dos horas a 37 C. La prueba se corrige cuando el paciente
presenta dficit de algn factor (se asume en proporcin normal en el plasma control), mientras que persiste alargado en
presencia de inhibidores especficos o heparina circulante.
Cuantificacin de factores
Es un test especfico. Se medirn individualmente las concentraciones de los factores de las vas intrnseca o extrnseca
dependiendo del tiempo de coagulacin que est prolongado.
Determinacin de FXIII
No se explora por las pruebas de rutina, pero puede ser de
inters su determinacin en caso de hemorragia umbilical
neonatal o hemorragias asociadas a defectos de cicatri
zacin.
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Trombopenia intensa
Trombopenia leve o normal
Central o perifrica
T. de hemorragia/PFA100/agregacin
Normal
Alterado
RIPA
Repetir en 3 meses
Alterado
ColADP/Epi
Alterado
Araquidnico
Descartar Trombocitopata*
Descartar EvW
Frmacos
TTPA, FVIII,
FvW:Ag, FvW:RCo
Fig. 2.
Diagnstico de las alteraciones de la hemostasia primaria.
EvW: enfermedad de von Willebrand; FvW: factor de von Willebrand; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.
TABLA 1
Diagnstico de las trombocitopatas

Enfermedad o sndrome
Defecto caracterstico
Enfermedad de von Willebrand
Disminucin de niveles de factor von

Willebrand
Sndrome de Bernard-Soulier
GPIb y/o GPIX disminuida o ausente
PFA-100
Col-ADP
Agreg. AA
Agreg. TXA2
Agreg. Col
Agreg. ADP
Agreg. EPI
N/ o ausente
N/
N/
N/
N/
o ausente
o ausente
ausente
ausente
ausente
ausente
Col-EPI
Col-ADP
Col-EPI
Trombastenia de Glanzmann
GPIIb-IIIa disminuida o ausente
Col-ADP
Col-EPI
Defectos aspirin-like
Ciclooxigenasa disminuida o ausente
Col-ADP N
Col-EPI
Determinacin de inhibidores
Deteccin de anticoagulante circulante. Se detecta mediante test de mezclas el dficit especfico de un determinado
factor que no se corrige tras la incubacin del plasma del
paciente con plasma normal. Se han descrito inhibidores
contra los factor II, V, VIII, XI, FvW, etc.
Anticoagulante lpico. Se trata de una anomala adquirida
que afecta entre 1-5% de la poblacin general. El anticoagulante lpico prolonga in vitro pruebas de coagulacin dependientes de los fosfolpidos (TTPA, TP). El test del veneno de
vbora Russel diluido (dRVVT) se utiliza como prueba especfica para su deteccin. El anticoagulante lpico se asocia a
un aumento del riesgo de trombosis (sndrome antifosfolpido), pero no de hemorragia.
Otras pruebas globales de la coagulacin
Se basan en la cintica de formacin y lisis del cogulo, y
aportan informacin sobre las diferentes fases de la coa
gulacin. La ms empleada es el test de generacin de trombina, que permite mostrar un perfil grfico de la formacin del cogulo y obtener el pico de mxima generacin
de trombina. Aunque no se usa rutinariamente, puede ser
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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LA PATOLOGA HEMORRGICA

S
Dficit VIII, IX (hemofilia A o B), XI. Raramente ditesis si dficit de XII, precalicrena
y quiningeno
No
Inhibidor especfico. Anticoagulante circulante o heparina
Dficit VII. Tratamiento antivitamina K
No
Inhibidor especfico FVII. Anticoagulante circulante
Si TTPA alargado: test de mezclas

(corrige)
Si TP prolongado: test de mezclas

(corrige)
Si TT prolongado
Heparina, alteracin del fibringeno o interferencia de sustancias: dmero D, PDF
Si TP, TTPa +/- y TT prolongados
Dficit de II,V, X y fibringeno

Dficit de vitamina K o hepatopata
Hiperfibrinolisis, CID
Politransfusin
Fig. 3.
Diagnstico de las alteraciones de la hemostasia secundaria.
CID: coagulacin intramuscular diseminada; PDF: producto de degradacin de la fibrina; TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.
de inters en la valoracin de tendencia hemorrgica o

trombtica.
con enfermedad hemorrgica), tambin se consume en la hiperactivacin del proceso fibrinoltico y tras tratamientos
trombolticos.
Estudio de la fibrinolisis
Plasmingeno
Se analiza por un mtodo funcional. El plasmingeno estar
disminuido en los dficits congnitos, hepatopatas evolucionadas y en situaciones clnicas o farmacolgicas que activen
la fibrinolisis.
Un aumento de la actividad fibrinoltica por aumento de activadores o descenso de inhibidores puede favorecer la aparicin de hemorragias. Entre las tcnicas de estudio de la fibrinolisis destacan las siguientes:
Dmero D
Molcula de pequeo tamao procedente de la degradacin
de la fibrina estabilizada. Constituye un marcador de especial
inters en situaciones clnicas asociadas a la trombosis. En la
actualidad, existen tcnicas inmunolgicas estandarizadas
que muestran una elevada sensibilidad. El resultado debe ser
valorado dentro del contexto clnico y de las caractersticas
del paciente. Se emplea en el diagnstico de exclusin del
TEV por su elevado valor predictivo negativo y como marcador de hiperfibrinolisis en el contexto de una CID, donde
presentar valores elevados (> 500 ng/ml y generalmente superiores a 2.000 ng/ml).
2- antiplasmina
Inhibe rpidamente la plasmina generada. Esta protena,
adems de estar disminuida en los dficits congnitos (cursan
Activador del plasmingeno tisular

El activador del plasmingeno tisular (t-PA) antignico se
mide por ELISA y se ha asociado con procesos trombticos
y estados hiperfibrinolticos.
Inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1
Es el principal inhibidor del t-PA de naturaleza endotelial,
cuyo aumento se ha asociado con patologas trombticas y
obesidad.
En la figura 4 se presenta un algoritmo diagnstico con
los diferentes estudios que se requieren para la deteccin de
pacientes con ditesis hemorrgica.
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Funcin
plaquetaria
Normales
PFA-100
Morfologa
Agregacin
Enf. von Willebrand

Bernard-Soulier
Glanzmann
TP normal y
TTPA prolongado
Va intrnseca
Hemofilia A
VIII,IX,XI,XII
Experimentos
mezcla
Hemofilia B
Dficit XI
Anticoagulante circulante
Recuento
plaquetario
Normal
TP
TTPA
Va
extrinseca
TP prolongado
y TTPA normal
VII
Deficiencia vit.K
Hepatopata
Anticoagulantes orales (AVK)
Deficiencia vit.K
Hepatopata
Normal
Anormales
Coagulopata congnita
Fibringeno
Anticoagulacin excesiva
Bajo
CID
Fig. 4.
Algoritmo diagnstico de una ditesis hemorrgica.
CID: coagulacin intramuscular diseminada; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.
Bibliografa recomendada
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa

Coller BS, Schneiderman PI. Clinical evaluation of hemorrhagic disorders: the bleeding history and differential diagnosis of purpura. En: Hoffman R, editor. Hemostasis and trombosis. Basic principles and practice. 5 ed. Londres: Churchill Livingstone, Elsevier;
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Protocolo diagnstico de trombofilia

N. Martnez-Calle y J.A. Pramo Fernndez
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Trombofilia
La trombofilia, una predisposicin gentica o adquirida a la trombosis, se considera una enfermedad multifactorial resultado de la combinacin de factores genticos y adquiridos. A pesar de
su baja prevalencia en la poblacin general, puede encontrarse en hasta en un 10-50% de los
pacientes con eventos tromboemblicos espontneos y/o mujeres con complicaciones obsttricas. La trombosis idioptica recurrente, en pacientes menores de 50 aos con historia familiar o
de localizacin inusual, as como mujeres con abortos recurrentes debe elevar la sospecha clnica y realizar estudios complementarios con pruebas especiales de hipercoagulabilidad: antitrombina, protenas C y S, factor V Leiden, mutacin de la protrombina, anticoagulante lpico,
anticuerpos antifosfolpidos y otras adicionales. Los resultados anormales de las pruebas de
trombofilia se deben confirmar siempre, y un hallazgo positivo aconseja estudiar a familiares de
primer grado para establecer profilaxis primaria si es pertinente y determinar la conducta teraputica de cara a la anticoagulacin en sujetos con trombosis.
- Trombosis arterial
- Hipercoagulabilidad
Keywords:
- Thrombophilia
Abstract
Protocol diagnosis of thrombophilia
- Arterial thrombosis
- Hypercoagulability
Thrombophilia is a complex condition with an abnormal propensity for thrombosis. It is a

multifactorial disease due to gene-gene and gene-environment interactions. Although there is a
low prevalence of thrombophilic defects in the general population, studies have demonstrated that
in 10-50% of unprovoked venous thrombosis and spontaneous abortions a thrombophilic factor can
be identified. Testing for heritable thrombophilia is recommended in selected situations, such as
the presence of thrombosis in patients below 50 years old, strong family history of recurrent
thrombosis and women with early and late pregnancy losses. Studies include determination of
antithrombin, proteins C and S, factor V Leiden, prothrombin mutation, lupus anticoagulant and
antiphospholipid antibodies, among others abnormal results during screening procedures should
always be confirmed. Testing for thrombophilia in first-degree relatives may assist in counselling
regarding prophylactic measures and determining the anticoagulation strategy in patients with
thrombosis
Introduccin
La trombofilia se define como la tendencia a desarrollar tromboembolia venosa o arterial, con un sustrato de hipercoagulabilidad o alteraciones de la fibrinolisis que puede ser gentica,
adquirida o mixta. Desde la descripcin inicial realizada por

Jordan y Nandorff en 1956, se han descubierto sucesivamente
los dficits de antitrombina, protenas C y S, as como las mutaciones en el factor V Leiden y en la protrombina, que se
consideran los estados tromboflicos congnitos ms relevantes. Dichos estados confieren una susceptibilidad variable a la
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TABLA 1
Factores de riesgo hereditario y adquirido de tromboembolismo venoso

Hereditarios
eventos tromboemblicos espontneos y/o mujeres con

complicaciones obsttricas puede identificarse un factor
tromboflico.
Factor V Leiden
A quin solicitar estudios

de trombofilia?
Mutacin G20210A de la protrombina

Dficit de Protena C
Dficit de Protena S
Dficit de antitrombina
Otros
Hiperhomocisteinemia debida a mutacin MTHFR
Disfibrinogenemia
Aumento de factor VIII
Protrombina Yukuhashi
Factor IX Padua
Adquiridos
Resistencia adquirida a la PC activada
Embarazo y puerperio
Uso de contraceptivos orales
Cncer
Ciruga, trauma o inmovilizacin
Trombosis previa
TABLA 2
Prevalencia de entidades asociadas a trombofilia

Causas genticas
Alteracin
Poblacin
general (%)
Pacientes no
seleccionados
con TEV (%)
Pacientes
selecionados
con TEV* (%)
Dficit antitrombina
0,02
1,9
4,3
Dficit protena C
0,2-0,4
3,7
4,8
Dficit protena S
2,3
Factor V Leiden
4,8
18,8
40
2,7
7,1
16
Mutacin G20210A protrombina

Mutacin C677T MTHFR
13,7
4,3
13,9
Causas adquiridas
Anticardiolipina (aCL)
6,5-9,4
Anti
glucoprotena (B2GPI)
14-20
14-20
5,3-7,9
MTHFR: metilen-tetrahidrofolato reductasa; TEV: tromboembolismo venoso.

*Menores de 50 aos, con historia familiar o de eventos recurrentes, en ausencia de
factores de riesgo adquiridos.
trombosis, generalmente asociada a situaciones de riesgo adquiridas, tales como ciruga, infecciones, inmovilizacin prolongada, procedimientos intravasculares, terapia hormonal,
etc. (tabla 1).
Hoy se considera el tromboembolismo venoso (TEV)
como una enfermedad multicausal, en la que factores genticos sumados a diversas circunstancias clnicas tienen como
resultado la generacin de un fenmeno trombtico clnicamente relevante.
La prevalencia de los estados tromboflicos, tanto en la
poblacin general como en pacientes seleccionados, se
muestra en la tabla 2. A pesar de su baja prevalencia en la
poblacin general, hasta en un 10-50% de los pacientes con
La sospecha clnica es el punto de partida para el diagnstico

de la trombofilia. Las situaciones clnicas ms evidentes son
trombosis en paciente joven, sujetos con antecedentes familiares de trombosis (ms de un familiar en primer grado), o
fenmenos tromboemblicos que no se explican totalmente
por la situacin clnica del paciente y/o que son desproporcionados para el tiempo y magnitud de la exposicin al riesgo
trombtico (por ejemplo, trombosis venosa profunda masiva
en las extremidades inferiores en el postoperatorio de una
ciruga menor, como la correccin de hallux valgus).
Otra situacin que aconseja el estudio de trombofilia son
las complicaciones obsttricas. Hasta un 38% de las mujeres
con abortos precoces y tardos recurrentes pueden tener un
estado tromboflico adquirido, generalmente por la presencia de anticuerpos antifosfolpidos (AAF) positivos, por lo
que el estudio de estas pacientes es altamente recomendado
y coste-efectivo de cara a la prevencin primaria.
Los eventos trombticos arteriales se consideran de forma independiente, ya que la mayora de ellos estn ligados a
procesos ateroesclerticos y otros factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, se destaca dentro de stos el ictus y
accidentes isqumicos transitorios (AIT) idiopticos, en pacientes jvenes y sin factores de riesgo. Algunos autores implican la trombofilia como posible causa de migraa y, por
tanto, sugieren la deteccin de trombofilia como parte de la
valoracin integral de estos pacientes; sin embargo, esta asociacin es, por ahora, controvertida, y no se recomienda la
realizacin de estudios a pacientes con migraa de forma
rutinaria.
En la tabla 3 se resumen las situaciones clnicas en las que
existe probabilidad de presentar un estado tromboflico. El
estudio slo estara indicado en casos seleccionados con sospecha alta. En los casos de baja probabilidad se debe individualizar el estudio, y siempre sospechar trombofilia ante fenmenos recurrentes de trombosis en el mismo paciente.
Qu pruebas diagnsticas
solicitar?
Una vez establecido que un paciente es candidato a estudio
de trombofilia, se debe solicitar el panel de pruebas que involucre las causas ms frecuentes, tanto hereditarias como
adquiridas (tabla 4). En general, la recomendacin es solicitar todas las pruebas del mencionado panel, principalmente
las funcionales y el anlisis molecular, ya que es relativamente frecuente que los rasgos tromboflicos se acumulen en un
individuo, multiplicando el riesgo trombtico. El hallazgo de
ms de un rasgo tromboflico es de importancia clnica, pues
genera una modificacin de la estrategia de profilaxis.
1378Medicine. 2012;11(22):1377-81
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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE TROMBOFILIA

TABLA 3
Probabilidad de trombofilia en funcin de la situacin clnica

Tromboembolismo venoso (TEV)
Alta probabilidad
Baja probabilidad
Menores de 50 aos
Mayor de 50 aos
Primer evento no provocado
Relacionado con viajes prolongados
Trombosis recurrente
Uso de contraceptivos orales o terapia

hormonal sustitutiva
TEV en paciente con historia familiar

de trombofilia (primer grado)
Cncer
TEV intracraneal o visceral
TEV asociada a ciruga ortopdica o

abdominal mayor
Complicaciones obsttricas
Alta probabilidad
Baja probabilidad
Aborto tardo o muerte neonatal
TEV durante el embarazo o el puerperio
Abortos tempranos recurrentes (> 3)
RCIU
Preeclampsia
Trombosis arterial
Alta probabilidad
Ictus idioptico en paciente joven
Baja probabilidad
Trombosis arterial post-manipulacin
(procedimientos endovasculares)
Infarto agudo de miocardio
Migraa
RCIU: retraso en el crecimiento intrauterino.
TABLA 4
Pruebas de cribado para el estudio de trombofilia

Antitrombina (funcional y antignica)
Protena C (funcional y antignica)
Protena S (funcional)
Protena S libre (antignica)
Resistencia a la protena C activada (coagulativa)
Factor V Leiden (reaccin en cadena de la polimerasa)
Mutacin G20210A de la protrombina (reaccin en cadena de la polimerasa)
Perfil antifosfolipdico: anticoagulante lpico, anticuerpos antifosfolpidos
Otras: homocistena, factor VIII
Cundo solicitar las pruebas de

trombofilia?
La fase inicial del diagnstico del evento tromboemblico, la
necesidad de inicio urgente de tratamiento y la disponibilidad de un laboratorio de coagulacin y biologa molecular
marcan el momento de solicitar las pruebas de trombofilia.
En prcticamente todas las circunstancias de TEV hay
indicacin de anticoagulacin plena durante un mnimo 3-6
meses, en funcin de la localizacin de la trombosis y el riesgo de recidiva trombtica. Por tal motivo, la realizacin de
las pruebas de trombofilia no va a cambiar el manejo agudo
del evento trombtico, y no es recomendable realizarlas antes del inicio del tratamiento, o demorar el inicio de la anticoagulacin esperando los resultados. Por otra parte, existe
la posibilidad de artefactos laboratorio por el fenmeno
trombtico en s mismo, siendo recomendable retrasar el estudio de trombofilia al menos 2 meses desde el episodio agudo (exceptuando los estudios genticos) o al finalizar la anticoagulacin.
Una vez iniciada la anticoagulacin, las pruebas de trombofilia debern posponerse hasta que sea suspendida completamente al menos un mes, ya que tanto las heparinas como
los antagonistas de la vitamina K pueden alterar los resultados de las mediciones coagulomtricas, de la actividad de los
anticoagulantes naturales y del anticoagulante lpico.
En la mayora de los pacientes, es posible retirar el tratamiento anticoagulante una vez se ha completado el tiempo
de anticoagulacin establecido por las guas de manejo, para
realizar las pruebas y as poder determinar la conducta de
profilaxis secundaria.
En caso de alto riesgo de recidiva trombtica que impida
retirar la anticoagulacin (episodio potencialmente letal, ictus o segunda recidiva) se debern realizar los estudios genticos (factor V de Leiden y mutacin de protrombina) junto
con la medicin de la antitrombina durante el tratamiento
con anticoagulantes orales, y realizar terapia puente con heparina de bajo peso molecular durante un mes, para as completar el panel de pruebas.
Adicionalmente se deben tener en cuenta otras situaciones que puedan alterar las pruebas de trombofilia, como el
tratamiento con L-asparaginasa (reduccin de PC, PS y antitrombina) o la aparicin de resistencia a la PC activada por
tratamiento hormonal. Desde el punto de vista de las comorbilidades, hay que tener en cuenta de forma importante las
enfermedades hepticas crnicas, que pueden reducir los
niveles de anticoagulantes naturales, especialmente antitrombina, as como el embarazo y o la presencia de AAF, que
pueden generar resistencia a la PC activada o modificar los
niveles de protena S.
Cmo interpretar los resultados

del estudio de trombofilia?
La primera recomendacin es que, por las implicaciones que
conlleva el tratamiento, y por el posible consejo gentico,
todos los estudios de trombofilia deben ser comprobados
con una segunda medicin, para evitar un error de laboratorio que etiquete a un paciente con un riesgo tromboflico
inexistente.
Es particularmente importante repetir las determinaciones de los AAF pues, de acuerdo a los criterios de Sidney,
debe haber dos determinaciones positivas separadas por al
menos 12 semanas para establecer el diagnstico de sndrome antifosfolipdico (SAF).
La segunda mxima de los estudios tromboflicos es que,
ante un resultado positivo, es conveniente estudiar a los familiares en primer grado, para establecer profilaxis primaria
si fuese el caso. Algunos estados tromboflicos tienen un alto
grado de penetrancia, de ah la importancia del estudio familiar.
Con respecto al consejo gentico a portadores de trombofilia hereditaria, existe una alta probabilidad de que los
hijos porten el rasgo tromboflico, al menos de forma heterocigota, dada su alta penetrancia, si bien es impredecible el
porcentaje de dficit que van a tener, ya ste depende de la
funcionalidad del alelo sano; es decir, que estos individuos
tendrn un riesgo tromboflico variable en funcin del dfiMedicine. 2012;11(22):1377-811379
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Evento trombtico con alta probabilidad trombofilia
Tromboembolismo venoso
Evento trombtico en embarazo o puerperio
Evento cerebrovascular idioptico
Tratamiento anticoagulante
Tratamiento anticoagulante (HBPM)
Tratamiento antitrombtico
Pruebas de trombofilia
Positivas
Negativas
Repetir determinaciones
de laboratorio
Seguimiento clnico:
revalorar conducta si
presenta recurrencias
Positiva
Negativa
Profilaxis en
situaciones de riesgo
y/o futuros embarazos
Indicacin de profilaxis secundaria
Trombofilia severa
Trombofilia no severa
Dficit de protena C
Dficit de protena S
Dficit de antitrombina
Dficits de combinados
Sndrome antifosfolpido con trombosis
Factor V Leiden homocigoto
Homocisteinemia
Factor V Leiden heterocigoto
G20210A heterocigoto
Sndrome antifosfolpido con complicacin
obsttrica
Anticoagulacin indefinida
(valorando riesgo hemorrgico)
Profilaxis en situaciones de riesgo,

embarazo y puerperio
Fig. 1.
Algoritmo diagnstico/teraputico de la trombofilia en funcin del evento clnico.
HPBM: heparina de bajo peso molecular.
cit que presenten y de la acumulacin de otros posibles factores de riesgo adquiridos.

En muchos casos, el riesgo de eventos trombticos relacionado con un rasgo tromboflico especfico es controvertido, as como la prevalencia de recurrencia trombtica
asociada a dichos estados; sin embargo, la situacin clnica
debe predominar sobre la analtica, debiendo considerarse
prevencin primaria ante eventos sospechosos, independientemente de los resultados de las pruebas, siempre sopesando el riesgo aadido de sangrado asociado a la anticoagulacin.
Finalmente, en la figura 1 se presenta un algoritmo de
estudio de trombofilia, considerando el evento clnico y las
posibilidades teraputicas.
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08 PROTOC 3 (1377-1381).indd 1380
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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE TROMBOFILIA
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Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
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08 PROTOC 3 (1377-1381).indd 1381
03/12/12 07:55
CASOS CLNICOS
Varn de 18 aos con dolor abdominal

J.A. Pramo Fernndez y M. Pramo Alfaro
Servicios de Hematologa y Radiologa. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.
Caso clnico
n varn de 18 aos de edad acude a admisin de Urgencias refiriendo

epigastralgia de 3 semanas de evolucin. Describa un dolor a nivel del
estmago en banda, de marcada intensidad, incluyendo la regin periumbilical, con irradiacin a la espalda. El dolor se asociaba con la alimentacin, ya
que se incrementaba significativamente 10-15 minutos despus de la ingesta,
y se acompaaba de nusea post-prandial y vmitos. Refera haber presentado
un episodio de hematemesis y 2 melenas aproximadamente 1 semana antes.
No refiere prdida de peso, sudoracin ni otra sintomatologa hemorrgica.
Entre los antecedentes personales destacaba reflujo gastroesofgico diagnosticado hace 4 aos, fumador de medio paquete de cigarrillos al da y bebedor de
2 a 3 vasos de cerveza los fines de semana. No existan antecedentes de ciruga
previa ni tomaba medicacin alguna en el momento de la consulta. Tampoco
refera antecedentes familiares de enfermedades intestinales, cncer ni patologa hemorrgica, pero sealaba que un to paterno haba presentado un tromboembolismo venoso a los 55 aos de edad.
La exploracin fsica mostraba un paciente afebril, con presin arterial normal
y pulso de 68 pulsaciones por minuto. Se observaron pequeos angiomas a
nivel del trax, cuello y discreto dolorimiento con la palpacin en la regin
periumbilical. No existan signos de ictericia y se palpaba hepatoesplenomegalia moderada. El examen rectal fue negativo para prdidas sanguneas, as
como para sangre oculta en heces. En su historia clnica previa no se constataban hemorragias importantes, infecciones o procesos inflamatorios. El estudio inicial de laboratorio se muestra en la tabla 1; las pruebas hepticas se
encontraban dentro de lmites normales, existiendo leucopenia y trombocitopenia moderadas.
10 CASO CLINICO (1387e1-e4).indd 1
A partir de la exposicin
clnica, cul sera el
diagnstico sindrmico
inicial?
Qu pruebas
complementarias
estaran indicadas?
Cul sera la sospecha
diagnstica actual y el
diagnstico diferencial?
Cul fue el
procedimiento
diagnstico de certeza?
Cul sera el
planteamiento
teraputico?
El caso completo se publica ntegramente
en la pgina Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos
03/12/12 07:57
A partir de la exposicin clnica,

cul sera el diagnstico
sindrmico inicial?
El dolor abdominal representa un 4,4-7,5% de las consultas
de Urgencias. Si bien el espectro de enfermedades que pueden producir dolor abdominal es amplio, la trombosis venosa portal no es un diagnstico que se considere frecuentemente. Aunque esta entidad se conoce desde el ao 1868,
se ha asociado, generalmente, con cirrosis (6-11% de los
casos) trasplante heptico, cncer, enfermedades inflamatorias o estados tromboflicos. La prevalencia no se conoce,
pero es un cuadro infrecuente. Su etiologa tambin es desconocida, habindose establecido 2 categoras que incluyen
estados tromboflicos y trombosis causada por factores locales (tabla 2).
Clnicamente se describen dos presentaciones: aguda y
crnica. Los sntomas clnicos de la trombosis aguda incluyen dolor abdominal de localizacin epigstrica o periumbilical, asociado con anorexia, nuseas y vmitos. Estos sntomas son especialmente frecuentes cuando la trombosis afecta
el territorio mesentrico y produce congestin venosa intestinal. La trombosis crnica se acompaa preferentemente de
problemas relacionados con la hipertensin portal y el hiperesplenismo. Los sntomas incluyen hemorragia gastrointestinal, esplenomegalia, trombocitopenia, anemia y leucopenia.
Desde un punto de vista fisiopatolgico, el dato distintivo de
la trombosis portal crnica es la presencia de venas colaterales tortuosas, que evitan la regin trombosada, llamadas cavernomas.
Qu pruebas complementarias
estaran indicadas?
banda como profilaxis secundaria de la hemorragia. Con los

datos clnicos y radiolgicos se estableci el diagnstico inicial de trombosis venosa portal.
Qu estudios adicionales
pueden orientar sobre la etiologa
del cuadro?
Dada la existencia de trombosis en un lugar inusual en un
sujeto joven con antecedentes familiares de trombosis, se
complet el estudio analtico incluyendo un perfil completo
de hipercogulabilidad mediante pruebas coagulomtricas y
anlisis molecular para las dos mutaciones asociadas con ms
frecuencia a la trombosis, el factor V de Leiden y la mutacin
G20210A de la protrombina, mediante tcnicas de reaccin
en cadena de la polimerasa (PCR). Todas las pruebas fueron
normales a excepcin de la mutacin G20210A de la protrombina (heterozigoto), un estado tromboflico congnito
asociado con riesgo trombtico elevado (tabla 3).
Se ha estimado que en pacientes no cirrticos los estados tromboflicos estn presentes en un 40-60% de los casos de trombosis venosa portal. Desde el descubrimiento de
factores tromboflicos, como el factor V Leiden y la mutacin G20210A de la protrombina en la dcada de 1980, varios autores han comunicado que esta mutacin puede ser
TABLA 1
Resultados iniciales de los estudios de laboratorio

Anlisis de laboratorio
Resultado (referencia)
Leucocitos
3.200/mm3 (4.000-8.000)
Hemoglobina
13,8 g/dl (13-16)
Hematocrito
42,2% (39-49)
Plaquetas
88.000/mm3 (150-400.000)
Se realiz ecografa abdominal para evaluar una posible preGOT

sencia de colelitiasis debido al dolor post-prandial sugestivo
GPT
de clico biliar. La imagen de ultrasonidos indicaba un hgaGGT
do normal, con bazo aumentado y circulacin colateral suFosfatasa alcalina
gestiva de transformacin cavernomatosa. Se observ la preBilirrubina total
sencia de material ecognico en el interior de la vena porta,
Amilasa
sugestivo de trombosis (fig. 1). Este dato fue confirmado
Creatinina
mediante una tomografa computadorizada (TC) que mostr
Tiempo de protrombina
un defecto de replecin en la confluencia porto-mesentrica (fig. 2).
TABLA 2
La trombosis venosa portal se
Etiologa de la trombosis venosa portal
diagnostica con frecuencia por las
Estados tromboflicos
imgenes ecogrficas que, como en
Congnitos
Adquiridos
este caso, mostraron ausencia o
Factor
V
Leiden
disminucin del flujo portal con
Mutacin
protrombina
Cncer
modo Doppler-color. En vista de
Deficiencia
de
protena
C
Sndrome
antifosfolpido
estos resultados, y con la historia
Deficiencia
de
protena
S
HPN
previa de hematemesis y melenas,
el paciente es sometido a una esoContraceptivos orales
fagogastroduodenoscopia, que reEmbarazo/puerperio
vel varices esofgicas grado II-III.
Se realiz una ligadura de las varices mediante la colocacin de una
HPN: hemoglobinuria paroxstica nocturna.
35 UI/l (0-37)
50 UI/l (0-50)
38/ UI/l (11-51)
128 UI/l (38-130)
1 mg/dl (0,2-1)
47 UI/l (30-100)
0,9 mg/dl (0,7-1-3)
12,9 seg (11,7-14)
Factores locales
Inflamatorios
Quirrgicos
Cirrosis
Trasplante heptico
Sepsis
Esplenectoma
Pancreatitis
Cateterizacin umbilical
Colecistitis
Shunt porto-cava
Apendicitis
Ulcus pptico
Enfermedad inflamatoria
intestinal
Traumatismo abdominal
Medicine. 2012;11(20):1258e1-e3e2
03/12/12 07:57
VARN DE 18 AOS CON DOLOR ABDOMINAL
Fig. 1. Corte oblicuo de abdomen superior derecho con ecografa. Con modo-B (A) se observa un defecto de replecin en el interior de la luz de la vena porta (punta de
flecha roja). Con modo Doppler-color (B) se confirma la ausencia de flujo sanguneo en la vena porta por la presencia del trombo.
el nico factor causal en situaciones previamente consideradas como idiopticas. En concreto, se ha observado que
esta mutacin est presente en hasta el 40% de los pacientes con diagnstico previo de trombosis venosa portal idioptica.
Existe, no obstante, controversia en la literatura sobre el
significado fisiopatolgico de la mutacin de la protrombina,
ya que si bien se ha asociado con una elevada incidencia de
trombosis, con un riesgo relativo de 2-4 veces, tambin se
han observado portadores de la mutacin sin historia previa
de trombosis. Lo que parece claro es que el estado homozigoto para esta mutacin se asocia de manera incuestionable
con trombosis venosas graves.
A la vista del resultado del anlisis molecular de la coagulacin, se realiz el diagnstico final de trombosis venosa
portal asociada a mutacin de la protrombina.
Cul sera el planteamiento

teraputico?
La estrategia teraputica de la trombosis venosa portal descansa en dos pilares: tratamiento de las varices esofgicas,
relacionadas con la hipertensin portal, para prevenir la hemorragia y el tratamiento antitrombtico.
En el primer caso, se emplean tcnicas convencionales
para el tratamiento de la hipertensin portal, tales como
erradicacin endoscpica mediante ligadura con bandas,
bloqueadores- y nitratos. Con estas tcnicas se han conseguido tasas de supervivencia a los 5 aos superiores al 95%,
sin hemorragia recurrente ni signos de obstruccin portal
extraheptica.
El paciente ha permanecido asintomtico a los 6 meses
del tratamiento, sin recurrencia de hematemesis o melenas
tras la ligadura de varices grado II-III. No se indicaron
bloqueadores- dado su ritmo cardiaco bajo.
e3Medicine. 2012;11(20):1258e1-e3
La anticoagulacin se ha mostrado beneficiosa en la prevencin de la extensin del trombo, as como favoreciendo

su recanalizacin. Sin embargo, existe controversia en la literatura sobre su empleo en estos pacientes dada la ausencia de
estudios clnicos aleatorizados, y porque la hipertensin portal y la presencia de varices se consideran factores de riesgo
hemorrgico.
Pequeas series indican un beneficio de la anticoagulacin en la trombosis venosa portal, si bien la incidencia de
hemorragia puede alcanzar 12,5/100 pacientes ao. Por tanto, aunque la evidencia no es concluyente, existen datos que
indican que el riesgo/beneficio favorece la instauracin de
anticoagulacin en los pacientes con trombosis portal, sobre
todo cuando se acompaa de trombosis mesentrica y no
existe cavernomatosis portal. Las recomendaciones actuales
seran iniciar anticoagulacin durante un periodo mnimo de
6 meses, comenzando una vez que se han tratado adecua
damente las varices esofgicas para reducir la hemorragia
aguda.
El paciente fue tratado inicialmente con heparina de bajo
peso molecular por va subcutnea, continuando con acenocumarol para mantener un ndice normalizado internacional
(INR) en rango teraputico (INR = 2-3). Se recomend una
evaluacin peridica mediante TC de control al finalizar la
anticoagulacin para evaluar los signos de resolucin del
trombo.
La pregunta que se plantea es si existe o no necesidad de
administrar profilaxis antitrombtica en trombosis portal secundaria a la mutacin de la protrombina para evitar la recurrencia. Algunos estudios han sugerido que la recurrencia de
trombosis en individuos con la mutacin no difiere de aquellos sin ella, y que, por tanto, no estara justificada la profilaxis antitrombtica. Sin embargo, guas clnicas recientes
recomiendan anticoagulacin indefinida en pacientes con
trombosis venosa idioptica cuando existe un estado tromboflico identificable.
Medicine. 2012;11(22):1387e1-e4e3
03/12/12 07:57
Fig. 2. Tomografa computadorizada (TC) abdominal en fase portal. Cortes coronal (A) y axial (B). Se observa un aumento de calibre y defecto de relleno del confluente
porto-mesentrico que indica trombosis venosa portal (puntas de flecha rojas). Aumento de densidad de los tejidos grasos mesentricos por edema.
TABLA 3
Resultados de los estudios de trombofilia

Anlisis
Resultado
Interpretacin
Factor V Leiden
Genotipo R/R
Genotipo normal
Mutacin protrombina
Genotipo G/A
Heterozigoto
Antitrombina
85%
Normal
Protena C
90%
Normal
Protena S
98%
Normal
Homocistena
7 mol/dl
Normal
Ratio 1,1
Negativo
Anticuerpos anticardiolipina
IgG = 2
Normal
IgM = 1,5
HPN: hemoglobinuria paroxstica nocturna.
Conclusin
Este caso describe que una presentacin clnica comn, el dolor abdominal, en un sujeto joven, puede ser la manifestacin
de una trombosis venosa portal asociada a un estado de hipercoagulabilidad congnito. Este cuadro se ha identificado clsicamente con la cirrosis heptica, pero fuera de este escenario
una causa importante es la etiologa tromboflica. La mutacin de la protrombina es un factor de riesgo para la trombosis venosa. Si bien son escasos los estudios sobre la terapia
antitrombtica ptima, estudios recientes indican que estos
pacientes pueden beneficiarse de anticoagulacin oral a largo
plazo.
Metaanlisis
Artculo de revisin
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Profilaxis del tromboembolismo venoso

en pacientes mdicos y quirrgicos
A. Fernndez del Carril y J.A. Pramo Fernndez
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Profilaxis
La profilaxis o prevencin del tromboembolismo venoso (TEV) debe realizarse en pacientes quirrgicos y hospitalizados por procesos mdicos, principalmente en aquellos con mayor riesgo
trombtico, para reducir la morbilidad relacionada con la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar, la mortalidad y los costes sanitarios. En general, se emplean heparinas de bajo
peso molecular o pentasacrido por va subcutnea sin necesidad de monitorizacin, iniciados
pre o postoperatoriamente o durante la hospitalizacin. Recientemente se han incorporado nuevos anticoagulantes orales (dabigatran, rivaroxaban y apixaban) en la prevencin del TEV en ciruga ortopdica mayor, que ofrecen ciertas ventajas respecto a los tradicionales.
- Ciruga mayor
- Hospitalizacin
- Pacientes mdicos
Keywords:
- Prophylaxis
- Major surgery
- Hospitalization
- Medical illness
Abstract
Prophylaxis of venous thromboembolism in medical and surgical
patients
Thromboprophylaxis in surgical patients and in those hospitalized for an acute medical illness
reduces morbidity, mortality, and costs in patients at risk of deep vein thrombosis and pulmonary
embolism. Routine antithrombotic prophylaxis is performed by subcutaneous administration of low
molecular weight heparin or pentasaccharide started pre- or postoperatively or during
hospitalization without monitoring. New oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
have demonstrated clinical utility in the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic
surgery offering potential advantages over traditional thromboprophylaxis.
Introduccin
El tromboembolismo venoso (TEV) constituye un problema
sociosanitario de primer orden. El riesgo de TEV aumenta
en pacientes sometidos a ciruga mayor, y en aquellos hospitalizados por procesos mdicos agudos. En Europa se producen anualmente ms de 1,5 millones de casos de TEV, con
543.000 defunciones, mientras que en Espaa la mortalidad
de pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) es del
2,2% a los 3 meses y del 18,7% en el caso del embolismo
pulmonar (EP). En el Reino Unido se ha estimado que

aproximadamente 25.000 personas mueren cada ao como
consecuencia de un TEV adquirido durante la estancia hospitalaria, una condicin que puede prevenirse si se instauran
las medidas profilcticas adecuadas.
El TEV se ha considerado tradicionalmente una complicacin postoperatoria. Sin embargo, hasta un 70% de los
eventos tromboemblicos fatales y aproximadamente un
30% de los episodios sintomticos se producen en pacientes
mdicos hospitalizados (tabla 1).
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PROFILAXIS DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO EN PACIENTES MDICOS Y QUIRRGICOS

TABLA 1
TABLA 2
Incidencia del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes

hospitalizados
Tipo de pacientes
Factores de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes

hospitalizados y quirrgicos
Prevalencia de TEV (%)
Factores constitucionales
Pacientes mdicos
15-30
Edad, embarazo y puerperio
Ciruga general
15-30
Ciruga ginecolgica mayor
15-40
Hbitos y estilos de vida
Ciruga urolgica mayor
15-40
Neurociruga
15-40
Ictus
20-50
Artroplastia de cadera o rodilla, fractura de cadera
40-60
Traumatismo mayor
40-80
Seccin medular espinal
60-80
Pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos
10-80
Encamamiento/inmovilizacin
Hbito tabquico
Viajes de avin
Frmacos e intervenciones
Anticonceptivos orales
Antidepresivos
Antipsicticos
Catter venoso central
Eritropoyetina
Estratificacin del riesgo
Inhibidores de la aromatasa
Marcapasos
Tamoxifeno/raloxifeno
El riesgo de desarrollar TEV depende de la condicin previa

y del procedimiento al que va a ser sometido el paciente durante su ingreso hospitalario, as como a factores predisponentes (edad, obesidad, comorbilidades, etc.) (tabla 2). A la
hora de identificar pacientes que requieren profilaxis se pueden seguir diferentes estrategias: a) considerar los factores de
riesgo trombtico en el paciente concreto y prescribir la
tromboprofilaxis de acuerdo con el riesgo estimado y b) definir el nivel de riesgo dependiendo de criterios generales,
tales como el tipo de ciruga, la edad y la presencia de otros
factores. En la prctica, se suele seguir esta segunda opcin
y, para ello, se valorar el motivo del ingreso, riesgo de TEV
y de hemorragia en todo paciente en el momento de su admisin en el hospital, y se indicar la profilaxis en funcin de
dicho riesgo (tabla 3).
Terapia hormonal de reemplazo

Circunstancias clnicas agudas
Accidente cardiovascular agudo con paresia de miembros inferiores
Deshidratacin
Infarto agudo de miocardio
Insuficiencia cardaca congestiva
Infeccin aguda grave
Traumatismo de miembros inferiores sin ciruga
Circunstancias clnicas crnicas
Diabetes mellitus
Enfermedad inflamatoria intestinal activa
EPOC descompensada grave
Hiperlipoproteinemia
Infeccin por el VIH
Mieloma mltiple
Mtodos de profilaxis
antitrombtica
Sndrome nefrtico
Las medidas profilcticas con las que contamos en la actualidad para la prevencin del TEV son las siguientes:
Trombofilia
Movilizacin precoz
Indicada en el postoperatorio de casi todas las cirugas, puede
ser activa o pasiva.
Mtodos mecnicos
Medias elsticas de compresin y/o botas de compresin
neumtica intermitente. No estaran indicadas en las siguientes situaciones:
1. Pacientes con enfermedad arterial perifrica.
2. Bypass arterial perifrico.
3. Neuropata perifrica u otros trastornos sensitivos.
4. Dermatitis, fragilidad cutnea, gangrena o injerto cutneo reciente).
5. Alergia al material.
Neoplasias
Parlisis de miembros inferiores como secuela de ACV
Obesidad, IMC > 30
TVP previa
Vasculitis
ACV: accidente cardiovascular; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; IMC:
ndice de masa corporal; TVP: trombosis venosa profunda; VIH: virus de la
inmunodeficiencia humana.
Modificada de la gua PRETEMED.
6. Insuficiencia cardiaca.
7. Edema, deformidad o lcera en la extremidad.
Mtodos farmacolgicos
Los principales frmacos y las dosis utilizadas en la profilaxis
antitrombtica se muestran en la tabla 4. Los ms empleados
son las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y el pentasacrido.
Se comenzar la prevencin farmacolgica lo antes posible, una vez estimado el riesgo de TEV. En caso de contraindicacin para dicha profilaxis, se elegirn mtodos mecnicos
(medias elsticas o dispositivos mecnicos de compresin).
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TABLA 3
TABLA 5
Incidencia de la trombosis venosa profunda (TVP) y opciones

de tromboprofilaxis
Riesgo
Nuevos frmacos anticoagulantes orales en la profilaxis del

tromboembolismo venoso (TEV) postoperatorio
Riesgo TVP
sin profilaxis (%)
Tromboprofilaxis
< 10
No profilaxis especfica o
medidas fsicas
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Nombre comercial
Pradaxa
Xarelto
Eliquis
Diana
Trombina
Factor Xa
Factor Xa
Biodisponibiliadad
6,50%
80%
66%
Dosis/da
220/150 mg (1 dosis)
10 mg (1 dosis)
2,5 mg (2 dosis)
Profrmaco
No
No
Vida media, horas
12-14
7-13
8-13
Monitorizacin
No
No
No
Alto
Aclaramiento renal
80%
66%
25%
Artroplastia de cadera y rodilla
Interacciones
No
Citocromo P450
Citocromo P450
Glucoprotena-P
Glucoprotena-P
Record 1-4
Advance 1-3
8 horas
postoperatorio
12-24 horas
postoperatorio
Bajo
Ciruga menor en paciente con
movilidad
Paciente mdico con movilidad
Moderado
Ciruga general, urolgica
y ginecolgica
Paciente mdico inmovilizado
10-40
Fractura de cadera
HBPM o pentasacrido,
va SC #+ medidas fsicas
HBPM o pentasacrido
va SC + medidas fsicas
Ciruga oncolgica mayor
40-80
HBPM: heparina de bajo peso molecular; SC: subcutnea.
Estudios clnicos en
artroplastia de cadera
y rodilla
Re-novate
Re-model
Re-mobilize
Re-cover
Inicio
1-4 horas
postoperatorio
TABLA 4
Frmacos y dosis administradas en profilaxis en ciruga

(va subcutnea)
Nombre genrico
Dosis/da
Inicio
lgica, fundamentalmente con HBPM, deber emplearse en

los procedimientos de ciruga mayor, sobre todo si presentan
otros factores de riesgo (tabla 2), iniciada pre o postoperatoriamente y mantenida un mnimo de 8 das o hasta la deambulacin.
HNF
Heparina clcica
5.000 UI/8 horas
Preoperatorio
HBPM
Bemiparina
3.500 UI/da
Postoperatorio
Dalteparina
5.000 UI/da
Preoperatorio o
postoperatorio
Enoxaparina
40 mg/da
Preoperatorio o
postoperatorio
Nadroparina
3.800 UI/da < 70 kg
Preoperatorio o
postoperatorio
Profilaxis en ciruga ortopdica
Preoperatorio
La incidencia de TVP tras ciruga ortopdica es de un

40-60% en pacientes sin profilaxis. Por ello, la profilaxis antitrombtica acompaada de mtodos mecnicos es obligada
en todos los pacientes sometidos a prtesis de cadera y rodilla sin contraindicacin. Se realiza con HBPM o fondaparinux por va subcutnea, administradas pre (12-24 horas antes
de la ciruga) o postoperatoriamente (12-24 horas tras la ciruga). Es importante prolongar la profilaxis en estos pacientes, por lo que la duracin oscila entre 14 y 35 das. Recientemente se han incorporado nuevos anticoagulantes orales
(apixaban, dabigatran, rivaroxaban) por va oral, que muestran una eficacia similar o superior a las HBPM y algunas
ventajas, como la administracin exclusivamente postoperatoria, falta de necesidad de monitorizacin y escasas interacciones farmacolgicas (tabla 5).
5.700 UI/da > 70 kg

Tinzaparina
3.500 UI/da < 70 kg

4.500 UI/da > 70 kg
Pentasacrido
Fondaparinux
2,5 mg/da
Postoperatorio
En la actualidad contamos con nuevos frmacos antitrombticos orales: dabigatran, rivaroxaban y apixaban, que
han sido aprobados para la profilaxis antitrombtica en ciruga ortopdica de cadera o rodilla; tienen como ventaja frente a otros anticoagulantes la no necesidad de monitorizacin
y las escasas interacciones medicamentosas. En la tabla 5 se
muestran las caractersticas de estos nuevos anticoagulantes
orales aprobados para uso clnico en la profilaxis de ciruga
ortopdica mayor, as como los principales ensayos aleatorizados en comparacin con HBPM.
Profilaxis en ciruga general

La incidencia de TVP en pacientes sometidos a ciruga general sin profilaxis es del 15-30% (tabla 1), mientras que la profilaxis reduce significativamente dicho riesgo. Los frmacos
ms empleados son las HBPM y el pentasacrido, administrados pre o postoperatoriamente (tabla 4). Las guas actuales
recomiendan movilizacin precoz, pero sin profilaxis si el
riesgo trombtico es bajo, mientras que la profilaxis farmaco-
Profilaxis en situaciones
especiales
Ciruga cardaca, ciruga torcica
y ciruga espinal
Se utilizarn mtodos mecnicos en combinacin con profilaxis farmacolgica. Si existe alto riesgo de sangrado se deben
considerar slo mtodos mecnicos.
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PROFILAXIS DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO EN PACIENTES MDICOS Y QUIRRGICOS
Profilaxis en pacientes mdicos

Los pacientes hospitalizados por problemas mdicos muestran un riesgo 8 veces superior de TEV, con una incidencia
absoluta del 15-30% (tabla 1). Estos pacientes representan
un grupo heterogneo y, por ello, es importante definir los
factores de riesgo para identificar aquellos que requieren
profilaxis antitrombtica, para lo cual pueden emplearse
guas, como la PRETEMED, que permite establecer diferentes categoras de riesgo y disear la estrategia de profilaxis en funcin del mismo (tabla 2). Los factores asociados
con un mayor riesgo trombtico seran el antecedente de
TVP previa en paciente con trombofilia, el cncer, el embarazo con trombofilia, el ictus con paresia de extremidades, el
infarto agudo de miocardio, la insuficiencia cardiaca congestiva, la EPOC con descompensacin grave y el mieloma
mltiple en tratamiento con frmacos antiangiognicos.
Algunos estudios clnicos han demostrado que la profilaxis reduce la incidencia de TEV en estos pacientes (tabla 6).
Por su facilidad de administracin y la relacin coste-benefi-
TABLA 6
Estudios de profilaxis en pacientes hospitalizados

Estudio (frmaco)
MEDENOX (enoxaparina)
PREVENT (dalteparina)
ARTEMIS (fondaparinux)
Nmero de
pacientes
TEV placebo TEV profilaxis

(%)
(%)
579
14,9
5,5
< 0,001
3.706
4,9
2,7
0,0015
849
10,5
5,6
0,029
Bemiparin Study Group

(bemiparina)
297
0,3
cio, las HBPM son los frmacos de eleccin. El estudio

MEDENOX emple enoxaparina en dosis de 40 mg/da o
placebo durante 6-14 das en sujetos mayores de 40 aos, inmovilizados, con insuficiencia cardiaca o respiratoria aguda o
enfermedad inflamatoria intestinal, demostrando una reduccin del TEV del 63%; se obtuvieron resultados similares en
el estudio ARTEMIS con pentasacrido (2,5 mg/da).
Existen una serie de aspectos sin resolver en relacin con
la tromboprofilaxis en el paciente mdico que se enumeran a
continuacin.
Considerar tromboprofilaxis en todos los pacientes hospitalizados

Considerar factores de riesgo de TEV:
Cncer activo
Insuficiencia respiratoria o cardiaca
Infeccin aguda
Edad > 75 aos
Ictus isqumico
Obesidad
Antecedentes de TEV
Si presentes = instaurar tromboprofilaxis
Si contraindicacin para anticoagulacin:

Hemorragia activa
Hipersensibilidad a heparinas
Coagulopata
Trombocitopenia por heparina
Si no hay contraindicacin para anticoagulacin
Profilaxis farmacolgica
Profilaxis mecnica
Fig. 1.
Algoritmo de la profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes hospitalizados.

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Duracin
Como norma general, debe mantenerse mientras persista el
riesgo elevado, habitualmente durante el encamamiento.
Mejora de la implementacin
En los ltimos aos, se han evaluado mltiples iniciativas
para mejorar la utilizacin de la profilaxis en pacientes mdicos. Las combinaciones que utilizan diferentes estrategias,
como alertas electrnicas, la formacin y las auditoras son
herramientas eficaces.
Profilaxis en pacientes con cncer

El cncer es uno de los principales factores de riesgo de
TEV, constituyendo la segunda causa de mortalidad. El riesgo es particularmente elevado en algunos tipos de tumores:
cerebrales, adenocarcinomas de pncreas, ovario, colon, pulmn, estmago, prstata, rin y neoplasias hematolgicas),
y se ve incrementado en los pacientes sometidos a ciruga o
que reciben quimioterapia, terapia hormonal o colocacin de
un catter venoso central. Las guas actuales recomiendan
tromboprofilaxis con HBPM en todos los pacientes con cncer que tienen que ser hospitalizados por un proceso mdico
agudo, mientras que no estara indicada en los pacientes ambulatorios.
ciruga ortopdica mayor, que pueden reemplazar a las

HBPM, ya que no precisan monitorizacin y presentan escasas interacciones medicamentosas.
La figura 1 muestra un algoritmo para la prevencin del
TEV en pacientes hospitalizados.
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Epidemiologa

Conclusin
El TEV es la primera causa de muerte hospitalaria prevenible y, por ello, la profilaxis se considera una medida primordial para evitar las complicaciones trombticas en pacientes
sometidos a ciruga mayor y en pacientes mdicos hospitalizados por presentar diversas comorbilidades. Es fundamental
establecer inicialmente el riesgo individual de cada paciente
hospitalizado para decidir la conducta a seguir. En pacientes
de riesgo medio o alto se aplicarn mtodos mecnicos y/o
farmacolgicos; preferentemente con HBPM por va subcutnea en dosis nica diaria. En los ltimos aos se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales, dabigatran, rivaro
xaban, apixaban, con indicacin en pacientes sometidos a
Alonso-Ortiz C, Caldern E, Gmez R, Gonzlez de la Puente MA, Gutirrez R, Marn Len I, et al. Gua PRETEMED 2007. Gua de prctica
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Enfermedades de La Sangre - Enfermedades de Las Plaquetas y La Coagulación

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The hemostatic system: physiopatology with a clinical and diagnostical approach

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1327

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Bases fisiopatolgicas de la hemostasia

Elementos que intervienen

pn hemosttico plaquetar (trombo blanco). La denominada

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1328

SISTEMA HEMOSTTICO: FISIOPATOLOGA Y APROXIMACIN CLNICA Y DIAGNSTICA

Formacin del tapn hemosttico plaquetar

Adhesin y agregacin plaquetar

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1329

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

trombina y propagacin de la cascada de la coagulacin. Para

Fig. 4. Secuencia de formacin del tapn hemosttico plaquetar. Tomada de

Factores dependientes de la vitamina K

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1330

SISTEMA HEMOSTTICO: FISIOPATOLOGA Y APROXIMACIN CLNICA Y DIAGNSTICA

la trombina es el fibringeno, con

Factor VII a / Factor tisular

Fase de amplificacin. En la que

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1331

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Regulacin del sistema de coagulacin

Fig. 7. Activacin y regulacin del sistema fibrinoltico. PDF/DD: producto de

Clasificacin y fisiopatologa de los

Sistemtica de estudio de un trastorno

Clasificacin de los trastornos vasculares hemorrgicos

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1332

SISTEMA HEMOSTTICO: FISIOPATOLOGA Y APROXIMACIN CLNICA Y DIAGNSTICA

Aspectos diferenciales de las ditesis hemorrgicas

Alteracin en pared vaso

Dficit/alteracin de los factores

Alteracines del tejido conjuntivo perivascular

Aumento de consumo factores

Petequias, equimosis y sangrados por piel y mucosas

Traumatismo previo frecuente

Idioptica, esteroidea, senil

Adquirida: hepatopata, CID

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1333

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Interpretacin de las pruebas de hemostasia y coagulacin ms frecuentes

Trombocitopenia; trombopatas; enfermedad de von Willebrand;

Deficiencia o inhibidores contra precalicrena, VIII,IX,XI,XII,

Deficiencia de vitamina K; deficiencia o inhibidores contra II,VII, X,

Anticoagulante lpico; hepatopata; anticoagulantes (Sintrom y

Hipo/disfibrinogenemia; inhibidores de trombina; presencia de PDF

Afibrinogenemia; hipo/disfibrinogenemia; inhibidores de trombina

Hemofilia A; enfermedad de vonWillebrand, inhibidores contra

CID; hiperfibrinolisis; tratamiento tromboltico; hepatopata,

tinacin plaquetar dependiente del anticoagulante EDTA,

to del tiempo de obturacin en sujetos tratados con AAS, as como en

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1334

SISTEMA HEMOSTTICO: FISIOPATOLOGA Y APROXIMACIN CLNICA Y DIAGNSTICA

ngeno se relaciona con alteraciones genticas cuantitativas

Dosificacin individual de factores de coagulacin. Los

Determinacin de inhibidores de la coagulacin. Cuando la anomala en la coagulacin (alargamiento del tiempo

Importante Muy importante

Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos de Espaa.

01 ACT 1 (1327-1336).indd 1335

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Thromb Vasc Biol. 2003;23:1152-60.

secondary hemostasis. Scand J Clin Lab Invest. 2011;71:82-6.